RU2172315C1 - Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетатов или их солей - Google Patents
Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетатов или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2172315C1 RU2172315C1 RU99126506/04A RU99126506A RU2172315C1 RU 2172315 C1 RU2172315 C1 RU 2172315C1 RU 99126506/04 A RU99126506/04 A RU 99126506/04A RU 99126506 A RU99126506 A RU 99126506A RU 2172315 C1 RU2172315 C1 RU 2172315C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- optically active
- racemic
- chlorophenyl
- mol
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- -1 PYRIDIN-5-YL Chemical class 0.000 title description 8
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFHDINMNPBZSNH-UHFFFAOYSA-N C1N(OC(=O)C)CCC2=C1C=CS2 Chemical class C1N(OC(=O)C)CCC2=C1C=CS2 LFHDINMNPBZSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- NDXRNFGHRDRBGC-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-ium-5-yl)acetate Chemical class C1N(CC(=O)O)CCC2=C1C=CS2 NDXRNFGHRDRBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- DCASRSISIKYPDD-UHFFFAOYSA-N clopidogrel carboxylic acid Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1Cl DCASRSISIKYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJPVPOYTTALCNX-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1Cl CJPVPOYTTALCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 0 *c1ccccc1C(CCC(N)O)NCCC1SCCC1 Chemical compound *c1ccccc1C(CCC(N)O)NCCC1SCCC1 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRPVMLBTFGQDQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Cl QGRPVMLBTFGQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1Cl XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CS1 ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCSVITJHVCIXQV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 VCSVITJHVCIXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с] пиридин-5-ил)ацетатов формулы VI или их солей путем превращения рацемического или оптического активного соединения формулы VII в соединение VIII с последующей циклизацией последнего. Указанные соединения применяются при лечении благодаря тому, что они ингибируют агрегацию тромбоцитов. Способ позволяет увеличить выход целевого продукта и избежать использования токсичного промежуточного соединения. 3 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к новому способу получения соединений общей формулы (VI) (см. в конце описания), где X означает атом галогена.
Известно, что метил(2-галогенофенил)-(6,7-дигидро-4Н-тиено [3,2-c]пиридин-5-ил) ацетаты и их соли могут успешно применяться при лечении, прежде всего, благодаря тому, что они ингибируют агрегацию тромбоцитов и оказывают противотромботическое действие.
Особенно полезным представителем этих соединений, подпадающим под общую формулу VI (где X - атом хлора), является правовращающий метил (+)-[(S)-(2-хлорфенил)-(6,7-дигидро-4Н-тиено [3, 2-c] пиридин-5-ил)ацетат-гидросульфат], имеющий международное незапатентованное название (INN) "clopidogrel" (заявка на Европейский патент, публикация N 099802).
Широкомасштабное получение соединений общей формулы (VI) (где X - атом галогена) ранее осуществлялось только в результате применения производных α- галогенфенилуксусной кислоты, являющихся сильными раздражителями слизистой оболочки и слезоточивыми средствами, применение которых требует особых условий и является небезопасным с точки зрения здоровья и окружающей среды (заявки на Европейский патент, публикации N N 099802, 0420706, 0466569). Более того, выход в результате применения известных способов является довольно низким.
Нашей целью является избежать применения вышеуказанных небезопасных промежуточных соединений (таких как, например, α-бром-(2-хлорфенил)уксусная кислота и ее метиловый эфир) и существенно увеличить выход соединений общей формулы (VI) в результате синтеза.
Поскольку в синтезе в соответствии с данным изобретением каждое промежуточное соединение является хиральным, при получении оптически активного конечного продукта, такого как, например, клопидогрель, имеется возможность применения, начиная с первой стадии, оптически активных соединений в качестве промежуточных соединений. Экономическим преимуществом данного способа является, среди прочих, избежание получения нежелательного изомера.
Мы обнаружили, что получение соединений общей формулы (VI) способом, показанным на схеме 1 (см. в конце описания), позволяет избежать применения нежелательных промежуточных соединений и, кроме того, выход при синтезе намного выше. Предметом данного изобретения является третий этап реакционной схемы 1. Оптически активные соединения общей формулы (VI) получают либо из оптически активных соединений общей формулы (VII) (см. в конце описания), либо из оптически активных промежуточных соединений, полученных в результате расщепления промежуточных соединений общей формулы (VIII) (см. в конце описания), или в результате расщепления рацемических соединений общей формулы (VI).
В соответствии с нашим изобретением рацемическое или оптически активное соединение общей формулы (VII) (где X - атом галогена) превращают в рацемическое или оптически активное соединение общей формулы (VIII) (где X - атом галогена) и, при желании, полученное рацемическое соединение общей формулы (VIII) расщепляют на его оптически активные изомеры, а затем в результате замыкания кольца известным способом соединения общей формулы (VIII) превращают в рацемическое или оптически активное соединение общей формулы (VI) и, при желании, рацемические соединения общей формулы (VI) расщепляют на их оптические изомеры и/или их превращают в соли, и/или рацемические или оптически активные соединения выделяют из их солей.
Предпочтительно, соединения общей формулы (VII) подвергают реакции с метанолом в присутствии метилсерной кислоты. Реакцию также проводят под давлением, предпочтительно, составляющем 5-20 бар (500-2000 кПа). Наиболее предпочтительный температурный интервал составляет 50- 150oC. Метилсерную кислоту получают в реакторе посредством кипячения метанола и серной кислоты с обратным холодильником.
Замыкание кольца получаемых соединений общей формулы (VIII) осуществляют известным способом. Расщепление известных рацемических соединений общей формулы (VIII) или рацемических соединений общей формулы (VI) осуществляют при помощи известного способа расщепления, приводящего к получению оптически активных соединений общей формулы (VI).
Получение исходных соединений, применяемых в нашем изобретении, иллюстрируется примерами. Исходные материалы, показанные на схеме 1, могут быть приобретены; синтез соединения формулы (II) описан, например, в заявке на французский патент, публикация N 2608607.
Дальнейшие подробности данного изобретения приведены в нижеследующих примерах, не ограничивающих его объем.
Пример 1
[2-(2-Тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетонитрил
104 г (1 моль) бисульфита натрия растворяют в смеси 900 мл воды и 250 мл этанола и к раствору добавляют 140,6 г (1 моль) о-хлорбензальдегида. Через несколько минут осаждается аддукт бисульфита и альдегида в виде белых кристаллов, при этом температура поднимается до 40oC. После 1 часа перемешивания к реакционной смеси добавляют 127,2 г (1 моль) 2-(2- тиенил)этиламина, затем ее перемешивают при 50oC в течение 2 часов. На протяжении этого времени кристаллический бисульфит альдегида превращается в маслянистое вещество. Смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней добавляют раствор 49 г (1 моль) цианида натрия в 100 мл воды. При добавлении температура реакционной смеси поднимается до 40oC. Затем смесь перемешивают при 60oC до завершения реакции (1 час). После этого маслянистую органическую фазу экстрагируют 400 мл 1,2-дихлорэтана, промывают 2х200 мл воды до устранения цианида, следы 2-(2-тиенил)этиламина удаляют обработкой 100 мл 3% раствора соляной кислоты. Дихлорэтановую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Продуктом является остаточное, быстро кристаллизующееся масло. Вес: 260 г (94%), температура плавления: 40-41oC.
[2-(2-Тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетонитрил
104 г (1 моль) бисульфита натрия растворяют в смеси 900 мл воды и 250 мл этанола и к раствору добавляют 140,6 г (1 моль) о-хлорбензальдегида. Через несколько минут осаждается аддукт бисульфита и альдегида в виде белых кристаллов, при этом температура поднимается до 40oC. После 1 часа перемешивания к реакционной смеси добавляют 127,2 г (1 моль) 2-(2- тиенил)этиламина, затем ее перемешивают при 50oC в течение 2 часов. На протяжении этого времени кристаллический бисульфит альдегида превращается в маслянистое вещество. Смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней добавляют раствор 49 г (1 моль) цианида натрия в 100 мл воды. При добавлении температура реакционной смеси поднимается до 40oC. Затем смесь перемешивают при 60oC до завершения реакции (1 час). После этого маслянистую органическую фазу экстрагируют 400 мл 1,2-дихлорэтана, промывают 2х200 мл воды до устранения цианида, следы 2-(2-тиенил)этиламина удаляют обработкой 100 мл 3% раствора соляной кислоты. Дихлорэтановую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Продуктом является остаточное, быстро кристаллизующееся масло. Вес: 260 г (94%), температура плавления: 40-41oC.
Продукт был идентифицирован с применением элементарного анализа, ИК-спектра и 1H-ЯМР-спектроскопии.
Пример 2
[2-(2-Тиенил)этиламино](2-хлорфенил)ацетонитрил
9,8 г (0,2 моль) цианида натрия растворяют в 70 мл воды и к раствору сначала добавляют 32,8 г (0,2 моль) 2-(2-тиенил)этиламин-гидрохлорида, а затем в течение нескольких минут раствор 28,2 г (0,2 моль) о-хлорбензальдегида в 30 мл этанола. При добавлении температура смеси поднимается до 45oC. Затем реакционную смесь перемешивают при 60oC в течение 2 часов, после этого охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 50 мл воды. Полученный маслянистый продукт экстрагируют 100 мл 1,2-дихлорэтана, органическую фазу промывают 2х50 мл воды до устранения цианида, а следы 2-(2-тиенил)этиламина удаляют обработкой 20 мл 3% раствора соляной кислоты, получая в качестве продукта остаточное, быстро кристаллизующееся масло. Вес: 52 г (94%), температура плавления: 40-41oC.
[2-(2-Тиенил)этиламино](2-хлорфенил)ацетонитрил
9,8 г (0,2 моль) цианида натрия растворяют в 70 мл воды и к раствору сначала добавляют 32,8 г (0,2 моль) 2-(2-тиенил)этиламин-гидрохлорида, а затем в течение нескольких минут раствор 28,2 г (0,2 моль) о-хлорбензальдегида в 30 мл этанола. При добавлении температура смеси поднимается до 45oC. Затем реакционную смесь перемешивают при 60oC в течение 2 часов, после этого охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 50 мл воды. Полученный маслянистый продукт экстрагируют 100 мл 1,2-дихлорэтана, органическую фазу промывают 2х50 мл воды до устранения цианида, а следы 2-(2-тиенил)этиламина удаляют обработкой 20 мл 3% раствора соляной кислоты, получая в качестве продукта остаточное, быстро кристаллизующееся масло. Вес: 52 г (94%), температура плавления: 40-41oC.
Продукт идентифицировали, как указано в Примере 1. Качество продукта идентично качеству продукта, приготовленного в соответствии с Примером 1.
Пример 3
[2-(2-Тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетонитрил-гидрохлорид
276,7 г (1 моль) [2-(2-тиенил) этиламино] (2-хлорфенил) ацетонитрила, полученного в соответствии с Примером 1 или 2, растворяют в 600 мл этанола и к этому раствору добавляют 600 мл 10% водного раствора соляной кислоты. В течение нескольких минут осаждаются белые кристаллы, их собирают, промывают 60 мл 1: 1 смеси 10% соляной кислоты и этанола, а затем ацетоном и сушат. Вес: 305 г (97,4%), температура плавления: 153-154oC.
[2-(2-Тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетонитрил-гидрохлорид
276,7 г (1 моль) [2-(2-тиенил) этиламино] (2-хлорфенил) ацетонитрила, полученного в соответствии с Примером 1 или 2, растворяют в 600 мл этанола и к этому раствору добавляют 600 мл 10% водного раствора соляной кислоты. В течение нескольких минут осаждаются белые кристаллы, их собирают, промывают 60 мл 1: 1 смеси 10% соляной кислоты и этанола, а затем ацетоном и сушат. Вес: 305 г (97,4%), температура плавления: 153-154oC.
Продукт был идентифицирован с применением элементного анализа, ИК-спектра и 1H-ЯМР-спектроскопии.
Пример 4
[2-(2-Тиенил)этиламино](2-хлорфенил) ацетонитрил-гидробромид
13,8 г (0,05 моль) [2-(2-тиенил) этиламино] (2-хлорфенил) ацетонитрила, полученного в соответствии с Примером 1 или 2, растворяют в 30 мл этанола и к этому раствору добавляют 40 мл 20% водного раствора бромистого водорода. Продукт, осаждающийся в течение нескольких минут, собирают, промывают этилацетатом, а затем сушат. Вес: 14 г (78,2%), температура плавления: 144-145oC.
[2-(2-Тиенил)этиламино](2-хлорфенил) ацетонитрил-гидробромид
13,8 г (0,05 моль) [2-(2-тиенил) этиламино] (2-хлорфенил) ацетонитрила, полученного в соответствии с Примером 1 или 2, растворяют в 30 мл этанола и к этому раствору добавляют 40 мл 20% водного раствора бромистого водорода. Продукт, осаждающийся в течение нескольких минут, собирают, промывают этилацетатом, а затем сушат. Вес: 14 г (78,2%), температура плавления: 144-145oC.
Продукт был идентифицирован с применением элементного анализа, ИК-спектра и 1H-ЯМР-спектроскопии.
Пример 5
[2-(2-Тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетамид-гидрохлорид
В 1200 мл метилацетата вводят 204 г (5,6 моль) газообразного хлористого водорода при температуре 15-25oC и к раствору добавляют 221,4 г (0,8 моль) [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетонитрила формулы (I), полученного, как описано в Примере 1, и 48 мл (1,2 моль) метанола. Смесь перемешивают при 20-25oC в течение 6 часов. В ходе реакции вначале осаждается гидрохлорид исходного "нитрила", а затем постепенно гидрохлорид образующегося "амида кислоты" в виде белых кристаллов. Кристаллы собирают фильтрацией, промывают метилацетатом и сушат. Вес: 249 г (94%), температура плавления: 231-232oC.
[2-(2-Тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетамид-гидрохлорид
В 1200 мл метилацетата вводят 204 г (5,6 моль) газообразного хлористого водорода при температуре 15-25oC и к раствору добавляют 221,4 г (0,8 моль) [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетонитрила формулы (I), полученного, как описано в Примере 1, и 48 мл (1,2 моль) метанола. Смесь перемешивают при 20-25oC в течение 6 часов. В ходе реакции вначале осаждается гидрохлорид исходного "нитрила", а затем постепенно гидрохлорид образующегося "амида кислоты" в виде белых кристаллов. Кристаллы собирают фильтрацией, промывают метилацетатом и сушат. Вес: 249 г (94%), температура плавления: 231-232oC.
Продукт был идентифицирован с применением элементного анализа, ИК-спектра и 1H-ЯМР-спектроскопии.
Пример 6
[2-(2-Тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетамид гидрохлорид
В 700 мл метилацетата при 0-10oC вводят 109,8 г (3 моль) газообразного хлористого водорода, к раствору добавляют 83 г (0,3 моль) [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетонитрила формулы (I), полученного в соответствии с Примером 1 или 2, и 15 мл (0,37 моль) метанола, и смесь медленно, в течение 20 минут, нагревают до 45-50oC. Затем реакционную смесь перемешивают при 45-50oC в течение 4 часов, кристаллический продукт отфильтровывают при комнатной температуре, промывают этилацетатом и сушат. Вес: 90,4 г (91%), температура плавления: 231-232oC. Качество продукта идентично качеству продукта из Примера 5.
[2-(2-Тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетамид гидрохлорид
В 700 мл метилацетата при 0-10oC вводят 109,8 г (3 моль) газообразного хлористого водорода, к раствору добавляют 83 г (0,3 моль) [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетонитрила формулы (I), полученного в соответствии с Примером 1 или 2, и 15 мл (0,37 моль) метанола, и смесь медленно, в течение 20 минут, нагревают до 45-50oC. Затем реакционную смесь перемешивают при 45-50oC в течение 4 часов, кристаллический продукт отфильтровывают при комнатной температуре, промывают этилацетатом и сушат. Вес: 90,4 г (91%), температура плавления: 231-232oC. Качество продукта идентично качеству продукта из Примера 5.
Пример 7
[2-(2-Тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетамид
24,8 г (0,075 моль) [2-(2-тиенил)этиламино](2-хлорфенил) ацетамид-гидрохлорида, полученного в соответствии с Примером 5 или 6, смешивают со 170 мл воды, а затем при небольшом охлаждении добавляют 30 мл 10% раствора гидроокиси натрия и 170 мл 1,2-дихлорэтана. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют 2х20 мл 1,2-дихлорэтана, а соединенный органический слой выпаривают в вакууме. Остаток: 22 г, быстро кристаллизующееся масло. Сырой продукт перекристаллизуют из 80 мл изопропилацетата, получая 19,5 г кристаллического основания формулы (VII). Выход: 88,2%, температура плавления: 90-92oC.
[2-(2-Тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетамид
24,8 г (0,075 моль) [2-(2-тиенил)этиламино](2-хлорфенил) ацетамид-гидрохлорида, полученного в соответствии с Примером 5 или 6, смешивают со 170 мл воды, а затем при небольшом охлаждении добавляют 30 мл 10% раствора гидроокиси натрия и 170 мл 1,2-дихлорэтана. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют 2х20 мл 1,2-дихлорэтана, а соединенный органический слой выпаривают в вакууме. Остаток: 22 г, быстро кристаллизующееся масло. Сырой продукт перекристаллизуют из 80 мл изопропилацетата, получая 19,5 г кристаллического основания формулы (VII). Выход: 88,2%, температура плавления: 90-92oC.
Продукт был идентифицирован с применением элементного анализа, ИК-спектра и 1H-ЯМР-спектроскопии.
Пример 8
[2-(2-Тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетамид-гидробромид
14,7 г (0,05 моль) [2-(2-тиенил) этиламино] (2-хлорфенил)ацетамида, полученного, как описано в Примере 7, растворяют в 150 мл ацетона. К раствору добавляют 4 мл 60% водного раствора бромистого водорода, и выпавшие в осадок белые кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат.
[2-(2-Тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетамид-гидробромид
14,7 г (0,05 моль) [2-(2-тиенил) этиламино] (2-хлорфенил)ацетамида, полученного, как описано в Примере 7, растворяют в 150 мл ацетона. К раствору добавляют 4 мл 60% водного раствора бромистого водорода, и выпавшие в осадок белые кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат.
Продукт был идентифицирован с применением элементного анализа, ИК-спектра и 1H-ЯМР-спектроскопии.
Пример 9
Метил [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетат-гидрохлорид
21,5 мл (0,4 моль) 100% серной кислоты растворяют при охлаждении в 100 мл метанола, раствор нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 часа, а затем охлаждают до комнатной температуры; к нему добавляют 33,1 г (0,1 моль) [2-(2-тиенил) этиламино] (2-хлорфенил) ацетамид-гидрохлорида, полученного, как описано в Примере 5, смесь нагревают в условиях дефлегмации с обратным холодильником в течение 10 часов. Затем метанол отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 150 мл 1,2-дихлорэтана и 150 мл воды, хорошо встряхивают и разделяют две фазы. Водный слой экстрагируют 2х30 мл 1,2-дихлорэтана, соединенные органические слои промывают 80 мл 5% раствора гидроокиси натрия, затем 100 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Вес остатка: 28,5 г. Маслянистый продукт, представляющий собой основание формулы (VIII), растворяют в 50 мл изопропилацетата, к нему добавляют 7,3 мл (0,087 моль) концентрированного раствора соляной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 2х10 мл изопропилацетата и сушат. Вес: 28,4 г (82%), температура плавления: 177-178oC (литер. 175oC).
Метил [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетат-гидрохлорид
21,5 мл (0,4 моль) 100% серной кислоты растворяют при охлаждении в 100 мл метанола, раствор нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 часа, а затем охлаждают до комнатной температуры; к нему добавляют 33,1 г (0,1 моль) [2-(2-тиенил) этиламино] (2-хлорфенил) ацетамид-гидрохлорида, полученного, как описано в Примере 5, смесь нагревают в условиях дефлегмации с обратным холодильником в течение 10 часов. Затем метанол отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 150 мл 1,2-дихлорэтана и 150 мл воды, хорошо встряхивают и разделяют две фазы. Водный слой экстрагируют 2х30 мл 1,2-дихлорэтана, соединенные органические слои промывают 80 мл 5% раствора гидроокиси натрия, затем 100 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Вес остатка: 28,5 г. Маслянистый продукт, представляющий собой основание формулы (VIII), растворяют в 50 мл изопропилацетата, к нему добавляют 7,3 мл (0,087 моль) концентрированного раствора соляной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 2х10 мл изопропилацетата и сушат. Вес: 28,4 г (82%), температура плавления: 177-178oC (литер. 175oC).
Продукт был идентифицирован с применением элементного анализа, ИК-спектра и 1H-ЯМР-спектроскопии, а также определением температуры плавления.
Пример 10
Метил [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетат-гидрохлорид
В 150 мл метанола при охлаждении растворяют 8,5 мл (0,15 моль) 96% серной кислоты, а затем раствор нагревают в условиях дефлегмации с обратным холодильником в течение 0,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры к раствору добавляют 20 г (0,0678 моль) [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетамида, подпадающего под общую формулу (VII) и полученного, как описано в Примере 7, смесь помещают в закрытый прибор (автоклав) и перемешивают в нем при 130oC и выше в течение 5 часов, в то время как внутреннее давление поднимается до 13 бар (1300 кПа). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (остаточное давление составляет 1-2 бар (100-200 кПа), метанол отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 100 мл изопропилацетата и 100 мл воды, pH смеси доводят до 7,5, добавляя по каплям 60 мл 10% раствора гидроокиси натрия при охлаждении и перемешивании, при этом поддерживая температуру смеси на уровне комнатной. Фазы разделяют, органическую фазу перемешивают с 60 мл 3% водного раствора малеиновой кислоты при 40-50oC в течение 10 минут, а затем две фазы разделяют. После повторного экстрагирования водного раствора малеиновой кислоты 30 мл изопропилацетата органические слои соединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают наполовину по объему. После добавления 5 мл концентрированного раствора соляной кислоты продукт осаждается в виде масла, кристаллизующегося в течение нескольких минут. Его охлаждают до 0-(+5)oC, через 2 часа кристаллы собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством изопропилацетата и сушат. Вес: 19,4 г (82,5%), температура плавления: 177-178oC. Качество продукта идентично качеству материала, полученного в Примере 9.
Метил [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетат-гидрохлорид
В 150 мл метанола при охлаждении растворяют 8,5 мл (0,15 моль) 96% серной кислоты, а затем раствор нагревают в условиях дефлегмации с обратным холодильником в течение 0,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры к раствору добавляют 20 г (0,0678 моль) [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетамида, подпадающего под общую формулу (VII) и полученного, как описано в Примере 7, смесь помещают в закрытый прибор (автоклав) и перемешивают в нем при 130oC и выше в течение 5 часов, в то время как внутреннее давление поднимается до 13 бар (1300 кПа). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (остаточное давление составляет 1-2 бар (100-200 кПа), метанол отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 100 мл изопропилацетата и 100 мл воды, pH смеси доводят до 7,5, добавляя по каплям 60 мл 10% раствора гидроокиси натрия при охлаждении и перемешивании, при этом поддерживая температуру смеси на уровне комнатной. Фазы разделяют, органическую фазу перемешивают с 60 мл 3% водного раствора малеиновой кислоты при 40-50oC в течение 10 минут, а затем две фазы разделяют. После повторного экстрагирования водного раствора малеиновой кислоты 30 мл изопропилацетата органические слои соединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают наполовину по объему. После добавления 5 мл концентрированного раствора соляной кислоты продукт осаждается в виде масла, кристаллизующегося в течение нескольких минут. Его охлаждают до 0-(+5)oC, через 2 часа кристаллы собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством изопропилацетата и сушат. Вес: 19,4 г (82,5%), температура плавления: 177-178oC. Качество продукта идентично качеству материала, полученного в Примере 9.
Пример 11
Метил [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетат-гидробромид
Проводят такую же процедуру, как и Примере 9, полученный метил [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетат растворяют в 50 мл изопропилацетата, к раствору добавляют 8 мл 62% водного раствора бромистого водорода и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. В течение этого времени кристаллизуется продукт. Кристаллы собирают, промывают 2х10 мл изопропилацетата и сушат. Вес: 32,5 г (83%), температура плавления: 164-165oC.
Метил [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетат-гидробромид
Проводят такую же процедуру, как и Примере 9, полученный метил [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетат растворяют в 50 мл изопропилацетата, к раствору добавляют 8 мл 62% водного раствора бромистого водорода и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. В течение этого времени кристаллизуется продукт. Кристаллы собирают, промывают 2х10 мл изопропилацетата и сушат. Вес: 32,5 г (83%), температура плавления: 164-165oC.
Продукт был идентифицирован с применением элементного анализа, ИК-спектра и 1H-ЯМР-спектроскопии.
Пример 12
Гидрат метил (2-хлорфенил) (6,7-дигидро-4Н-тиено [3, 2-е] пиридин-5-ил) ацетат-гидрохлорида
К 28,4 г (0,082 моль) метил [2-(2- тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетат-гидрохлорида, полученного в соответствии с Примером 9 или 10, добавляют 50 мл 1,2-дихлорэтана и раствор 7,5 (0,09 моль) гидрокарбоната натрия в 100 мл воды. Смесь хорошо перемешивают, фазы разделяют, водную фазу промывают 2х30 мл 1,2-дихлорэтана, соединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток (25 г основания ацетата) растворяют в 90 мл муравьиной кислоты, к раствору добавляют 4 г (0,13 моль) параформальдегида и смесь перемешивают при 50oC в течение 20 минут. Затем большую часть муравьиной кислоты отгоняют в вакууме, остаток растворяют в смеси 100 мл воды и 100 мл 1,2-дихлорэтана, фазы разделяют, водную фазу вновь экстрагируют 30 мл 1,2- дихлорэтана, соединенную органическую фазу хорошо встряхивают со 100 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия, фазы разделяют, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 45 мл ацетона и к раствору добавляют 6,5 мл (0,077 моль) концентрированной соляной кислоты при 5-10oC при охлаждении. Продукт медленно кристаллизуется. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 0-10oC, затем кристаллы отфильтровывают, промывают 2х10 мл ацетона и сушат. Вес: 26,7 г (теоретический: 30,8 г). Выход: 86,6%, температура плавления: 138-140oC (температура плавления, указанная в литературе: 130-140oC).
Гидрат метил (2-хлорфенил) (6,7-дигидро-4Н-тиено [3, 2-е] пиридин-5-ил) ацетат-гидрохлорида
К 28,4 г (0,082 моль) метил [2-(2- тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетат-гидрохлорида, полученного в соответствии с Примером 9 или 10, добавляют 50 мл 1,2-дихлорэтана и раствор 7,5 (0,09 моль) гидрокарбоната натрия в 100 мл воды. Смесь хорошо перемешивают, фазы разделяют, водную фазу промывают 2х30 мл 1,2-дихлорэтана, соединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток (25 г основания ацетата) растворяют в 90 мл муравьиной кислоты, к раствору добавляют 4 г (0,13 моль) параформальдегида и смесь перемешивают при 50oC в течение 20 минут. Затем большую часть муравьиной кислоты отгоняют в вакууме, остаток растворяют в смеси 100 мл воды и 100 мл 1,2-дихлорэтана, фазы разделяют, водную фазу вновь экстрагируют 30 мл 1,2- дихлорэтана, соединенную органическую фазу хорошо встряхивают со 100 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия, фазы разделяют, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 45 мл ацетона и к раствору добавляют 6,5 мл (0,077 моль) концентрированной соляной кислоты при 5-10oC при охлаждении. Продукт медленно кристаллизуется. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 0-10oC, затем кристаллы отфильтровывают, промывают 2х10 мл ацетона и сушат. Вес: 26,7 г (теоретический: 30,8 г). Выход: 86,6%, температура плавления: 138-140oC (температура плавления, указанная в литературе: 130-140oC).
Продукт был идентифицирован с применением элементного анализа, ИК-спектра и 1Н-ЯМР-спектроскопии, а также определения температуры плавления.
Пример 13
Левовращающий [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)- ацетонитрил-гидрохлорид
10 г (0,036 моль) рацемического [2-(2-тиенил) этиламино]-(2-хлорфенил)ацетонитрила (I) растворяют в 15 мл ацетона, к раствору добавляют 10 г (0,043 моль) (1R)-(-)-камфор-10-сульфоновой кислоты и 0,5 мл (0,013 моль) муравьиной кислоты. Смесь нагревают до 50-55oC, затем через 1-2 минуты ее охлаждают до комнатной температуры. Таким образом постепенно осаждается соль, образуемая правовращающим энантиомером исходного материала и (1R)-(-)-камфор-10-сульфоновой кислотой в слегка оптически загрязненной форме. Кристаллы разделяют фильтрацией. К маточному раствору добавляют 7 мл метилацетата, содержащего 10% хлористого водорода, или вводят рассчитанное количество сухого газообразного хлористого водорода, кристаллический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Вес: 2,5 г, [α] = -43o (с = 1, метанол). Выход: 43%, в расчете на содержание левовращающего энантиомера в исходном материале.
Левовращающий [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)- ацетонитрил-гидрохлорид
10 г (0,036 моль) рацемического [2-(2-тиенил) этиламино]-(2-хлорфенил)ацетонитрила (I) растворяют в 15 мл ацетона, к раствору добавляют 10 г (0,043 моль) (1R)-(-)-камфор-10-сульфоновой кислоты и 0,5 мл (0,013 моль) муравьиной кислоты. Смесь нагревают до 50-55oC, затем через 1-2 минуты ее охлаждают до комнатной температуры. Таким образом постепенно осаждается соль, образуемая правовращающим энантиомером исходного материала и (1R)-(-)-камфор-10-сульфоновой кислотой в слегка оптически загрязненной форме. Кристаллы разделяют фильтрацией. К маточному раствору добавляют 7 мл метилацетата, содержащего 10% хлористого водорода, или вводят рассчитанное количество сухого газообразного хлористого водорода, кристаллический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Вес: 2,5 г, [α]
После рекристаллизации из этанола: [α] = -48o (с = 1, метанол). Температура плавления: 151-152oC (разложение). Оптическая чистота > 98% (определено в результате ВЭЖХ).
Продукт был идентифицирован с применением элементного анализа, ИК-спектра и 1Н-ЯМР-спектроскопии.
Пример 14
Правовращающий [2-(2- тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетонитрил-гидрохлорид
Проводят такую же процедуру, как и в предыдущем Примере, однако в качестве разрешающей кислоты применяют (1S)-(+)-камфор-10-сульфоновую кислоту. Продукт: вес: 2,5 г, [α] = +43 (с = 1, метанол). Выход: 43%, в расчете на содержание правовращающего энантиомера исходного материала. После рекристаллизации из этанола: [α] = +48 (с = 1, метанол). Температура плавления: 151-152oC (разложение). Оптическая чистота > 98% (определено в результате ВЭЖХ).
Правовращающий [2-(2- тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетонитрил-гидрохлорид
Проводят такую же процедуру, как и в предыдущем Примере, однако в качестве разрешающей кислоты применяют (1S)-(+)-камфор-10-сульфоновую кислоту. Продукт: вес: 2,5 г, [α]
Продукт был идентифицирован с применением элементного анализа, ИК-спектра и 1Н-ЯМР-спектроскопии.
Пример 15
Правовращающий [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)-ацетамид
11,8 г (0,037 моль) левовращающего [2-(2-тиенил)этиламино]- (2-хлорфенил) ацетонитрил-гидрохлорида суспендируют в 100 мл метилацетата и в суспензию вводят 9,6 г сухого газообразного хлористого водорода при комнатной температуре. После этого добавляют 3,6 г (0,113 моль) метанола и смесь перемешивают при комнатной температуре пока через 6 часов реакция не будет завершена. Затем осажденный кристаллический материал - гидрохлоридную соль продукта - отфильтровывают, суспендируют в воде и нейтрализуют двууглекислым натрием при перемешивании.
Правовращающий [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)-ацетамид
11,8 г (0,037 моль) левовращающего [2-(2-тиенил)этиламино]- (2-хлорфенил) ацетонитрил-гидрохлорида суспендируют в 100 мл метилацетата и в суспензию вводят 9,6 г сухого газообразного хлористого водорода при комнатной температуре. После этого добавляют 3,6 г (0,113 моль) метанола и смесь перемешивают при комнатной температуре пока через 6 часов реакция не будет завершена. Затем осажденный кристаллический материал - гидрохлоридную соль продукта - отфильтровывают, суспендируют в воде и нейтрализуют двууглекислым натрием при перемешивании.
Осажденный белый кристаллический сырой продукт отфильтровывают, сушат и подвергают перекристаллизации из этанола.
Вес: 5 г, [α] = +63o (с=1, метанол). Температура плавления: 122-124oC. Выход: 46%. Оптическая чистота 97%.
Продукт был идентифицирован с применением элементного анализа, ИК-спектра и 1H-ЯМР-спектроскопии.
Пример 16
Правовращающий [2-(2-тиенил)этиламино](2-хлорфенил)-ацетамид
38 г (0,129 моль) рацемического [2-(2-тиенил) этиламино] -(2-хлорфенил) ацетамида растворяют при 50oC в 380 мл изопропанола, содержащего 0-0,4%, предпочтительно, 0,2% воды, и к этому раствору добавляют раствор 10,6 г (0,071 моль) L(+)-винной кислоты, имеющий температуру 50oC, в 230 мл изопропанола, содержащего 0-0,4%, предпочтительно, 0,2% воды. Смесь перемешивают при 50oC в течение 30 минут. Образуется густой белый осадок. К смеси добавляют 3,4 мл (0,09 моль) муравьиной кислоты и перемешивание продолжают при 50oC в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, перемешивают в течение еще одного часа и твердую фазу отфильтровывают. Осажденный материал представляет собой соль, образуемую левовращающим энантиомером исходного материала и L(+)-винной кислотой, в слегка оптически загрязненной форме. Вес: 30 г. Температура плавления: 167-169oC после кристаллизации из этанола. Маточный раствор выпаривают в вакууме. Остаток (29 г) поглощают 200 мл воды и 200 мл 1,2-дихлорэтана и нейтрализуют при перемешивании 16 г (0,19 моль) гидрокарбоната натрия. Фазы разделяют, водный слой промывают 2х30 мл 1,2- дихлорэтана, соединенный органический слой экстрагируют 50 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Вес: 18 г. Сырой продукт подвергают перекристаллизации из 70 мл этанола, промывают небольшим количеством этанола и сушат. Вес: 12,6 г. Температура плавления: 122-124oC, [α] = +69 (с = 1, метанол). Выход: 66,3% в расчете на содержание правовращающего энантиомера в исходном материале. Оптическая чистота: 99-100%, обычно выше 98% (определено в результате ВЭЖХ).
Правовращающий [2-(2-тиенил)этиламино](2-хлорфенил)-ацетамид
38 г (0,129 моль) рацемического [2-(2-тиенил) этиламино] -(2-хлорфенил) ацетамида растворяют при 50oC в 380 мл изопропанола, содержащего 0-0,4%, предпочтительно, 0,2% воды, и к этому раствору добавляют раствор 10,6 г (0,071 моль) L(+)-винной кислоты, имеющий температуру 50oC, в 230 мл изопропанола, содержащего 0-0,4%, предпочтительно, 0,2% воды. Смесь перемешивают при 50oC в течение 30 минут. Образуется густой белый осадок. К смеси добавляют 3,4 мл (0,09 моль) муравьиной кислоты и перемешивание продолжают при 50oC в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, перемешивают в течение еще одного часа и твердую фазу отфильтровывают. Осажденный материал представляет собой соль, образуемую левовращающим энантиомером исходного материала и L(+)-винной кислотой, в слегка оптически загрязненной форме. Вес: 30 г. Температура плавления: 167-169oC после кристаллизации из этанола. Маточный раствор выпаривают в вакууме. Остаток (29 г) поглощают 200 мл воды и 200 мл 1,2-дихлорэтана и нейтрализуют при перемешивании 16 г (0,19 моль) гидрокарбоната натрия. Фазы разделяют, водный слой промывают 2х30 мл 1,2- дихлорэтана, соединенный органический слой экстрагируют 50 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Вес: 18 г. Сырой продукт подвергают перекристаллизации из 70 мл этанола, промывают небольшим количеством этанола и сушат. Вес: 12,6 г. Температура плавления: 122-124oC, [α]
Продукт был идентифицирован с применением элементного анализа, ИК-спектра и 1H-ЯМР-спектроскопии.
В результате упаривания фильтрата может быть выделено 4 г рацемического исходного материала.
Пример 17
Правовращающий [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетамид
76 г (0,257 моль) рацемического [2-(2-тиенил)этиламино] -(2-хлорфенил) ацетамида растворяют при 50oC в 1200 мл изопропанола, содержащего 0,2% воды, к этому раствору добавляют 21,2 г (0,141 моль) L(+)-винной кислоты и 8,3 г (0,18 моль) муравьиной кислоты. Смесь перемешивают при 50oC в течение 1 часа, при этом образуется густой белый осадок. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение 1 часа, перемешивают в течение еще двух часов и твердую фазу отфильтровывают.
Правовращающий [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил) ацетамид
76 г (0,257 моль) рацемического [2-(2-тиенил)этиламино] -(2-хлорфенил) ацетамида растворяют при 50oC в 1200 мл изопропанола, содержащего 0,2% воды, к этому раствору добавляют 21,2 г (0,141 моль) L(+)-винной кислоты и 8,3 г (0,18 моль) муравьиной кислоты. Смесь перемешивают при 50oC в течение 1 часа, при этом образуется густой белый осадок. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение 1 часа, перемешивают в течение еще двух часов и твердую фазу отфильтровывают.
Осажденный материал представляет собой соль, образуемую левовращающим энантиомером исходного материала и L(+)-винной кислотой, в слегка оптически загрязненной форме. Вес: 57 г. Температура плавления: 167-169oC после кристаллизации их этанола.
После фильтрации первого твердого материала 5,2 г (0,141 моль) газообразной соляной кислоты вводят в фильтрат для осаждения гидрохлорида продукта. Образующийся белый выкристаллизовавшийся материал фильтруют и сушат. Вес: 41,7 г.
Полученную слегка оптически загрязненную соль поглощают 100 мл этанола и к этому раствору постепенно добавляют 5,3 г (0,13 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 70 мл этанола, для получения свободного основания. Образующийся продукт, содержащий некоторое количество хлорида натрия, отфильтровывают и промывают дистиллированной водой. После сушки его количество составляет 27,7 г, 73% от содержания правовращающего энантиомера в исходном материале. Температура плавления: 122-124oC, [α] = +69 (с = 1, метанол).
После выпаривания этанольного фильтрата в вакууме и поглощения остатков водой выделяют 9 г рацемического исходного материала.
Пример 18
Правовращающий метил[2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)- ацетат-гидрохлорид
В 40 мл метанола при охлаждении растворяют 11,5 мл (0,215 моль) 100% серной кислоты, раствор нагревают в условиях дефлегмации в течение 30 минут, затем после охлаждения до комнатной температуры добавляют 12,4 г (0,042 моль) правовращающего [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетамида и смесь нагревают при дефлегмации в течение 6-7 часов до окончания реакции. Метанол отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 75 мл 1,2-дихлорэтана и 75 мл воды, смесь хорошо встряхивают и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют 2х20 мл 1,2-дихлорэтана, соединенную органическую фазу экстрагируют 50 мл 5% раствора гидроокиси натрия, затем 50 мл воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Сушильный материал отфильтровывают и в раствор при охлаждении вводят 1,5 г (0,041 моль) сухого газообразного хлористого водорода. Осажденный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают 1,2-дихлорэтаном и сушат. Вес: 12,1 г, температура плавления: 185-186oC (разложение), [α] = +107o. Выход: 83%, Оптическая чистота: в целом 99-100%.
Правовращающий метил[2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)- ацетат-гидрохлорид
В 40 мл метанола при охлаждении растворяют 11,5 мл (0,215 моль) 100% серной кислоты, раствор нагревают в условиях дефлегмации в течение 30 минут, затем после охлаждения до комнатной температуры добавляют 12,4 г (0,042 моль) правовращающего [2-(2-тиенил)этиламино] (2-хлорфенил)ацетамида и смесь нагревают при дефлегмации в течение 6-7 часов до окончания реакции. Метанол отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 75 мл 1,2-дихлорэтана и 75 мл воды, смесь хорошо встряхивают и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют 2х20 мл 1,2-дихлорэтана, соединенную органическую фазу экстрагируют 50 мл 5% раствора гидроокиси натрия, затем 50 мл воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Сушильный материал отфильтровывают и в раствор при охлаждении вводят 1,5 г (0,041 моль) сухого газообразного хлористого водорода. Осажденный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают 1,2-дихлорэтаном и сушат. Вес: 12,1 г, температура плавления: 185-186oC (разложение), [α]
Продукт был идентифицирован с применением элементного анализа, ИК-спектра и 1H-ЯМР-спектроскопии.
Пример 19
Правовращающий метил α-(2-тиенил)этиламино) (2-хлорфенил) ацетат через расщепление рацемата
а) 175 г гидрохлоридной соли соединения общей формулы (VIII) (где X - атом хлора) растворяют в смеси 0,75 л дихлорметана и 0,25 л воды и к раствору медленно добавляют 45 г гидрокарбоната натрия. После смешивания органическую фазу отделяют декантацией. После обычной процедуры обработки получают аминоэфир, который затем растворяют в 850 мл ацетона, и к раствору добавляют 87 г (+)-камфор-10-сульфоновой кислоты. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12 часов и полученный осадок отделяют. Таким образом получают 146,5 г камфорсульфоната, [α] = +51,7o (с = 1, метанол). Камфорсульфонат суспендируют в 700 мл ацетона при нагревании в условиях дефлегмации и для достижения полного растворения добавляют 300 мл метилэтилкетона. Смеси дают возможность остыть до комнатной температуры. Полученный осадок отделяют и обрабатывают при комнатной температуре 500 мл ацетона и 300 мл метилэтилкетона. Таким образом получают 95 г (+)-камфорсульфоната ожидаемого продукта, температура плавления: 95oC, [α] = +82 (с = метанол).
Правовращающий метил α-(2-тиенил)этиламино) (2-хлорфенил) ацетат через расщепление рацемата
а) 175 г гидрохлоридной соли соединения общей формулы (VIII) (где X - атом хлора) растворяют в смеси 0,75 л дихлорметана и 0,25 л воды и к раствору медленно добавляют 45 г гидрокарбоната натрия. После смешивания органическую фазу отделяют декантацией. После обычной процедуры обработки получают аминоэфир, который затем растворяют в 850 мл ацетона, и к раствору добавляют 87 г (+)-камфор-10-сульфоновой кислоты. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12 часов и полученный осадок отделяют. Таким образом получают 146,5 г камфорсульфоната, [α]
b) 33,5 г гидрохлоридной соли соединения общей формулы (VIII) (где X - атом хлора) и 14,6 г (+)-винной кислоты смешивают в 500 мл изопропанола, нагревают до 50oC, а затем оставляют при комнатной температуре. Полученный осадок отделяют и 4 раза кристаллизуют из изопропанола. Таким образом получают (+)-тартрат желаемого правовращающего продукта. Температура плавления: 105oC. Удельное вращение амина [α] = +99,76o (с = метанол).
Пример 20
Левовращающий метиловый эфир α -(2-тиенилэтиламино) (2- хлорфенил)уксусной кислоты через расщепление рацемата
100 г гидрохлорида рацемата соединения общей формулы (VIII) (где X - атом хлора) и 30 г гидрокарбоната натрия смешивают в 500 мл дихлорметана и 200 мл воды. После перемешивания органическую фазу отделяют декантацией, а растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 800 мл ацетона и к этому раствору добавляют 53,3 г (-)-камфор-10-сульфоновой кислоты. Смесь оставляют при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученный осадок отделяют и суспендируют в 300 мл ацетона. Нерастворимый твердый остаток кристаллизуют из смеси 600 мл ацетона и 160 мл метилэтилкетона, получая 52,5 г (-)-камфорсульфоната желаемого продукта, температура плавления: 95oC, [α] = -82o (с = 1, метанол).
Левовращающий метиловый эфир α -(2-тиенилэтиламино) (2- хлорфенил)уксусной кислоты через расщепление рацемата
100 г гидрохлорида рацемата соединения общей формулы (VIII) (где X - атом хлора) и 30 г гидрокарбоната натрия смешивают в 500 мл дихлорметана и 200 мл воды. После перемешивания органическую фазу отделяют декантацией, а растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 800 мл ацетона и к этому раствору добавляют 53,3 г (-)-камфор-10-сульфоновой кислоты. Смесь оставляют при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученный осадок отделяют и суспендируют в 300 мл ацетона. Нерастворимый твердый остаток кристаллизуют из смеси 600 мл ацетона и 160 мл метилэтилкетона, получая 52,5 г (-)-камфорсульфоната желаемого продукта, температура плавления: 95oC, [α]
Пример 21
Гидрохлоридная соль метилового эфира (+)-(S)-(2- хлорфенил) (6,7-дигидро-4H-тиено [3, 2-c] пиридин-5-ил) уксусной кислоты
6 г (0,017 моль) правовращающего метил [2-(2-тиенил) этиламино] (2-хлорфенил) ацетат-гидрохлорида суспендируют в 6,7 мл 38% водного раствора формалина и нагревают до 60oC при перемешивании. Исходный материал растворяется при 60oC, полученный раствор перемешивают при этой температуре в течение 30 минут до завершения реакции. Затем реакционную смесь разбавляют 100 мл 1,2-дихлорэтана и 150 мл воды, после энергичного встряхивания фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют 2х30 мл 1,2-дихлорэтана, соединенную органическую фазу экстрагируют 100 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Оставшиеся 6 г материала растворяют в 30 мл диэтилового эфира и, при охлаждении реакционной смеси, в раствор при комнатной температуре добавляют 0,6 г сухого газообразного хлористого водорода. Осажденный кристаллический материал отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Вес: 5,5 г. Температура плавления: 130-132oC, [α] = +60o. Выход: 90,1%. Оптическая чистота: 99% (определено в результате ВЭЖХ).
Гидрохлоридная соль метилового эфира (+)-(S)-(2- хлорфенил) (6,7-дигидро-4H-тиено [3, 2-c] пиридин-5-ил) уксусной кислоты
6 г (0,017 моль) правовращающего метил [2-(2-тиенил) этиламино] (2-хлорфенил) ацетат-гидрохлорида суспендируют в 6,7 мл 38% водного раствора формалина и нагревают до 60oC при перемешивании. Исходный материал растворяется при 60oC, полученный раствор перемешивают при этой температуре в течение 30 минут до завершения реакции. Затем реакционную смесь разбавляют 100 мл 1,2-дихлорэтана и 150 мл воды, после энергичного встряхивания фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют 2х30 мл 1,2-дихлорэтана, соединенную органическую фазу экстрагируют 100 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Оставшиеся 6 г материала растворяют в 30 мл диэтилового эфира и, при охлаждении реакционной смеси, в раствор при комнатной температуре добавляют 0,6 г сухого газообразного хлористого водорода. Осажденный кристаллический материал отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Вес: 5,5 г. Температура плавления: 130-132oC, [α]
Пример 22
a) Соль метилового эфира (+)-(2-хлорфенил)-(6,7-дигидро-4H-тиено [3, 2-c] пиридин-5-ил) уксусной кислоты с (-)-камфорсульфоновой кислотой
32 г (0,0994 моль) метилового эфира (2-хлорфенил) (6,7-дигидро-4H-тиено [3, 2-c] пиридин-5-ил) уксусной кислоты растворяют в 150 мл ацетона и к раствору добавляют 9,95 г (0,0397 моль) левовращающего моногидрата 10-камфорсульфоновой кислоты. Гомогенную реакционную смесь оставляют при комнатной температуре. Через 48 часов появляется небольшое количество кристаллов. Смесь концентрируют выпариванием до 50 мл и оставляют при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Полученные таким образом кристаллы вновь растворяют в очень небольшом количестве (50 мл) горячего ацетона и после охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Таким образом получают целевое соединение. Выход: 88%. Температура плавления: 165oC, [α] = +24 (с = 1,68 г/100 мл; метанол).
a) Соль метилового эфира (+)-(2-хлорфенил)-(6,7-дигидро-4H-тиено [3, 2-c] пиридин-5-ил) уксусной кислоты с (-)-камфорсульфоновой кислотой
32 г (0,0994 моль) метилового эфира (2-хлорфенил) (6,7-дигидро-4H-тиено [3, 2-c] пиридин-5-ил) уксусной кислоты растворяют в 150 мл ацетона и к раствору добавляют 9,95 г (0,0397 моль) левовращающего моногидрата 10-камфорсульфоновой кислоты. Гомогенную реакционную смесь оставляют при комнатной температуре. Через 48 часов появляется небольшое количество кристаллов. Смесь концентрируют выпариванием до 50 мл и оставляют при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Полученные таким образом кристаллы вновь растворяют в очень небольшом количестве (50 мл) горячего ацетона и после охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Таким образом получают целевое соединение. Выход: 88%. Температура плавления: 165oC, [α]
b) Метиловый эфир (+)-(2-хлорфенил)-(6,7- дигидро-4H- тиено [3, 2-c] пиридин-5-ил) уксусной кислоты
К суспензии, полученной из 200 г соли, образованной (-)-камфорсульфоновой кислотой с метиловым эфиром (+)-(2-хлорфенил) (6, 7-дигидро-4H-тиено [3, 2-с] пиридин-5-ил) уксусной кислоты и 800 мл дихлорметана добавляют 800 мл раствора гидрокарбоната натрия. После перемешивания органическую фазу отделяют декантацией, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получают метиловый эфир (+)-(2-хлорфенил) (6, 7-дигидро-4H-тиено [3, 2-c]-пиридин-5-ил) уксусной кислоты в виде раствора в 800 г дихлорметана. После перемешивания органическую фазу отделяют декантацией, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме.
К суспензии, полученной из 200 г соли, образованной (-)-камфорсульфоновой кислотой с метиловым эфиром (+)-(2-хлорфенил) (6, 7-дигидро-4H-тиено [3, 2-с] пиридин-5-ил) уксусной кислоты и 800 мл дихлорметана добавляют 800 мл раствора гидрокарбоната натрия. После перемешивания органическую фазу отделяют декантацией, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получают метиловый эфир (+)-(2-хлорфенил) (6, 7-дигидро-4H-тиено [3, 2-c]-пиридин-5-ил) уксусной кислоты в виде раствора в 800 г дихлорметана. После перемешивания органическую фазу отделяют декантацией, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме.
Метиловый эфир (+)-(2-хлорфенил) (6,7-дигидро-4H-тиено [3,2-c]пиридин-5-ил) уксусной кислоты получают в виде бесцветного масла.
с) Кислая сернокислая соль метилового эфира (+)-(2-хлорфенил) (6, 7-дигидро-4H-тиено [3, 2-c]пиридин-5-ил) уксусной кислоты
Остаток, полученный в предыдущем примере, растворяют в 500 мл ледяного ацетона, к этому раствору по каплям добавляют 20,7 мл концентрированной серной кислоты (93,64%; плотность 1,83). Полученный осадок отделяют фильтрацией, промывают 1000 мл ацетона и сушат в вакуумной печи при 50oC. Таким образом получают 139 г целевой соли в виде белых кристаллов. Температура плавления: 184oC, [α] = + 55,1 (с = 1,891 г/100 мл; метанол).
Остаток, полученный в предыдущем примере, растворяют в 500 мл ледяного ацетона, к этому раствору по каплям добавляют 20,7 мл концентрированной серной кислоты (93,64%; плотность 1,83). Полученный осадок отделяют фильтрацией, промывают 1000 мл ацетона и сушат в вакуумной печи при 50oC. Таким образом получают 139 г целевой соли в виде белых кристаллов. Температура плавления: 184oC, [α]
Claims (4)
1. Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]пиридин-5-ил)ацетатов общей формулы VI
где Х - галоген,
или их солей, отличающийся тем, что рацемическое или оптически активное соединение общей формулы VII
где Х - галоген,
превращают в рацемическое или оптически активное соединение общей формулы VIII
где Х - галоген,
при необходимости расщепляют полученное рацемическое соединение общей формулы VIII на его оптически активные изомеры, а затем рацемическое или оптически активное соединение общей формулы VIII подвергают циклизации известным способом с получением рацемического или оптически активного соединения общей формулы VI и, при необходимости, рацемическое соединение общей формулы VI расщепляют на его оптические изомеры, и/или превращают их в соли, и/или выделяют рацемическое или оптически активное соединение общей формулы VI из его солей.
где Х - галоген,
или их солей, отличающийся тем, что рацемическое или оптически активное соединение общей формулы VII
где Х - галоген,
превращают в рацемическое или оптически активное соединение общей формулы VIII
где Х - галоген,
при необходимости расщепляют полученное рацемическое соединение общей формулы VIII на его оптически активные изомеры, а затем рацемическое или оптически активное соединение общей формулы VIII подвергают циклизации известным способом с получением рацемического или оптически активного соединения общей формулы VI и, при необходимости, рацемическое соединение общей формулы VI расщепляют на его оптические изомеры, и/или превращают их в соли, и/или выделяют рацемическое или оптически активное соединение общей формулы VI из его солей.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединения общей формулы VII превращают при помощи метанола и в присутствии метилсерной кислоты в соединения общей формулы VIII.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что превращение осуществляют при 50 - 150oC.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы VII, где Х - атом хлора, превращают в соединение общей формулы VIII, где Х - атом хлора.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700885A HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
| HUP9700885 | 1997-05-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2172315C1 true RU2172315C1 (ru) | 2001-08-20 |
| RU99126506A RU99126506A (ru) | 2001-09-27 |
Family
ID=90014236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99126506/04A RU2172315C1 (ru) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетатов или их солей |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180793B1 (ru) |
| EP (1) | EP0981529B1 (ru) |
| KR (1) | KR100428238B1 (ru) |
| CN (1) | CN1109036C (ru) |
| AR (1) | AR014349A1 (ru) |
| AT (1) | ATE212025T1 (ru) |
| AU (1) | AU735702B2 (ru) |
| BR (1) | BR9809112B1 (ru) |
| CA (1) | CA2289623C (ru) |
| CO (1) | CO4950564A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ292820B6 (ru) |
| DE (1) | DE69803176T2 (ru) |
| DK (1) | DK0981529T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2487A1 (ru) |
| EE (1) | EE03925B1 (ru) |
| EG (1) | EG21973A (ru) |
| ES (1) | ES2172141T3 (ru) |
| HK (1) | HK1027350A1 (ru) |
| HR (1) | HRP980240B1 (ru) |
| HU (1) | HU222283B1 (ru) |
| ID (1) | ID23018A (ru) |
| IL (1) | IL132774A0 (ru) |
| IS (1) | IS1883B (ru) |
| ME (1) | ME01636B (ru) |
| MY (1) | MY121299A (ru) |
| NO (1) | NO325419B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ501577A (ru) |
| PL (1) | PL194859B1 (ru) |
| PT (1) | PT981529E (ru) |
| RS (1) | RS49626B (ru) |
| RU (1) | RU2172315C1 (ru) |
| SA (1) | SA98190583B1 (ru) |
| SK (1) | SK283700B6 (ru) |
| TR (1) | TR199902783T2 (ru) |
| TW (1) | TW552263B (ru) |
| UA (1) | UA66359C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998051689A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA983921B (ru) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| IN191030B (ru) * | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| ITMI20020933A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Procedimento per la sintesi di clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| US20060100231A1 (en) * | 2003-03-10 | 2006-05-11 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| EP1603920A1 (en) | 2003-03-12 | 2005-12-14 | Cadila Healthcare Ltd. | Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| EP1680430B1 (en) | 2003-11-03 | 2010-01-20 | Cadila Healthcare Ltd. | Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| KR100553398B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
| US20060154957A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-13 | Nina Finkelstein | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| TW200640932A (en) * | 2005-02-24 | 2006-12-01 | Teva Pharma | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| KR100681512B1 (ko) | 2005-03-08 | 2007-02-09 | 주식회사 한서켐 | 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법 |
| KR101235117B1 (ko) | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR20090013794A (ko) * | 2006-04-27 | 2009-02-05 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법 |
| US20090247569A1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-10-01 | Claude Singer | Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate |
| DK2064217T3 (da) | 2006-09-04 | 2011-05-09 | Ranbaxy Lab Ltd | Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af clopidogrel og dets farmaceutisk acceptable salte |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| KR100990949B1 (ko) | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| EP2346879A1 (en) * | 2008-10-24 | 2011-07-27 | Sandoz AG | A process for the preparation of s-clopidogrel |
| US8563690B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-10-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Modulation of platelet aggregation |
| CN101544655B (zh) * | 2009-05-05 | 2012-07-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的制备方法 |
| CN101863899B (zh) * | 2010-06-21 | 2013-03-20 | 常州制药厂有限公司 | 一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法 |
| KR20170004282A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 수도 지지부가 구비된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
| KR20170004283A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 그립부가 개선된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2608607B1 (fr) | 1986-12-23 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
-
1997
- 1997-05-13 HU HU9700885A patent/HU222283B1/hu active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-06 HR HR980240A patent/HRP980240B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 ZA ZA983921A patent/ZA983921B/xx unknown
- 1998-05-11 AT AT98921670T patent/ATE212025T1/de active
- 1998-05-11 WO PCT/HU1998/000048 patent/WO1998051689A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-11 DE DE69803176T patent/DE69803176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 SK SK1516-99A patent/SK283700B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 ME MEP-1999-587A patent/ME01636B/me unknown
- 1998-05-11 IL IL13277498A patent/IL132774A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 RU RU99126506/04A patent/RU2172315C1/ru active
- 1998-05-11 BR BRPI9809112-3A patent/BR9809112B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 CN CN98805036A patent/CN1109036C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 NZ NZ501577A patent/NZ501577A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 AU AU74448/98A patent/AU735702B2/en not_active Expired
- 1998-05-11 TR TR1999/02783T patent/TR199902783T2/xx unknown
- 1998-05-11 EE EEP199900488A patent/EE03925B1/xx unknown
- 1998-05-11 EP EP98921670A patent/EP0981529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 CA CA002289623A patent/CA2289623C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-11 CZ CZ19993939A patent/CZ292820B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 KR KR10-1999-7010466A patent/KR100428238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 ES ES98921670T patent/ES2172141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 PT PT98921670T patent/PT981529E/pt unknown
- 1998-05-11 PL PL336693A patent/PL194859B1/pl unknown
- 1998-05-11 DK DK98921670T patent/DK0981529T3/da active
- 1998-05-11 US US09/423,549 patent/US6180793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 RS YUP-587/99A patent/RS49626B/sr unknown
- 1998-05-12 MY MYPI98002116A patent/MY121299A/en unknown
- 1998-05-12 EG EG52098A patent/EG21973A/xx active
- 1998-05-12 DZ DZ980098A patent/DZ2487A1/xx active
- 1998-05-13 AR ARP980102220A patent/AR014349A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-13 CO CO98026855A patent/CO4950564A1/es unknown
- 1998-06-12 TW TW087109424A patent/TW552263B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-27 SA SA98190583A patent/SA98190583B1/ar unknown
- 1998-11-05 UA UA99126785A patent/UA66359C2/ru unknown
- 1998-11-05 ID IDW991592A patent/ID23018A/id unknown
-
1999
- 1999-11-11 IS IS5244A patent/IS1883B/is unknown
- 1999-11-12 NO NO19995533A patent/NO325419B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-10 HK HK00106408A patent/HK1027350A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2172315C1 (ru) | Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетатов или их солей | |
| EP0981524B1 (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| KR100198503B1 (ko) | 테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘의 n-페닐아세트 유도체 제조방법 및 그의 화학 중간 생성물 | |
| EP0981525B1 (en) | (2-(2-thienyl)-ethylamino)-(2-halophenyl)-acetonitriles as intermediates and process for the preparation thereof | |
| JP4598276B2 (ja) | ラセミ化方法 | |
| EA007907B1 (ru) | Способ приготовления клопидогрела | |
| JP4256478B6 (ja) | 薬理学的に活性な物質の新規調製方法 | |
| MXPA99010434A (en) | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| MXPA99010433A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA99010431A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |