JPH04230387A - テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのＮ−フェニル酢酸誘導体の製造法およびその中間体 - Google Patents

テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのＮ−フェニル酢酸誘導体の製造法およびその中間体

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JPH04230387A
JPH04230387A JP3168086A JP16808691A JPH04230387A JP H04230387 A JPH04230387 A JP H04230387A JP 3168086 A JP3168086 A JP 3168086A JP 16808691 A JP16808691 A JP 16808691A JP H04230387 A JPH04230387 A JP H04230387A
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ラセミ化アルファ−（
４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３，２−
ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチルおよ
びその２種類の鏡像異性体の製造方法に関するものであ
り、その右旋性異性体であるシロピドグレルは治療法に
有利であり、特にその血小板の抗凝集および抗トロンビ
ン活性が知られている。
【０００２】
【従来の技術】４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［
３，２−ｃ］ピリジンの置換によるラセミ混合物の製造
方法は、ヨーロッパ特許公開第９９，８０２号に記載さ
れており、それと同時に右旋性および左旋性のカンファ
ースルホン酸との塩の再結晶によりそれぞれの各鏡像異
性体分離がヨーロッパ特許公開第０，２８１，４５９号
に記載されている。今回、ラセミ混合物ばかりでなくも
っぱら１種の鏡像異性体のみを高収率で得ることが可能
である方法が判明した。実際に、本方法は立体特異的で
あり、不斉炭素のラセミ化がなく、上記ヨーロッパ特許
公開第９９，８０２号に記載されている方法、すなわち
アルファ−（２−クロロフェニル）酢酸メチルと４，５
，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
とを反応させるという方法を適用することにより、式：
【化４】 で示されるクロピドグレルおよびその左旋性鏡像異性体
が得られることが判明した。
【０００３】
【発明の構成】本発明の方法は、ホルミル化剤と式：
【
化５】 で示される化合物との反応および酸の存在下で生成する
中間化合物の環化からなる。ホルミル化剤は、ａ）ホル
ムアルデヒドおよび、例えば、そのポリマー形およびそ
の水和物形などの反応形で、ホルムアルデヒドを遊離す
ることが一般的に知られている化合物、ｂ）式ＸＣＨ２
Ｙ（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基
、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基またはアミノ基であり、Ｙ
はＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ア
ミノ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニルまたはフェノキ
シカルボニル基である）の化合物、およびｃ）式：
【化
６】 （式中、ＺはＯ、ＮＨまたはＳである）で示される、例
えばＳ−トリオキサンなどのヘテロ環化合物である。反
応の２段階を、連続に行うことができ、所望により中間
化合物を分離し、または同時に行うことができる。
【０００４】ヒドロキシメチレンアミンまたはトリメチ
レントリアミン型のヘテロ環が特に中間化合物として生
成し得ると考えられているが、本発明はこれらの仮説に
限定されるものではない。反応が連続的である場合、第
１段階は水またはアルコール中、所望によりベンゼン、
トルエンまたは石油エーテルのような炭化水素溶媒、塩
化メチレンのようなハロゲン化溶媒、もしくはエーテル
の存在下で実施することができ、その後、環化を水、ア
ルコールまたはジメチルホルムアミドのような極性溶媒
、またはこれら溶媒の混合物中で実施する。好ましいホ
ルミル化剤は、水溶液中の混合物に添加することができ
るホルムアルデヒドである。酸は有機または無機酸、一
般的に硫酸または塩酸のようなハロゲン化水素酸、もし
くはメタンスルホン酸のようなスルホン酸のような強い
ものでありうる。反応が同時に実施される場合、反応媒
体は、水またはアルコールのような極性溶媒であり、無
機または有機酸を、好ましくは用いる式ＩＩの化合物に
対して化学量論的量で媒体に添加する。後者の場合、酸
は簡単に式ＩＩの化合物の塩の形で媒体に添加すること
ができる強酸である。ギ酸または酢酸のような酸性溶媒
を使用することも可能であり、前者はパラホルムアミド
と混合して使用されるのが特に好ましい。
【０００５】本方法に必要なラセミ形の式ＩＩの化合物
またはその各立体異性体およびそれらの塩は本発明のも
う１つの態様である。それらは、式ＩＶのアルファ−ア
ミノ（２−クロロフェニル）酢酸メチルと式ＩＩＩのチ
エニル誘導体との反応により、反応式（ａ）：
【化７】 ［式中、Ｘはハロゲン原子、特にＢｒ、またはスルホン
基ＲＳＯ２Ｏ−（式中、Ｒは所望により置換されている
Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはフェニル基である）である
］により製造することができる。より安定なｐ−トルエ
ンスルホン酸誘導体を使用するのが好ましい。反応条件
は従来と同じである。化合物を不活性溶媒中、好ましく
は生成した酸を中和する塩基の存在下、５０℃−１００
℃で１０−３０時間保つ。使用する塩基は第３級アミン
、さらに具体的にはトリエチルアミンのような有機塩基
、またはＮａ２ＣＯ３あるいはＮａＨＣＯ３のようなア
ルカリ金属炭酸塩、またはＫ２ＨＰＯ４のようなアルカ
リ金属りん酸塩のような無機塩基であることができる。 メタノールのようなアルコール類、メチルエチルケトン
のようなケトン類、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類、アセトニトリルのようなニトリル類、酢酸エチル
のようなエステル類またはトルエンまたは塩化メチレン
のようなハロゲン化またはハロゲン化されていない炭化
水素を含む多くの有機溶媒を反応媒体として使用するこ
とができる。しかしながら、ラセミ混合物のかわりに化
合物ＩＶの鏡像異性体の１種を反応させることにより化
合物ＩＩの鏡像異性体の１種だけを得ようとするならば
、溶媒の選択は厳密であり得る。ある種の溶媒中では部
分的なラセミ化が起こるからである。ラセミ化を可能に
するエステル類は回避すべきであり、化合物ＩＶの右旋
性異性体（塩酸塩：［α］Ｄ２０＝＋１１５°、ｃ＝１
、ＣＨ３ＯＨ）の場合には、好ましくは溶媒として酢酸
メチルを使用し、本発明の方法で適用した場合、クロピ
ドグレル（右旋性塩酸塩：［α］Ｄ２０＝＋６５°、ｃ
＝１、ＣＨ３ＯＨ）を生成する化合物ＩＩの右旋性異性
体（［α］Ｄ２０＝＋６５°、ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）を
得る。
【０００６】反応式（ｂ）：
【化８】 （式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）により、チエニル
エチルアミンから式ＩＩの化合物を製造することもでき
る。反応は不活性溶媒中で、所望ならば生成した酸を塩
に変換するために、塩基の存在下実施する。例えば、Ｘ
＝Ｂｒの場合、操作はメタノール中、アルカリ金属炭酸
塩の存在で有利に行われる。（ａ）および（ｂ）で反応
した生成物は既知であるかまたは既知方法に類似して製
造することができる。例えば、チエニルエチルアミンの
製造はフランス特許第２，６０８，６０７号に、化合物
ＩＩＩはフランス特許公開第２，３００，０９０号に、
ラセミ化合物Ｖ（Ｘ＝Ｂｒ）の製造はケミカル・ファー
マシューティカル・ブレタン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ．）、第３０（１０）巻第３６０１−３６１６
頁（１９８２年）に記載されている。化合物ＩＶは、例
えば、ラセミ化アミノ酸、または通常の方法を使用して
、５℃未満の温度で塩化チオニルおよびメタノールの反
応により各鏡像異性体のエステル化により製造すること
ができる。ＩＶの酸性前駆体はジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第
１４４０−１４４４頁（１９６２年）に記載されている
。これらの２種類の異性体は、再結晶または酵素反応を
含む常法により分離することができる。ＩＶの２種類の
鏡像異性体はメチルエチルケトンの存在または不存在下
で酒石酸の鏡像異性体の再結晶により分離することもで
きる。化合物ＩＩの鏡像異性体はイソプロパノール中の
（＋）−または（−）−酒石酸もしくはアセトン中の（
＋）−または（−）−１０−カンファースルホン酸のよ
うな光学活性酸とラセミ化合物の塩の再結晶により得ら
れる。本発明の方法の態様の実施例並びにラセミ合成中
間体およびそれらの鏡像異性体の実施例を次に記載する
。引用した融点は毛細管で測定した。 旋光度を測定する溶液の濃度はｇ／１００ｍｌで表わす
。
【０００７】アルファ−アミノ（２−クロロフェニル）
酢酸メチル（ＩＶ）の製造 ａ）ラセミ化 塩化チオニル３３０ｇを−１０℃未満の温度でメタノー
ル７５０ｍｌ中に添加し、続いてアルファ−アミノ（２
−クロロフェニル）酢酸２４５ｇすばやく添加した。室
温で４８時間撹拌した後、揮発性生成物を減圧下取り除
き、メタノール１０００ｍｌに溶解した残渣を活性炭に
通して濾過し、必要とする生成物の塩酸塩が過剰のイソ
プロピルエーテル中で沈殿させた。乾燥後、１９８℃で
溶けるラセミ化アミノエステルＩＶの塩酸塩２９０ｇが
得られた。水および１，２−ジクロロエタン中でＮａＨ
ＣＯ３と反応させることによりその塩から遊離した対応
アミノエステルを９６℃−１００℃で４０Ｐａで蒸留し
た。 ｂ）右旋性鏡像異性体 α−１：（＋）−１０−カンファースルホン酸８０ｇを
水１．１リットル中アルファ−アミノ（２−クロロフェ
ニル）酢酸６４ｇの溶液に還流下添加し、室温で数日間
放置し結晶化させた。析出した沈殿物を単離し、濾液を
１５０ｍｌまで濃縮した。生成した沈殿物を最初のもの
と併せて、全部を水から再結晶化した。（＋）−アルフ
ァ−アミノ（２−クロロフェニル）酢酸の（＋）−カン
ファースルホン酸を４５ｇ得た。 ［α］Ｄ２２＝＋９２°（ｃ＝１、Ｎ　　ＨＣｌ）α−
２：エステル化 １により得られた塩の塩基をＮａＨＣＯ３と反応させて
遊離し、その２４．５ｇを塩化チオニル３３ｇを加えて
あるメタノール７５ｍｌ中に−２０℃〜−８℃で添加し
た。混合物を室温までもどし、４８時間撹拌し、減圧下
揮発性生成物を蒸留した。残渣をメタノール１００ｍｌ
に溶解し、この溶液をイソプロピルエーテル８００ｍｌ
に注ぐと、メチル（＋）−アルファ−アミノ（２−クロ
ロフェニル）酢酸塩酸塩が沈殿した。 β：約６０℃の（＋）酒石酸４５ｇ、アセトニトリル１
．２リットルおよびメチルエチルケトン２５ｍｌを還流
下メタノール２７０ｍｌ中ａ）で得られたアミノエステ
ル６２ｇの溶液に添加した。混合物を１日約６０℃に保
ち、固体を５０℃で濾去し、アセトニトリル４００ｍｌ
およびメタノール１００ｍｌの還流している混合物に再
び溶解した。生成した沈殿物を４５℃で分離した。乾燥
後、（＋）−アルファ−アミノ（２−クロロフェニル）
酢酸メチルの（＋）酒石酸塩４９ｇを得た。［α］Ｄ２
０＝＋８５．５°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）ｃ）左旋性鏡
像異性体 左旋性アルファ−アミノ（２−クロロフェニル）酢酸、
［α］Ｄ＝−１１５°（ｃ＝１、Ｎ　　ＨＣｌ）５．２
ｇをメタノール１００ｍｌに懸濁し、ＨＣｌ流を混合物
に吹きこみ、氷浴中で冷却した。混合物を数日間およそ
５℃の温度で放置し、溶媒を減圧下蒸発させ、メタノー
ル２００ｍｌを残渣に加え、蒸発させた。所望の塩酸塩
をその後エチルエーテルで沈殿した。（−）−アルファ
−アミノ（２−クロロフェニル）酢酸メチル塩酸塩５．
３２ｇが得られた［α］Ｄ２０＝−１１４．５°（ｃ＝
１、ＣＨ３ＯＨ）。
【０００８】ラセミ化アルファ−クロロ（２−クロロフ
ェニル）酢酸メチル（Ｖ）の製造２−クロロマンデル酸
９３．３ｇをＰＣｌ５２０８ｇと混合し、発熱反応が始
まる温度である６０℃までゆっくりと加熱した。混合物
をＨＣｌの発生が終わるまで１２０℃−１３０℃でおよ
そ２時間保った。揮発性生成物をその後減圧下取り除き
、残渣をメタノール２００ｍｌに溶解した。混合物を還
流温度で２時間保ち、メタノールを蒸発させて残渣をＣ
Ｈ２Ｃｌ２に溶解した。有機相を水で洗浄し、溶媒を留
去した。油状残渣を減圧下蒸留した。沸点＝８５℃／２
０００Ｐａすなわち、所望のアルファ−クロロエステル
５０ｇを得た。
【０００９】実施例１ ラセミ化アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）（２
−クロロフェニル）酢酸メチル（反応式ａのＩＩ）アル
ファ−アミノ（２−クロロフェニル）酢酸メチル９．６
ｇをＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍｌおよび水５０ｍｌの存在下
、ＮａＨＣＯ３７ｇと反応させて塩酸塩を遊離させた。 得られたアミンをアセトニトリル５０ｍｌに溶解した。 ついで、ＮａＨＣＯ３４．８ｇおよび２−チエニルエチ
ルパラ−トルエンスルホン酸エステル（ＩＩＩ、Ｘ＝Ｃ
Ｈ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３）を添加し、混合物を８０℃で２２
時間保ち、揮発性生成物を減圧下留去した。残渣を酢酸
エチル１５０ｍｌおよび水５０ｍｌに溶解した。有機相
を分離し、砕いた氷１５ｇを混合した濃塩酸水溶液６ｇ
を約５℃でそれに添加した。撹拌しながら生成した沈殿
物を濾去し、乾燥した。式ＩＩの化合物の塩酸塩９．４
ｇをこうして得た。融点＝１７５℃
【００１０】実施例２ 右旋性アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）（２−
クロロフェニル）酢酸メチル（反応式ａのＩＩ）水およ
び塩化メチレンの混合物中のＮａＨＣＯ３と（＋）−ア
ルファ−アミノ（２−クロロフェニル）酢酸メチルの（
＋）酒石酸塩との反応により得られた（＋）−アルファ
−アミノ（２−クロロフェニル）酢酸メチル３．４６ｇ
をＫ２ＨＰＯ４４ｇおよび（２−チエニル）エチルパラ
トルエンスルホン酸エステル６ｇが含まれる酢酸メチル
５０ｍｌ中に添加し、混合物を約８０℃で４０時間保っ
た。ついで、揮発性生成物を減圧下取り除き、残渣を酢
酸エチル７５ｍｌおよび水４０ｍｌの混合物に溶解した
。有機相を分離し、２分の１に濃縮した。砕いた氷１０
ｇを濃塩酸水溶液３ｍｌとともに約５℃でそれの中に添
加した。生成した沈殿物を単離し、乾燥した。 所望の生成物の塩酸塩３ｇをこうして得た。 ［α］Ｄ２０＝＋１０４°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）同じ
生成物を（２−チエニル）エチルパラトルエンスルホン
酸エステル６ｇを２−（２−ブロモ）エチルチオフェン
４．２ｇに置きかえることにより僅かな低収率で得られ
た。
【００１１】実施例３ ラセミ体の分割による右旋性アルファ−（２−チエニル
エチルアミノ）（２−クロロフェニル）酢酸メチルａ）
実施例１で得られた化合物ＩＩの塩酸塩１７５ｇを塩化
メチレン０．７５リットルおよび水０．２５リットルの
混合物に溶解した。ＮａＨＣＯ３４５ｇを連続して加え
、有機相を撹拌および相分離後分離した。通常処理後、
アミノエステルが得られ、アセトン８５０ｍｌに溶解し
、（＋）−１０−カンファースルホン酸８７ｇをこの溶
液中に添加した。室温で１２時間後、生成した沈殿物を
分離した。カンファースルホン酸塩１４６．５ｇがこう
して得られた。 ［α］Ｄ２０＝＋５１７°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）カン
ファースルホン酸塩を還流しているアセトン７００ｍｌ
中に懸濁させ、メチルエチルケトン３００ｍｌを加え完
全に可溶化させた。室温に戻した後に生成した沈殿物を
分離し、アセトン５００ｍｌおよびメチルエチルケトン
３００ｍｌで加熱することにより再び処理し、所望生成
物の（＋）−カンファースルホン酸塩９５ｇが得られた
。 融点＝９５℃、［α］Ｄ２０＝＋８２°（ｃ＝１、ＣＨ
３ＯＨ） ｂ）化合物ＩＩ３３．５ｇを（＋）−酒石酸１４．６ｇ
を含むイソプロパノール５００ｍｌに添加した。混合物
を５０℃まで加熱し、その後室温で放置した。生成した
沈殿物を分離し、イソプロパノールで４回再結晶化させ
た。 最終的に所望の右旋性生成物の（＋）−酒石酸塩を得て
、融点１０５℃であった。 アミン旋光度［α］Ｄ２０＝＋９９．７６°（ｃ＝１、
ＣＨ３ＯＨ）である。
【００１２】実施例４ ラセミ化の分割による左旋性アルファ−（２−チエニル
エチルアミノ）（２−クロロフェニル）酢酸メチルラセ
ミ化合物ＩＩの塩酸塩１００ｇ、続いて炭酸水素ナトリ
ウム３０ｇを塩化メチレン５００ｍｌおよび水２００ｍ
ｌの混合物に添加した。撹拌および相分離後、有機相を
分離し、溶媒を減圧蒸留によりそれから取り除いた。 残渣をアセトン８００ｍｌに溶解し、（−）−１０−カ
ンファースルホン酸５３．３ｇを加えた。室温で１２時
間後形成した沈殿物を単離し、アセトン３００ｍｌ中に
懸濁した。残った固体をその後アセトン６００ｍｌおよ
びメチルエチルケトン１６０ｍｌの混合物から再結晶し
、所望の生成物の（−）−カンファースルホン酸塩５２
．５ｇを得た。 融点＝９５℃　　［α］Ｄ２０＝−８２℃（ｃ＝１、Ｃ
Ｈ３ＯＨ）
【００１３】実施例５ ラセミ化アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）（２
−クロロフェニル）酢酸メチル（反応式ｂのＩＩ）アル
ファ−ブロモ（２−クロロフェニル）酢酸５４３ｇおよ
び濃硫酸３０ｇをメタノール３００ｍｌに添加した。混
合物を３時間還流させ、約３０℃まで冷却した後、ＫＨ
ＣＯ３２３０ｇおよび２−（２−チエニル）エチルアミ
ン２６５ｇを続いて加えた。混合物を１時間３０分還流
させ、溶媒をその後真空下留去した。水１リットルおよ
び酢酸エチル１リットルを残渣に注ぎ、有機相を撹拌お
よび相分離後分離した。ついで、氷３００ｍｌおよび濃
塩酸１８０ｍｌをそれに添加した。沈殿した生成物を濾
去し乾燥した。１７５℃で溶ける所望の生成物の塩酸塩
６４１ｇがこうして得られた。
【００１４】実施例６ ラセミ化アルファ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−
５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェ
ニル）酢酸メチル（Ｉ） ａ）アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）（２−ク
ロロフェニル）酢酸メチル（８５％）３１ｇを塩化メチ
レン５０ｍｌに溶解し、この溶液を水中のホルムアルデ
ヒドを３０％（ｗ／ｗ）を含む溶液２０ｍｌに２５℃未
満の温度でゆっくり添加した。有機相を分離し、ついで
、ＮａＣｌ２％（ｗ／ｖ）を含む水５０ｍｌで洗浄後、
塩酸（６．５Ｎ）を含むジメチルホルムアミド溶液１７
ｍｌに３０℃ゆっくり添加した。１時間撹拌後、塩化メ
チレンを留去し、水１５０ｍｌおよびイソプロピルエー
テル１５０ｍｌを炭酸カリウムを含む溶液に注ぎ、ｐＨ
を塩基性にした。水相を分離し、ＨＣｌの４．７Ｎ水溶
液２５ｍｌを有機相に添加した。生成した沈殿物を濾取
し、乾燥して水１分子を含み結晶化した最終生成物の塩
酸塩２３ｇを得た。融点＝１３０−１４０℃ｂ）塩酸塩
から遊離したラセミ化アルファ−（２−チエニルエチル
アミノ）（２−クロロフェニル）酢酸メチル２２ｇを無
水ギ酸９０ｍｌに溶解した。ついで、粉末パラホルムア
ルデヒドを加え、混合物を５０℃２０分間保った。つい
で、揮発性生成物を減圧下取り除き、水３００ｍｌおよ
び１，２−ジクロロエタン２５０ｍｌを残渣に注いだ。 有機相をＮａＨＣＯ３の５％（ｗ／ｖ）水溶液１００ｍ
ｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を取り除いた。油状残渣をイ
ソプロピルエーテル２００ｍｌに溶解した。濃塩酸１０
ｍｌおよび氷３０ｇを５℃で溶液中に添加した。 形成した残渣を分離乾燥した。所望生成物の塩酸塩２３
ｇがこうして得られた。 ｃ）ラセミ化アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）
（２−クロロフェニル）酢酸メチル塩酸塩３５ｇをホル
ムアルデヒド３０％（ｗ／ｗ）水溶液１５０ｍｌに懸濁
させた。混合物を５０℃２時間保ち、約２０℃で塩化メ
チレン２００ｍｌに注いだ。有機相を濃縮し、残留した
油状物をイソプロピルエーテル１２０ｍｌに溶解し、塩
酸塩は前述のように製造して、２９．５ｇを得た。
【００１５】実施例７ 右旋性アルファ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５
−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニ
ル）酢酸メチル（Ｉ） ａ）（＋）−アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）
（２−クロロフェニル）酢酸メチルの（＋）−カンファ
ースルホン酸３８ｇを１，２−ジクロロエタン２００ｍ
ｌおよび水７０ｍｌの混合物中のＮａＨＣＯ３７ｇで処
理した。撹拌および分離後、乾燥した有機相を濃縮した
。残渣をパラホルムアルデヒド３．８ｇを含む無水ギ酸
９０ｍｌに溶解し、混合物を２０分間５０℃まで加熱し
た。揮発性生成物を減圧下取り除き、１，２−ジクロロ
エタン２５０ｍｌおよび水４００ｍｌを残渣に注いだ。 撹拌および相分離後、単離した有機相の溶媒を蒸発させ
、残留した油状物をエチルエーテル２５０ｍｌに溶解し
た。最終生成物の塩酸塩を溶液にＨＣｌ飽和エチルエー
テルを添加して沈殿させた。単離および乾燥した沈殿物
の重量は２１ｇであり、約１３０°−１４０℃で溶けた
。［α］Ｄ２０＝＋６３°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）ｂ）
ホルムアルデヒドの３７％水溶液５０ｍｌ中の（＋）−
アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）（２−クロロ
フェニル）酢酸メチルの（＋）−カンファースルホン酸
塩１６ｇの溶液を８０℃にて１時間１５分保った。水１
００ｍｌおよび塩化メチレン２００ｍｌを室温で混合物
に添加し、ＮａＨＣＯ３でｐＨを８近くにした。分離し
た有機相を水で洗浄し、乾燥および濃縮した。これによ
り９．７５ｇの油状物が得られ、アセトン１５０ｍｌに
溶解した。６６ボウメ度の硫酸２．６ｇをこの溶液に添
加した。生成した沈殿物を単離および乾燥し、最終生成
物のヘミスルファート８ｇを得、それは約１９０℃で溶
けた。 ［α］Ｄ２０＝＋５３．３°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）こ
の反応は室温で実施することができる。収率は４日間延
長したときに同じである。
【００１６】実施例８ 右旋性アルファ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５
−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェ
ニル）酢酸メチル ａ）塩化メチレン２００ｍｌの溶液中のメチル（＋）−
アルファ−（２−チエニルエチルアミノ）（２−クロロ
フェニル）酢酸メチル２０．５ｇをホルムアルデヒド３
０％（ｗ／ｗ）水溶液４０ｍｌに撹拌しながら２５分以
上かけて添加した。撹拌３時間後、有機相を分離し、水
で洗浄および乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メ
チレン５０ｍｌに溶解し、溶液を６Ｎ濃度の塩酸を含む
無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに６０℃で添加し
た。この温度で１時間３０分後、溶媒を減圧下留去し、
残渣を塩化メチレン２００ｍｌおよび水１００ｍｌに溶
解した。炭酸水素ナトリウムを加えて塩酸塩から塩基を
遊離させ、有機相を分離し、乾燥し、減圧下濃縮した。 所望の生成物のヘミスルファートを濃硫酸（９６％）４
．９ｇと反応させることによりアセトン１５０ｍｌ中で
製造した。沈殿物１７ｇをこうして得た。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　ホルミル化剤を式： 【化１】 で示される化合物と反応させ、生成した化合物を酸の存
    在下で環化することを特徴とする式： 【化２】 で示される化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】　　式ＩＩの化合物の鏡像異性体の１種の
    みを反応させて、式Ｉの化合物の鏡像異性体の１種のみ
    を得る、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】　　ホルミル化剤が、ホルムアルデヒド、
    その水和物またはそのポリマー形、式：ＸＣＨ２Ｙ（式
    中、Ｘはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１
    −Ｃ４アルキルチオ基またはアミノ基であり、ＹはＣ１
    −Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、アミ
    ノ基またはＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニルまたはフェ
    ノキシカルボニル基である）の化合物および式：【化３
    】 （式中、ＺはＯ、ＮＨまたはＳである）で示されるヘテ
    ロ環化合物から選択されるものである、請求項１または
    ２記載の方法。
  4. 【請求項４】　　ホルミル化剤がホルムアルデヒド、そ
    の水和物またはそのポリマー形である、請求項１または
    ２記載の方法。
  5. 【請求項５】　　酸が無機酸であり、ホルミル化後に加
    えるものである、請求項１−４の何れか１項記載の方法
    。
  6. 【請求項６】　　環化が強無機酸およびジメチルホルム
    アミドの存在下で行われるものである、請求項５記載の
    方法。
  7. 【請求項７】　　酸が有機酸である、請求項１−４の何
    れか１項記載の方法。
  8. 【請求項８】　　酸が、ぎ酸であり、反応の溶媒として
    も使用されるものである、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】　　酸が化合物ＩＩの塩の形で添加される
    強酸である、請求項１−４の何れか１項記載の方法。
  10. 【請求項１０】　　ラセミ化アルファ−（２−チエニル
    エチルアミノ）（２−クロロフェニル）酢酸メチルおよ
    びその塩。
  11. 【請求項１１】　　右旋性アルファ−（２−チエニルエ
    チルアミノ）（２−クロロフェニル）酢酸メチルおよび
    その塩。
  12. 【請求項１２】　　左旋性アルファ−（２−チエニルエ
    チルアミノ）（２−クロロフェニル）酢酸メチルおよび
    その塩。
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