CN103483356B

CN103483356B - 一种（s）-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN103483356B
Application number: CN201310462551.5A
Authority: CN
Inventors: 亚罗米尔.托曼; 陈为人; 鲍继胜; 廖腾火生
Original assignee: Zhejiang Menovo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Menovo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-30
Filing date: 2013-09-30
Publication date: 2016-01-13
Anticipated expiration: 2033-09-30
Also published as: CN103483356A

Abstract

本发明公开了一种（S）-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，包括：（1）在与水不互溶的有机溶剂存在的条件下，向（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐中加入甲醛水溶液进行环化反应，反应完全之后，经后处理得到（S）-氯吡格雷；（2）将步骤（1）得到的（S）-氯吡格雷溶解于溶剂中，再加入硫酸或盐酸进行成盐反应，反应完全之后，经后处理得到所述的（S）-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐。该制备方法中的步骤（1）在两相体系中进行，有效地减少了杂质的生成，提高了（S）-氯吡格雷的纯度和收率，同时，杂质含量的减少使得纯化步骤简化，有利于工业化操作。

Description

一种（S）-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种（S）-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法。

背景技术

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，在抗血小板聚集方面有着比阿司匹林更好的效果，同时对胃肠道具有较小的副作用，氯吡格雷分子中有一个手性中心，具有两个光学异构体，其中，（S）-氯吡格雷的活性远远大于（R）-氯吡格雷，临床上一般以其硫酸盐的形式入药。

（S）-硫酸氢氯吡格雷（Clopidogrelbisulfate）是氯吡格雷的硫酸盐，其结构如式（I）所示，商品名为波立维，于1997年11月17日被美国FDA批准用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病（PAD）的治疗。

赛诺菲公司在欧洲专利EP99802中第一次公开了氯吡格雷的外消旋体，并随后在欧洲专利EP281459（美国同族专利US4847265）中公开了使用（+）-10-樟脑磺酸作为拆分剂，从氯吡格雷的外消旋体中分离出（S）-氯吡格雷的方法。

日本专利JP4230387公开了（S）-硫酸氢氯吡格雷的制备方法，该方法首先通过混旋的邻氯苯甘氨酸甲酯与对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯发生取代反应得到混旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯，然后使用（+）-10-樟脑磺酸对其进行拆分，得到（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯，然后与30%的甲醛溶液反应得到（S）-氯吡格雷。该合成方法需要分两步进行，第一步在无催化剂、中性条件下，甲醛与原料缩合形成羟甲基化合物的中间产物，第二步在DMF中盐酸的作用下，得到的中间产物进行关环反应，得到目标产物，操作相对繁琐。（S）-氯吡格雷再与硫酸反应后得到（S）-硫酸氢氯吡格雷[α]_D/20=+53，该方法中（+）-10-樟脑磺酸可以回收后循环利用，成本较低，但得到的产品纯度不好，反应路线如下式所示：

美国专利US200424012采用了大致相同的步骤制得了（S）-硫酸氢氯吡格雷，不同之处在于反应中使用消旋的原料得到硫酸氢氯吡格雷的消旋体，最后使用（+）-10-樟脑磺酸拆分得到（S）-硫酸氢氯吡格雷，采用该方法得到的产品纯度较好，但是（+）-10-樟脑磺酸不能得到回收，成本较大。

美国专利US2007225320公开了另外一种制备较高纯度的（S）-硫酸氢氯吡格雷的方法，步骤与US200424012基本相同，不同之处是在萃取（S）-氯吡格雷之前，加入甲醇，该方法可以提高杂质在水中的溶解度，有利于提高最后得到的（S）-硫酸氢氯吡格雷的纯度，但是甲醇的加入也加大了产品流失，降低了产率。欧洲专利EP200732023采用在pH值2.4～2.7的条件下对（S）-氯吡格雷进行萃取，可以提高产品的纯度，但是同样存在着产品损失较大的缺点。

另外一种常用的提高产品纯度的方法是将（S）-氯吡格雷转化成盐酸盐和硫酸盐等盐的形式进行结晶分离（如US2004132765和WO2006130852），然后加碱中和得到纯度提高的（S）-氯吡格雷，然后在与硫酸反应得到（S）-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐，通过这些步骤有利于提高最终产品的纯度，但是同样存在着产品损失较大的缺点。

发明内容

本发明提供了一种（S）-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，该制备方法得到的（S）-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的光学纯度高，产率较高，并且该制备方法操作简单，易于大规模制备。

一种（S）-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，包括：

（1）在有机溶剂存在的条件下，向（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐中加入甲醛水溶液进行环化反应，反应完全之后，经后处理得到（S）-氯吡格雷；

（2）将步骤（1）得到的（S）-氯吡格雷溶解于溶剂中，再加入硫酸或盐酸进行成盐反应，反应完全之后，经后处理得到所述的（S）-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐；

步骤（1）中，所述的有机溶剂在室温下与水不互溶；

（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的结构如式（III）所示：

所述的（S）-氯吡格雷的结构如式（II）所示：

其中，所述的有机溶剂控制反应体系中杂质的含量；

所述的杂质的结构如式（Ⅳ）所示：

其中，所述的（S）-氯吡格雷的硫酸盐为（S）-硫酸氢氯吡格雷，（S）-氯吡格雷的盐酸盐的结果为将（S）-硫酸氢氯吡格雷的H₂SO₄替换成HCl。

在环化反应过程中，会产生如式（IV）所示的杂质，该杂质是由环化产物（S）-氯吡格雷与甲醛和另一分子的原料反应得到。采用本领域现有的方法进行环化反应时，关环后所述杂质的含量在0.5～1%，该含量不能满足原料药的要求，因此，为了减少该杂质的含量需要复杂的纯化过程并且造成原料的损失。本发明中，在与水不相混溶的有机溶剂的存在条件下，以甲醛水溶液作为甲酰化试剂，此时，（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐解离产生的少量H⁺作为环化反应的催化剂，环化产物生成后直接进入所述的有机溶剂中，有效地控制了环化产物进一步与甲醛和原料发生反应，从而控制和减少了所述杂质的产生，提高了（S）-氯吡格雷的纯度，直接进行下一步成盐反应即可，同时避免了复杂的纯化过程和产品的损失。

该杂质是文献中未报道过的新化合物，通过LCMS对体系中的杂质进行了确认，并将该杂质分离出来后（分离步骤见具体实施方式部分）采用核磁共振进行了确认。主要的表征数据如下：

LCMS:m/z=643.1258Da(ESI⁺)，分子式为C₃₂H₃₂O₄N₂Cl₂S₂，误差-0.3ppm。

NMR采用了¹HNMR,¹³CNMR,COSY,¹H-¹³CHSQC,¹H-¹³CHMBC,¹H-¹³CHSQC-TOCSY这几种测试方法进行测试，参见图1～7。

由于存在着三种不同的相关组分，分离得到的杂质的谱图数据比较复杂，下面结合图1～7和式（Ⅳ）对其中一种组分的进行解析。

在¹HNMR谱图中存在着七种自旋系统，包括一个ABC自旋系统（芳香氢）、两个A₂B₂自旋系统（脂肪氢）、两个ABCD自旋系统（芳香氢）和两个AB自旋系统（孤立CH₂的氢）。此外，还存在三个次甲基的峰（一个芳香氢和两个脂肪氢）和两个甲氧基的峰。

上述ABC自旋系统可以认为是由杂环结构上的质子之间强的相互耦合形成的，其中，3.4和5.1Hz附近的烯基氢与噻吩环的特征相符合。式（Ⅳ）所示的结构中的质子H-4显示出与–CH₂-CH₂-基团上的亚甲基的耦合。质子H-7显示出与次甲基C-27和亚甲基C-9的耦合，而C-9显示与次甲基H-11的耦合。图谱显示它（次甲基H-11）与三个季碳和两个亚甲基发生耦合，这与一个三取代的噻吩基团的特征符合，另外该信息还说明有一个–CH₂-CH₂-基团连接在该噻吩基团上。次甲基H-18的附近有两个亚甲基，这两个亚甲基的化学位移显示它们连接于N上，质子H-18还显示出与一个羧基、一个芳香次甲基以及两个芳香四级碳的耦合，其中，该芳香次甲基是一个芳香ABCD自旋系统的一部分。次甲基H-27也显示出与羧基、两个四级碳和一个芳香次甲基的耦合，该芳香次甲基是另一个芳香ABCD自旋系统的一部分。上述两个羧基都是甲基化的羧基。根据以上分析可知，上述的NMR数据与式（Ⅳ）所示的结构相一致。

谱图上还含有的其他组分的信号，这些信号与上面分析峰型相同，可能的原因是存在该化合物的非对映异构体，具体的谱图可以参见图1～图7。

步骤（1）所述的环化反应进行的过程中，在甲醛加入之前，可以预先加入一定量的水，对甲醛起一定的稀释作用，形成较为稳定的两相体系，其中，水的用量要求并不严格，与所用的甲醛的溶液的体积用量大致相等即可。

为了进一步控制杂质的生成，所述的有机溶剂最好能将（S）-氯吡格雷从水中萃取出来，同时又使甲醛留在水相中，作为优选，步骤（1）中，所述的有机溶剂选自C₆～C₈芳烃、C₆～C₈脂肪烃、C₆～C₈脂环烃、C₁～C₂氯代烷烃和C₄～C₆羧酸酯中的至少一种；作为进一步的优选，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙基苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种；作为最优选，所述的有机溶剂为环己烷。

步骤（1）中，所述有机溶剂的用量无特别严格的要求，用量为能将得到的（S）-氯吡格雷充分溶解即可，为所述的（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐重量的1～20倍皆可，优选为3～10倍，进一步优选为4～7倍。

同（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐相比，甲醛的价格较便宜，为了促进所述（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐的充分转化，甲醛的用量为过量，以摩尔量计，甲醛与（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐之比优选为3：15：1，甲醛的用量太过大会会是后处理更困难，而且导致成本增加，所述甲醛和（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐的摩尔比进一步优选为5～9：1。

甲醛的加入方式可以为一次加入，也可以通过滴加的方式加入，优选为滴加的方式加入，此时，环化反应过程中可以适当降低甲醛的浓度，可以进一步降低（S）-氯吡格雷中所述杂质的含量，但滴加速率影响不是很大，以千克级的量进行投料时，1h左右滴加完毕反应都能取得较好的效果。

步骤（1）中，所述的环化反应的温度为35～50℃，适当提高温度可以加快反应的进行，温度过高，会使得甲醛在有机溶剂中的溶解度增大，从而引起杂质含量的增加，所述的环化反应的温度优选为40～50℃。

作为优选，步骤（1）中，所述的环化反应进行时加入促进剂；

所述的促进剂为表面活性剂或者相转移催化剂；

所述的促进剂的用量为（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐质量的0.1-3%；所述的促进剂的用量进一步优选为（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐质量的0.5-1%；此时可以促进所述的（S）-氯吡格雷向有机溶剂中转移，进一步减少所述环化反应生成的杂质。

作为进一步的优选，所述的促进剂为未封端或者烷基封端的聚乙二醇、未封端或者烷基封端的乙氧基化醇、未封端或者烷基封端的乙氧基化胺或四烷基铵盐；所述的促进剂进一步优选为聚二乙醇、四丁基氯化铵或四丁基溴化铵，这些促进剂对所述环化反应具有较好的相容性，不会引入新的杂质，并且可以方便地从市场上购得。

步骤（1）的环化反应完成之后，得到的反应液的pH值在0.1～0.8左右，所述的后处理可以为：将反应液中和后，进行分液、洗涤和旋干；或者先分液得到第一有机相和水相，再向水相中加入新的有机溶剂、中和、萃取分液得到第二有机相，将第一有机相和第二有机相合并后，再洗涤旋干，其中，所得到的第一有机相和第二有机相中产品的纯度并不一样，其中，第一有机相中的杂质量更多。

本发明中，步骤（1）的环化反应中的杂质含量得到了有效地控制，因此可以不进行额外的纯化处理，得到的（S）-氯吡格雷可以直接用于步骤（2）的成盐反应。

步骤（2）中，所述的溶剂为能较好地溶解（S）-氯吡格雷并能使其盐沉淀的溶剂，优选为丙酮、甲基异丁酮或乙酸乙酯中的一种与甲醇的混合溶剂，体积比为8～12：1，相对于100kg（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐，所述混合溶剂的用量约为250L～500L，此时，所述（S）-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐能够结晶出来，而不需要萃取后再进行额外的结晶和成盐反应。

步骤（2）中，所述硫酸一般采用质量分数为98%的浓硫酸，所述的盐酸一般直接使用HCl气体，有利于减少杂质的引入，用量与步骤（1）中所述的（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐的摩尔量大致相等。

步骤（2）中，所述的反应温度为-5～20℃。

步骤（1）和步骤（2）的反应进行的程度通过高效液相色谱（HPLC）进行监测以控制反应时间。

作为优选，步骤（1）中，加入碱对所述的（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐的部分酸进行中和。

所述的碱为本领域技术人员所熟知的有机碱或无机碱；

所述的碱与所述的（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐的摩尔比为0-0.5:1，优选为0.05-0.2:1。

所述的碱可以加入到两相体系中去，也可以在无有机溶剂的条件下加入。

所述的碱优选为NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、三乙胺或吡啶。此时，反应速率有所降低，却可以提高产物的纯度和反应的选择性。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

（1）所述环化反应在两相体系中进行，甲醛停留在水相，生成的（S）-氯吡格雷进入有机相，减少了两者的副反应，提高了产物的纯度；

（2）环化反应得到的（S）-氯吡格雷中含有杂质量较少，不需要经过进一步的复杂纯化处理即可进行下一步的成盐反应，简化了操作步骤，有利于工业化，同时，较少纯化处理步骤进一步防止了产物的损失，提高的产率。

附图说明

图1为所得到的如式（Ⅳ）所示的杂质的¹HNMR谱；

图2为所得到的如式（Ⅳ）所示的杂质的¹³CNMR谱；

图3为所得到的如式（Ⅳ）所示的杂质的COSY谱；

图4为所得到的如式（Ⅳ）所示的杂质的¹H-¹³CHSQC谱；

图5为所得到的如式（Ⅳ）所示的杂质的¹H-¹³CHMBC谱；

图6为所得到的如式（Ⅳ）所示的杂质的¹H-¹³CHSQC-TOCSY谱；

图7为所得到的如式（Ⅳ）所示的杂质的J-分解谱。

图8是对实施例1得到的产品的HPLC分析图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。

实施例1

向100kg（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐中加入500L水和400L环己烷，将该混合体系加热至40℃，然后向其中滴加市售的37%的甲醛水溶液，其中，以摩尔量计，甲醛：（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐=5：1，滴加时间为1h。反应6h后，检测到反应完全，将反应液冷却至室温，分液得到水相和第一有机相。向水相中加入约400L新的环己烷，然后调节水相pH为7.5～8，进行萃取，分出第二有机相，合并第一和第二有机相。合并得到的有机相依次水洗，饱和的亚硫酸氢钠洗，水洗，然后减压出去溶剂，得到的油状固体。将该油状固体溶解与330L丙酮和甲醇的混合液（体积比10：1）中，加入活性炭，过滤，滤液冷至-5℃。在该温度下，加入17.9kg98%的浓硫酸，反应8h。然后停止冷却并自然升温至20℃，得到固体沉淀，洗涤，干燥后得到（S）-硫酸氢氯吡格雷72kg；产物通过HPLC与标准品对照确认，所得产品的[α]_D/20=+55。（C1，甲醇），HPLC纯度为99.7%，式（IV）所示的杂质含量为0.12%。

其中，第一有机相中，（S）-氯吡格雷的HPLC纯度为98.1%，式（IV）所示的杂质的含量为0.2%；

第二有机相中，（S）-氯吡格雷的HPLC纯度为98.8%，式（IV）所示的杂质的含量为0.15%。

HPLC条件如下：

色谱柱：X-BridgeShieldRP-18,75x4,6x2,5

检测器：UV220nm

流动相：

A相：0.01M磷酸二氢铵溶液，该溶液的溶剂为水和乙腈，体积比为3:1；

B相：乙腈

采用梯度法进行淋洗，时间和流动相的体积比如表1所示：

表1

时间（分）	0	0,5	3	20	26	31	33
								A相	100	100	75	75	27	27	100
B相	0	0	25	25	73	73	0

得到的HPLC图谱如图8所示。

采用制备色谱对该杂质进行分离，色谱条件与分析时基本相同，其中，色谱柱采用半制备型10mm十八烷基硅烷键合硅胶柱，颗粒尺寸10微米。收集保留时间为29分钟的杂质，除去溶剂后再溶解于苯中，用水将缓冲剂（磷酸二氢铵）洗涤除去。得到白色结晶状粉末固体，进行NMR分析，得到图1～图7的谱图。

实施例2

向100kg（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐中加入500L水和400L环己烷，将该混合体系加热至40℃，然后向其中滴加市售的37%的甲醛水溶液，其中，以摩尔量计，甲醛：（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐=5：1，滴加时间为1h。反应6h后，检测到反应完全，将反应液冷却至室温，然后调节水相pH为7～8，分出有机相。得到的有机相依次水洗，饱和的亚硫酸氢钠洗，水洗，然后减压出去溶剂，得到的油状固体。将该油状固体溶解与330L丙酮和甲醇的混合液（体积比10：1）中，加入活性炭，过滤，滤液冷至-5℃。在该温度下，加入17.9kg98%的浓硫酸，反应8h。然后停止冷却并自然升温至20℃，得到固体沉淀，洗涤，干燥后得到（S）-硫酸氢氯吡格雷72kg；产物通过HPLC与标准品对照确认，所得产品的[α]_D/20=+55（C1，甲醇），HPLC纯度为99.2%，式（IV）所示的杂质含量为0.13%。

其中，分出的有机相中，（S）-氯吡格雷的HPLC纯度为98.0%，式（IV）所示的杂质的含量为0.25%。

实施例3～12

实施例3～12的操作步骤如下：

向（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐（表中用III表示）中加入水和有机溶剂，将该混合体系加热至T℃，然后向其中加入市售的37%的甲醛水溶液,其中，以摩尔量计，甲醛：（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐=n：1。反应t小时后，检测到反应完全，将反应液冷却至室温，然后调节水相pH为6.5～8，分出有机相。该有机相用HPLC检测，与标样进行对比，得到（S）-氯吡格雷的自由碱的HPLC纯度为A₁%，杂质含量为A₂%，其中，表2为反应过程中的各种参数。

表2实施例3～12的反应参数

c只加有机溶剂，不加水；

b甲醛加入之前，加入（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐1mol%量的四丁基溴化铵；

c甲醛采用滴加的方式加入，滴加时间1h；

d反应完成后，有机相分离后除去，水相按照上述步骤进行处理。

实施例14

操作与实施例2基本相同，不同之处在于反应完成之后分出环己烷相，然后加入新鲜的400L环己烷，最后向体系中通入1.01当量的HCl气体代替浓硫酸的加入，得到产物为（S）-氯吡格雷的盐酸盐，产率72%。

实施例15

操作与实施例2基本相同，不同之处在于在加入甲醛之前，一次性加入0.1摩尔当量的NaOH，反应时间延长25%，得到干燥后得到（S）-硫酸氢氯吡格雷72kg；产物通过HPLC与标准品对照确认，HPLC纯度为99.24%，式（IV）所示的杂质含量为0.08%。

其中，分出的有机相中，（S）-氯吡格雷的HPLC纯度为98.60%，式（IV）所示的杂质的含量为0.12%。

对比实施例1

操作过程与实施例1相同，除了在关环反应中不加入环己烷，即向100kg（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐中只加入500L水，后续操作与实施例1完全相同。

得到产品（S）-硫酸氢氯吡格雷的HPLC纯度为99.1%，式（IV）所示的杂质含量为0.37%。

后处理萃取得到的有机相中，（S）-氯吡格雷的HPLC纯度为97.5%，式（IV）所示的杂质的含量为0.78%。

对比实施例2

反应条件与实施例2基本相同，不同之处在于反应过程中不加入环己烷，反应结束后加入100L甲醇，然后进行分液萃取，得到有机相。

有机相中（S）-氯吡格雷的HPLC含量为98.0%，杂质含量为0.2%；

水相中（S）-氯吡格雷的HPLC含量为96%，杂质含量为1.1%。

Claims

1.一种(S)-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括：

(1)在有机溶剂存在的条件下，向(S)-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐中加入甲醛水溶液进行环化反应，反应完全之后，经后处理得到(S)-氯吡格雷；

(2)将步骤(1)得到的(S)-氯吡格雷溶解于溶剂中，再加入硫酸或盐酸进行成盐反应，反应完全之后，经后处理得到所述的(S)-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐；

步骤(1)中，所述的有机溶剂在室温下与水不混溶，并且所述的有机溶剂选自C₆～C₈芳烃、C₆～C₈脂肪烃、C₅～C₈脂环烃、C₁～C₂氯代烷烃和C₄～C₆烷基羧酸酯中的至少一种；

步骤(1)中，所述的甲醛水溶液通过滴加的方式加入；

步骤(1)中，所述的环化反应的温度为35～50℃；

步骤(1)中，所述的环化反应进行时加入促进剂；

所述的促进剂为表面活性剂或者相转移催化剂；

所述的促进剂的用量为(S)-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐质量的0.1-3％；

步骤(1)中，所述的后处理为：先分液得到第一有机相和水相，再向水相中加入新的有机溶剂、中和、萃取分液得到第二有机相，将第一有机相和第二有机相合并后，再洗涤旋干，得到(S)-氯吡格雷；

(S)-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的结构如式(III)所示：

所述的(S)-氯吡格雷的结构如式(II)所示：

其中，所述的有机溶剂控制反应体系中杂质的含量；

所述的杂质的结构如式(Ⅳ)所示：

2.根据权利要求1所述的(S)-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、正戊烷、正己烷、环己烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的(S)-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，甲醛与(S)-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐的摩尔比为3-15：1。

4.根据权利要求3所述的(S)-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，其特征在于，甲醛与(S)-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐的摩尔比为5-9：1。

5.根据权利要求1所述的(S)-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的环化反应的温度为40～45℃。

6.根据权利要求1所述的(S)-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的促进剂为未封端或者烷基封端的聚乙二醇、未封端或者烷基封端的乙氧基化醇、未封端或者烷基封端的乙氧基化胺或四烷基铵盐。

7.根据权利要求6所述的(S)-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的促进剂为聚二乙醇、四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。

8.根据权利要求1所述的(S)-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溶剂为丙酮、甲基异丁酮或乙酸乙酯中的一种与甲醇的混合溶剂。

9.根据权利要求1所述的(S)-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，加入碱对所述的(S)-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐的部分酸进行中和，所述的碱的加入量为所述(S)-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐摩尔量的0-0.5倍。

10.根据权利要求9所述的(S)-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的碱的加入量为所述(S)-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐或硫酸盐摩尔量的0.05-0.2倍。

11.根据权利要求9或10所述的(S)-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的碱为NaOH,KOH,Na₂CO₃,K₂CO₃,三乙胺或者吡啶。