SA98190583B1 - عملية لتحضير مادة فعالة دوائياً - Google Patents
عملية لتحضير مادة فعالة دوائياً Download PDFInfo
- Publication number
- SA98190583B1 SA98190583B1 SA98190583A SA98190583A SA98190583B1 SA 98190583 B1 SA98190583 B1 SA 98190583B1 SA 98190583 A SA98190583 A SA 98190583A SA 98190583 A SA98190583 A SA 98190583A SA 98190583 B1 SA98190583 B1 SA 98190583B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- general formula
- racemic
- compounds
- chlorophenyl
- grams
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 aldehyde bisulfite Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 3
- ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- CJPVPOYTTALCNX-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1Cl CJPVPOYTTALCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEENARPWPCQXST-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl XEENARPWPCQXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001501536 Alethe Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PDXSDEOZEVLHOB-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(C)=O.CC(C)OC(C)=O Chemical compound CC(C)OC(C)=O.CC(C)OC(C)=O PDXSDEOZEVLHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SOXRAHMIFSQGJY-UHFFFAOYSA-N OS(O)=O.COS(O)(=O)=O Chemical compound OS(O)=O.COS(O)(=O)=O SOXRAHMIFSQGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical group OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCSVITJHVCIXQV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 VCSVITJHVCIXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBWTRFWQROKJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl KHBWTRFWQROKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتحضير مركبات راسيمية racemic أو فعالة ضوئيا optically active لها الصيغة العامة (VI):حيث يكون معنى X ذرة هالوجين halogen atom ، أو أملاحها، التي تتصف بأنه يتم تحويل مركب راسيمي racemic جديد أو فعال ضوئيا له الصيغة العامة (VII):حيث يكون معنى X ذرة هالوجين halogen atom ، إلى مركب راسيمي racemic أو فعال ضوئيا. له الصيغة العامة (VIII):
Description
—y- عملية لتحضير مادة فعالة دوائياً الوصف الكامل خلفية الاختراع ض ض يتعلق هذا الاختراع بعملية جديدة لتحضير مركبات التي لها الصيغة العامة (71)- حيث .halogen atom تمثل ذرة هالوجين X من المعروف أن : ض methyl (2-halogenophenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetates ° وأملاحها يمكن أن تستخدم بشكل محبذ في العلاج؛ أولا نتيجة لتثبيطها لتكثل اللويحات والمضاد لتأثيرات التجلط. وهناك مركب محبذ يمثل بشكل خاص هذه المركبات؛ ويندرج تحت الصيغة العامة : وهو - chloro atom تعني ذرة كلور X حيث —(VI) dextrorotatory methyl (+)-[(S)-(2-chlorophenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-¢]pyridin- ٠ 5-yl)acetate hydrogen sulfate] ض (طلب البراءة clopidogrel كلوبيدوجريل (INN) والذي يعرف بالاسم الدولي غير المسجل .): 5948567 الأوروبية رقم تعني X ua —(VI) كان التحضير على نطاق واسع لمركبات التي لها الصيغة العامة » - مجديا في الأوقات الماضية ولكن من خلال مشتقات - halogen atom ذرة هالوجين ve المسيل للدموع والمثير للغشاء المخاطي بقوة؛والذي يكون صعب halogenophenylacetic acid يا
ا التداول أثناء استخدامه في التقنية مما يجعله غير محبذ من وجهة النظر الصحية والبيئية (طلبات البراءة الأوروبية أرقام £19078 و 470705 و 4807 .) علاوة على ذلك؛ تكون نواتج الطرق المعروفة رديئة إلى حد ما. وكان هدفنا هو تقليل استخدام المركبات الوسيطة المذكورة عاليه Sie) على سبيل المثال؛ -bromo-(2-chlorophenyl)acetic acid » و إستر الميثيل methyl ester © منه) وتعزيز ناتج المركبات التي لها الصيغة العامة (VI) في التخليق بشكل نظرا لأنه في عملية التخليق وفقا للاختراع الحالي يكون كل مركب وسيط كيرالي؛ فإنه ض في تحضير المنتج النهائي الفعال ضوئياء؛ كما هو الحال مثلا مع كلوبيدوجريل clopidogrel « ض فإن هناك إمكانية كبيرة لاستخدامها- من الخطوة الأولى على- المركبات الفعالة ضوئيا ٠ ««نتاعة optically كمركبات وسيطة. وتكمن الاستفادة الاقتصادية من هذه الطريقة من بين أمور أخرى في تجنب تحضير أيزومر غير مرغوب فيه.
وصف عام للاختراع وقد تبين لنا أن تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة (VI) بالطريقة المبينة في المخطط ١؛ يمكن تجنب استخدام المركبات الوسيطة غير المرغوب فيهاء وعلاوة على dia ١ يكون ناتج التخليق أعلى بكثير. يكمن موضوع الاختراع الحالي في القسم الثالث من مخطط التفاعل .١ يتم تحضير المركبات الفعالة ضوئيا optically active التي لها الصيغة العامة (V1) إما من المركبات الفعالة ضوئيا optically active التي لها الصيغة العامة (VII) أو بدء من المركبات الوسيطة الفعالة ضوئيا optically active التي يتم الحصول عليها بإذابة المركبات الوسيطة التي لها الصيغة العامة (VII) أو بإذابة المركبات الراسيمية racemic التي لها
(VI) الصيغة العامة v.
ست
و
las لاختراعنا يتم تحويل مركب راسيمي racemic أو فعال ضوئيا له الصيغة العامة —(vI) حيث يكون معنى X هو ذرة هالوجين halogen atom - إلى المركب الراسيمي racemic أو الفعال ضوئيا الذي له الصيغة العامة —(VII) حيث يكون معنى X هو ذرة هالوجين halogen atom -؛ وإذا تطلب الأمر ؛ تتم AY المركب الراسيمي racemic الناتج التي
© لها الصيغة العامة (VHD) أيزومراته isomers الفعالة ضوئيا optically active وبعد ذلك؛ وعن طريق غلق الحلقة بطريقة معروفة بذاتهاء يتم تحويل المركبات التي لها الصيغة العامة (VII) إلى مركب راسيمي racemic فعال ضوئيا له الصيغة العامة (VI) وإذا تطلب الأمرء تتم إذابة المركبات الراسيمية racemic التي لها الصيغة العامة (VI) إلى أيزومراتها الضوئية optical isomers و/ أو يتم تحويلهم إلى أملاحهاء و/ أو يتم تحرير المركب الراسيمي
racemic ٠ أو الفعال ضوئيا من أملاحها.
على نحو مفضل؛ يتم Jeli مركبات الصيغة العامة (vi) مع الميثانول methanol في
وجود بيكبريتيت methyl hydrogen sulfate (fie) يمكن أيضا إجراء التفاعل تحت ضغط؛ ويفضل تحت ضغط #-> ؟ بار. وتتراوح أفضل درجة حرارة بين #0 مو Fite YOu تحضير كبريتات ميثيل هيدروجين methyl hydrogen sulfate في وعاء التفاعل؛ بتسخين
١ الميثانول methanol و حمض الكبريتيك sulfuric acid إلى درجة الارتجاع.
يتم إجراء عملية إغلاق الحلقة للمركبات الناتجة التي لها الصيغة العامة (VII) بطريقة معروفة بذاتها. ب إجراء تحليل المركبات الراسيمية racemic الوسيطة التي لها الصيغة العامة (VIID) أو تحليل المركبات الراسيمية racemic التي لها الصيغة العامة (VI) بطريقة تحليل
معروفة بذاتهاء تؤدي إلى مركبات فعالة ضوئيا optically active التي لها الصيغة العامة (VI)
يا
اج يتم توضيح تحضير المركبات البادئة المستخدمة في اختراعنا في الأمثلة. يمكن شراء المواد البادئة المبينة في المخطط )¢ ويتم وصف تخليق مركب من الصيغة (IT) مثلا في طلب البراءة الفرنسية رقم LY 72085. يتم توضيح المزيد من التفاصيل من الاختراع بالأمثلة التالية؛ بدون قصر مجال الاختراع على الأمثلة. المثال ١ تمعث إذابة ٠١ جسرام V) مول) من [2-(2-thienyl)ethylamino}(2- schlorophenyl)acetonitrile ثاني كبريت الصوديوم sodium bisulfite في خليط من ve ٠ .مل من الماء و +75 مل من الإيثانول ethanol وإلى المحلول تمت إضافة ١40,7 جرام )1 مول) من o-chlorobenzaldehyde . o-chlorobenzaldehyde بعد دقائق ALB ترسب ناتج إضافة aldehyde waa في صورة بلورات بيضاء؛ بينما ارتفعت درجة الحرارة إلى 50 م. بعد ساعة واحدة من التقليب تمت إضافة ١١١,7 جرام ١( مول) من 2-(2-thienyl)ethylamine إلى خليط التفاعل؛ ثم تم تقليبه عند ©٠ م لمدة ساعتين. أثناء هذا الوقت تحولت بيكبريتيت ve الألدهيد bisulfite 06«:ا14هالبلورية إلى sale زيتية. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة محلول من 494 جرام ١( مول) من سيانيد الصوديوم sodium cyanide في ٠٠١ مل من الماء إليه. أثناء الإضافة ارتفعت درجة حرارة خليط التفاعل إلى 50 م. بعد ذلك تم تقليب الخليط عند ١٠م حتى اكتمل التفاعل ١( ساعة). بعد ذلك تم استخلاص الطور العضوي الزيتي ب 500 مل من ١ء =Y داي كلورو إيثان dichloroethane ¢ وتم غسله لتحويله إلى
ا مادة خالية من السيانيد Yoo xY cyanide مل من الماء؛ تمت إزالة آثار )= thienyl)ethylamine أمين بالمعالجة ب ٠٠١١ مل من IY محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid . تم تجفيف طور داي كلورو إيثان dichloroethane فوق كبريتات صوديوم sodium sulfate لا مائية وتم تبخيره في فراغ. كان الناتج Abd عبارة عن Go) م سريع التبلور. الوزن: 770 جرام (794) نقطة الانصهار:؛ = £3 م. تم تمييز المنتج بالتحليل العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء و الفحص JHANMR— المثال ؟ تمت إذابة 9,8 جرام )¥,* مسول) من [2-(2-thienyl)ethylanino](2- chlorophenyl)acetonitrile في سيانيد الصوديوم sodium cyanide في ١ مل من الماء وإلى ٠ المحلول تمت VJ إضافة YY, A جرام )¥,+ مول) من thienyl)ethylamine =Y)=Y hydrochloride ؛» وبعد ذلك خلال بضعة دقائق؛ تمت إضافة محلول من YAY جرام ٠,7( ٠ * o-chlorobenzaldehyde se (J se مل من إيثانول ethanol أثناء الإضافة ارتفعت درجة حرارة الخليط إلى 5٠0 م. بعد ذلك تم تقليب خليط التفاعل عند 6١ م لمدة ساعتين؛ ثم تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه ب ٠٠ مل من الماء. تم استخلاص الناتج ve الزيتي المتبقي ب ٠٠١ مل من a ؟- داي كلورو إيثان dichloroethane ؛ وتم Jue الطور العضوي لتحويله إلى مادة خالية من السيانيد xT cyanide 00 مل من الماء؛ تمت إزالة آثار 2-(2-thienyl)ethylamine بالمعالجة ب 5١ مل من ZF محلول aan هيدروكلوريك hydrochloric acid . وكان الناتج المتبقي عبارة عن زيت سريع التبلور : الوزن: Aloo (795) نقطة الانصهار:؛ 1-40 أم. تم تمييز المنتج كما هو مكتوب في المثال .١ وكانت جودة © هذا الناتج مطابقة لجودة المنتج الذي تم تحضيره وفقا للمثال١.
مثال ؟ [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetonitrile hydrochloride Cdl إذابة viv جرام ) ١ مول) من : ([2-(2-thienyl)ethylanino](2-chlorophenyl)acetonitrile المحضر وفقا للمثال ١ أو obey 00 مل من إيثانول cethanol إلى محلول ٠١ مل من 7٠١ محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid مائي. في غضون دقائق قليلة ترسبت بلورات بيضاء؛ وتم تجميعها وغسلها ب Te مل من ١:١ خليط من 71٠١0 حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid وإيثانول ethanol وبعد ذلك بأسيتون acetone ؛ وتم تجفيفها. السوزن Yio جرام ) ٠ (% av, نقطة الانصهار: ٠54-١57 م. وتم تمييز الناتج بالتحليل العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء ٠ و الفحص JHNMR— مثال 4 [2-(2-thienyl)ethylarino](2-chlorophenyl)acetonitrile hydrobromide تمث إذابة ١,4 جرام )000 مول) من : ([2-(2-thienyl)ethylanino](2-chlorophenyl)acetonitrile المحضر وفقا للمثال ١ أو 7 في 0e ٠١؟ مل من إيثانول ethanol ؛ وتمت إضافة 4٠ مل من 77١ محلول بروميد الهيدروجين Aled hydrogen bromide إلى المحلول. في غضون دقائق ALE ترسب المنتج وتم تجميعه وغسله بأسيتات إيثيل ethyl acetate وتم بعد ذلك تجفيفه. الوزن: VE جرام (7978:7)؛ نقطة الانصهار: ١5-166 م. وتم تمييز الناتج بالتحليل العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء و الفحص JH-NMR— خجلا
م - [2-(2-thienyl)ethylarmino](2-chlorophenyl)acetamide hydrochloride في ١7٠١ مل من ميثيل أسيتات methyl acetate تم إدخال ؛ ٠١ جرام )0,7 مول) من غاز كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride عند 15-١١ أم وتمت إضافة إلى المحلول 40,١؟؟ جرام *,A) مول) من [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetonitrile من الصيغة (1)؛ المحضر وفقا للمثال ٠؛ وتمت إضافة £A مل (7, مول) من ميثانتول methanol وتم تقليب الخليط عند YoY. م لمدة 7 ساعات. في أثناء التفاعل ترسب أولا هيدروكلوريد .. "hydrochloride النيتريت "nitrite البادئ؛ وبعد ذلك تدريجيا هيدروكلوريد hydrochloride " أميد الحمض acid amide " الناتج؛ في صورة بلورات بيضاء. تم تجميع البلورات بالترشيح؛ ٠ وثم غسلها بأسيتات ميثيل methyl acetate وتم تجفيفها. الوزن: YEA جرام )48 7)» نقطة الانصهار: 177-77١ م. وتم تمييز الناتج بالتحليل العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء و الفحص JH-NMR— مثال " [2-(2-Thienyl)etylamino](2-chlorophenyl)acetamide hydrochloride Vo في ٠5 مل من أسيتات إيثيل ethyl acetate عند صفر- ٠١ م تم إدخال Ved A جرام (© (Use من غاز كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride وتمت إضافة AY جرام (, مول) من : [2-(2-thienyl)ethylanino](2-chlorophenyl)acetonitrile من الصيغة (I) إلى sla) المحضر وفقا للمثال ١٠ أو of وتمت إضافة ١5 مل (77, مول) من ميشانول methanol ؛ وتم تسخين الخليط ببطء في ٠١ دقيقة إلى 55-405 1 ٠ وتم بعد ذلك؛ تقليب الخليط ض
عند £0— 00 م لمدة ؛ ساعات؛ تم فصل الناتج البلوري بالترشيح عند درجة حرارة الغرفة؛ وتم غسله بأسيتات ethyl acetate Jiu وتم تجفيفه. الوزن: 90.4 جرام AY) نقطة الانصهار: 77١ 777 .م. وكانت جودة الناتج مطابقة لجودة الناتج pe المثال © مثال V [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetamide ° ثم خلط 5,8 ؟ جرام )° لام مول) من : [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetamide hydrochloride ؛ المحضر وفقا للمثال © أو7؛ مع ١7١ مل من الماء؛ وبعد ذلك تحت تبريد معتدل تمت إضافة ٠ مل من ٠١ / محلول هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide و ١١١ مل من .1,2-dichloroethane تم ٠ فصل الأطوار ؛ وتم استخلاص shall المائي 7١ xY— مل من 1,2-dichloroethane » وتم تبخير الطبقة العضوية المشتركة في فراخ. المتبقي: YY جرام؛ زيت سريع التبلور. تمت إعادة بلورة المنتج الخام من Ar مل من أيزوبروبيل أسيتات acetate 1500071 _لتعطينا ١9,8 جرام من القاعدة البلورية من الصيغة (VT) الناتج: 88,7 J نقطة الانصهار: 47-40 م. وتم تمييز الناتج بالتحليل العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء و الفحص JHNMR— vo مثال م [2-(2-Thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetamide hydrobromide Saat إذابة VEY جرام )° كو مول) من : IY
١١.
Yoo المحضر وفقا للمثال ا في ¢[2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophehyl)acetamide محلول بروميد 71٠١ إلى هذا المحلول تمت إضافة ؛ مل من . acetone مل من الأسيتون وتم ترشيح البلورات البيضاء المترسبة؛ وتم غسلها Sle hydrogen bromide هيدروجين وتم تجفيفها. acetone بأسيتون JHNMR— م وتم تمييز الناتج بالتحليل العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء و الفحص ١ مثال Methyl [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetate hydrochloride تحت osulfuric acid حمض كبريتيك 7٠٠١ من (Use +58) تمت إذابة 71,6 مل ؛ وتم تسخين المحلول تحت حرارة ارتجاع لمدة methanol مل من ميثانول ٠٠١ التبريد في $Y) وتم تبريده بعد ذلك إلى درجة حرارة الغرفة وتم إضافة إليه ١,؟ جرام ؛ةعاس٠,« ٠ ¢ [2-(2-thienyl)ethylarnino](2-chlorophenyl)acetamide hydrochloride : مول) من ساعات. بعد ذلك تم ٠١ المحضر وفقا للمثال ©؛ وتم تسخين الخليط تحت ظروف ارتجاع لمدة 1,2- مل من ١٠5١ في فراغ وإلى المادة المتبقية تمصت إضافة methanol تقطير الميثانول وتم فصل الطورين. تم استخلائص daa مل من الماء؛ وتم رجها ١٠5١و dichloroethane الطبقات Jue ء تم dichloroethane كلورو إيثان gla =Y ١ مل من ١ XY الطبقة الماثية ١ |ّ وبعد sodium hydroxide مل من 70 محلول هيدروكسيد الصوديوم Av العضوية المشتركة ب لامائية وتم sodium sulfate مل من الماء وتم تجفيفها فوق كبريتات صوديوم ٠٠١ ذلك ب جرام. تمت إذابة المنتج الزيتي الذي يكون قاعدة YAO تبخيرها في فراغ. وزن المادة المتبقية:
V,¥ ؛ تمت إضافة isopropyl acetate في © مل من أيزو بروبيل أسيتات VIII من الصيغة
-١١- المركز إليه؛ وتم hydrochloric acid مول) من محلول حمض الهيدروكلوريك +٠ AVY مل XY تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم ترشيح الناتج المترسب وتم غسله )787( جرام YALE وتم تجفيفه. الوزن: isopropyl acetate مل من أيزوبروبيل أسيتات ٠ أم (المذكور في المراجع: 175 م) ١78-١77 نقطة الانصهار: وثم تمييز الناتج بالتحليل العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء و الفحص ب112048'. ٠١ مثال Methyl{2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetate hydrochloride من 7957 حمض (Use +510) مل A0 تمت إذابة methanol مل ميثانول ٠ في عبتا ؛ تحت التبريد وتم تسخين المحلول بعد ذلك تحت ظروف حرارة acid كبريتيك ٠. TVA) جرام ٠١ ارتجاع لمدة 76 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ٠ المندرج تحت الصيغة ٠ [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetamide : مول) من العامة(711) والمحضر وفقا للمثال 7؛ إلى المحلول؛ وتم وضع الخليط في جهاز مغلق ٠“ م فأكثر لمدة © ساعات بيتما ارتفع الضغط الداخلي إلى ١١ عند alin (أوتوكلاف) وتم بار)؛ تم Yo) (nl بار. بعد ذلك تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة (الضغط isopropyl مل من أيزو بروبيل أسيتات ٠٠١ تقطير الميثانول 08001©© في فراغ وتمت إضافة 1 1,5 إلى PH مل من الماء إلى المادة المتبقية وتم تعديل الرقم الهيدروجيني ٠٠١ acetate تحت 8000010 hydroxide محلول هيدروكسيد الصوديوم 7٠١ من ٠١ بالإضافة بالتنقيط من التبريد والتقليب؛ بينما تم الإبقاء على الخليط عند درجة حرارة الغرفة. تم فصل الأطوار؛ وتم ٠١ م لمدة 40-4٠6 مل من 77 محلول حمض مالييك مائي عند Te تقليب الطور العضوي
A Y — — دقائق؛ وتم بعد ذلك فصل الطورين. بعد Bale) الاستخلاص تم دمج الطبقات dy pa all وتم تجفيفها فوق كبريتات صوديوم sulfate «:نةه_لامائية إلى النصف من حجمها. عند إضافة © مل من محلول حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid المركز ترسب المنثج في صورة زيت تبلور في غضون دقائق ALE وتم تبريده إلى -صفر (OF) م وبعد ساعتين تم تجميع البلورات بالترشيح وتم غسلها بكمية صغيرة من أيزوبروبيل أسيتات isopropyl acetate وتم تجفيفها. الوزن: ١9,4 جرام (ZAY,0) نقطة الانصهار: 174-177 م. وكانت جودة المنتج مطابقة لجودة المادة التي تم الحصول عليها في المثال A المثال ١١ Methyl [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetate hydrobromide ٠١ تم اتباع الإجراء المبين في JU 9؛ وتمت إذابة ال : methyl [2-(2-thienyl)ethylamino}(2-chlorophenyl)acetate في ٠#مل من أيزوبروبيل أسيتات «isopropyl acetate إلى المحلول تمت إضافة A مل من 777 حلول بروميد هيدروجين hydrogen bromide مائي وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. Ll هذا الوقت تبلور المنتج. تم تجميع البلورات وتم غسلها ٠١ XY مل أيزوبروبيل أسيتات ay isopropyl acetate ٠٠ تجفيفها. الوزن: 7,5 جرام (FAY) نقطة الانصهار: 18-1564 م : تم تمييز المنتج بالتحليل العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء و الفحص THNMR— المثال ١١ Methyl (2-chlorophenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-¢]pyridin-5-yl)acetate hydrochloride hydrate Tn
اس إلى YALE جرام vt AY) مول) من : methyl [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetate hydrochloride ¢ المحضر وفقا للمثال 9 أو ٠ تمت إضافة 9٠ مل من 1,2-dichloroethane ومحلول من V,0 جرام )09+ مول) من كربونات هيدروجين الصوديوم sodium hydrogen carbonate في ٠٠١ مل من ماء. ٠ تم تقليب الخليط جيداء تم فصل الأطوارء وتم غسل الطور المائي Tr XY مل من “YO داي كلورى dichloroethane (BJ « تم تجفيف الطبقة العضوية المشتركة على كبريتات صوديوم sodium sulfate لا مائية وتمت إزالة المذيب في فراغ. وتمت إذابة مادة الناتج المتبقي Yo جرام (قاعدة أسيتات (acetate base في 9٠0 مل من حمض فورميك formic acid « إلى محلول ؛ جرام VY) + مل) من شبه فورمألدهيد paraformaldehyde وتم تقليب الخليط عند ١> ٠ م لمدة Ye دقيقة. تم بعد ذلك تقطير معظم كمية حمض الفورميك في فراغ؛ وتمت إذابته في خليط من ٠٠١ مل من ماء و١٠٠ مل من 1,2-dichloroethane ؛ تم فصل الأطوار » وتم استخلاص shall الماثي مرة أخرى بء؟ مل من 1,2-dichlorocthane ؛ تم رج الطصور العضوي المشترك جيدا ب ٠٠١ مل من 75 محلول كربونات هيدروجين صوديوم sodium carbonate 700860 وتم فصل الأطوار وتم تجفيف الطور العضوي فوق كبريتات صوديوم Y sodium sulfate vo مائية وتم تبخيرها في فراغ. تمت AY المادة المتبقية في £0 مل من الأسيتون Bs acetone المحلول من 1,0 مل VY) 050 مول) من حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid المركز عند ٠١-8 5 ؛ تحت التبريد. تبلور المنتج ببطء. وتم تقليب الخليط لمدة ساعة عند صفر-١٠م؛ وبعد ذلك تم ترشيح البلورات وتم غسلها ب Vo xY مل من الأسيتون acetone وتم تجفيفها. الوزن: YY جرام (نظري: (YA الناتج: LAT نقطة تكلا
١6 م). وتم تمييز الناتج بالتحليل ٠450-١7. (نقطة الانصهار المرجعية: 4 VEYA الانصهار: JHNMR— العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء و الفحص ١١ المثال يساري الدوران [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetonitrile hydrochloride : مول) من 0 YY) جرام ٠١ تمت إذابة ° في مل أسيتون racemic [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetonitrile (I) : جرام )87 0 مول) من ٠١ إلى هذا المحلول تمت إضافة « acetone ؛ formic acid من حمض فورميك (+, VY) مل ١# و (IR)-(-)-camphor-10-sulfonic acid دقائق تم تبريده إلى درجة Y=) وبعد aa 00 إلى ٠٠0 تم التسخين عند درجة حرارة تتراوح من
AL حرارة الغرفة. وبالتالي ترسب تدريجيا الملح المتكون بين متشاكل يميني الدوران للمادة ٠ في صورة ملوثة ضوئيا إلى حد ما. تم فصل ¢ (IR)-(-)-camphor-10-sulfonic acid و methyl مل من ميثيل أسيتات V البلورات بالترشيح. إلى السائل الروحي الرئيسي تمت إضافة أو تم إدخال كمية + hydrogen chloride كلوريد هيدروجين 7٠١ يحتوي على 3 acetate الجاف المحسوبة؛ وتم ترشيح المترسب البلوري؛ hydrogen chloride غاز كلوريد الهيدروجين dmc) “كام + = Dla] وتم تجفيفه. الوزن: 35 جرلي acetone .وتم غسله بأسيتون ٠ الناتج: 4 7؛ محسوبة على محتوى متشاكل يساري الدوران من المادة (methanol ميثانول البادئة. YAY
و١ ض بعد إعادة التبلور من الإيشانول =c) 1 ¢¥ + =D" [a] : ethanol 1 ميثائول (methanol . نقطة الانصهار: ١٠7 -١٠0١ م (تحلل). درجة النقاء الضوئي > 7948 (محددة بواسطة الفحص (HPLC— وتم تمييز الناتج بالتحليل العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء و الفحص ب112748'. ve JE © Dextrorotatory [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetonitrile hydrochloride يميني الدوران تم اتباع الإجراء الموصوف في المثال السابق؛ ولكن تم استخدام acid (IS)-(+)- camphor-10-sulfonic acid . الناتج: الوزن: Y,0 جرام؛ £Y + =D" [a] م ol =c) ميثائنول ٠ لمصعطاع ). الناتج: [EF محسوبة على محتوى متشاكل يميني الدوران من المادة البادئة. بعد إعادة التبلور من الإيثانول ethanol : [ه] 0 - + 8 م =c) 1« ميثانول methanol ). نقطة الانصهار: -١5١ 57١٠م (تحلل). درجة النقاء الضوئي > 7498 (محددة بواسطة الفحص (HPLC— . وتم تمييز الناتج بالتحليل العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء و الفحص JHNMR— ve المثال Yo [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetamide يميني الدوران تم تعليق ١١,8 جرام (0797© (Use من :
“Aq - [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetonitrile hydrochloride يساري الدوران في ٠ مل من ميثيل methyl acetate land 5 تم إدخال 4,1 جرام من غاز كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride عند درجة حرارة الغرفة. عقب هذا تمت إضافة 7,6 جرام (Use +51) من ميثانول methanol وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى أكمل ه التفاعل + ساعات. تم بعد ذلك ترشيح المادة البلورية المترسبة؛ وملح الهيدروكلوريد hydrochloride للمنتج؛ وتم تعليقه في الماء؛ وتمت معادلته ببيكربونات الصوديوم sodium hydrogen carbonate « تحت التقليب. تم ترشيح الناتج الخام البلوري الأبيض المترسب. وتجفيفه وبلورته من الإيثانول [مصقفط». الوزن: © WH =D"o] pla م =c) 1 ميثانول methanol ). نقطة الانصهار:"١"١- ١740 ٠ م. الناتج: JET درجة النقاء الضوئي TAY وتم تمييز الناتج بالتحليل العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء و الفحص Hee NMR المثال ١٠١ [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetamide يميني الدوران \o تمت إذابة YA جرام YY) مول) من : racemic [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetamide عند 56 م في TAS مل من أيزوبروبانول isopropanol يحتوي على ٠-4,.؛ وعلى نحو مميز 70.7 ماء وإلى هذا المحلول تمت إضافة عند ٠م محلول من ٠١,6 جرام V1) 10+ مول) من L(+)-tartaric acid في YY مل من أيزوبروبانول isopropanol ؛ يحتوي على deg ١,4 -٠ نحو مميز
١ دقيقة . تكونت مادة مترسبة غليظة وبيضاء. Yo ماء . تم تقليب الخليط عند 00 م لمدة 7 formic acid إلى هذا المحلول؛ تمت إضافة 4,؟ مل )4,04 مول) من حمض فورميك : واستمر التقليب عند 04 م لمدة ساعة واحدة. تم بعد ذلك تبريد المادة المترسبة إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تقليبه لمدة ساعة أخرى وتم ترشيح الطور الصلب. تكون المادة المترسبة هي الملح في صورة « L(+)-tartaric acid هه المتكون بين متشاكل يساري الدوران من المادة البادئة حمض م؛ بعد التبلور من 1134 NAVE جرام. نقطة الانصهار Fo ملوثة ضوئية قليلا. الوزن: جرام) Y9) تم تبخير السائل الرئيسي في فراخغ. تم امتصاص المادة المتبقية ethanol J sity! وتمت معادلته تحث التقليب ب 1,2-dichloroethane مل من Yor مل من الماء و ٠٠0١ في تم sodium hydrogen carbonate جرام )0,19 مل) من كربونات هيدروجين الصوديوم ١ ؟- داي كلورو إيشان »١ مل من Fo XO Ye فصل الأطوار؛ تم غسل الطبقة المائية 0
Logins تم استخلاص الطبقة العضوية المشتركة 00 مل من الماءء وتم ¢ dichloroethane جرام. YA وثم تبخيرها في فراغ. الوزن: AY sodium sulfate فوق كبريتات صوديوم وتم غسله بكمية صغيرة من cethanol مل إيثانول 7١0 تمت إعادة بلورة الناتج الخام من
Dal : م. ١7-177 جرام. نقطة الانصهار: ١,76 : وتم تجفيفه. الوزن ethanol الإيثانول الناتج: 17,9 7 المحسوب على محتوى متشاكل methanol ميثانول d =¢) م =+ حلام 748 عادة أعلى من of ٠00-44 يميني الدوران من المادة البادئة . درجة النقاء الضوئي (HPLC (محددة بواسطة الفحص وتم تمييز الناتج بالتحليل العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء و الفحص ب12018]'. racemic بتركيز المادة المترشحة يمكن استعادة £ جرام من المادة البادئة الراسيمية
- ١ ١١ المثال الدوران sz [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetamide : مول) من YOY) جرام ١/6 تمت إذابة
racemic [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetamide عند 56 1 في ٠٠ مل م من أيزوبروبانول isopropanol يحتوي على 70.7 ماء وإلى هذا المحلول تمت إضافة VY
جرام (Use +, £Y) من AY L(+)-tartaric acid جرام (Use VA) من حمض فورميك
formic acid . تم تقليب الخليط عند 04 م لمدة ساعة بينما تكونت مادة مترسبة غليظة وبيضاء.
تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة أثناء فترة ساعة؛ وتم تقليبه لمدة ؟
ساعة أخرى وتم ترشيح الطور الصلب.
٠١ تكون المادة المترسبة هي الملح المتكون بين متشاكل يساري الدوران من المادة البادشة وحمض طرطاريك (10» في صورة ملوثة Lm قليلا. الوزن: OY جرام. نقطة الانصهار:79١- 64 م؛ بعد التبلور من الإيثانول 00:8001. بعد ترشيح المادة الصلبة السابقة تم إدخال ,5 جرام )£1 (Use +, V من غاز حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid في المادة المترشحة لترسيب هيدروكلوريد hydrochloride المنتج. تم ترشيح المادة المتبلورة
١ _ البيضاء المتكونة وتم تجفيفها. الوزن: 1,١7 جرام.
تم امتصاص الملح الملوث ضوئيا قليلا الذي تم الحصول عليه في ٠٠١ مل من
إيثانول ethanol و تمت إضافة “,8 جرام VF) ,+ مول) من هيدروكسيد صوديوم sodium
hydroxide فيه تدريجيا لإطلاق القاعدة الحرة. تم ترشيح الناتج المتكون الذي يحتوي على
كمية من كلوريد الصوديوم sodium chloride وتم غسله بماء مقطر. بعد التجفيف كان وزنه أت
و١ - ,لا جرام؛ AVY من محتوى متشاكل يميني الدوران من المادة البادثة. نقطة الانصهار: ١7-7 مم ٠ : [م] 0 » + و“ م =c) 1 ميثانول methanol ). إذا تم تبخير المادة المترشحة الإيثانولية ethanolic في فراغ وتم امتصاص البقايا في ele يتم استعادة 9 جرام من المادة البادئة الراسيمية racemic . : © المثال YA methyl[2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl)acetate-hydrochloride يميني الدوران في 5٠ مل من ميثانول methanol تحت التبريد تمت إذابة ١,8 مل +,¥V0) مول)
من 71٠8 حمض كبريتيك sulfuric acid ؛ تم تسخين المحلول تحت ظروف ارتجاع لمدة 3١ دقيقة؛. وبعد ذلك بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ١١,6 جرام )£7 vor مول)
٠ يميني الدوران [2-(2-thienyl)ehylamino](2-chlorophenyl)acetamide وتم تسخين الخليط تحت حرارة ارتجاع لمدة ١7-7 ساعة؛ حتى نهاية التفاعل. تم تقطير الميثانول methanol في فراغ؛ إلى المادة المتبقية تمت إضافة VO مل من VO 512-dichloroethane مل من الماء؛ تم رج الخليط جيداً وتم فصل الأطوار. تم استخلاص الطور المائي ب ٠0 مل من ١ ؟- ض داي كلورو إيثان dichloroethane ؛ تم استخلاص الطور العضوي المتحد ب © مل من #5
١ محلول هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide ثم بعد ذلك ب ٠٠ مل؛ وتم تجفيفه فوق كبريتات صوديوم Y sodium sulfate مائية. تم ترشيح مادة التجفيف وتم إدخال 1,0 جرام (654. مول) من غاز كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride الجاف تحت التبريد في المحلول. تم ترشيح الناتج البلوري المترسب وتم غسله ب 1,2-dichloroethane وتم تجفيفه.
تا
© الوزن: ١7,١ جرام؛ نقطة الانصهار: 186- VAT م ٠١ + =D oJ) 0 الناتج: JAY درجة النقاء الضوئي: بصفة ٠٠١ -984 Ade 7. وتم تمييز الناتج بالتحليل العنصري؛ ومطياف الأشعة تحت الحمراء و الفحص JHNMR— المثال 14 : ميثيل »-(؟- ثييئيل إيثيل أمينو](؟-كلورو فينيل) أسيتات من خلال إذابة المركب الراسيمي racemic يميني الدوران a -(2-thienylethylamino)(2-chlorophenyl)acetate through the resolution of the racemate أ) تمت إذابة ١75 جرام من ملح هيدروكلوريد hydrochloride من مركب له الصيغة العامة (7111)- حيث X تعني ذرة كلور chloro atom في خليط من ١,78 لتر من داي كلورو ٠ ميثان dichloromethane 7*9 لتر ماء؛ وإلى المحلول تمت إضافة £0 جرام بيكربونات الصوديوم sodium hydrogen carbonate بالتدريج. بعد الخلط؛ تم فصل الطور العضوي بالصفق. عقب الإجراء التحضيري المعتاد تم الحصول على إستر الأمين؛ الذي تمت إذابته بعد ذلك في AO مل من أسيتون acetone ؛ وإلى المحلول تم إضافة AY جرام من (+)-camphor-10-sulfonic 40 .5 الإبقاء على الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة VY ١ ساعة وتم فصل المادة المترسبة الناتجة. وبالتالي؛ تم الحصول على VETO جرام من كمفور سولفانات =c) . ¢Y,Y+ =D""[o] «camphorsulfonate 1< ميثانول methanol ). تم تعليق كمفور سولفانات camphorsulfonate في ٠ مل من أسيتون acetone بينما تم التسخين تحت ظروف ارتجاع ولتحقيق الإذابة التامة تمت إضافة 0٠0 مل من ميثيل إيثيل كيتون methyl ethyl ketone ترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تم فصل المادة المترسبة ٠ - الناتجة وتمت معالجتها عند درجة حرارة الغرفة ب ©٠6٠0 مل من أسيتون Je ٠6و acetone أي
ض - -Y\ من ميثيل إيثيل كيتون methyl ethyl ketone وبالتالي تم الحصول على 986 جرام من (+)- كمفور سولفانات camphorsulfonate من الناتج المتوقع؛ نقطة الانتصهار: 10 a [ه] 0 - + =c) 1 AY 1 ميثانول methanol ). ب وتم خلط 77,5 جرام من ملح هيدروكلوريد (hydrochloride مركب له الصيغة © العامة (7111)- X Cua تعني ذرة كلور chloro atom - وتم خلط ١4,1 جرام من (+)- حمض طرطاريك ()-tartaric acid في مل من أيزو بروبيل؛ وتم التسخين إلى Ov م وتم بعد ذلك تركه ليظل عند درجة حرارة الغرفقز تم فصل المادة المترسبة الناتجة وتمت بلورتها أربع مرات من الأيزوبروبانول isopropanol . وبالتالي تم الحصول على (+)- طرطارات (+)-tartaric acid من ناتج يميني الدوران المطلوب؛ نقطة الانصهار: ٠٠١١ م. التدوير المحدد ٠ للأمين ]0[ =D + 96ر44 م i =c) ميثانول methanol ). المثال ٠ ؟ a -(2-thienylethylamino)(2-chlorophenyl)acetic acid methyl ester من خلال إذابة المركب الراسيمي racemic تم خلط ٠٠١ جرام من هيدروكلوريد hydrochloride رأسيمي racemic _من مركب vo 4 الصيغة العامة —(VIII) حيث X تعني ذرة كلور chloro atom و١ جرام بيكربونات الصوديوم sodium hydrogen carbonate في 50٠0 مل من داي كلورو إيثشان dichloroethane و Yoo مل ماء. بعد التقليب تم فصل shall العضوي بالصفق؛ وتم تقطير المذيب في فراغ. تمت إذابة المادة المتبقية في Av مل أسيتون acetone وإلى هذا المحلول تمت إضافة 5٠,7 al sa من camphor-10-sulfonic acid—=(—) _لمدة VY ساعة. تم فصل المادة المترسبة الناتجبة حلا
— ل"
وتم تعليقها في 70١ مل أسيتون acetone تمت بلورة المادة المترسبة الصلبة غير القابلة للذوبان من خليط ٠٠0١ مل أسيتون acetone و ١١ مل من Jie إيثيل كيتون methyl ethyl ketone للحصول على pla 0Y,0 من (-)- كمفور سلفونات camphorsulfonate من الناتج
المطلوب؛ نقطة الانصهار: 90 م ]0 - + =c) 5 AY 1 ميثانول methanol ( ْ
؟١ المثال oe (H)-(S)-(2-chlorophenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-3-yl)acetic acid methyl ester hydrochloride salt مول) من يميني الدوران 20 IY) تم تعليق + جرام مل من ١ في methyl [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorophenyl) acetate hydrochloride م تحت التقليب. تمت إذابة المادة البادئة عند 6١ محلول فورمالين مائي وتم تسخينه إلى 78 ٠ دقيقة؛ حتى انتهاء التفاعل. تم بعد Ye وتم تقليب المحلول الناتج عند تلك الدرجة لمدة م٠ مل ماء؛وبعد الرج ١٠5١و 1,2-dichloroethane مل من ٠٠١ التفاعل ب dada ذلك تخفيف 1,2-dichloroethane مل من 7+ x 7 جيداء تم فصل الأطوار. تم استخلاص الطور المائي ب وتم تجفيفه فوق كبريتات صوديوم cela مل ٠٠١ تم استخلاص الطور العضوي المتحد ب ٠ جرام Aina وتم ترشيحه وتبخيره في فراغ. تمت إذابة المادة A8LY sodium sulfate ١م جرام من غاز ٠١,76 مل داي إيثيل إيثر وأثناء تبريد خليط التفاعل؛ تم إدخال Yr من المادة في الجاف في المحلول؛ عند درجة حرارة الغرفة. تم hydrogen chloride كلوريد الهيدروجين ترشيح المادة البلورية المترسبة وتم غسلها بإيثر وتم تجفيفها. الوزن: 0,0 جرام. نقطة 79 النقاء الضوئي: . 7 0.١ الناتج: a ١ + =D a] م٠١77 SAT الانصهار: (HPLC: (بالفحص Yaya
Y — 7 — المثال YY (+)-(2-chlorophenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester (-)-camphorsulfonic acid salt تمت إذابة FY جرام ( 564 , مول) من إستر الميقيل methyl ester ل : (2-chlorophenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester ° في ٠ مل أسيتون acetone وإلى هذا المحلول تمت إضافة 9,80 جرام )507+ مول ) من يساري الدوران &l 53. 10-camphorsulfonic acid monohydrate خليط التفاعل المتجانس ليظل عند درجة حرارة الغرفة. بعد ساعة ظهر القليل من البلورات . ثم تركيز الخليط بالتبخير إلى ٠ مل وترك ليظل عند درجة حرارة الغرفة لمدة YE ساعة. ثم ترشيح البلورات ٠ الناتجة وتم غسلها بأسيتون acetone وتم تجفيفها. تمت إذابة البلورات التي تم الحصول عليها بهذه الطريقة بكية صغيرة lan )04 مل) أسيتون acetone ساخن وبعد التبريد تم ترشيح البلورات وتم غسلها بأسيتون acetone وتم تجفيفها. وبالتالي تم الحصول على مركب وفقا للعنوان. الناتج: LAA نقطة الانصهار: 1768 2 =D] + 74 آم =e) 1,14 جرام ٠٠١/ «Jo ميثانول methanol ). مأ ب . (+)-(2-chlorophenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester إلى المعلق المكون من Yor جرام من إستر الميثيل methyl ester لحمض : (+)-(2-chlorophenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester تمت إضافة (-)-camphorsulfonic acid salt و + Av مل من داي كلورو ميثان dichloromethane ٠٠ إلى 8٠١ مل من محلول كربونات هيروجين الصوديوم sodium hydrogene ليد
Y ¢ — م carbonate بعد التقليب تم فصل الطور العضوي بالصفق؛ وتم تجفيفه على كبريتات صوديوم sodium sulfate وثمثت إزالة المذيب في فراغ. ثم الحصول على إستر اله methyl ester ] fy ا ل (+)(2-chlorophenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester كمحلول في ٠ مل من داي كلورو إيثان dichloroethane . بعد التقليب؛ تم فصل الطور ه العضوي بالصفق؛ وتم تجفيفه فوق كبريتات صوديوم sodium sulfate وتمت إزالة المذيب في فراغ. تم الحصول على : : (+)-(2-chlorophenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yDacetic acid methyl ester في صورة زيت عديم اللون. ٠ ج): (+)-(2-chlorophenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester hydrogen sulfate salt تمت إذابة المادة المتبقية التي تم الحصول عليها في المثال السابق في ٠ مل من أسيتون acetone مبرد بالثلج وإلى هذا المحلول تمت إضافة YoY مل من حمض الكبريتيك م of 4 ( Soa sulfuric acid الكثافة (VAY بالتنقيط. تم فصل المادة المترسبة الناتجة بالترشيح؛ وتم غسلها ب ٠٠٠١ مل أسيتون acetone وتم تجفيفها في فرن فراغ عند ٠ م. وبالتالي ثم الحصول على 174 جرام من الملح وفقا للعنوان في صورة بلورات alg, & Liaw الانتصهار: VA لي Dg] = + ,8ه ام )¢= 1,341 جرام eda ٠٠٠١| ميشائول methanol (- يا
Claims (1)
- pn Y o — عناصر_الحماية -١ ١ عملية لتحضير مركبات راسيمية racemic أو فعالة optically active Li sein لها الصيغة العامة (VI) Y م صم نون * : TO / .0¥ حيث يكون معنى X ذرة هالوجين halogen atom ¢ أو أملاحها؛ وتتصف العملية بأنه يتم تحويل مركب راسيمي racemic أو = Jl ضوئتيا optically active له 2 الصيغة العامة (VID) 0 J HoN— $ a 4 ١ « 5 1 حيث يكون معني X ذرة هالوجين halogen atom وذلك إلى مركب راسيمي racemic A أو فعال optically active Lf saa له الصيغة العامة (7111): o— CHj / 5 حن Ck aN EB ١ / X 5 Cus ١ يكون معنى X هو ذرة هالوجين halogen atom ؛ وإذا تطلب الأمر ؛ تتم إذابة ARR— Y 4 _١١ المركبات الراسيمية racemic الناتجة التي لها الصيغة العامة (VII) إلىVY أيزومراتها الفعالة ضوئيا optically active وبعد ذلك بغلق الحلقة؛ يتم تحويل| أو فعال racemic إلى مركب راسيمي (VII) المركبات التي لها الصيغة العامة VYVE ضوئيا له الصيغة العامة (VI) وإذا تطلب الأمرء؛ تتم إذابة المركبات الراسيميةْ optical isomers إلى أيزومراتها الضوثية (VI) التي لها الصيغة العامة racemic VoNT و/ أو يتم تحويلهم إلى أملاحهاء و/ أو يتم تحرير المركبات الراسيمية racemic أوا الفعالة ضوئيا optically active من أملاحها. ١ "- العملية وفقاً في عنصر الحماية رقم ١٠ وتتصف بأنه يتم تحويل المركبات التي Y لها الصيغة العامة Cus —(VII) يكون معنى X وفقا لما هو محدد في عنصر ْ 3 الحماية -١ بالميثانول methanol في وجود كبيرتات هيدروجين ميثيل methyl hydrogen sulfate ¢ ؛ إلى مركبات لها الصيغة العامة (VII) : ١ »- العملية وفقا لعنصر الحماية ٠ وتتصف بأنه يتم إجراء التحويل عند درجة ض Y حرارة بين ف مو You م ١ ؛- العملية وفقا لعنصر الحماية ١؛ وتتصف بأنه يتم تحويل المركبات التي لها 7 الصيغة العامة —(VII) حيث يكون معنى X هو ذرة كلور chloro atom - إلى ْ Y مركب له الصيغة العامة (VI) = حيث تكون X هي ذرة كلور chloro atom .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700885A HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA98190583B1 true SA98190583B1 (ar) | 2006-08-19 |
Family
ID=90014236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA98190583A SA98190583B1 (ar) | 1997-05-13 | 1998-09-27 | عملية لتحضير مادة فعالة دوائياً |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180793B1 (ar) |
| EP (1) | EP0981529B1 (ar) |
| KR (1) | KR100428238B1 (ar) |
| CN (1) | CN1109036C (ar) |
| AR (1) | AR014349A1 (ar) |
| AT (1) | ATE212025T1 (ar) |
| AU (1) | AU735702B2 (ar) |
| BR (1) | BR9809112B1 (ar) |
| CA (1) | CA2289623C (ar) |
| CO (1) | CO4950564A1 (ar) |
| CZ (1) | CZ292820B6 (ar) |
| DE (1) | DE69803176T2 (ar) |
| DK (1) | DK0981529T3 (ar) |
| DZ (1) | DZ2487A1 (ar) |
| EE (1) | EE03925B1 (ar) |
| EG (1) | EG21973A (ar) |
| ES (1) | ES2172141T3 (ar) |
| HK (1) | HK1027350A1 (ar) |
| HR (1) | HRP980240B1 (ar) |
| HU (1) | HU222283B1 (ar) |
| ID (1) | ID23018A (ar) |
| IL (1) | IL132774A0 (ar) |
| IS (1) | IS1883B (ar) |
| ME (1) | ME01636B (ar) |
| MY (1) | MY121299A (ar) |
| NO (1) | NO325419B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ501577A (ar) |
| PL (1) | PL194859B1 (ar) |
| PT (1) | PT981529E (ar) |
| RS (1) | RS49626B (ar) |
| RU (1) | RU2172315C1 (ar) |
| SA (1) | SA98190583B1 (ar) |
| SK (1) | SK283700B6 (ar) |
| TR (1) | TR199902783T2 (ar) |
| TW (1) | TW552263B (ar) |
| UA (1) | UA66359C2 (ar) |
| WO (1) | WO1998051689A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA983921B (ar) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| IN191030B (ar) * | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| ITMI20020933A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Procedimento per la sintesi di clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| US20060100231A1 (en) * | 2003-03-10 | 2006-05-11 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| EP1603920A1 (en) | 2003-03-12 | 2005-12-14 | Cadila Healthcare Ltd. | Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| EP1680430B1 (en) | 2003-11-03 | 2010-01-20 | Cadila Healthcare Ltd. | Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| KR100553398B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
| US20060154957A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-13 | Nina Finkelstein | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| TW200640932A (en) * | 2005-02-24 | 2006-12-01 | Teva Pharma | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| KR100681512B1 (ko) | 2005-03-08 | 2007-02-09 | 주식회사 한서켐 | 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법 |
| KR101235117B1 (ko) | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR20090013794A (ko) * | 2006-04-27 | 2009-02-05 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법 |
| US20090247569A1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-10-01 | Claude Singer | Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate |
| DK2064217T3 (da) | 2006-09-04 | 2011-05-09 | Ranbaxy Lab Ltd | Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af clopidogrel og dets farmaceutisk acceptable salte |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| KR100990949B1 (ko) | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| EP2346879A1 (en) * | 2008-10-24 | 2011-07-27 | Sandoz AG | A process for the preparation of s-clopidogrel |
| US8563690B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-10-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Modulation of platelet aggregation |
| CN101544655B (zh) * | 2009-05-05 | 2012-07-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的制备方法 |
| CN101863899B (zh) * | 2010-06-21 | 2013-03-20 | 常州制药厂有限公司 | 一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法 |
| KR20170004282A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 수도 지지부가 구비된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
| KR20170004283A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 그립부가 개선된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2608607B1 (fr) | 1986-12-23 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
-
1997
- 1997-05-13 HU HU9700885A patent/HU222283B1/hu active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-06 HR HR980240A patent/HRP980240B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 ZA ZA983921A patent/ZA983921B/xx unknown
- 1998-05-11 AT AT98921670T patent/ATE212025T1/de active
- 1998-05-11 WO PCT/HU1998/000048 patent/WO1998051689A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-11 DE DE69803176T patent/DE69803176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 SK SK1516-99A patent/SK283700B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 ME MEP-1999-587A patent/ME01636B/me unknown
- 1998-05-11 IL IL13277498A patent/IL132774A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 RU RU99126506/04A patent/RU2172315C1/ru active
- 1998-05-11 BR BRPI9809112-3A patent/BR9809112B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 CN CN98805036A patent/CN1109036C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 NZ NZ501577A patent/NZ501577A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 AU AU74448/98A patent/AU735702B2/en not_active Expired
- 1998-05-11 TR TR1999/02783T patent/TR199902783T2/xx unknown
- 1998-05-11 EE EEP199900488A patent/EE03925B1/xx unknown
- 1998-05-11 EP EP98921670A patent/EP0981529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 CA CA002289623A patent/CA2289623C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-11 CZ CZ19993939A patent/CZ292820B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 KR KR10-1999-7010466A patent/KR100428238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 ES ES98921670T patent/ES2172141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 PT PT98921670T patent/PT981529E/pt unknown
- 1998-05-11 PL PL336693A patent/PL194859B1/pl unknown
- 1998-05-11 DK DK98921670T patent/DK0981529T3/da active
- 1998-05-11 US US09/423,549 patent/US6180793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 RS YUP-587/99A patent/RS49626B/sr unknown
- 1998-05-12 MY MYPI98002116A patent/MY121299A/en unknown
- 1998-05-12 EG EG52098A patent/EG21973A/xx active
- 1998-05-12 DZ DZ980098A patent/DZ2487A1/xx active
- 1998-05-13 AR ARP980102220A patent/AR014349A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-13 CO CO98026855A patent/CO4950564A1/es unknown
- 1998-06-12 TW TW087109424A patent/TW552263B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-27 SA SA98190583A patent/SA98190583B1/ar unknown
- 1998-11-05 UA UA99126785A patent/UA66359C2/uk unknown
- 1998-11-05 ID IDW991592A patent/ID23018A/id unknown
-
1999
- 1999-11-11 IS IS5244A patent/IS1883B/is unknown
- 1999-11-12 NO NO19995533A patent/NO325419B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-10 HK HK00106408A patent/HK1027350A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA98190583B1 (ar) | عملية لتحضير مادة فعالة دوائياً | |
| EP0981524B1 (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| JP2945174B2 (ja) | テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのＮ−フェニル酢酸誘導体の製造法およびその中間体 | |
| EP0981525B1 (en) | (2-(2-thienyl)-ethylamino)-(2-halophenyl)-acetonitriles as intermediates and process for the preparation thereof | |
| FI84727B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-fenyl- 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-tiazol-7-karboxiamider. | |
| CN105473568A (zh) | 1,7-萘啶衍生物 | |
| DE69927044T2 (de) | Verfahren zur racemizierung | |
| EA007907B1 (ru) | Способ приготовления клопидогрела | |
| TWI454470B (zh) | 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法 | |
| MXPA99010433A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| DE2424740B2 (de) | ThJophenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| BRPI0621138A2 (pt) | processo para a preparação de s-(+)-clopidogrel | |
| US2425722A (en) | Thiophene compounds and methods for obtaining the same | |
| MXPA99010431A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| Mckinnon et al. | Protonation studies on the oximes of some 7‐acetyl‐1, 2‐benzisothiazoles |