JP2945174B2 - テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのＮ−フェニル酢酸誘導体の製造法およびその中間体 - Google Patents

テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのＮ−フェニル酢酸誘導体の製造法およびその中間体

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  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ラセミ化アルファ−
（４,５,６,７−テトラヒドロ−５−チエノ［３,２−
ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチルおよ
びその２種類の鏡像異性体の製造方法に関するものであ
り、その右旋性異性体であるシロピドグレルは治療法に
有利であり、特にその血小板の抗凝集および抗トロンビ
ン活性が知られている。
【０００２】
【従来の技術】４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,
２−ｃ］ピリジンの置換によるラセミ混合物の製造方法
は、ヨーロッパ特許公開第９９,８０２号に記載されて
おり、それと同時に右旋性および左旋性のカンファース
ルホン酸との塩の再結晶によりそれぞれの各鏡像異性体
分離がヨーロッパ特許公開第０,２８１,４５９号に記載
されている。今回、ラセミ混合物ばかりでなくもっぱら
１種の鏡像異性体のみを高収率で得ることが可能である
方法が判明した。実際に、本方法は立体特異的であり、
不斉炭素のラセミ化がなく、上記ヨーロッパ特許公開第
９９,８０２号に記載されている方法、すなわちアルフ
ァ−（２−クロロフェニル）酢酸メチルと４,５,６,７
−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジンとを反応
させるという方法を適用することにより、式：
【化４】 で示されるクロピドグレルおよびその左旋性鏡像異性体
が得られることが判明した。
【０００３】
【発明の構成】本発明の方法は、ホルミル化剤と式：
【化５】 で示される化合物との反応および酸の存在下で生成する
中間化合物の環化からなる。ホルミル化剤は、ａ）ホル
ムアルデヒドおよび、例えば、そのポリマー形およびそ
の水和物形などの反応形で、ホルムアルデヒドを遊離す
ることが一般的に知られている化合物、ｂ）式ＸＣＨ２
Ｙ（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、
Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ基またはアミノ基であり、ＹはＣ
1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、アミノ、Ｃ
2−Ｃ5アルコキシカルボニルまたはフェノキシカルボニ
ル基である）の化合物、およびｃ）式：
【化６】 （式中、ＺはＯ、ＮＨまたはＳである）で示される、例
えばＳ−トリオキサンなどのヘテロ環化合物である。反
応の２段階を、連続に行うことができ、所望により中間
化合物を分離し、または同時に行うことができる。
【０００４】ヒドロキシメチレンアミンまたはトリメチ
レントリアミン型のヘテロ環が特に中間化合物として生
成し得ると考えられているが、本発明はこれらの仮説に
限定されるものではない。反応が連続的である場合、第
１段階は水またはアルコール中、所望によりベンゼン、
トルエンまたは石油エーテルのような炭化水素溶媒、塩
化メチレンのようなハロゲン化溶媒、もしくはエーテル
の存在下で実施することができ、その後、環化を水、ア
ルコールまたはジメチルホルムアミドのような極性溶
媒、またはこれら溶媒の混合物中で実施する。好ましい
ホルミル化剤は、水溶液中の混合物に添加することがで
きるホルムアルデヒドである。酸は有機または無機酸、
一般的に硫酸または塩酸のようなハロゲン化水素酸、も
しくはメタンスルホン酸のようなスルホン酸のような強
いものでありうる。反応が同時に実施される場合、反応
媒体は、水またはアルコールのような極性溶媒であり、
無機または有機酸を、好ましくは用いる式IIの化合物に
対して化学量論的量で媒体に添加する。後者の場合、酸
は簡単に式IIの化合物の塩の形で媒体に添加することが
できる強酸である。ギ酸または酢酸のような酸性溶媒を
使用することも可能であり、前者はパラホルムアミドと
混合して使用されるのが特に好ましい。
【０００５】本方法に必要なラセミ形の式IIの化合物ま
たはその各立体異性体およびそれらの塩は本発明のもう
１つの態様である。それらは、式IVのアルファ−アミノ
（２−クロロフェニル）酢酸メチルと式IIIのチエニル
誘導体との反応により、反応式（ａ）：
【化７】 ［式中、Ｘはハロゲン原子、特にＢｒ、またはスルホン
基ＲＳＯ2Ｏ−（式中、Ｒは所望により置換されている
Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはフェニル基である）である］
により製造することができる。より安定なｐ−トルエン
スルホン酸誘導体を使用するのが好ましい。反応条件は
従来と同じである。化合物を不活性溶媒中、好ましくは
生成した酸を中和する塩基の存在下、５０℃−１００℃
で１０−３０時間保つ。使用する塩基は第３級アミン、
さらに具体的にはトリエチルアミンのような有機塩基、
またはＮａ2ＣＯ3あるいはＮａＨＣＯ3のようなアルカ
リ金属炭酸塩、またはＫ2ＨＰＯ4のようなアルカリ金属
りん酸塩のような無機塩基であることができる。メタノ
ールのようなアルコール類、メチルエチルケトンのよう
なケトン類、テトラヒドロフランのようなエーテル類、
アセトニトリルのようなニトリル類、酢酸エチルのよう
なエステル類またはトルエンまたは塩化メチレンのよう
なハロゲン化またはハロゲン化されていない炭化水素を
含む多くの有機溶媒を反応媒体として使用することがで
きる。しかしながら、ラセミ混合物のかわりに化合物IV
の鏡像異性体の１種を反応させることにより化合物IIの
鏡像異性体の１種だけを得ようとするならば、溶媒の選
択は厳密であり得る。ある種の溶媒中では部分的なラセ
ミ化が起こるからである。ラセミ化を可能にするエステ
ル類は回避すべきであり、化合物IVの右旋性異性体（塩
酸塩：［α］D 20＝＋１１５°、ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）の
場合には、好ましくは溶媒として酢酸メチルを使用し、
本発明の方法で適用した場合、クロピドグレル（右旋性
塩酸塩：［α］D 20＝＋６５°、ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）を
生成する化合物IIの右旋性異性体（［α］D 20＝＋６５
°、ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）を得る。
【０００６】反応式（ｂ）：
【化８】 （式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）により、チエニル
エチルアミンから式IIの化合物を製造することもでき
る。反応は不活性溶媒中で、所望ならば生成した酸を塩
に変換するために、塩基の存在下実施する。例えば、Ｘ
＝Ｂｒの場合、操作はメタノール中、アルカリ金属炭酸
塩の存在で有利に行われる。（ａ）および（ｂ）で反応
した生成物は既知であるかまたは既知方法に類似して製
造することができる。例えば、チエニルエチルアミンの
製造はフランス特許第２,６０８,６０７号に、化合物II
Iはフランス特許公開第２,３００,０９０号に、ラセミ
化合物Ｖ（Ｘ＝Ｂｒ）の製造はケミカル・ファーマシュ
ーティカル・ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）、第３０
（１０）巻第３６０１−３６１６頁（１９８２年）に記
載されている。化合物IVは、例えば、ラセミ化アミノ
酸、または通常の方法を使用して、５℃未満の温度で塩
化チオニルおよびメタノールの反応により各鏡像異性体
のエステル化により製造することができる。IVの酸性前
駆体はジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー
（J.Chem.Soc.）、第１４４０−１４４４頁（１９６２
年）に記載されている。これらの２種類の異性体は、再
結晶または酵素反応を含む常法により分離することがで
きる。IVの２種類の鏡像異性体はメチルエチルケトンの
存在または不存在下で酒石酸の鏡像異性体の再結晶によ
り分離することもできる。化合物IIの鏡像異性体はイソ
プロパノール中の（＋）−または（−）−酒石酸もしく
はアセトン中の（＋）−または（−）−１０−カンファ
ースルホン酸のような光学活性酸とラセミ化合物の塩の
再結晶により得られる。本発明の方法の態様の実施例並
びにラセミ合成中間体およびそれらの鏡像異性体の実施
例を次に記載する。引用した融点は毛細管で測定した。
旋光度を測定する溶液の濃度はｇ／１００ｍｌで表わ
す。
【０００７】アルファ−アミノ（２−クロロフェニル）
酢酸メチル（IV）の製造 ａ）ラセミ化 塩化チオニル３３０ｇを−１０℃未満の温度でメタノー
ル７５０ｍｌ中に添加し、続いてアルファ−アミノ（２
−クロロフェニル）酢酸２４５ｇすばやく添加した。室
温で４８時間撹拌した後、揮発性生成物を減圧下取り除
き、メタノール１０００ｍｌに溶解した残渣を活性炭に
通して濾過し、必要とする生成物の塩酸塩が過剰のイソ
プロピルエーテル中で沈殿させた。乾燥後、１９８℃で
溶けるラセミ化アミノエステルIVの塩酸塩２９０ｇが得
られた。水および１,２−ジクロロエタン中でＮａＨＣ
Ｏ3と反応させることによりその塩から遊離した対応ア
ミノエステルを９６℃−１００℃で４０Ｐａで蒸留し
た。 ｂ）右旋性鏡像異性体 α−１：（＋）−１０−カンファースルホン酸８０ｇを
水１.１リットル中アルファ−アミノ（２−クロロフェ
ニル）酢酸６４ｇの溶液に還流下添加し、室温で数日間
放置し結晶化させた。析出した沈殿物を単離し、濾液を
１５０ｍｌまで濃縮した。生成した沈殿物を最初のもの
と併せて、全部を水から再結晶化した。（＋）−アルフ
ァ−アミノ（２−クロロフェニル）酢酸の（＋）−カン
ファースルホン酸を４５ｇ得た。 ［α］D 22＝＋９２°（ｃ＝１、Ｎ ＨＣｌ） α−２：エステル化 １により得られた塩の塩基をＮａＨＣＯ3と反応させて
遊離し、その２４.５ｇを塩化チオニル３３ｇを加えて
あるメタノール７５ｍｌ中に−２０℃〜−８℃で添加し
た。混合物を室温までもどし、４８時間撹拌し、減圧下
揮発性生成物を蒸留した。残渣をメタノール１００ｍｌ
に溶解し、この溶液をイソプロピルエーテル８００ｍｌ
に注ぐと、メチル（＋）−アルファ−アミノ（２−クロ
ロフェニル）酢酸塩酸塩が沈殿した。 β：約６０℃の（＋）酒石酸４５ｇ、アセトニトリル
１.２リットルおよびメチルエチルケトン２５ｍｌを還
流下メタノール２７０ｍｌ中ａ）で得られたアミノエス
テル６２ｇの溶液に添加した。混合物を１日約６０℃に
保ち、固体を５０℃で濾去し、アセトニトリル４００ｍ
ｌおよびメタノール１００ｍｌの還流している混合物に
再び溶解した。生成した沈殿物を４５℃で分離した。乾
燥後、（＋）−アルファ−アミノ（２−クロロフェニ
ル）酢酸メチルの（＋）酒石酸塩４９ｇを得た。［α］
D 20＝＋８５.５°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ） ｃ）左旋性鏡像異性体 左旋性アルファ−アミノ（２−クロロフェニル）酢酸、
［α］D＝−１１５°（ｃ＝１、Ｎ ＨＣｌ）５.２ｇを
メタノール１００ｍｌに懸濁し、ＨＣｌ流を混合物に吹
きこみ、氷浴中で冷却した。混合物を数日間およそ５℃
の温度で放置し、溶媒を減圧下蒸発させ、メタノール２
００ｍｌを残渣に加え、蒸発させた。所望の塩酸塩をそ
の後エチルエーテルで沈殿した。（−）−アルファ−ア
ミノ（２−クロロフェニル）酢酸メチル塩酸塩５.３２
ｇが得られた［α］D 20＝−１１４.５°（ｃ＝１、ＣＨ
3ＯＨ）。
【０００８】ラセミ化アルファ−クロロ（２−クロロフ
ェニル）酢酸メチル（Ｖ）の製造２−クロロマンデル酸
９３.３ｇをＰＣｌ5２０８ｇと混合し、発熱反応が始ま
る温度である６０℃までゆっくりと加熱した。混合物を
ＨＣｌの発生が終わるまで１２０℃−１３０℃でおよそ
２時間保った。揮発性生成物をその後減圧下取り除き、
残渣をメタノール２００ｍｌに溶解した。混合物を還流
温度で２時間保ち、メタノールを蒸発させて残渣をＣＨ
2Ｃｌ2に溶解した。有機相を水で洗浄し、溶媒を留去し
た。油状残渣を減圧下蒸留した。沸点＝８５℃／２００
０Ｐａすなわち、所望のアルファ−クロロエステル５０
ｇを得た。
【０００９】実施例１ ラセミ化アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）（２
−クロロフェニル）酢酸メチル（反応式ａのII） アルファ−アミノ（２−クロロフェニル）酢酸メチル
９.６ｇをＣＨ2Ｃｌ2１５０ｍｌおよび水５０ｍｌの存
在下、ＮａＨＣＯ3７ｇと反応させて塩酸塩を遊離させ
た。得られたアミンをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し
た。ついで、ＮａＨＣＯ3４.８ｇおよび２−チエニルエ
チルパラ−トルエンスルホン酸エステル（III、Ｘ＝Ｃ
Ｈ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3）を添加し、混合物を８０℃で２２時間
保ち、揮発性生成物を減圧下留去した。残渣を酢酸エチ
ル１５０ｍｌおよび水５０ｍｌに溶解した。有機相を分
離し、砕いた氷１５ｇを混合した濃塩酸水溶液６ｇを約
５℃でそれに添加した。撹拌しながら生成した沈殿物を
濾去し、乾燥した。式IIの化合物の塩酸塩９.４ｇをこ
うして得た。融点＝１７５℃
【００１０】実施例２ 右旋性アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）（２−
クロロフェニル）酢酸メチル（反応式ａのII） 水および塩化メチレンの混合物中のＮａＨＣＯ3と
（＋）−アルファ−アミノ（２−クロロフェニル）酢酸
メチルの（＋）酒石酸塩との反応により得られた（＋）
−アルファ−アミノ（２−クロロフェニル）酢酸メチル
３.４６ｇをＫ2ＨＰＯ4４ｇおよび（２−チエニル）エ
チルパラトルエンスルホン酸エステル６ｇが含まれる酢
酸メチル５０ｍｌ中に添加し、混合物を約８０℃で４０
時間保った。ついで、揮発性生成物を減圧下取り除き、
残渣を酢酸エチル７５ｍｌおよび水４０ｍｌの混合物に
溶解した。有機相を分離し、２分の１に濃縮した。砕い
た氷１０ｇを濃塩酸水溶液３ｍｌとともに約５℃でそれ
の中に添加した。生成した沈殿物を単離し、乾燥した。
所望の生成物の塩酸塩３ｇをこうして得た。 ［α］D 20＝＋１０４°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ） 同じ生成物を（２−チエニル）エチルパラトルエンスル
ホン酸エステル６ｇを２−（２−ブロモ）エチルチオフ
ェン４．２ｇに置きかえることにより僅かな低収率で得
られた。
【００１１】実施例３ ラセミ体の分割による右旋性アルファ−（２−チエニル
エチルアミノ）（２−クロロフェニル）酢酸メチル ａ）実施例１で得られた化合物IIの塩酸塩１７５ｇを塩
化メチレン０.７５リットルおよび水０.２５リットルの
混合物に溶解した。ＮａＨＣＯ3４５ｇを連続して加
え、有機相を撹拌および相分離後分離した。通常処理
後、アミノエステルが得られ、アセトン８５０ｍｌに溶
解し、（＋）−１０−カンファースルホン酸８７ｇをこ
の溶液中に添加した。室温で１２時間後、生成した沈殿
物を分離した。カンファースルホン酸塩１４６.５ｇが
こうして得られた。 ［α］D 20＝＋５１.７°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ） カンファースルホン酸塩を還流しているアセトン７００
ｍｌ中に懸濁させ、メチルエチルケトン３００ｍｌを加
え完全に可溶化させた。室温に戻した後に生成した沈殿
物を分離し、アセトン５００ｍｌおよびメチルエチルケ
トン３００ｍｌで加熱することにより再び処理し、所望
生成物の（＋）−カンファースルホン酸塩９５ｇが得ら
れた。 融点＝９５℃、［α］D 20＝＋８２°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ） ｂ）化合物II３３.５ｇを（＋）−酒石酸１４.６ｇを含
むイソプロパノール５００ｍｌに添加した。混合物を５
０℃まで加熱し、その後室温で放置した。生成した沈殿
物を分離し、イソプロパノールで４回再結晶化させた。
最終的に所望の右旋性生成物の（＋）−酒石酸塩を得
て、融点１０５℃であった。 アミン旋光度［α］D 20＝＋９９.７６°（ｃ＝１、ＣＨ
3ＯＨ）である。
【００１２】実施例４ ラセミ化の分割による左旋性アルファ−（２−チエニル
エチルアミノ）（２−クロロフェニル）酢酸メチル ラセミ化合物IIの塩酸塩１００ｇ、続いて炭酸水素ナト
リウム３０ｇを塩化メチレン５００ｍｌおよび水２００
ｍｌの混合物に添加した。撹拌および相分離後、有機相
を分離し、溶媒を減圧蒸留によりそれから取り除いた。
残渣をアセトン８００ｍｌに溶解し、（−）−１０−カ
ンファースルホン酸５３.３ｇを加えた。室温で１２時
間後形成した沈殿物を単離し、アセトン３００ｍｌ中に
懸濁した。残った固体をその後アセトン６００ｍｌおよ
びメチルエチルケトン１６０ｍｌの混合物から再結晶
し、所望の生成物の（−）−カンファースルホン酸塩５
２.５ｇを得た。 融点＝９５℃ ［α］D 20＝−８２℃（ｃ＝１、ＣＨ3Ｏ
Ｈ）
【００１３】実施例５ ラセミ化アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）（２
−クロロフェニル）酢酸メチル（反応式ｂのII） アルファ−ブロモ（２−クロロフェニル）酢酸５４３ｇ
および濃硫酸３０ｇをメタノール３００ｍｌに添加し
た。混合物を３時間還流させ、約３０℃まで冷却した
後、ＫＨＣＯ3２３０ｇおよび２−（２−チエニル）エ
チルアミン２６５ｇを続いて加えた。混合物を１時間３
０分還流させ、溶媒をその後真空下留去した。水１リッ
トルおよび酢酸エチル１リットルを残渣に注ぎ、有機相
を撹拌および相分離後分離した。ついで、氷３００ｍｌ
および濃塩酸１８０ｍｌをそれに添加した。沈殿した生
成物を濾去し乾燥した。１７５℃で溶ける所望の生成物
の塩酸塩６４１ｇがこうして得られた。
【００１４】実施例６ ラセミ化アルファ−（４,５,６,７−テトラヒドロ−５
−チエノ［３,２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニ
ル）酢酸メチル（Ｉ） ａ）アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）（２−ク
ロロフェニル）酢酸メチル（８５％）３１ｇを塩化メチ
レン５０ｍｌに溶解し、この溶液を水中のホルムアルデ
ヒドを３０％（w/w）を含む溶液２０ｍｌに２５℃未満
の温度でゆっくり添加した。有機相を分離し、ついで、
ＮａＣｌ２％（w/v）を含む水５０ｍｌで洗浄後、塩酸
（６.５Ｎ）を含むジメチルホルムアミド溶液１７ｍｌ
に３０℃ゆっくり添加した。１時間撹拌後、塩化メチレ
ンを留去し、水１５０ｍｌおよびイソプロピルエーテル
１５０ｍｌを炭酸カリウムを含む溶液に注ぎ、ｐＨを塩
基性にした。水相を分離し、ＨＣｌの４.７Ｎ水溶液２
５ｍｌを有機相に添加した。生成した沈殿物を濾取し、
乾燥して水１分子を含み結晶化した最終生成物の塩酸塩
２３ｇを得た。融点＝１３０−１４０℃ ｂ）塩酸塩から遊離したラセミ化アルファ−（２−チエ
ニルエチルアミノ）（２−クロロフェニル）酢酸メチル
２２ｇを無水ギ酸９０ｍｌに溶解した。ついで、粉末パ
ラホルムアルデヒドを加え、混合物を５０℃２０分間保
った。ついで、揮発性生成物を減圧下取り除き、水３０
０ｍｌおよび１,２−ジクロロエタン２５０ｍｌを残渣
に注いだ。有機相をＮａＨＣＯ3の５％（w/v）水溶液１
００ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を取り除いた。油状残
渣をイソプロピルエーテル２００ｍｌに溶解した。濃塩
酸１０ｍｌおよび氷３０ｇを５℃で溶液中に添加した。
形成した残渣を分離乾燥した。所望生成物の塩酸塩２３
ｇがこうして得られた。 ｃ）ラセミ化アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）
（２−クロロフェニル）酢酸メチル塩酸塩３５ｇをホル
ムアルデヒド３０％（w/w）水溶液１５０ｍｌに懸濁さ
せた。混合物を５０℃２時間保ち、約２０℃で塩化メチ
レン２００ｍｌに注いだ。有機相を濃縮し、残留した油
状物をイソプロピルエーテル１２０ｍｌに溶解し、塩酸
塩は前述のように製造して、２９.５ｇを得た。
【００１５】実施例７ 右旋性アルファ−（４,５,６,７−テトラヒドロ−５−
チエノ［３,２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニ
ル）酢酸メチル（Ｉ） ａ）（＋）−アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）
（２−クロロフェニル）酢酸メチルの（＋）−カンファ
ースルホン酸３８ｇを１,２−ジクロロエタン２００ｍ
ｌおよび水７０ｍｌの混合物中のＮａＨＣＯ3７ｇで処
理した。撹拌および分離後、乾燥した有機相を濃縮し
た。残渣をパラホルムアルデヒド３.８ｇを含む無水ギ
酸９０ｍｌに溶解し、混合物を２０分間５０℃まで加熱
した。揮発性生成物を減圧下取り除き、１,２−ジクロ
ロエタン２５０ｍｌおよび水４００ｍｌを残渣に注い
だ。撹拌および相分離後、単離した有機相の溶媒を蒸発
させ、残留した油状物をエチルエーテル２５０ｍｌに溶
解した。最終生成物の塩酸塩を溶液にＨＣｌ飽和エチル
エーテルを添加して沈殿させた。単離および乾燥した沈
殿物の重量は２１ｇであり、約１３０°−１４０℃で溶
けた。［α］D 20＝＋６３°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ） ｂ）ホルムアルデヒドの３７％水溶液５０ｍｌ中の
（＋）−アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）（２
−クロロフェニル）酢酸メチルの（＋）−カンファース
ルホン酸塩１６ｇの溶液を８０℃にて１時間１５分保っ
た。水１００ｍｌおよび塩化メチレン２００ｍｌを室温
で混合物に添加し、ＮａＨＣＯ3でｐＨを８近くにし
た。分離した有機相を水で洗浄し、乾燥および濃縮し
た。これにより９.７５ｇの油状物が得られ、アセトン
１５０ｍｌに溶解した。６６ボウメ度の硫酸２.６ｇを
この溶液に添加した。生成した沈殿物を単離および乾燥
し、最終生成物のヘミスルファート８ｇを得、それは約
１９０℃で溶けた。 ［α］D 20＝＋５３.３°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ） この反応は室温で実施することができる。収率は４日間
延長したときに同じである。
【００１６】実施例８ 右旋性アルファ−（４,５,６,７−テトラヒドロ−５−
チエノ−［３,２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニ
ル）酢酸メチル ａ）塩化メチレン２００ｍｌの溶液中のメチル（＋）−
アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）（２−クロロ
フェニル）酢酸メチル２０.５ｇをホルムアルデヒド３
０％（w/w）水溶液４０ｍｌに撹拌しながら２５分以上
かけて添加した。撹拌３時間後、有機相を分離し、水で
洗浄および乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチ
レン５０ｍｌに溶解し、溶液を６Ｎ濃度の塩酸を含む無
水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに６０℃で添加し
た。この温度で１時間３０分後、溶媒を減圧下留去し、
残渣を塩化メチレン２００ｍｌおよび水１００ｍｌに溶
解した。炭酸水素ナトリウムを加えて塩酸塩から塩基を
遊離させ、有機相を分離し、乾燥し、減圧下濃縮した。
所望の生成物のヘミスルファートを濃硫酸（９６％）
４.９ｇと反応させることによりアセトン１５０ｍｌ中
で製造した。沈殿物１７ｇをこうして得た。 ［α］D 20＝＋５３℃（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−27895（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−246186（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−203684（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 495/04 C07D 333/20 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ )

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ホルミル化剤を式： 【化１】 で示される化合物と反応させ、生成した化合物を酸の存
    在下で環化することを特徴とする式： 【化２】 で示される化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】 式IIの化合物の鏡像異性体の１種のみを
    反応させて、式Ｉの化合物の鏡像異性体の１種のみを得
    る、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 ホルミル化剤が、ホルムアルデヒド、そ
    の水和物またはそのポリマー形、式：ＸＣＨ2Ｙ（式
    中、Ｘはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−
    Ｃ4アルキルチオ基またはアミノ基であり、ＹはＣ1−Ｃ
    4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ基、アミノ基ま
    たはＣ2−Ｃ5アルコキシカルボニルまたはフェノキシカ
    ルボニル基である）の化合物および式： 【化３】 （式中、ＺはＯ、ＮＨまたはＳである）で示されるヘテ
    ロ環化合物から選択されるものである、請求項１または
    ２記載の方法。
  4. 【請求項４】 ホルミル化剤がホルムアルデヒド、その
    水和物またはそのポリマー形である、請求項１または２
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 酸が無機酸であり、ホルミル化後に加え
    るものである、請求項１−４の何れか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】 環化が強無機酸およびジメチルホルムア
    ミドの存在下で行われるものである、請求項５記載の方
    法。
  7. 【請求項７】 酸が有機酸である、請求項１−４の何れ
    か１項記載の方法。
  8. 【請求項８】 酸が、ぎ酸であり、反応の溶媒としても
    使用されるものである、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 酸が化合物IIの塩の形で添加される強酸
    である、請求項１−４の何れか１項記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ラセミ化アルファ−（２−チエニルエ
    チルアミノ）（２−クロロフェニル）酢酸メチルおよび
    その塩。
  11. 【請求項１１】 右旋性アルファ−（２−チエニルエチ
    ルアミノ）（２−クロロフェニル）酢酸メチルおよびそ
    の塩。
  12. 【請求項１２】 左旋性アルファ−（２−チエニルエチ
    ルアミノ）（２−クロロフェニル）酢酸メチルおよびそ
    の塩。
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