JP2007533746A - クロピドグレル塩及びその多形型 - Google Patents
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Abstract
本発明は、(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート、或いはその多形型及び/または水和物及び/または溶媒和物、それを含有する医薬組成物及び血小板凝集を抑制するためのその使用方法に関する。
Description
本発明は、(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート、或いはその多形型及び/または水和物及び/または溶媒和物、それを含有する医薬組成物及び血小板凝集を抑制するためのその使用方法に関する。
1989年7月11日に発行された米国特許第4,847,265号明細書は、α−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−(3,2−C)チエノピリジル)(2−クロロフェニル)酢酸メチルの右旋性エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を開示している。塩酸塩、硫酸水素塩、臭化水素酸塩及びタウロコール酸塩が具体的に開示されている。
2002年8月6日に発行された米国特許第6,429,210号明細書は、クロピドグレル硫酸水素酸塩として公知の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチル硫酸水素酸塩の多形型IIを開示している。
2003年8月14日に公開された国際特許出願公開第03/066637号パンフレットは、(S)−(+)−(2−クロロフェニル)−2−(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−C]ピリジン−5−イル)酢酸メチル塩酸塩の結晶形I及びIIを開示している。
2003年6月19日に公開された米国特許出願公開第2003/0114479号明細書は、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶形III、IV及びV並びに非晶質形態を開示している。
2003年12月4日に公開された米国特許第2003/0225129号明細書は、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶形III、IV、V及びVI並びに非晶質形態を開示している。
医薬化合物の物性は、化合物を固体形態で得る条件により影響され得る。物性には、例えば医薬品への加工中の化合物の取り扱いやすさに影響を及ぼす粉砕固体の流動性が含まれる。前記医薬化合物の別の重要な物性は水性流体中での溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は、経口投与した活性成分が血液に到達し得る速度の上限を決めるので治療上重要であり得る。化合物の固体形態はその溶解度、バイオアベイラビリティー、圧縮時の挙動、安定性またはその静電性にも影響を及ぼし得る。
上記した医薬化合物の物性は、化合物の特定多形型を規定する単位格子中の分子の立体配座及び配向性により影響され得る。多形型は、非晶質材料または別の多形型の熱挙動とは異なる熱挙動を生じ得る。熱挙動は、細管融点、熱重量分析及び示差走査熱量測定のような技術により実験室で測定され、1つの多形型を別のものと区別するために使用され得る。特定の多形型は、X線粉末回折、固体13C−NMR分光法及び赤外分光法により検出され得る特性を区別するためにも使用され得る。
医薬化合物の新規な結晶性多形型または非晶質相を発見すると、製薬当業者が例えば標的化放出プロフィールまたは他の所望特性を有する薬物の医薬剤形を設計するために利用可能な材料のレパートリーを拡大する際に医薬化合物の物理的または性能特性を改善する機会が得られる。
本発明は、式I:
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの多形型Aの特徴は、X線粉末回折パターンが約11.7°2θにピークを有する、特に約10.8、11.7及び13.0°2θにピークを有することである。(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの相Aの別の特徴は、FTIRスペクトルが約1249、1452、1760、2848、2955、3090及び3490cm−1にピークを有することである。約165℃の融点を有する(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの相Aは、実質的に図1Aに示すX線粉末回折パターン及び実質的に図2に示すFTIRスペクトルを示す。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型Bの特徴は、X線粉末回折パターンが約13.4°2θにピークを有することである。(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相Bの別の特徴は、FTIRスペクトルが約600、663、1096、1156、3557及び3605cm−1にピークを有することである。約218℃の融点を有する(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相Bは、実質的に図1Bに示すX線粉末回折パターン及び実質的に図3に示すFTIRスペクトルを示す。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型Cの特徴は、X線粉末回折パターンが約8.7°2θにピークを有する、特に約8.7、14.1及び27.4°2θにピークを有することである。(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートアセトニトリル水和物の相Cの別の特徴は、FTIRスペクトルが約529、796、1035、1175、1221、1251及び1759cm−1にピークを有することである。約228℃の融点を有する(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートアセトニトリル水和物の相Cは、実質的に図1Cに示すX線粉末回折パターン及び実質的に図4に示すFTIRスペクトルを示す。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型Dの特徴は、X線粉末回折パターンが約24.1°2θにピークを有する、特に約9.3及び24.1°2θにピークを有することである。(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相Dの別の特徴は、FTIRスペクトルが約525、711、1026、1170、1221、1243及び1746cm−1にピークを有することである。約228℃の融点を有する(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相Dは、実質的に図1Dに示すX線粉末回折パターン及び実質的に図5に示すFTIRスペクトルを示す。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型Eの特徴は、X線粉末回折パターンが約26.4°2θにピークを有する、特に約7.6、11.0、12.1及び26.4°2θにピークを有することである。(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相Eの別の特徴は、FTIRスペクトルが約610、764、1026、1196、1224及び1746cm−1にピークを有することである。約224℃の融点を有する(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相Eは、実質的に図1Eに示すX線粉末回折パターン及び実質的に図6に示すFTIRスペクトルを示す。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートの多形型Fの特徴は、FTIRスペクトルが約565、610、764、1028、1751及び2579cm−1にピークを有することである。(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートの相Fは、実質的に図1Fに示すX線粉末回折パターン及び実質的に図7に示すFTIRスペクトルを示す。
本発明は更に、(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート、或いはその多形型及び/または水和物及び/または溶媒和物を医薬的に許容され得る担体、佐剤、希釈剤またはビヒクルと一緒に含む医薬組成物に関する。
本発明は更に、有効量の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート、或いはその多形型及び/または水和物及び/または溶媒和物を必要な患者に投与することを含む血小板凝集の抑制方法に関する。
本発明は更に、血小板凝集を抑制するための薬剤の製造における(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート、或いはその多形型及び/または水和物及び/または溶媒和物の使用に関する。
本発明は更に、有効量の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート、或いはその多形型及び/または水和物及び/または溶媒和物を必要な患者に投与することを含むアテローム硬化性事象の減少方法に関する。
本発明は更に、アテローム硬化性事象を減少させるための薬剤の製造における(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート、或いはその多形型及び/または水和物及び/または溶媒和物の使用に関する。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの相Aは、(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルをエタノール中に含む溶液をナフタレン−1,5−ジスルホン酸をエタノール中に含む溶液に添加し、その後混合物にヘプタンを添加することにより製造され得る。溶媒を蒸発させ、残渣を1,4−ジオキサン/エタノールを用いてスラリー化し、溶媒を蒸発させると相Aが得られる。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相Bは、(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルをナフタレン−1,5−ジスルホン酸をエタノール中に含む溶液に添加し、その後1,4−ジオキサンを添加することにより製造され得る。溶媒を蒸発させると、残渣が生じ、これに化合物の相Aを接種し、エタノール中に溶解し、その後1,4−ジオキサン及び追加の相Aの種子を順次添加する。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトンから結晶化させると相Bが得られる。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートアセトニトリル水和物の相Cは、化合物の相Bをアセトニトリル中に約45℃で溶解し、室温に冷却すると沈殿する相Cを集めることにより製造され得る。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相Dは、化合物の相Bをエタノール中に溶解し、約0℃に冷却すると沈殿する相Dを集めることにより製造され得る。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相Eは、化合物の相Aを相対湿度75%、約40℃に約2週間曝すことにより製造され得る。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートの相Fは、化合物の相Bをアセトニトリル中に溶解し、こうして形成された溶液のバイアルを酢酸イソプロピルを収容しているバイアル中に置いて蒸気拡散することにより沈殿する相Fを集めることにより製造され得る。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルは、例えば援用により本明細書中に含まれるとする米国特許第4,847,265号明細書に記載されている方法または本明細書の実施例に記載されている方法により製造され得る。
下記実施例は、本発明を限定することなく本発明を更に例示する。融点はすべて摂氏(℃)で示し、サンプルをガラス毛細管中に入れることにより得られる。X線粉末回折(XRPD)分析は、CuKα線を用いて島津XRD−6000X線粉末回折計(管電圧=40kv,アンペア数=40ma,発散及び散乱スリットは1°に設定,受信スリットは0.15mmに設定,θ−2θは2.5〜40°2θに3°/分で連続スキャン)で実施した。赤外スペクトルは、Ever−Glo中/遠IR源を備えたMagna−IR 860フーリエ変換赤外(FT−IR)分光計を用いて獲得し、サンプルは該サンプルをKBrと混合することにより作成した。
製造1
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチル
(援用により本明細書に含まれるとする米国特許第6,429,210号明細書に記載されている方法に従って製造され得る)クロピドグレル硫酸水素塩の溶液を炭酸ナトリウム水溶液で処理した。標記化合物をジエチルエーテルで抽出し、溶液をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を黄色ゲルとして得た。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチル
(援用により本明細書に含まれるとする米国特許第6,429,210号明細書に記載されている方法に従って製造され得る)クロピドグレル硫酸水素塩の溶液を炭酸ナトリウム水溶液で処理した。標記化合物をジエチルエーテルで抽出し、溶液をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を黄色ゲルとして得た。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの相A
製造1の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルの溶液(エタノール25ml中1.8067g)(2.767ml)をナフタレン−1,5−ジスルホン酸溶液(エタノール10ml中1.0498g)(1.066ml)に添加し、次いでヘプタン(1.60ml)を添加した。溶液を0.2μmナイロンフィルターを介してきれいなバイアル中に濾過し、窒素下で蒸発させた。形成されたゲルを1,4−ジオキサン−エタノール(9:1)混合物中でスラリー化した。次いで、サンプルをパラフィルムで覆い、穴を開け、蒸発させた。形成された固体を25〜35℃の温度サイクルにかけ、濾過し、乾燥して、0.2408gの標記化合物を得た。融点は165℃であった。FTIR及びXRPDにより分析した。
製造1の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルの溶液(エタノール25ml中1.8067g)(2.767ml)をナフタレン−1,5−ジスルホン酸溶液(エタノール10ml中1.0498g)(1.066ml)に添加し、次いでヘプタン(1.60ml)を添加した。溶液を0.2μmナイロンフィルターを介してきれいなバイアル中に濾過し、窒素下で蒸発させた。形成されたゲルを1,4−ジオキサン−エタノール(9:1)混合物中でスラリー化した。次いで、サンプルをパラフィルムで覆い、穴を開け、蒸発させた。形成された固体を25〜35℃の温度サイクルにかけ、濾過し、乾燥して、0.2408gの標記化合物を得た。融点は165℃であった。FTIR及びXRPDにより分析した。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相B
製造1の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチル(1.3013g)をナフタレン−1,5−ジスルホン酸のエタノール溶液(エタノール10ml中1.0498g,7.00ml)に添加した。更にエタノール(3.00ml)を添加し、完全に溶解するまで混合物を音波処理した。1,4−ジオキサン(10.0ml)を添加し、溶液を0.2μmナイロンフィルターを介してきれいなバイアル中に濾過した。サンプルをカバーをかけることなく蒸発させた。形成されたゲルに実施例1の相Aを接種した後、エタノール(1ml)を添加した。混合物を完全に溶解するまで40℃でスラリー化した。1,4−ジオキサン(8.0ml)を添加した後、実施例1の相Aを接種し、混合物をカバーをかけることなく蒸発させた。白色固体及びゲルが形成し、ヘプタン(3.0ml)を添加した。スラリーを濾過し、固体をアセトンで洗浄した。固体の一部(0.0923g)を45℃でアセトン(0.80ml)中でスラリー化した。スラリーは完全に溶解し、より多くの固体を添加し、混合物を45〜46℃でスラリー化した。次いで、スラリーを0.2μmナイロンフィルターを介してきれいなバイアル中に濾過し、キャップを被せ、54℃の温浴に置き、その後室温までゆっくり冷却した。固体が沈殿し、混合物を冷蔵した後0.2μmフィルターを介して濾過し、バイアル中に残った固体を窒素下で乾燥して、標記化合物を得た。融点は218℃であった。FTIR及びXRPDにより分析した。
製造1の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチル(1.3013g)をナフタレン−1,5−ジスルホン酸のエタノール溶液(エタノール10ml中1.0498g,7.00ml)に添加した。更にエタノール(3.00ml)を添加し、完全に溶解するまで混合物を音波処理した。1,4−ジオキサン(10.0ml)を添加し、溶液を0.2μmナイロンフィルターを介してきれいなバイアル中に濾過した。サンプルをカバーをかけることなく蒸発させた。形成されたゲルに実施例1の相Aを接種した後、エタノール(1ml)を添加した。混合物を完全に溶解するまで40℃でスラリー化した。1,4−ジオキサン(8.0ml)を添加した後、実施例1の相Aを接種し、混合物をカバーをかけることなく蒸発させた。白色固体及びゲルが形成し、ヘプタン(3.0ml)を添加した。スラリーを濾過し、固体をアセトンで洗浄した。固体の一部(0.0923g)を45℃でアセトン(0.80ml)中でスラリー化した。スラリーは完全に溶解し、より多くの固体を添加し、混合物を45〜46℃でスラリー化した。次いで、スラリーを0.2μmナイロンフィルターを介してきれいなバイアル中に濾過し、キャップを被せ、54℃の温浴に置き、その後室温までゆっくり冷却した。固体が沈殿し、混合物を冷蔵した後0.2μmフィルターを介して濾過し、バイアル中に残った固体を窒素下で乾燥して、標記化合物を得た。融点は218℃であった。FTIR及びXRPDにより分析した。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートアセトニトリル水和物の相C
実施例2の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相B(0.1151g)を45℃でアセトニトリル(0.800ml)中でスラリー化した。スラリーが溶解したら、更に実施例2の化合物を添加した。室温までゆっくり冷却した後溶液から標記化合物が沈殿して、標記化合物を得た。融点は228℃であった。FTIR及びXRPDにより分析した。
実施例2の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相B(0.1151g)を45℃でアセトニトリル(0.800ml)中でスラリー化した。スラリーが溶解したら、更に実施例2の化合物を添加した。室温までゆっくり冷却した後溶液から標記化合物が沈殿して、標記化合物を得た。融点は228℃であった。FTIR及びXRPDにより分析した。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相D
実施例2の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相B(0.1074g)をエタノール(0.80ml)中でスラリー化した。スラリーが完全に溶解したら、更に実施例2の化合物を添加した。冷蔵庫においてゆっくり冷却させた溶液から固体が沈殿して、標記化合物を得た。融点は228℃であった。FTIR及びXRPDにより分析した。
実施例2の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相B(0.1074g)をエタノール(0.80ml)中でスラリー化した。スラリーが完全に溶解したら、更に実施例2の化合物を添加した。冷蔵庫においてゆっくり冷却させた溶液から固体が沈殿して、標記化合物を得た。融点は228℃であった。FTIR及びXRPDにより分析した。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相E
実施例1の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの相A(0.0208g)を相対湿度75%、40℃のチャンバに2週間置いて、0.0197gの標記化合物を得た。融点は224℃であった。FTIR及びXRPDにより分析した。
実施例1の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの相A(0.0208g)を相対湿度75%、40℃のチャンバに2週間置いて、0.0197gの標記化合物を得た。融点は224℃であった。FTIR及びXRPDにより分析した。
(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートの相F
実施例2の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相B(0.0616g)を音波処理しながらアセトニトリル(1.0ml)中に溶解した。溶液を0.2μmナイロンフィルターを介してきれいなバイアル中に濾過し、これを酢酸イソプロピル(2.0ml)を収容している大きなバイアル中に入れた。この大きなバイアルにキャップを被せ、蒸気拡散により結晶化して、標記化合物を非晶質固体の形態で得た。FTIR及びXRPDにより分析した。
実施例2の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の相B(0.0616g)を音波処理しながらアセトニトリル(1.0ml)中に溶解した。溶液を0.2μmナイロンフィルターを介してきれいなバイアル中に濾過し、これを酢酸イソプロピル(2.0ml)を収容している大きなバイアル中に入れた。この大きなバイアルにキャップを被せ、蒸気拡散により結晶化して、標記化合物を非晶質固体の形態で得た。FTIR及びXRPDにより分析した。
(いずれの開示内容も援用により本明細書中に含まれるとする)米国特許第4,847,265号明細書及び同第5,576,328号明細書に開示されているように、(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチル及びその医薬的に許容され得る塩は有用な薬理特性を有することが判明している。特に、血小板凝集を抑制することが判明しており、よって心筋梗塞、卒中や血管死のようなアテローム硬化性事象を低下させるのに有用である。
本発明の化合物は通常患者に対して投与される。患者には例えばヒトのような哺乳動物が含まれるが、これに限定されない。当業者に自明のように、本発明の化合物はこれと医学的に適合性の他の治療または予防薬及び/または薬剤と共に投与され得る。
本発明の化合物は、当業者に公知の一般的製薬方法により、すなわち固体または液体形態での経口投与、非経口投与、局所投与、経腸投与またはエアゾール吸入投与等のためには本発明の化合物を1つ以上の医薬的に許容され得る担体、佐剤、希釈剤またはビヒクルと共に含む医薬組成物を処方することにより医薬用途のために製造され得る。
経口投与用の固体組成物には、圧縮錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。この固体組成物では、活性化合物は少なくとも1つの不活性希釈剤(例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース)と混合されている。この組成物は不活性希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等のような滑沢剤をも含有し得る。
経口投与用の液体組成物には、当業界で一般的に使用されている不活性希釈剤(例えば、水及び流動パラフィン)を含有している医薬的に許容され得る乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。この組成物は、不活性希釈剤の他に佐剤、例えば湿潤懸濁剤、甘味剤、フレーバー、パフューム、保存剤をも含有し得る。本発明によれば、経口投与用化合物は場合により希釈剤または賦形剤と共に活性化合物を含有する吸収材料(例えば、ゼラチン)のカプセルをも含む。
非経口投与用の本発明の組成物には、滅菌の水性、水性−有機及び有機の溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれる。有機の溶媒または懸濁媒体の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)及び注入可能な有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)である。前記組成物は佐剤、例えば安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有し得る。
局所投与またはエアゾール吸入投与用の本発明の組成物には、本発明の化合物を医薬的に許容され得るビヒクル(例えば、水、水性アルコール、グリコール、油溶液、油−水乳濁液等)中に溶解または懸濁させたものが含まれる。
経腸投与用の本発明の組成物には、適当な担体(例えば、カカオ脂、硬化油、グリセリド、飽和脂肪酸等)を用いて調製した座剤が含まれる。
所望により、本発明の化合物を更に徐放性または標的デリバリーシステム(例えば、ポリマーマトリックス、リポソームまたはマイクロスフェア)中に配合することもできる。
前記組成物中の活性成分の%は適当な用量が得られるように変更可能である。特定患者に対して投与される用量は、臨床医の判断に応じて基準として投与ルート、治療期間、患者の体型及び肉体的状態、活性成分の効力及び活性成分に対する患者の応答を用いて変更可能である。よって、活性成分の有効投与量は、臨床医がすべての基準を考慮し、患者のために最良の判断をして容易に決定され得る。通常、本発明の化合物は約0.01〜約100mg/kg体重の範囲の用量で投与される。
Claims (42)
- (+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート、或いはその多形型及び/または水和物及び/または溶媒和物。
- 請求項1に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの多形型A。
- 約11.7°2θにピークを有するX線粉末回折パターンを有する請求項2に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの多形型A。
- 約10.8、11.7及び13.0°2θにピークを有するX線粉末回折パターンを有する請求項2に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの多形型A。
- 約1249、1452、1760、2848、2955、3090及び3490cm−1にピークを有するFTIRスペクトルを有する請求項2に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの多形型A。
- 約165℃の融点を有する請求項2に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの多形型A。
- 実質的に図1Aに示すX線粉末回折パターンを有する請求項2に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの多形型A。
- 実質的に図2に示すFTIRスペクトルを有する請求項2に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート1,4−ジオキサンの多形型A。
- 請求項1に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型B。
- 約13.4°2θにピークを有するX線粉末回折パターンを有する請求項9に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型B。
- 約600、663、1096、1156、3557及び3605cm−1にピークを有するFTIRスペクトルを有する請求項9に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型B。
- 約218℃の融点を有する請求項9に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型B。
- 実質的に図1Bに示すX線粉末回折パターンを有する請求項9に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型B。
- 実質的に図3に示すFTIRスペクトルを有する請求項9に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型B。
- 請求項1に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型C。
- 約8.7°2θにピークを有するX線粉末回折パターンを有する請求項15に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型C。
- 約8.7、14.1及び27.4°2θにピークを有するX線粉末回折パターンを有する請求項15に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型C。
- 約529、796、1035、1175、1221、1251及び1759cm−1にピークを有するFTIRスペクトルを有する請求項15に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型C。
- 約228℃の融点を有する請求項15に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型C。
- 実質的に図1Cに示すX線粉末回折パターンを有する請求項15に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型C。
- 実質的に図4に示すFTIRスペクトルを有する請求項15に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型C。
- 請求項1に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型D。
- 約24.1°2θにピークを有するX線粉末回折パターンを有する請求項22に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型D。
- 約9.3及び24.1°2θにピークを有するX線粉末回折パターンを有する請求項22に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型D。
- 約525、711、1026、1170、1243及び1746cm−1にピークを有するFTIRスペクトルを有する請求項22に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型D。
- 約228℃の融点を有する請求項22に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型D。
- 実質的に図1Dに示すX線粉末回折パターンを有する請求項22に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型D。
- 実質的に図5に示すFTIRスペクトルを有する請求項22に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型D。
- 請求項1に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型E。
- 約26.4°2θにピークを有するX線粉末回折パターンを有する請求項29に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型E。
- 約7.6、11.0、12.1及び26.4°2θにピークを有するX線粉末回折パターンを有する請求項29に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型E。
- 約610、764、1026、1196、1224及び1746cm−1にピークを有するFTIRスペクトルを有する請求項29に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型E。
- 約224℃の融点を有する請求項29に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型E。
- 実質的に図1Eに示すX線粉末回折パターンを有する請求項29に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型E。
- 実質的に図6に示すFTIRスペクトルを有する請求項29に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネート水和物の多形型E。
- 請求項1に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートの多形型F。
- 約565、610、764、1028、1751及び2579cm−1にピークを有するFTIRスペクトルを有する請求項36に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートの多形型F。
- 実質的に図1Fに示すX線粉末回折パターンを有する請求項36に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートの多形型F。
- 実質的に図7に示すFTIRスペクトルを有する請求項36に記載の(+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチルナフタレン−1,5−ジスルホネートの多形型F。
- 請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物を医薬的に許容され得る担体、佐剤、希釈剤またはビヒクルと共に含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物を必要な患者に投与することを含む血小板凝集の抑制方法。
- 有効量の請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物を必要な患者に投与することを含むアテローム硬化性事象の減少方法。
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