HU226421B1 - Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides - Google Patents
Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides Download PDFInfo
- Publication number
- HU226421B1 HU226421B1 HU9802586A HUP9802586A HU226421B1 HU 226421 B1 HU226421 B1 HU 226421B1 HU 9802586 A HU9802586 A HU 9802586A HU P9802586 A HUP9802586 A HU P9802586A HU 226421 B1 HU226421 B1 HU 226421B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- thienyl
- chlorophenyl
- mol
- compound
- vii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide Chemical class C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 aldehyde bisulfite Chemical class 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FAGCFTXEUBQVEU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)propanoic acid Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1Cl FAGCFTXEUBQVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEENARPWPCQXST-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl XEENARPWPCQXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CS1 ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020825 overweight Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Description
Az aktában kiegészítő műszaki információ található. A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 226 421 Β1
A találmány tárgyát a racém (VII) képletű - ahol X jelentése klóratom - intermedier új előállítási eljárása képezi.
Ismeretes, hogy a (2-halogén-fenil)-(6,7-dihidro4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észterek és sóik előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban különösen vérlemezkeaggregáció-gátló és antitrombotikus tulajdonságaik következtében.
Különösen előnyös képviselőjük a (VI) képlet alá tartozó - ahol X jelentése klóratom - jobbra forgató (+)[(S)-(2-klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin5-il)-ecetsav-metil-észter-hidrogén-szulfát], nemzetközi szabadnevén (INN) a clopidogrel (210 538 számú magyar szabadalom).
A PCT/HU98/00046, PCT/HU98/00047 és a PCT/HU98/00048 számú PCT bejelentések - melyek tartalmát e hivatkozással beépítjük jelen bejelentésünkbe - a (VI) általános képletű vegyületek új szintézisét ismertetik. A szóban forgó szintézis során, amennyiben a (VII) képletű vegyület rezolválásával kapott jobbra forgató izomerjét alakítjuk tovább a szintézis további lépéseiben, a (VII) képletű balra forgató izomer hulladékot, és így jelentős anyagveszteséget képez.
Célul tűztük ki, hogy a fenti szintézis során nem hasznosuló változó optikai tisztaságú optikailag aktív (VII) képletű vegyület racemizálását megoldjuk, és így a nem hasznosuló izomer szintézisbe való visszaforgatását biztosítsuk.
Azt találtuk, hogy az egyes (VII) képletű optikailag aktív vegyületek vagy savadd íciós sóik bázikus szervetlen vagy szerves vegyületekkel érintkezésbe hozva racém (VII) képletű vegyületté alakíthatók. A racemizálás (VII) képletű vegyület balra forgató és jobbra forgató izomerjeinek különböző arányú keverékeiből kiindulva is megvalósítható ezen az úton. Az eljárás során előnyösen szervetlen bázikus vegyületként valamely alkálifém-hidroxid, szerves bázikus vegyületként valamely alkálifém-alkoholét alkalmazható. Ilyenek például a nátrium-hídroxid, kálium-hidroxid, a nátrium-etilát vagy -metilát, illetve a kálium-metilát, illetve -etilát.
Az eljárás vízzel elegyedő vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, vagy szerves oldószer és víz keverékében egyaránt megvalósítható. Előnyös oldószerek a metanol, etanol, izopropanol, benzol és toluol. A reakció során általában a +50 °C és +80 °C közötti hőmérséklet-tartományban dolgozhatunk, az előnyös hőmérséklet-tartomány a +50 °C és +70 °C közötti.
Az optikailag aktív balra forgató vagy jobbra forgató (VII) képletű vegyületek tetszés szerinti savaddíciós sóiból kiindulhatunk, az előnyös sók a borkősavas sók és a sósavas sók.
A bázikus vegyület mennyiségét előnyösen úgy választjuk meg, hogy az a racemizálandó optikailag aktív vegyület mennyiségére számított 50-300 mol% legyen, azt is figyelembe véve, hogy savaddíciós sóból kiindulva a bázikus vegyület egy része a (VII) képletű vegyület felszabadítására szolgál.
A találmányunk szerinti megoldás további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi igényünket azok tartalmára korlátoznánk.
Példák
A racemizálandó (VII) képletű optikailag aktív balra forgató vegyület előállítását, illetve a (VII) képletű optikailag aktív jobbra forgató vegyület előállítását és a (VI) képletű vegyület szintézise során történő felhasználását bemutató példák
1. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitril
104 g (1 mól) nátrium-biszulfitot feloldunk 900 ml víz és 250 ml etanol elegyében, majd hozzáadunk
140,6 g (1 mól) o-klór-benzaldehidet. Néhány perc múlva fehér kristályok formájában kiválik az aldehid-biszulfit-addukt, a hőmérséklet 40 °C-ig emelkedik. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd 127,2 g (1 mól) 2-(2-tienil)-etil-amint adunk hozzá, és 50 °C-on kevertetjük 2 órán át. Ez idő alatt a kristályos aldehid-biszulfit átalakul, olajszerű anyaggá változik. Visszahűtjük szobahőmérsékletre és 49 g (1 mól) nátrium-cianid 100 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérséklet 40 °C-íg emelkedik. Ezután 60 °C-on kevertetjük a reakció befejeződéséig (1 óra), majd az olajos szerves fázist 400 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, 2*200 ml vízzel kirázva ciánmentesítjük, 100 ml 3%-os sósavoldattal kezelve eltávolítjuk a 2-(2-tienil)-etil-amin maradványait. A diklór-etános oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban oldószermentesítjük. A maradék a termék, amely egy gyorsan kristályosodó olaj. Súlya: 260 g (94%), olvadáspont: 40-41 °C. A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
2. példa [2-(2-Tienll)-etil-amíno]-(2-klór-feníl)-acetonitrH
9,8 g (0,2 mól) nátrium-cianidot feloldunk 70 ml vízben, hozzáadunk 32,8 g (0,2 mól) 2-(2-tienil)-etil-aminhidrokloridot, majd néhány perc alatt hozzácsurgatjuk 28,2 g (0,2 mól) o-klór-benzaldehid 30 ml etanolban készült oldatát, miközben a hőmérséklet 45 °C-ig melegszik. A reakcióelegyet ezután 2 órán át 60 °C-on kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtve 50 ml vízzel meghígítjuk, az olajos terméket 100 ml 1,2-diklór-etánnal kiextraháljuk, a szerves fázist 2*50 ml vízzel kirázva ciánmentesítjük, 20 ml 3%-os sósavoldattal kezelve a 2-(2-tienil)-etil-amin maradványait eltávolítjuk. A maradék a termék, amely egy gyorsan kristályosodó olaj. Súlya: 52 g (94%), olvadáspont: 40-41 °C. A termék azonosítása az 1. példában megadottak szerint történt. A termék minősége az 1. példa szerint készült termékével azonos.
3. példa [2-(2-Tieníl)-etil-aminoj-(2-klór-fenil)-acetonitrilhidroklorid
276,7 g (1 mól) [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)acetonitrilt, amely az 1. vagy 2. példa szerint készült, feloldunk 600 ml etanolban, hozzáadunk 600 ml 10%-os vizes sósavoldatot, majd a néhány percen belül kivált fehér kristályokat kiszűrjük, 60 ml 10%-os sósav és etanol 1:1 arányú keverékével, majd acetonnal mossuk, szárítjuk. Súlya: 305 g (97,4%), olvadáspont:
HU 226 421 Β1
153-154 °C. A terméket elemanalízis-, IR-spektrumés 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
4. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitrilhidrobromid
13.8 g (0,05 mól) [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitrilt, amely az 1. vagy 2. példa szerint készült, feloldunk 30 ml etanolban, hozzáadunk 40 ml 20%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, majd a néhány perc múlva kikristályosodó terméket szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya: 14 g (78,2%), olvadáspont: 144-145 °C. A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
5. példa
2-[2-(2-Tienil)-etil-amino]-2-(2-klór-fenil)-acetamidhidroklorid
1200 ml metil-acetátba 15-25 °C-on 204 g (5,6 mól) sósavgázt vezetünk, hozzáadunk 221,4 g (0,8 mól) (I) képletű [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitrilt, amely az 1. példa szerint készült, és 48 ml (1,2 mól) metanolt, majd 6 órán át kevertetjük 20-25 °C-on. A reakció során előbb a kiindulási „nitril hidrokloridja, majd fokozatosan a képződő „savamid” hidrokloridja válik ki fehér kristályok formájában. A kristályokat kiszűrjük, metil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya: 249 g (94%), olvadáspont: 231-232 °C.
A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
6. példa
2-[2-(2-Tienil)-atil-amino]-2-(2-klór-fenil)-acetamidhidroklorid
700 ml etil-acetátba 0-10 °C-on 109,8 g (3 mól) sósavgázt vezetünk, hozzáadunk 83 g (0,3 mól) (I) képletű [2-(2-tieníl)-etil-amino]-(2-klór-feni()-acetonitrilt, amely az 1. vagy 2. példa szerint készült, és 15 ml (0,37 mól) metanolt, majd lassan, -20 perc alatt 45-50 °C-ig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 45-50 °C-on kevertetjük 4 órán át, majd a kristályos terméket szobahőmérsékleten kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya:
90,4 g (91%), olvadáspont: 231-232 °C. A termék minősége az 5. példában készült anyagéval azonos.
7. példa
2-[2-(2-Tienil)-etil-amino]-2-(2-klór-fenil)-acetamid
24.8 g (0,075 mól) [2-(2-tíenil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetamid-hidrokloridot, amely az 5. vagy 6. példa szerint készült, felkeverünk 170 ml vízben, majd enyhe hűtés közben hozzáadunk 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 170 ml 1,2-diklór-etánt. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2*20 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat oldószermentesítjük vákuumban. A maradék súlya: 22 g, gyorsan kristályosodó olaj. A nyersterméket 80 ml i-propil-acetátból átkristályosítva nyerünk 19,5 g kristályos (VII) képletű bázist. Kitermelés: 88,2%, olvadáspont: 90-92 °C. A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
8. példa
Jobbra forgató 2-[2-(2-tienil)-etil-amino]-2-(2-klórfenil)-acetamid g (0,129 mól) racém [2-(2-tienil)-etil-amino](2-klór-fenil)-acetamidot 50 °C-on feloldunk 380 ml i-propanolban, mely 2% vizet tartalmaz, és hozzáadjuk 10,6 g (0,071 mól) L(+)-borkősav 50 °C-on, 230 ml i-propanolban készült oldatát, mely 2% vizet tartalmaz, majd 50 °C-on kevertetjük 30 percig, miközben sűrű fehér csapadék válik ki. Hozzáadunk 3,4 ml (0,09 mól) hangyasavat, és folytatjuk a kevertetést 50 °C-on még egy órán át. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a szilárd fázist kiszűrjük. A kiszűrt anyag a kiindulási anyag balra forgató enantiomerjének L(+)-borkősavval képezett sója optikailag kissé szennyezett formában. Súlya 30 g. Olvadáspont: 167-169 °C, etanolból kristályosítva. Ennek racemizálását mutatja be a II/4., 5., 6. és 7. példa. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradék súlya 29 g. 200 ml vizet és 200 ml 1,2- diklór-etánt adunk hozzá, és keverés közben 16 g (0,19 mól) NaHCO3-tal semlegesítjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2x30 ml 1,2-diklór-etánnal, az egyesített szerves fázist 50 ml vízzel extraháljuk, vízmentes Na2SO4-on szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Súlya =18 g. A nyersterméket 70 ml etanolból átkristályosítjuk, szűrjük, kevés etanollal mossuk, szárítjuk. Súlya: 12,6 g. Olvadáspont: 122-124 °C, [a]^=+69° (c=1, metanol). Kitermelés: 66,3% a kiindulási anyag jobbra forgató enantiomer tartalmára számolva. Optikai tisztaság: 99-100%, általában magasabb, mint 98% (HPLC vizsgálat).
A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálat segítségével azonosítottuk.
A szűrlet részleges bepárlásával még 4 g racém kiindulási anyag nyerhető ki.
9. példa
Jobbra forgató 2-[2-(2-tienil)-etil-amino]-2-(2-klórfenil)-acatamid
3,8 g (0,0129 mól) racém [2-(2-tienil)-etil-amino](2-klór-fenil)-acetamidot 50 °C-on feloldunk 38 ml i-propanolban, hozzáadjuk 1,06 g (0,0071 mól) D(-)-borkősav 50 °C-on 23 ml i-propanolban készült oldatát, majd 50 °C-on kevertetjük 30 percig, miközben sűrű, fehér csapadék válik ki. Hozzáadunk 0,22 ml hangyasavat, és folytatjuk a kevertetést 50 °C-on még 30 percen át. Ezután a kivált kristályos anyagot, amely a kiindulási anyag jobbra forgató enantiomerjének D(-)-borkősavval képzett sója, 50 °C-on kiszűrjük, súlya 2,5 g. Olvadáspont: 167-169 °C (etanolból átkristályosítva). A szűrietben maradt balra forgató izomer racemizálását mutatja be az 1., 2. és 3. példa.
A kiszűrt 2,5 g nyers tartarátot 10 ml 1,2 diklór-etán és 10 ml víz elegyében felkeverjük, keverés közben 0,4 g NaHCO3-tal semlegesítjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes Na2SO4-on megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot 5 ml i-propanolból átkristályosítjuk.
A termék súlya: 1,2 g. Olvadáspont: 122-124 °C, [atf?=+67°. Kitermelés: 63,6% a kiindulási anyag jobb3
HU 226 421 Β1 ra forgató enantiomer tartalmára számolva. A termék minősége azonos az előző példában kapott anyagéval.
10. példa
Jobbra forgató metil-[2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klórfenil)-acetát-hidroklorid ml metanolban hűtés közben feloldunk 11,5 ml (0,215 mól) 100%-os kénsavat, és fél órán át forraljuk visszafolyó hűtés mellett, majd visszahűtve szobahőmérsékletre 12,4 g (0,042 mól) jobbra forgató [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetamidot adunk hozzá, és 6-7 órán át, a reakció befejeződéséig forraljuk visszafolyó hűtés mellett. Ezután vákuumban ledesztilláljuk a metanolt, a maradékhoz 75 ml 1,2-diklór-etánt és 75 ml vizet adunk, jól összerázzuk, majd a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist még 2*20 ml 1,2-diklór-etánnal kirázzuk, az egyesített szerves fázist 50 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldattal, majd 50 ml vízzel extraháljuk. Ezt követően vízmentes Na2SO4-on megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és 1,5 g (0,041 mól) száraz sósavgázt vezetünk bele hűtés közben. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, 1,2-diklór-etánnal mossuk, szárítjuk. Súlya: 12,1 g, olvadáspont: 185-186 °C (bomlik), [a]ff=+107°. Kitermelés: 83%. Optikai tisztaság: általában 99-100%.
A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMRvizsgálat segítségével azonosítottuk.
11. példa (+)-(S)-(2-Klór-fenil)-(6,7-dihidro-4HtienoíS^-cjpiridinS-ilj-ecetsav-metil-észterhidroklorid g (0,017 mól) jobbra forgató metil-[2-(2-tienil)-etilamino]-(2-klór-fenil)-acetát-hidrokloridot felszuszpendálunk 6,7 ml 38%-os vizes formalinoldatban, majd keverés közben 60 °C-ig melegítjük. A kiindulási anyag 60 °C-on feloldódik, a kapott oldatot 30 percig, a reakció befejeződéséig kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 100 ml 1,2 diklór-etánnal és 150 ml vízzel meghígítjuk, jól összerázzuk, a fázisokat elválasztjuk. A vizes részt 2*30 ml 1,2-diklór-etánnal, az egyesített szerves fázist 100 ml vízzel extraháljuk, majd vízmentes Na2S04-on megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradék 6 g. A maradékot 30 ml dietiléterben feloldjuk, és 0,6 g száraz sósavgázt vezetünk az oldatba hűtés közben, szobahőmérsékleten. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. Súlya: 5,5 g. Olvadáspont: 130-132 °C, [a]$=+60°. Kitermelés: 90,1%. Optikai tisztaság: 99% (HPLC vizsgálat).
12. példa
a) (+)-(2-Klór-fenil)-(6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c)piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter-(-)kámfor-szulfonsavas-só g (0,0994 mól) racém (2-klór-fenil)-(6,7-dihidro4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észtert oldunk fel 150 ml acetonban. Hozzáadunk 9,95 g (0,0397 mól) balra forgató 10-kámforszulfonsav monohidrátot. A homogén közeget szobahőmérsékleten hagyjuk. 48 óra múlva néhány kristály megjelenik. A reakcióközeget 50 ml-re bepároljuk, és 24 óráig hagyjuk szobahőmérsékleten.
A képződött kristályokat szűrjük, acetonnal átmossuk, és szárítjuk. Az így képződött kristályokat újra oldjuk minimális mennyiségű (50 ml) fonó acetonban, majd hűtés után szűrjük, acetonnal átmossuk és szárítjuk.
Ily módon képződik a cím szerinti vegyület. Kitermelés: 88%. Olvadáspont: 165 °C. [α]^θ=+24° (c=1,68 g/100 ml; metanol).
b) (+)-(2-Klór-fenil)-(6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter
200 g (+)-(2-klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter-(-)-kámfor-szulfonsavas sójának 800 ml diklór-metánnal képzett szuszpenziójához hozzáadunk 800 ml nátrium-bikarbonát-oldatot. Kevertetés után a szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuum alatt kiűzzük. A (+)-(2-klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin5-il)-ecetsav-metil-észtert 800 ml diklór-metánban kapjuk meg. Kevertetés után a szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuum alatt kiűzzük.
A (+)-(2-klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter képződik, színtelen olaj formájában.
c) (+)-(2-Klör-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin5-il)-ecetsav-metil-észter-hidrogén-szulfát
500 ml jégben hűtött acetonban oldjuk az előzőekben kapott maradékot, és hozzáadunk cseppenként,
20,7 ml koncentrált kénsavat (93,64%; sűrűség 1,83). A megjelent csapadékot szűréssel elkülönítjük, 1000 ml acetonnal átmossuk, majd szárítószekrényben, vákuum alatt szárítjuk, 50 °C-on. Ily módon 139 g cím szerinti só képződik fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 184 °C, [α]ί?=+55,Γ (c=1,891 g/100 ml; metanol).
Példák a racém (VII) képletű vegyület előállítására a 8., illetve 9. példában keletkező (VII) képletű optikailag aktív balra forgató vegyületből kiindulva
13. példa
29,5 g (0,1 mól) R-(-)-[2-(2-tienil)-etil-aminoj(2-klór-fenil)-acetamidot 60 °C-on feloldunk 120 ml i-propanolban, hozzáadunk 0,8 g (0,02 mól) nátriumhidroxidot, majd 20 percig kevertetjük 60 °C-on. Ezután 1,2 ml ecetsav hozzáadásával semlegesítjük, az oldószer felét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml vízzel meghígítjuk, a kivált kristályos terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk.
A kapott racém [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)acetamid súlya: 28,6 g (97%), olvadáspont: 90-92 °C. IR (KBr), cm-1: 3258, 2862, 1685, 1474, 1445, 1430,
1403, 1387, 1301, 1273, 1247, 1113, 1083, 1049,
1034,938, 814, 752, 699,602.
14. példa
29,5 g (0,1 mól) R-(-)-[2-(2-tienil)-etil-amino](2-klór-fenil)-acetamidot 60 °C-on feloldunk 120 ml etanolban, 0,56 g (0,01 mól) kálium-hidroxidot adunk hozzá, fél órán át kevertetjük 60 °C-on, majd 0,6 ml ecetsavval semlegesítjük, az etanol felét vákuumban le4
HU 226 421 Β1 desztilláljuk, a maradékot 200 ml vízzel meghígítjuk, a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk.
A termék súlya: 28,6 g (97%), olvadáspont: 90-92 °C.
A termék azonos a fenti 13. példa termékével.
15. példa
29.5 g (0,1 mól) R-(-)-[2-(2-tienil)-etil-amino](2-klór-fenil)-acetamldot 60 °C-on feloldunk 120 ml etanolban, hozzáadunk 2,1 g (0,03 mól) nátrium-etilátot, és 60 °C-on kevertetjük fél órán át. 40-50 °C-on, 1,8 ml ecetsav hozzáadásával semlegesítjük, az etanol felét ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml vízzel meghígítjuk, a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk.
A termék súlya: 28 g (95%), olvadáspont: 90-92 ’C.
A termék azonos a fenti 13. példa termékével.
16. példa
44.5 g (0,1 mól) R-(-)-[2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klórfenil)-acetamid-L(+)-tartarátot felszuszpendálunk 250 ml i-propanolban, hozzáadunk 10 g (0,25 mól) nátrium-hidroxidot, majd a reakcióelegyet 60 °C-on kevertetjük fél órán át. Ezután 3 ml ecetsavval 40-50 °C-on semlegesítjük, az oldószer zömét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 300 ml vízzel meghígítjuk, a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk.
A termék súlya: 28,6 g (97%), olvadáspont: 90-92 °C.
A termék azonos a fenti 13. példa termékével.
17. példa
A 16. példa szerint járunk el, azonban a reakció befejezése és az ecetsavval való semlegesítés után a képződött L-(+)-borkősav-dinátriumsóját, valamint a nátrium-acetátot 60 °C-on való szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban oldószermentesítve a 16. példában leírt mennyiségű és minőségű terméket kapjuk.
18. példa
44,5 g (0,1 mól) R-(—)-[2-(2-tienil)-etil-amino](2-klór-fenil)-acetamid-L(+)-tartarátot felszuszpendálunk 120 ml etanolban, hozzáadjuk 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxid 120 ml vízben készült oldatát, majd a reakcióelegyet 50 °C-on kevertetjük 1 órán át. Ezután a pH-t 10%-os vizes sósavoldattal pH 6,5-re állítjuk, szobahőmérsékletre kihűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk.
A termék súlya: 26,5 g (90%).
A termék azonos a fenti 13. példa termékével.
19. példa
44,5 g (0,1 mól) R-(-)-[2-(2-tienil)-etil-amino](2-klór-fenil)-acetamid-L-(+)-tartarátot felszuszpendálunk 600 ml benzolban, hozzáadunk 28 g (0,5 mól) kálium-hidroxidot és 72 ml vizet, valamint 3 g tetrabutilammónium-bromidot. A kapott kétfázisú reakcióelegyet 1 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtve 500 ml vízzel meghígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2*100 ml benzollal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 2*150 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, fullerfölddel kezeljük, szűrjük, vákuumban bepároljuk.
A maradékot 100 ml etanolban felszuszpendáljuk, 400 ml vízzel meghígítjuk, a kristályos terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk.
A termék súlya: 28,6 g (97%), olvadáspont: 90-92 °C.
A termék azonos a fenti 13. példa termékével.
20. példa
33,1 g (0,1 mól) S-(+)-[2-(2-tienil)-etil-amino](2-klór-fenil)-acetamid-hidrokloridot felszuszpendálunk 120 ml etanolban, hozzáadunk 6,2 g (0,11 mól) káliumhidroxidot, és 60 °C-on kevertetjük fél órán át, majd 40-50 °C-on 0,6 g ecetsavval semlegesítjük, az oldószer felét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml vízzel meghígítjuk, a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk.
A termék súlya: 28,6 g (97%).
Az azonosítás a 13. példában leírtak szerint.
21. példa
44,5 g (0,1 mól) R-(-)-[2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klórfenil)-tartarátot felszuszpendálunk 220 ml toluolban, hozzáadunk 22,4 g (0,4 mól) kálium-hidroxidot és 60 ml vizet, valamint 1 g tetrabutil-ammónium-bromidot.
A kétfázisú reakcióelegyet fél órán át kevertetjük 70 °C-on, majd szobahőmérsékletre hűtve a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 60 ml toluollal, az egyesített szerves fázist 2*50 ml vízzel extraháljuk, majd vákuumban oldószermentesítjük.
A maradékot 40 ml i-propanolból átkristályosítjuk, a terméket 0 °C-on kiszűrjük, 40 ml i-propanollal mossuk, 40-60 °C-on szárítjuk.
A termék súlya: 28,6 g (97%), olvadáspont: 90-92 °C.
Claims (11)
1. Eljárás optikailag aktív (VII) képletű - ahol X jelentése klóratom - vegyületek racemizálására, azzal jellemezve, hogy bázikus szerves vagy szervetlen vegyülettel reagáltatjuk az optikailag aktív (VII) képletű ahol X jelentése klóratom - vegyületet vagy savaddíciós sóját +50 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus szervetlen vegyületként alkálifém-hidroxidokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus szerves vegyületként alkálifém-alkoholátokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerben végezzük a racemizálást.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószer és víz keverékében végezzük a racemizálást.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a balra forgató (VII) képletű vegyületek savaddí5
HU 226 421 Β1 ciós sóját reagáltatjuk bázikus szerves vagy szervetlen vegyülettel.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jobbra forgató (VII) képletű vegyületek savaddíciós sóját reagáltatjuk bázikus szerves vagy szervetlen 5 vegyü letekkel.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást +50 °C és +70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- 10 mezve, hogy szerves oldószerként metanolt, etanolt, izopropanolt vagy benzolt, illetve toluolt alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) képletű optikailag aktív vegyületet kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal reagáltatunk metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében +50 °C és +70 °C közötti hőmérsékleten.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely balra forgató (VII) képletű vegyület és jobbra forgató (VII) képletű vegyület elegyéből indulunk ki.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9802586A HU226421B1 (en) | 1998-11-09 | 1998-11-09 | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| AU12896/00A AU1289600A (en) | 1998-11-09 | 1999-11-05 | Process for racemization |
| US09/830,930 US6670486B1 (en) | 1998-11-09 | 1999-11-05 | Process for racemization |
| AT99956254T ATE303377T1 (de) | 1998-11-09 | 1999-11-05 | Verfahren zur racemizierung |
| DE69927044T DE69927044T2 (de) | 1998-11-09 | 1999-11-05 | Verfahren zur racemizierung |
| PCT/HU1999/000076 WO2000027840A1 (en) | 1998-11-09 | 1999-11-05 | Process for racemization |
| ES99956254T ES2249038T3 (es) | 1998-11-09 | 1999-11-05 | Procedimiento de racemizacion. |
| DK99956254T DK1129087T3 (da) | 1998-11-09 | 1999-11-05 | Fremgangsmåde til racemisering |
| EP99956254A EP1129087B1 (en) | 1998-11-09 | 1999-11-05 | Process for racemization |
| BR9914883-8A BR9914883A (pt) | 1998-11-09 | 1999-11-05 | Processo para a racemização |
| CA002347853A CA2347853C (en) | 1998-11-09 | 1999-11-05 | Process for racemization of [2-(2-thienyl)ethylamino] (2-halogenophenyl)acetamides |
| JP2000581018A JP4598276B2 (ja) | 1998-11-09 | 1999-11-05 | ラセミ化方法 |
| US10/718,925 US7109356B2 (en) | 1998-11-09 | 2003-11-21 | Process for racemization |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9802586A HU226421B1 (en) | 1998-11-09 | 1998-11-09 | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9802586D0 HU9802586D0 (en) | 1999-01-28 |
| HUP9802586A2 HUP9802586A2 (hu) | 2001-04-28 |
| HUP9802586A3 HUP9802586A3 (en) | 2001-05-28 |
| HU226421B1 true HU226421B1 (en) | 2008-12-29 |
Family
ID=89997319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9802586A HU226421B1 (en) | 1998-11-09 | 1998-11-09 | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6670486B1 (hu) |
| EP (1) | EP1129087B1 (hu) |
| JP (1) | JP4598276B2 (hu) |
| AT (1) | ATE303377T1 (hu) |
| AU (1) | AU1289600A (hu) |
| BR (1) | BR9914883A (hu) |
| CA (1) | CA2347853C (hu) |
| DE (1) | DE69927044T2 (hu) |
| DK (1) | DK1129087T3 (hu) |
| ES (1) | ES2249038T3 (hu) |
| HU (1) | HU226421B1 (hu) |
| WO (1) | WO2000027840A1 (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| EP1606231A1 (en) * | 2003-02-03 | 2005-12-21 | Nadkarni, Sunil Sadanand | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
| WO2004108665A2 (en) * | 2003-04-24 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for preparation of clopidogrel |
| WO2008019053A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| FR2916441B1 (fr) * | 2007-05-22 | 2009-08-28 | Clariant Specialty Fine Chem | Procede de racemisation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs. |
| US20100184823A1 (en) | 2007-07-05 | 2010-07-22 | Mark Aron Labow | dsRNA For Treating Viral Infection |
| FR2927900B1 (fr) * | 2008-02-27 | 2010-09-17 | Clariant Specialty Fine Chem | Procede de preparation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs. |
| CN102186858A (zh) * | 2008-10-24 | 2011-09-14 | 桑多斯股份公司 | 制备s-氯吡格雷的方法 |
| CN110627808B (zh) * | 2018-06-21 | 2022-04-01 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3632646A (en) * | 1967-05-25 | 1972-01-04 | Uniroyal Inc | Succinamides |
| HU178455B (en) * | 1979-07-17 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new 1-substituted-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidine-2,5-dione derivatives |
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| NL8501093A (nl) * | 1985-04-12 | 1986-11-03 | Stamicarbon | Werkwijze voor het racemiseren van een optisch aktief n- benzylideenaminozuuramide. |
| JPS62252751A (ja) * | 1986-04-25 | 1987-11-04 | Nitto Chem Ind Co Ltd | α−アミノ酸アミドのラセミ化法 |
| JPH0780823B2 (ja) * | 1986-08-26 | 1995-08-30 | 東ソー株式会社 | 光学活性フェニルアラニンのラセミ化方法 |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
| HU225504B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
| HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 2003-05-28 | Sanofi-Synthelabo | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
| HU225503B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them |
-
1998
- 1998-11-09 HU HU9802586A patent/HU226421B1/hu unknown
-
1999
- 1999-11-05 US US09/830,930 patent/US6670486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 AT AT99956254T patent/ATE303377T1/de active
- 1999-11-05 AU AU12896/00A patent/AU1289600A/en not_active Abandoned
- 1999-11-05 DK DK99956254T patent/DK1129087T3/da active
- 1999-11-05 EP EP99956254A patent/EP1129087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 DE DE69927044T patent/DE69927044T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 BR BR9914883-8A patent/BR9914883A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-05 CA CA002347853A patent/CA2347853C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 ES ES99956254T patent/ES2249038T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 JP JP2000581018A patent/JP4598276B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 WO PCT/HU1999/000076 patent/WO2000027840A1/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-11-21 US US10/718,925 patent/US7109356B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69927044D1 (de) | 2005-10-06 |
| ES2249038T3 (es) | 2006-03-16 |
| CA2347853A1 (en) | 2000-05-18 |
| US20040106824A1 (en) | 2004-06-03 |
| EP1129087A1 (en) | 2001-09-05 |
| US7109356B2 (en) | 2006-09-19 |
| HU9802586D0 (en) | 1999-01-28 |
| JP2002529462A (ja) | 2002-09-10 |
| AU1289600A (en) | 2000-05-29 |
| BR9914883A (pt) | 2001-07-17 |
| EP1129087B1 (en) | 2005-08-31 |
| DE69927044T2 (de) | 2006-06-22 |
| HUP9802586A3 (en) | 2001-05-28 |
| HUP9802586A2 (hu) | 2001-04-28 |
| US6670486B1 (en) | 2003-12-30 |
| DK1129087T3 (da) | 2006-01-16 |
| WO2000027840A1 (en) | 2000-05-18 |
| ATE303377T1 (de) | 2005-09-15 |
| CA2347853C (en) | 2009-08-18 |
| JP4598276B2 (ja) | 2010-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU222283B1 (hu) | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására | |
| KR100198503B1 (ko) | 테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘의 n-페닐아세트 유도체 제조방법 및 그의 화학 중간 생성물 | |
| HU225503B1 (en) | Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them | |
| KR101699095B1 (ko) | ２-아실아미노-３-디페닐프로판산의 제조 및 분할 방법 | |
| HU226421B1 (en) | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides | |
| US6215005B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
| US20180186753A1 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
| HU185395B (en) | Process for producing new carboximide-amide derivatives | |
| KR20040018275A (ko) | 1,5-디아릴-3-트리플루오르메틸-δ²-피라졸린의 라셈체와거울상이성질에서 순수한 유도체의 제조 공정 | |
| KR100490891B1 (ko) | 광학 활성 이미다졸 화합물의 제조 방법, 그 합성 중간체 및 그 제조 방법 | |
| JP4256478B6 (ja) | 薬理学的に活性な物質の新規調製方法 | |
| FR2531702A1 (fr) | Derives de phenethyl-1a-phenylperidine-3-propanenitrile, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU206198B (en) | Process for producing rhodanidoisobutyric acid | |
| MXPA01004644A (en) | Process for racemization | |
| MXPA99010431A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA99010433A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| JPH10279564A (ja) | 光学活性なグアニジン誘導体 |