NO325419B1 - Ny fremgangsmate for fremstilling av en farmakologisk aktiv substans - Google Patents

Ny fremgangsmate for fremstilling av en farmakologisk aktiv substans Download PDF

Info

Publication number
NO325419B1
NO325419B1 NO19995533A NO995533A NO325419B1 NO 325419 B1 NO325419 B1 NO 325419B1 NO 19995533 A NO19995533 A NO 19995533A NO 995533 A NO995533 A NO 995533A NO 325419 B1 NO325419 B1 NO 325419B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compounds
racemic
chlorophenyl
mol
Prior art date
Application number
NO19995533A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995533D0 (no
NO995533L (no
Inventor
Antal Gajary
Maria Bakonyi
Marianna Csatarine Nagy
Leventene Molnar
Edit Alattyani
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO995533D0 publication Critical patent/NO995533D0/no
Publication of NO995533L publication Critical patent/NO995533L/no
Publication of NO325419B1 publication Critical patent/NO325419B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte
for fremstilling av forbindelser av generell formel.(VI) -
hvori X betegner halogenatom.
Det er kjent at metyl-(2-halogenfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3, 2-c]pyridin-5-yl)acetater og deres salter med fordel kan anvendes innen behandling, i første rekke på grunn av deres blodplate-aggregerings-inhiberende og antitrombotiske effekt.
En spesielt fordelaktig representant for disse forbindelser som faller inn under generell formel (VI) - hvori X betegner kloratom -, er det høyredreiende metyl(+)-[(S)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetat-hydrogensulfat] med det internasjonalt ikke-beskyttede navn (INN) clopidogrel (europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 099802) .
Fremstilling av forbindelser av generell formel (VI)
i stor målestokk - hvori X betegner halogenatom - var tidligere bare mulig via de sterkt tårefremkallende og slimhinneirriter-ende a-halogenfenyleddiksyrederivater som er vanskelige å håndtere under prosessen og som er ugunstige ut fra et helse-
og miljøsynspunkt (europeiske patentsøknader, publikasjoner nr. 099802, 0420706, 0466569). Enn videre er utbytter ved de kjente metoder relativt dårlige. Foreliggende mål er å eliminere anvendelse av de ovenfor angitte ubehagelige mellomprodukter (slik som f.eks. a-brom-(2-klorfenyl)eddiksyre og dens metylester) og vesentlig å øke utbyttet av forbindelser av generell formel (VI) i syntesen.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av racemiske eller optisk aktive forbindelser av generell formel (VI)
- hvori betydningen av X er halogenatom - eller deres salter, som er kjennetegnet ved at en racemisk eller optisk aktiv ny forbindelse av generell formel (VII)
- hvori betydningen av X er halogenatom - omdannes til den racemiske eller optisk aktive forbindelse av generell formel
(VIII)
- hvori betydningen av X er halogenatom - og om ønsket, at de resulterende racemiske forbindelser av generell formel (VIII) oppløses i deres optisk aktive isomerer, og deretter ved ringlukning på i og for seg kjent måte, at forbindelsene av generell formel (VIII) omdannes til de racemiske eller optisk aktive forbindelser av generell formel (VI),
og om ønsket, at de racemiske forbindelser av generell formel
(VI)
oppløses i deres optiske isomerer, og/eller omdannes til deres salter, og/eller at de racemiske eller optisk aktive forbindelser frigis fra deres salter.
Da hvert mellomprodukt i syntesen ifølge foreliggende oppfinnelse er kiralt, er det ved fremstilling av et optisk aktivt sluttprodukt, slik som f.eks. clopidogrel, mulig å an-vende - fra første trinn av - optisk aktive forbindelser som mellomprodukter. Den økonomiske fordel ved metoden er blant annet unngåelse av fremstilling av en uønsket isomer.
Det er funnet at ved fremstilling av forbindelsene av generell formel (VI) ved ruten vist i reaksjonsskjema 1, kan anvendelse av de ubehagelige mellomprodukter unngås, og i til-legg er utbyttet av syntesen meget høyere. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er den tredje seksjon av reaksjonsskjema 1. De optisk aktive forbindelser av generell formel (VI) frem- . stilles enten fra de optisk aktive forbindelser av generell formel (VII), eller ved å starte fra de optisk aktive mellomprodukter erholdt ved oppløsning av mellomproduktene av generell formel (VIII), eller ved oppløsning av de racemiske forbindelser av generell formel (VI).
Ifølge foreliggende oppfinnelse omdannes en racemisk eller optisk aktiv forbindelse av generell formel (VII) - hvori betydningen av X er halogenatom - til den racemiske eller optisk aktive forbindelse av generell formel (VIII) - hvori betydningen av X er halogenatom -, og om ønsket, oppløses den resulterende racemiske forbindelse av generell formel (VIII) i dens optisk aktive isomerer, hvorpå forbindelsene av generell formel (VIII) ved ringlukning og på en i og for seg kjent måte, omdannes til den racemiske eller optisk aktive forbindelse av generell formel (VI), og om ønsket, oppløses de racemiske forbindelser av generell formel (VI) i deres optiske isomerer, og/eller omdannes til deres salter, og/eller den racemiske eller optisk aktive forbindelse frigis fra deres salter.
Fortrinnsvis omsettes forbindelsene av generell formel (VII) med metanol i nærvær av metylhydrogensulfat. Reaksjonen kan også utføres under trykk, fortrinnsvis under 5-20 bar. Det mest fordelaktige temperaturområde er mellom 50 °C og 150 °C. Metylhydrogensulfat fremstilles i reaksjonskaret ved tilbakeløpskokning av metanol og svovelsyre.
Ringlukning av de resulterende forbindelser av generell formel (VIII) utføres ved en i og for seg kjent måte. Opp-løsning av de kjente racemiske mellomprodukter av generell formel (VIII) eller av de racemiske forbindelser av generell formel (VI) utføres ved en i og for seg kjent oppløsningsmetode som fører til optisk aktive forbindelser av generell formel
(VI) .
Fremstilling av utgangsforbindelsene som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, er illustrert i eksemplene. Utgangsmaterialene vist i reaksjonsskjema 1, kan erholdes kommersielt, syntesen av forbindelsen av formel (II) er beskrevet f.eks. i fransk patentsøknad, publikasjonsnr. 2608607.
Ytterligere detaljer ved oppfinnelsen er illustrert ved de etterfølgende eksempler uten å begrense oppfinnelsens ramme til eksemplene.
Eksempel 1
[ 2-( 2- tienyl) etylaminoj( 2- klorfenyl) acetonitril
104 g (1 mol) natriumbisulfitt ble oppløst i en blanding av 900 ml vann og 250 ml etanol, og til løsningen ble det tilsatt 140,6 g (1 mol) o-klorbenzaldehyd. Etter noen få minutter utfeltes aldehydbisulfittadduktet i form av hvite krystaller mens temperaturen steg til 40 °C. Etter 1 times omrøring ble 127,2 g (1 mol) 2-(2-tienyl)etylamin tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble omrørt ved 50 °C i 2 timer. Under dette tidsrom ble det krystallinske aldehyd-bisulf itt omdannet til et oljeaktig materiale. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og en løsning av 49 g (1 mol) natriumcyanid i 100 ml vann ble tilsatt. Under tilsetningen steg temperaturen på reaksjonsblandingen til 40 °C. Blandingen ble deretter omrørt ved 60 °C inntil reaksjonen var fullført (1 time). Den oljeaktige, organiske fase ble deretter ekstrahert med 400 ml 1,2-dikloretan, ble vasket cyanidfri med 2 x 200 ml vann, spor av 2-(2-tienyl)etylamin ble fjernet ved behandling med 100 ml 3% saltsyreløsning.-. Dikloretanf asen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet i vakuum. Den gjenværende hurtigkrystalliserende olje var produktet. Vekt: 260 g (94%), smp.: 40-41 °C. Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og <1>H-NMR-undersøkelse.
Eksempel 2
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetonitril
9,8 g (0,2 mol) natriumcyanid ble oppløst i 70 ml vann, og til løsningen ble det først tilsatt 32,8 g (0,2 mol) 2-(2-tienyl) etylaminhydroklorid, og deretter ble i løpet av noen få minutter en løsning av 28,2 g (0,2 mol) o-klorbenzaldehyd i 30 ml etanol tilsatt. Under tilsetningen steg temperaturen på blandingen til 45 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 60 °C i 2 timer, ble deretter avkjølt til
romtemperatur og fortynnet med 50 ml vann. Det resulterende, oljeaktige produkt ble ekstrahert med 100 ml 1,2-dikloretan, den organiske fase ble vasket cyanidfri med 2 x 50 ml vann, spor av 2-(2-tienyl)etylamin ble fjernet ved behandling med 20 ml 3% saltsyreløsning. Den gjenværende hurtigkrystalliserende olje var produktet. Vekt: 52 g (94%), smp.: 40-41 °C. Produktet ble identifisert som beskrevet i eksempel 1. Kvaliteten av produktet var identisk med den til produktet fremstilt ifølge eksempel 1.
Eksempel 3
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetonitril- hydroklorid
276,7 g (1 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl) acetonitril, fremstilt i henhold til eksempel 1 eller 2, ble oppløst i 600 ml etanol, og til løsningen ble det tilsatt 600 ml 10% vandig saltsyreløsning. I løpet av noen få minutter utfeltes hvite krystaller som ble oppsamlet, vasket med 60 ml 1:1 blanding av 10% saltsyre og etanol, deretter med aceton, hvorpå de ble tørket. Vekt: 305 g (97,4%), smp.: 153-154 °C. Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og 1H-NMR-undersøkelse.
Eksempel 4
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetonitril- hydrobromid
13,8 g (0,05 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl) acetonitril, fremstilt i henhold til eksempel 1 eller 2, ble oppløst i 30 ml etanol, og til løsningen ble det tilsatt 40 ml 20% vandig hydrogenbromidløsning. Produktet som utfeltes i løpet av noen få minutter, ble oppsamlet, vasket med etylacetat og ble deretter tørket. Vekt: 14 g (78,2%), smp.: 144-145 °C. Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og <1>H-NMR-undersøkelse.
Eksempel 5
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid- hydroklorid
I 1 200 ml metylacetat ble det innført 204 g
(5,6 mol) hydrogenkloridgass ved 15-25 °C, og til løsningen ble det tilsatt 221,4 g (0,8 mol) av [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl)acetonitrilet av formel (I), fremstilt som beskrevet
i eksempel 1, og 48 ml (1,2 mol) metanol, og blandingen ble omrørt ved 20-25 °C i 6 timer. I løpet av reaksjonsforløpet utfeltes først hydrokloridet av utgangs-"nitrilet", deretter gradvis hydrokloridet av det resulterende "syreamid" i form av hvite krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med metylacetat og tørket. Vekt: 249 g (94%), smp.: 231- . 232 °C.
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og <1>H-NMR-undersøkelse.
Eksempel 6
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid- hydroklorid
I 700 ml etylacetat ved 0-10 °C ble det innført
109,8 g (3 mol) hydrogenkloridgass, og til løsningen ble det tilsatt 83 g (0,3 mol) av [2-(2-tienyl)etylamino] (2-klorfenyl)-acetonitrilet av formel (I), fremstilt i henhold til eksempel 1 eller 2, og 15 ml (0,37 mol) metanol, og blandingen ble langsomt oppvarmet til 45-50 °C i løpet av en periode på 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 45-50 °C i 4 timer, det krystallinske produkt ble filtrert fra ved romtemperatur, ble vasket med etylacetat og tørket. Vekt: 90,4 g (91%), smp.: 231-232 °C. Kvaliteten av produktet var identisk med den til produktet fra eksempel 5.
Eksempel 7
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid
24,8 g (0,075 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl) acetamid-hydroklorid, fremstilt i henhold til eksempel 5 eller 6, ble blandet med 170 ml vann, hvorpå 30 ml 10% natrium-hydroksidløsning og 170 ml 1,2-dikloretan ble tilsatt under svak avkjøling. Fasene ble separert, den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 20 ml 1,2-dikloretan, det kombinerte, organiske lag ble fordampet i vakuum. Residuum: 22 g hurtigkrystalliserende olje. Det urene produkt ble omkrystallisert fra 80 ml isopropylacetat under dannelse av 19,5 g av den krystallinske base av formel (VII). Utbytte: 88,2%, smp.: 90-92 °C.
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og <1>H-NMR-undersøkelse.
Eksempel 8
[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid- hydrobromid
14,7 g (0,05 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl) acetamid, fremstilt som beskrevet i eksempel 7, ble oppløst i 150 ml aceton. Til løsningen ble det tilsatt 4 ml 60% vandig hydrogenbromidløsning, og de utfelte, hvite krystaller ble filtrert fra, vasket med aceton og tørket.
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og <1>H-NMR-undersøkelse.
Eksempel 9 Metyl-[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetat- hydroklorid
21,5 ml (0,4 mol) 100% svovelsyre ble oppløst under avkjøling i 100 ml metanol, løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1/2 time og ble deretter avkjølt til romtemperatur, og til denne ble det tilsatt 33,1 g (0,1 mol)
[2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl)acetamid-hydroklorid, fremstilt som beskrevet i eksempel 5, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpsbetingelser i 10 timer. Metanol ble deretter destillert fra i vakuum, og til residuet ble det tilsatt 150 ml 1,2-dikloretan og 150 ml vann, blandingen ble ristet godt, og de to faser ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 30 ml 1,2-dikloretan, de kombinerte, organiske lag ble vasket med 80 ml 5% natriumhydroksidløsning, deretter med 100 ml vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet i vakuum. Vekt av residuum: 28,5 g. Det oljeaktige produkt som er basen av formel (VIII), ble oppløst i 50 ml isopropylacetat, 7,3 ml (0,087 mol) konsentrert saltsyreløsning ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med 2 x 10 ml isopropylacetat og tørket. Vekt: 28,4 g (82%), smp.: 177-178 °C (litteratursmeltepunkt 175 °C) .
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum, <1>H-NMR- og MS-undersøkelse og smeltepunktsbestemmelse.
Eksempel 10
Metyl-[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetat- hydroklorid
I 150 ml metanol ble det oppløst 8,5 ml (0,15 mol)
96% svovelsyre under avkjøling, og løsningen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1/2 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble 20 g (0,0678 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl)acetamid, som faller inn under generell formel (VII) og fremstilt som beskrevet i eksempel 7, tilsatt til løsningen, blandingen ble anbrakt i en lukket apparatur (autoklav) og omrørt ved 130 °C i 5 timer mens det indre trykk steg til 13 bar.. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur (gjenværende trykk 1-2 bar) , metanolen ble destillert fra i vakuum, og til residuet ble det tilsatt 100 ml isopropylacetat og 100 ml vann, og pH på blandingen ble justert til 7,5 ved dråpevis tilsetning av 60 ml 10% natriumhydroksidløs-ning undér avkjøling og omrøring mens blandingen ble holdt ved romtemperatur. Fasene ble separert, den organiske fase ble omrørt med 60 ml 3% vandig maleinsyreløsning ved 40-50 °C i 10 minutter, de to faser ble deretter separert. Etter reekstra-hering av den vandige maleinsyreløsning med 30 ml isopropylacetat ble de organiske lag kombinert, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til halvparten av volumet. Ved tilsetning av 5 ml konsentrert saltsyreløsning utfeltes produktet som en olje som krystalliserte i løpet av noen få minutter. Den ble avkjølt til 0-(+5) °C, og etter 2 timer ble krystallene oppsamlet ved filtrering, vasket med en liten mengde isopropylacetat og tørket. Vekt: 19,4 g (82,5%), smp.: 177-178 °C. Kvaliteten av produktet var identisk med den til materialet erholdt i eksempel 9.
Eksempel 11
Metyl-[ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetat- hydrobromid
Prosedyren som beskrevet i eksempel 9, ble fulgt, det resulterende metyl-[2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl)acetat ble oppløst i 50 ml isopropylacetat, til løsningen ble det tilsatt 8 ml 62% vandig hydrogenbromidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Under dette tidsrom krystalliserte produktet. Krystallene ble oppsamlet, ble vasket med 2 x 10 ml isopropylacetat og tørket. Vekt: 32,5 g (83%), smp.: 164-165 °C. Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og <1>H-NMR-undersøkelse.
Eksempel 12
Metyl-( 2- klorfenyl) ( 6, 7- dihydro- 4H- tieno[ 3, 2- c] pyridin- 5-yl) acetat- hydrokloridhydrat
Til 28,4 g (0,082 mol) metyl-[2-(2-tienyl)etylamino] (2-klorfenyl) acetat-hydroklorid, fremstilt i henhold til eksempel 9 eller 10, ble det tilsatt 50 ml 1,2-dikloretan og en løsning av 7,5 g (0,09 mol) natriumhydrogenkarbonat i 100 ml vann. Blandingen ble godt omrørt, fasene ble separert, den vandige fase ble vasket med 2 x 30 ml 1,2-dikloretan, det kombinerte, organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det gjenværende 25 g materiale (acetatbase) ble oppløst i 90 ml maursyre, til løsningen ble det tilsatt 4 g (0,13 mol) paraformaldehyd, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 20 minutter. Hovedmengden av maursyren ble deretter destillert fra i vakuum, residuet ble oppløst i en blanding av 100 ml vann. og 100 ml 1,2-dikloretan, fasene ble separert, den vandige, fase ble ekstrahert igjen med 30 ml 1,2-dikloretan, den kombinerte, organiske fase ble ristet godt med 100 ml 5% natriumhydrogenkarbonatløsning, fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 45 ml aceton, og til løsningen ble det tilsatt 6,5 ml (0,077 mol) konsentrert saltsyre ved.5-10 °C under avkjøling. Produktet krystalliserte langsomt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0-10 °C hvorpå krystallene ble filtrert fra, ble vasket med 2 x 10 ml aceton og tørket. Vekt: 26,7 g (teoretisk: 30,8 g). Utbytte: 86,6%, smp.: 138-140 °C (litteratursmeltepunkt: 130-140 °C).
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum, <1>H-NMR-undersøkelse og smeltepunktsbestemmelse.
Eksempel 13
Venstredreiende [ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetonitril- hydroklorid
10 g (0,036 mol) racemisk [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl)acetonitril (I) ble oppløst i 15 ml aceton, til løs-ningen ble det tilsatt 10 g (0,043 mol) (IR)-(-)-kamfer-10-sulfonsyre og 0,5 ml (0,013 mol) maursyre, blandingen ble oppvarmet til 50-55 °C og ble deretter avkjølt til romtemperatur etter 1-2 minutter. Saltet dannet mellom den høyredreiende enantiomer av utgangsmaterialet og (IR)-(-)-kamfer-10-sulfon-syre, ble således gradvis utfelt i en optisk svakt forurenset form. Krystallene ble fraskilt ved filtrering. Til modervæsken ble det tilsatt 7 ml metylacetat inneholdende 10% hydrogen-klorid, eller beregnet mengde av tørr hydrogenkloridgass ble innført, det krystallinske bunnfall ble filtrert fra, ble vasket med aceton og tørket. Vekt: 2,5 g, [a]22o = -43 <0> (c = 1, metanol). Utbytte: 43%, beregnet på det venstredreiende enantiomerinnhold av utgangsmaterialet.
Etter omkrystallisering fra etanol: [ct]<22>D = -48 ° (c <= >1, metanol). Smp.: 151-152 °C (dekomponering). Optisk renhet
> 98% (bestemt ved HPLC-undersøkelse).
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og <x>H-NMR-undersøkelse.
Eksempel 14
Høyredreiende [ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetonitril-hydroklorid
Prosedyren beskrevet i foregående eksempel, ble fulgt, men som oppløsende syre ble (IS)-(+)-kamfer-10-sulfon-syre anvendt. Produkt: vekt 2,5 g, [<x]<22>D = +43 <0> (c = 1, metanol). Utbytte: 43%, beregnet på det høyredreiende enantiomerinnhold av utgangsmaterialet. Etter omkrystallisering fra etanol: [a]<22>D = +48 ° (c = 1, metanol). Smp.: 151-152 °C (dekomponering). Optisk renhet > 98% (bestemt ved HPLC-undersøkelse) .
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og <1>H-NMR-undersøkelse.
Eksempel 15
Høyredreiende [ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid
11,8 g (0,037 mol) av venstredreiende [2-(2-tienyl)-etylamino](2-klorfenyl)acetonitril-hydroklorid ble suspendert i 100 ml metylacetat, og 9,6 g tørr hydrogenkloridgass ble inn-ført ved romtemperatur. Etter dette ble 3,6 g (0,113 mol)
metanol tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullført i løpet av 6 timer. Det utfelte, krystallinske materiale, hydrokloridsaltet av produktet, ble deretter filtrert fra, ble suspendert i vann, nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat under omrøring. Det utfelte, hvite, krystallinske, urene produkt ble filtrert fra, ble tørket og omkrystallisert fra etanol.
Vekt: 5 g, [a]<22>D = +63 <0> (c = 1, metanol). Smp.: 122-124 °C. Utbytte: 46%. Optisk renhet 97%.
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og <1>H-NMR-undersøkelse.
Eksempel 16
Høyredreiende [ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid
38 g (0,129 mol) racemisk [2-(2-tienyl)etylamino] (2-klorfenyl)acetamid ble oppløst ved 50 °C i 380 ml isopropanol inneholdende 0-0,4, fortrinnsvis 0,2% vann, og til denne løs-ning ble det tilsatt ved 50 °C en løsning av 10,6 g (0,071 mol) L(+)-vinsyre i 230 ml isopropanol, inneholdende 0-0,4, fortrinnsvis 0,2% vann. Blandingen ble omrørt ved 50 °C i 30 minutter. Et tykt, hvitt bunnfall ble dannet. Til blandingen ble det tilsatt 3,4 ml (0,09 mol) maursyre, og omrøringen ble fortsatt ved 50 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, ble omrørt i ytterligere 1 time, og den faste fase.ble filtrert fra. Det utfelte materiale var saltet dannet mellom den venstredreiende enantiomer av utgangsmaterialet og L(+)-vinsyre, i en optisk svakt forurenset form. Vekt: 30 g. Smp.: 167-169 °C, etter krystallisering fra etanol. Modervæsken ble fordampet i vakuum. Residuet (29 g) ble tatt opp i 200 ml vann og 200 ml 1,2-dikloretan og ble nøytralisert under omrøring med 16 g (0,19 mol) natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble separert, det vandige lag ble vasket med 2 x 30 ml 1,2-dikloretan, det kombinerte, organiske lag ble ekstrahert med 50 ml vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet i vakuum. Vekt: 18 g. Det urene produkt ble omkrystallisert fra 70 ml etanol, ble vasket med en liten mengde etanol og tørket. Vekt: 12,6 g. Smp.: 122-124 °C, [a]<22>D =
+69 ° (c = 1, metanol). Utbytte: 66,3% beregnet på det høyre-dreiende enantiomerinnhold av utgangsmaterialet. Optisk renhet: 99-100%, vanligvis høyere enn 98% (bestemt ved HPLC).
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og <1>H-NMR-undersøkelse.
Ved konsentrering av filtratet kan 4 g racemisk ut-gangsmateriale gjenvinnes.
Eksempel 17
Høyredreiende [ 2-( 2- tienyl) etylamino]( 2- klorfenyl) acetamid
76 g (0,257 mol) racemisk [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl)acetamid ble oppløst ved 50 °C i 1 200 ml isopropanol inneholdende 0,2% vann, og til denne løsning ble det tilsatt 21,2 g (0,141 mol) L(+)-vinsyre og 8,3 g (0,18 mol) maursyre. Blandingen ble omrørt ved 50 °C i 1 time mens et tykt, hvitt bunnfall ble dannet. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur i løpet av en periode på 1 time, ble omrørt i ytterligere 2 timer, og den faste fase ble filtrert fra.
Det utfelte materiale var saltet dannet mellom den venstredreiende enantiomer av utgangsmaterialet og L(+)-vinsyre i en optisk svakt forurenset form. Vekt:'57 g. Smp.: 167-169 °C etter krystallisering fra etanol.
Etter filtrering av det førstnevnte, faste materiale ble 5,2 g (0,141 mol) saltsyregass innført i filtratet for å utfelle hydrokloridet av produktet. Det dannede, hvite, krystalliserte materiale ble filtrert ut og tørket. Vekt: 41,7 g.
Det erholdte optisk svakt forurensede salt ble tatt opp i 100 ml etanol, og 5,3 g (0,13 mol) natriumhydroksid oppløst i 70 ml etanol, ble tilsatt gradvis for å frigi den frie base. Det dannede produkt inneholdende noe natriumklorid, ble filtrert fra og vasket med destillert vann. Etter tørking var vekten 27,7 g, 73% av det høyredreiende enantiomerinnhold av utgangsmaterialet. Smp.: 122-124 °C, [<x]<22>D = +69 ° (c = 1, metanol).
Hvis det etanoliske filtrat fordampes i vakuum og det gjenværende tas opp i vann, gjenvinnes 9 g racemisk utgangs-materiale.
Eksempel 18
Høyredreiende metyl-[ 2- ( 2- tienyl). etylamino] ( 2- klorfenyl) acetat-hydroklorid
I 40 ml metanol under avkjøling ble det oppløst
11,5 ml (0,215 mol) 100% svovelsyre, løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, etter avkjøling til romtemperatur ble 12,4 g (0,042 mol) høyredreiende [2-(2-tienyl)etylamino](2-klorfenyl)acetamid tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6-7 timer til endt omsetning^ Metanol ble destillert fra i vakuum, til residuet ble det tilsatt 75 ml 1,2-dikloretan og .75 ml vann, blandingen ble ristet godt, og fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 20 ml 1,2-dikloretan, den forenede, organiske fase ble ekstrahert med 50 ml 5% natriumhydroksidløsning og deretter med 50 ml vann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert fra, og 1,5 g (0,041 mol) tørr hydrogenkloridgass ble innført under avkjøling i løs-ningen. Det utfelte krystallinske produkt ble filtrert fra, ble vasket med 1,2-dikloretan og tørket. Vekt: 12,1 g, smp.: 185-186 °C (dekomponering), [a]<22>D = +107 °. Utbytte: 83%. Optisk renhet: generelt 99-100%.
Produktet ble identifisert ved elementæranalyse, IR-spektrum og <1>H-NMR-undersøkelse.
Eksempel 19
Høyredreiende metyl- a-( 2- tienyletylamino)( 2- klorfenyl) acetat via oppløsningen av racematet
a) 175 g av hydrokloridsaltet av forbindelsen av generell formel (VIII) - hvori X betegner kloratom - ble opp-løst i en blanding av 0,75 1 diklormetan og 0,25 1 vann, og til løsningen ble det gradvis tilsatt 45 g natriumhydrogenkarbonat. Etter blanding ble den organiske fase fraskilt ved dekantering. Etter vanlig opparbeidelsesprosedyre ble aminoesteren erholdt
som deretter ble oppløst i 850 ml aceton, og til løsningen ble det tilsatt 87 g (+)-kamfer-10-sulfonsyre. Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 12 timer, og det resulterende bunnfall ble fraskilt. Således ble 146,5 g kamfersulfonat erholdt, [a]<22>D = +51,7 <0> (c .= 1, metanol). Kamfersulfonatet ble suspendert i 700 ml aceton under oppvarming under tilbakeløpskjøling, og for
å oppnå full oppløsning ble 300 ml metyletylketon tilsatt. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble fraskilt og behandlet ved romtemperatur med 500 ml aceton og 300 ml metyletylketon. 95 g av (+)-kamfersulfonatet av det forventede produkt ble således erholdt, smp.: 95 °C, [a]<22>D = +82 <0> (c = 1, metanol).
b) 33,5 g av hydrokloridsaltet av forbindelsen av generell formel (VIII) - hvori X betegner kloratom - og 14,6 g
(+)-vinsyre ble blandet i 500 ml isopropanol, ble oppvarmet til 50 °C og fikk deretter stå ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble fraskilt og krystallisert fire ganger fra isopropanol. (+)-tartratet av det ønskede høyredreiende produkt ble således erholdt, smp.: 105 °C. Spesifikk rotasjon av aminet:
[a]<20>D = +99,76 ° (c = 1, metanol)..
Eksempel 20
Venstredreiende a-( 2- tienyletylamino)( 2- klorfenyl) eddiksyre-metylester via oppløsning av racematet
100 g av det racemiske hydroklorid av forbindelsen av generell formel (VIII) - hvori X. betegner "kloratom - og 30 g natriumhydrogenkarbonat ble blandet i 500 ml diklormetan og 200 ml vann. Etter omrøring ble den organiske fase fraskilt ved dekantering, og løsningsmidlet ble destillert fra i vakuum. Residuet ble oppløst i 800 ml aceton, og til denne løsning ble det tilsatt 53,3 g (-)-kamfer-10-sulfonsyre. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 12 timer. Det resulterende bunnfall ble fraskilt og suspendert i 300 ml aceton. Det uløselige, faste bunnfall ble krystallisert fra en blanding av 600 ml aceton og 160 ml metyletylketon under dannelse av 52,5 g av (-)-kamf ersulf onatet av det ønskede produkt, smp.: 95 °C, [a]<22>D =
-82<0> (c = 1, metanol).
Eksempel 21
(+)-( S)-( 2- klorfenyl)( 6, 7- dihydro- 4H- tieno[ 3, 2- c] pyridin- 5-yl) eddiksyre- metylester- hydrokloridsalt
6 g (0,017 mol) høyredreiende metyl-[2-(2-tienyl)-etylamino](2-klorfenyl)acetat-hydroklorid ble suspendert i 6,7 ml 38% vandig formalinløsning og ble oppvarmet til 60 °C under omrøring. Utgangsmaterialet ble oppløst ved 60 °C, den resulterende løsning ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter inntil fullførelse av reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 100 ml 1,2-dikloretan og 150 ml vann, og etter grundig risting ble fasene separert. Den vandige fase ble. ekstrahert med 2 x 30 ml 1,2-dikloretan, den forenede organiske fase ble ekstrahert med 100 ml vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum. Det gjenværende 6 g materiale ble oppløst i 30 ml dietyleter, og under avkjøl-ing av reaksjonsblandingen ble 0,6 g tørr hydrogenkloridgass innført i løsningen ved romtemperatur. Det utfelte, krystallinske materiale ble filtrert fra, ble vasket med eter og tørket. Vekt: 5,5 g. Smp.: 130-132 °C, [a]<22>D = +60 °. Utbytte: 90,1%. Optisk renhet: 99% (ved HPLC-undersøkelse).
Eksempel 22
a) (+)-(2-klorfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)eddiksyre-metylester-(-)-kamfersulfonsyresalt 32 g (0,0994 mol) (2-klorfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)eddiksyre-metylester ble oppløst i 150 ml aceton, og til løsningen ble det tilsatt 9,95 g (0,0397 mol) venstredreiende 10-kamfersulfonsyremonohydrat. Den homogene reaksjonsblanding fikk stå ved romtemperatur. Etter 48 timer fremkom noen få krystaller. Blandingen ble konsentrert ved fordampning til 50 ml og fikk stå ved romtemperatur i 24 timer. De resulterende krystaller ble .-filtrert f ra, ble vasket med aceton og tørket. De således erholdte krystaller ble igjen oppløst i en meget liten mengde (50 ml) varmt aceton, og etter avkjøling ble krystallene filtrert fra, vasket med aceton og tørket. Tittelforbindelsen ble således erholdt. Utbytte:
88%. Smp.: 165 °C. [a]<20>D = +24 <0> (c = 1,68 g/100 ml, metanol).
b) (+)-(2-klorfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)eddiksyre-metylester
Til en suspensjon av 200 g (+)-(2-klorfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)eddiksyre-metylester-(-) - kamfersulfonsyresalt og 800 ml diklormetan ble det tilsatt 800 ml natriumhydrogenkarbonatløsning. Etter omrøring ble den organiske fase fraskilt ved dekantering, ble tørket på natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. (+)-(2-klorfenyl) (6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)eddiksyre-metylester ble erholdt som en løsning i 800 ml diklormetan. Etter omrøring ble den organiske fase fraskilt ved dekantering, ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum.
(+)-(2-klorfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)eddiksyre-metylester ble erholdt i form av fargeløs olje.
c) (+)-(2-klorfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)eddiksyre-metylester-hydrogensulfatsalt
Residuet erholdt i foregående eksempel, ble oppløst i 500 ml iskaldt aceton, og til denne løsning ble det dråpevis tilsatt 20,7 ml konsentrert svovelsyre (93,64%, densitet 1,83). Det resulterende bunnfall ble fraskilt ved filtrering, ble vasket med 1 000 ml aceton og ble tørket i en vakuumovn ved 50 °C. 139 g av tittelsaltet ble således erholdt i form av hvite krystaller. Smp.: 184 °C, [a]<20>D = +55,1 ° (c <=>
1,891 g/100 ml; metanol).

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av racemiske eller optisk aktive forbindelser av generell formel (VI) - hvori betydningen av X er halogenatom - eller deres salter, karakterisert ved at en racemisk eller optisk aktiv ny forbindelse av generell formel (VII) - hvori betydningen av X er halogenatom - omdannes til den racemiske eller optisk aktive forbindelse av generell formel (VIII) - hvori betydningen av X er halogenatom - og om ønsket, at de resulterende racemiske forbindelser av generell formel (VIII) oppløses i deres optisk aktive isomerer, og deretter ved ringlukning på i og for seg kjent måte, at forbindelsene av generell formel (VIII) omdannes til de racemiske eller optisk aktive forbindelser av generell formel (VI), og om ønsket, at de racemiske forbindelser av generell formel (VI) oppløses i deres optiske isomerer, og/eller omdannes til deres salter, og/eller at de racemiske eller optisk aktive forbindelser frigis fra deres salter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsene av generell formel (VII) - hvori betydningen av X er som definert i krav 1 - omdannes med metanol, i nærvær av metylhydrogensulfat, til forbindelsene av generell formel (VIII)
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omdannelsen utføres ved en temperatur mellom 50 °C og 150 °C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsene av generell formel (VII) - hvori betydningen av X er kloratom - omdannes til forbind- elsen av generell formel (VIII) - hvori X er kloratom.
NO19995533A 1997-05-13 1999-11-12 Ny fremgangsmate for fremstilling av en farmakologisk aktiv substans NO325419B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9700885A HU222283B1 (hu) 1997-05-13 1997-05-13 Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
PCT/HU1998/000048 WO1998051689A1 (en) 1997-05-13 1998-05-11 A new process for the preparation of a pharmacologically active substance

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995533D0 NO995533D0 (no) 1999-11-12
NO995533L NO995533L (no) 1999-12-13
NO325419B1 true NO325419B1 (no) 2008-04-21

Family

ID=90014236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995533A NO325419B1 (no) 1997-05-13 1999-11-12 Ny fremgangsmate for fremstilling av en farmakologisk aktiv substans

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6180793B1 (no)
EP (1) EP0981529B1 (no)
KR (1) KR100428238B1 (no)
CN (1) CN1109036C (no)
AR (1) AR014349A1 (no)
AT (1) ATE212025T1 (no)
AU (1) AU735702B2 (no)
BR (1) BR9809112B1 (no)
CA (1) CA2289623C (no)
CO (1) CO4950564A1 (no)
CZ (1) CZ292820B6 (no)
DE (1) DE69803176T2 (no)
DK (1) DK0981529T3 (no)
DZ (1) DZ2487A1 (no)
EE (1) EE03925B1 (no)
EG (1) EG21973A (no)
ES (1) ES2172141T3 (no)
HK (1) HK1027350A1 (no)
HR (1) HRP980240B1 (no)
HU (1) HU222283B1 (no)
ID (1) ID23018A (no)
IL (1) IL132774A0 (no)
IS (1) IS1883B (no)
ME (1) ME01636B (no)
MY (1) MY121299A (no)
NO (1) NO325419B1 (no)
NZ (1) NZ501577A (no)
PL (1) PL194859B1 (no)
PT (1) PT981529E (no)
RS (1) RS49626B (no)
RU (1) RU2172315C1 (no)
SA (1) SA98190583B1 (no)
SK (1) SK283700B6 (no)
TR (1) TR199902783T2 (no)
TW (1) TW552263B (no)
UA (1) UA66359C2 (no)
WO (1) WO1998051689A1 (no)
ZA (1) ZA983921B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
HU226421B1 (en) * 1998-11-09 2008-12-29 Sanofi Aventis Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides
IN191030B (no) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
ITMI20020933A1 (it) * 2002-05-03 2003-11-03 Danimite Dipharma S P A Procedimento per la sintesi di clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
US20060100231A1 (en) * 2003-03-10 2006-05-11 Hetero Drugs Limited Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate
EP1603920A1 (en) 2003-03-12 2005-12-14 Cadila Healthcare Ltd. Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
GB0321256D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
EP1680430B1 (en) 2003-11-03 2010-01-20 Cadila Healthcare Ltd. Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
KR100553398B1 (ko) * 2004-03-12 2006-02-16 한미약품 주식회사 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
TW200640932A (en) * 2005-02-24 2006-12-01 Teva Pharma Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
KR100681512B1 (ko) 2005-03-08 2007-02-09 주식회사 한서켐 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법
KR101235117B1 (ko) 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR20090013794A (ko) * 2006-04-27 2009-02-05 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법
US20090247569A1 (en) * 2006-08-03 2009-10-01 Claude Singer Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate
DK2064217T3 (da) 2006-09-04 2011-05-09 Ranbaxy Lab Ltd Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af clopidogrel og dets farmaceutisk acceptable salte
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
KR100990949B1 (ko) 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
EP2346879A1 (en) * 2008-10-24 2011-07-27 Sandoz AG A process for the preparation of s-clopidogrel
US8563690B2 (en) * 2008-11-03 2013-10-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Modulation of platelet aggregation
CN101544655B (zh) * 2009-05-05 2012-07-04 上海医药集团股份有限公司 噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的制备方法
CN101863899B (zh) * 2010-06-21 2013-03-20 常州制药厂有限公司 一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法
KR20170004282A (ko) 2015-07-02 2017-01-11 류종렬 수도 지지부가 구비된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓
KR20170004283A (ko) 2015-07-02 2017-01-11 류종렬 그립부가 개선된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2608607B1 (fr) 1986-12-23 1989-04-28 Sanofi Sa Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2652575B1 (fr) * 1989-09-29 1992-01-24 Sanofi Sa Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques.
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.

Also Published As

Publication number Publication date
PT981529E (pt) 2002-06-28
DK0981529T3 (da) 2002-04-22
AR014349A1 (es) 2001-02-28
CZ292820B6 (cs) 2003-12-17
HUP9700885A2 (hu) 1999-09-28
HUP9700885A3 (en) 2000-06-28
UA66359C2 (uk) 2004-05-17
MY121299A (en) 2006-01-28
ME01636B (me) 2007-08-03
YU58799A (sh) 2002-06-19
HUP9700885D0 (en) 1997-07-28
WO1998051689A1 (en) 1998-11-19
CN1255924A (zh) 2000-06-07
EE9900488A (et) 2000-06-15
AU735702B2 (en) 2001-07-12
ES2172141T3 (es) 2002-09-16
PL194859B1 (pl) 2007-07-31
ID23018A (id) 1999-12-30
HU222283B1 (hu) 2003-05-28
HK1027350A1 (en) 2001-01-12
KR100428238B1 (ko) 2004-04-30
TW552263B (en) 2003-09-11
HRP980240A2 (en) 1999-02-28
SK151699A3 (en) 2000-07-11
TR199902783T2 (xx) 2000-04-21
CZ393999A3 (cs) 2000-04-12
CA2289623A1 (en) 1998-11-19
IS1883B (is) 2003-08-15
BR9809112A (pt) 2000-08-01
CN1109036C (zh) 2003-05-21
US6180793B1 (en) 2001-01-30
SK283700B6 (sk) 2003-12-02
DE69803176D1 (de) 2002-02-21
NO995533D0 (no) 1999-11-12
AU7444898A (en) 1998-12-08
DZ2487A1 (fr) 2004-07-30
EP0981529A1 (en) 2000-03-01
JP4256478B2 (ja) 2009-04-22
SA98190583B1 (ar) 2006-08-19
EP0981529B1 (en) 2002-01-16
DE69803176T2 (de) 2002-08-22
RU2172315C1 (ru) 2001-08-20
RS49626B (sr) 2007-08-03
EE03925B1 (et) 2002-12-16
CO4950564A1 (es) 2000-09-01
CA2289623C (en) 2007-01-30
EG21973A (en) 2002-05-31
KR20010012511A (ko) 2001-02-15
IL132774A0 (en) 2001-03-19
BR9809112B1 (pt) 2010-10-05
ZA983921B (en) 1998-11-09
HRP980240B1 (en) 2003-02-28
PL336693A1 (en) 2000-07-03
IS5244A (is) 1999-11-11
JP2001525819A (ja) 2001-12-11
ATE212025T1 (de) 2002-02-15
NO995533L (no) 1999-12-13
NZ501577A (en) 2001-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325419B1 (no) Ny fremgangsmate for fremstilling av en farmakologisk aktiv substans
NO324039B1 (no) Nye mellomprodukter og fremgangsmate for fremstilling derav
KR100198503B1 (ko) 테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘의 n-페닐아세트 유도체 제조방법 및 그의 화학 중간 생성물
NO325305B1 (no) Nye mellomprodukter, isomerer derav og fremgangsmate for fremstilling av disse
JP4598276B2 (ja) ラセミ化方法
JP4256478B6 (ja) 薬理学的に活性な物質の新規調製方法
MXPA99010434A (en) A new process for the preparation of a pharmacologically active substance
MXPA99010431A (en) New intermediates and process for the preparation thereof
MXPA99010433A (en) New intermediates and process for the preparation thereof
MXPA01004644A (en) Process for racemization

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired