KR20070012676A - 클로피도그렐 염 및 그의 다형성 형태 - Google Patents

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케이트 리차드 로리머
알리시아 티 푸아이 엔지
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 또는 그의 다형성 형태 및/또는 수화물 및/또는 용매화물, 이들을 함유하는 제약 조성물, 및 혈소판 응집 억제를 위한 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 클로피도그렐, 다형성 형태, 혈소판 응집 억제

Description

클로피도그렐 염 및 그의 다형성 형태 {CLOPIDOGREL SALT AND POLYMORPHIC FORMS THEREOF}
본 발명은 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 또는 그의 다형성 형태 및/또는 수화물 및/또는 용매화물, 이들을 함유하는 제약 조성물, 및 혈소판 응집 억제를 위한 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제4,847,265호 (1989년 7월 11일에 허여됨)는 메틸 α-5-(4,5,6,7-테트라히드로-(3,2-C)티에노피리딜)(2-클로로페닐)아세테이트의 D-형 에난티오머 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시하고 있다. 특히, 염산, 황산수소, 브롬화수소 및 타우로콜레이트 염이 개시되어 있다.
미국 특허 제6,429,210호 (2002년 8월 6일에 허여됨)는 클로피도그렐 황산수소로 공지되어 있는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 황산수소의 다형성 형태 II를 개시하고 있다.
WO 03/066637 (2003년 8월 14일에 공개됨)은 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-C]피리딘-5-일)아세테이트 히드로클로라이드의 결 정질 형태 I 및 II를 개시하고 있다.
U.S. 2003/0114479 (2003년 6월 10일에 공개됨)는 클로피도그렐 황산수소의 결정질 형태 III, IV 및 V, 및 무정형 형태를 개시하고 있다.
U.S. 2003/0225129 (2003년 12월 4일에 공개됨)는 클로피도그렐 황산수소의 결정질 형태 III, IV, V 및 VI, 및 무정형 형태를 개시하고 있다.
고체 상태 약제 화합물의 물리적 특성은 화합물이 고형으로 수득되는 조건에 의해 영향을 받을 수 있다. 고체 상태의 물리적 특성은, 예를 들면 약품으로 가공하는 동안의 화합물 취급 용이성과 관련된 분쇄된 고체의 유동성을 포함한다. 약제 화합물의 다른 중요한 고체 상태의 특성은 이 화합물이 수성 유체에 용해되는 속도이다. 환자의 위액에 활성 성분이 용해되는 속도는 경구 투여된 활성 성분이 혈액에 도달할 수 있는 속도에 대한 상한을 결정하기 때문에 치료상 중요할 수 있다. 또한, 화합물의 고상 형태는 그의 용해도, 생체이용률, 압착시의 거동, 안정성, 또는 그의 정전기적 성질에 영향을 끼칠 수 있다.
이러한 약제 화합물의 물리적 성질들은 화합물의 특정 다형성 형태를 정의하는 단위 셀에서의 분자의 형상 및 배위에 의해 영향을 받을 수 있다. 다형성 형태는 무정형 물질 또는 다른 다형성 형태와는 상이한 열 거동을 나타낼 수 있다. 열 거동은 모세관 융점, 열중량측정 분석법 및 시차주사열량법과 같은 기술에 의해 실험실에서 측정되며, 하나의 다형성 형태를 다른 것과 구별하는 데 사용될 수 있다. 또한, 특정 다형성 형태가 X-선 분말 회절, 고상 13C NMR 분광광도법 및 적외선 분 광광도법에 의해 검출될 수 있는 독특한 특성을 나타낼 수 있다.
결정질 약제 화합물의 다형성 형태 또는 무정형 형태를 새롭게 발견하는 것은, 제제학 분야의 학자가 예를 들면 목적하는 방출 프로파일 또는 다른 원하는 특성을 갖는 약물의 제약 투여 형태를 설계할 수 있는 물질의 종류가 확대된다는 점에서, 약품의 물리적 특성 또는 성능 특성을 개선시키는 기회를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 또는 그의 다형성 형태 및/또는 수화물 및/또는 용매화물, 보다 구체적으로는 상기 화합물의 다형성 형태 A, B, C, D, E 및 F에 관한 것이다.
Figure 112006075787576-PCT00001
ㆍ나프탈렌-1,5-디술포네이트
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산의 다형성 형태 A는 약 11.7도 2-θ, 보다 구체적으로는 약 10.8, 11.7 및 13.0도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 또한, 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이 트 1,4-디옥산의 형태 A는 약 1249, 1452, 1760, 2848, 2955, 3090 및 3490 cm-1에서 피크가 나타나는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산의 형태 A는 융점이 약 165 ℃이며, 실질적으로 도 1A에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 및 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 B는 약 13.4도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 또한, 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 B는 약 600, 663, 1096, 1156, 3557 및 3605 cm-1에서 피크가 나타나는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 B는 융점이 약 218 ℃이며, 실질적으로 도 1B에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 및 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴-수화물의 다형성 형태 C는 약 8.7도 2-θ, 보다 구체적으로는 약 8.7, 14.1 및 27.4도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 또한, 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴-수화물의 형태 C는 약 529, 796, 1035, 1175, 1221, 1251 및 1759 cm-1에서 피크가 나타나는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴-수화물의 형태 C는 융점이 약 228 ℃이며, 실질적으로 도 1C에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 및 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 D는 약 24.1도 2-θ, 보다 구체적으로는 약 9.3 및 24.1도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 D는 약 525, 711, 1026, 1170, 1243 및 1746 cm-1에서 피크가 나타나는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 또한, 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 D는 융점이 약 228 ℃이며, 실질적으로 도 1D에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 및 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아 세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 E는 약 26.4도 2-θ, 보다 구체적으로는 약 7.6, 11.0, 12.1 및 26.4도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 또한, 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 E는 약 610, 764, 1026, 1196, 1224 및 1746 cm-1에서 피크가 나타나는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 E는 융점이 약 224 ℃이며, 실질적으로 도 1E에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 및 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트의 다형성 형태 F는 약 565, 610, 764, 1028, 1751 및 2579 cm-1에서 피크가 나타나는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트의 형태 F는 실질적으로 도 1F에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 및 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
또한, 본 발명은 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 또는 그의 다형성 형태 및/또 는 수화물 및/또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 희석제 또는 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 또는 그의 다형성 형태 및/또는 수화물 및/또는 용매화물을 혈소판 응집 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 혈소판 응집 억제용 의약의 제조에 있어서 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 또는 그의 다형성 형태 및/또는 수화물 및/또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 또는 그의 다형성 형태 및/또는 수화물 및/또는 용매화물을 아테롬성동맥경화증 사건 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성동맥경화증 사건을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 아테롬성동맥경화증 사건 감소용 의약의 제조에 있어서 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 또는 그의 다형성 형태 및/또는 수화물 및/또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
도 1A는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 1B는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 1C는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴 수화물 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 1D는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물 형태 D의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 1E는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물 형태 E의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 1F는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 형태 F의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산 형태 A의 FTIR 스펙트럼이다.
도 3은 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물 형태 B의 FTIR 스펙트럼이다.
도 4는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴-수화물 형태 C의 FTIR 스펙트럼이다.
도 5는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물 형태 D의 FTIR 스펙트럼이다.
도 6은 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물 형태 E의 FTIR 스펙트럼이다.
도 7은 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 형태 F의 FTIR 스펙트럼이다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산의 형태 A는 에탄올 중 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트의 용액을 에탄올 중 나프탈렌-1,5-디술폰산의 용액에 첨가한 후에, 이 혼합물에 헵탄을 첨가하여 제조할 수 있다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1,4-디옥산/에탄올로 슬러리화시키고, 용매를 증발시켜 형태 A를 수득한다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 B는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트를 에탄올 중 나프탈렌- 1,5-디술폰산의 용액에 첨가한 후에, 1,4-디옥산을 첨가하여 제조할 수 있다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 화합물의 형태 A로 시딩하고, 에탄올에 용해시키고, 이어서 1,4-디옥산을 첨가한 후에 형태 A의 시드를 더 첨가한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세톤으로부터 결정화시켜 형태 B를 수득한다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴 수화물의 형태 C는 약 45 ℃의 아세토니트릴에 화합물의 형태 B를 용해시키고, 실온으로 냉각시켰을 때 침전된 형태 C를 수집하여 제조할 수 있다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 D는 에탄올에 화합물의 형태 B를 용해시키고, 약 0 ℃로 냉각시켰을 때 침전된 형태 D를 수집하여 제조할 수 있다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 E는 화합물의 형태 A를 약 40 ℃에서 약 2주 동안 75％ 상대 습도에 놓아 두어 제조할 수 있다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트의 형태 F는 화합물의 형태 B를 아세토니트릴에 용해시키고, 용액을 바이알에 넣었을 때 증기 확산에 의해 침전되어 이소프로필아세테이트를 함유하는 바이알에 형성된 형태 F을 수집하여 제조할 수 있다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아 세테이트는, 예를 들면 미국 특허 제4,847,265호 (이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 기재된 방법, 또는 본원의 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들로 한정되는 것은 아니다. 모든 융점은 섭씨 온도 (℃)로 주어졌으며, 샘플을 유리 모세관에 넣어 측정하였다. X-선 분말 회절 (XRPD) 분석은 CuKα 방사선을 사용하는 시마주 (Shimadzu) XRD-6000 (튜브 전압 40kV, 전류량 40 mA, 1 ˚에서의 확산 및 분산 슬릿 세트, 0.15 mm에서의 수렴 슬릿 세트, 및 2.5 내지 40의 2θ 범위에 대해, 3˚/분에서의 θ-2θ 연속 스캔) X-선 분말 회절장치를 이용하여 수행하였다. 적외선 스펙트럼은 에버-글로 미드/파르 (Ever-Glo mid/far) IR 공급원이 장착된 매그나-IR 860 푸리에 변환 적외선 (Magna-IR 860 Fourier transform infrared; FT-IR) 분광광도계 상에서 획득하였으며, KBr과 혼합함으로써 샘플을 제조하였다.
>제조예 1>
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트
클로피도그렐 황산수소의 용액 (이 거명을 통해 그 내용이 본원에 포함되는 미국 특허 제6,429,210호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있음)을 탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 표제 화합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 황색 겔로서 수득하였 다.
<실시예 1>
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산의 형태 A
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트(제조예 1)의 용액 (에탄올 25 mL 중 1.8067 g; 2.767 mL)을 나프탈렌-1,5-디술폰산 용액 (에탄올 10 mL 중 1.0498 g; 1.066 mL)에 첨가한 후에, 헵탄 (1.60 mL)을 첨가하였다. 용액을 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 무균 바이알로 여과시키고, 질소하에 증발시켰다. 형성된 겔을 1,4-디옥산-에탄올 (9:1) 혼합물 (1.0 mL)에서 슬러리화시켰다. 이어서, 샘플을 파라필름으로 덮고, 천공하고, 증발시켰다. 형성된 고체를 25 내지 35 ℃ 사이의 온도에서 순환시키고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (융점: 165 ℃) 0.2408 g을 수득하였으며, 이를 FTIR 및 XRPD로 분석하였다.
<실시예 2>
메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 B
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트(제조예 1) (1.3013 g)를 에탄올 중 나프탈렌-1,5-디술폰산 용액 (에탄올 10 mL 중 1.0498 g, 7.00 mL)에 첨가하였다. 에탄올 (3.00 mL)을 더 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 초음파처리하였다. 1,4-디옥산 (10.0 mL)을 첨가하 고, 용액을 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 무균 바이알로 여과시켰다. 샘플을 개방된 상태로 증발시켰다. 형성된 겔을 실시예 1의 형태 A로 시딩한 후에, 에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 40 ℃에서 슬러리화시켰다. 1,4-디옥산 (8 mL)을 첨가한 후에 실시예 1의 형태 A의 시드를 첨가하고, 혼합물을 개방된 상태로 증발시켰다. 형성된 백색 고체와 겔, 및 헵탄 (3.0 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 여과시키고, 고체를 아세톤으로 세척하였다. 고체 중 일부 (0.0923 g)를 45 ℃의 아세톤 (0.80 mL) 중에서 슬러리화시켰다. 슬러리를 완전히 용해시켜 더 많은 고체를 첨가하고, 혼합물을 45 내지 46 ℃에서 슬러리화시켰다. 이어서, 슬러리를 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 무균 바이알로 여과시키고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 54 ℃의 수조에 넣을 후에, 이를 상온으로 서서히 냉각시켰다. 고체를 침전시키고, 혼합물을 냉각시킨 후에 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과시키고, 바이알에 남아있는 고체를 질소하에 건조시켜 표제 화합물 (융점: 218 ℃)을 수득하였으며, 이를 FTIR 및 XRPD로 분석하였다.
<실시예 3>
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴-수화물의 형태 C
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 B (실시예 2; 0.1151 g)를 45 ℃의 아세토니트릴 (0.800 mL)에서 슬러리화시켰다. 슬러리가 용해되면, 실시예 2의 화합물을 더 첨가하였다. 표제 화합물을 실온으로 서서히 냉각시킨 후에 용액 으로부터 침전시켜 표제 화합물 (융점: 228 ℃)을 수득하였으며, 이를 FTIR 및 XRPD로 분석하였다.
<실시예 4>
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 D
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 B (실시예 2; 0.1074 g)를 에탄올 (0.80 mL)에서 슬러리화시켰다. 슬러리가 완전히 용해되면 실시예 2 화합물을 더 첨가하였다. 고체를 냉각기에서 서서히 냉각시킨 용액으로부터 침전시켜 표제 화합물 (융점: 228 ℃)을 수득하였으며, 이를 FTIR 및 XRPD로 분석하였다.
<실시예 5>
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 E
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산의 형태 A (실시예 1; 0.0208 g)를 40 ℃의 75％ 상대 습도 챔버에 2주 동안 넣어두어 표제 화합물 (융점: 224 ℃) 0.0197 g을 수득하였으며, 이를 FTIR 및 XRPD로 분석하였다.
<실시예 6>
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트의 형태 F
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 형태 B (실시예 2; 0.0616 g)를 초음파처리하면서 아세토니트릴 (1.0 mL)에 용해시켰다. 용액을 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 이소프로필아세테이트 (2.0 mL)를 함유하는 보다 큰 바이알에 들어있는 무균 바이알로 여과시켰다. 보다 큰 바이알의 뚜껑을 닫고, 증기 방출에 의해 결정화시켜 무정형 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 FTIR 및 XRPD로 분석하였다.
미국 특허 제4,847,265호 및 미국 특허 제5,576,328호 (각각의 전문이 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 바와 같이, 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 및 그의 제약상 허용되는 염은 가치있는 약리학적 특성을 보유하는 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들은 혈소판 응집을 억제함으로써 아테롬성동맥경화증 사건, 예컨대 심근 경색, 발작 및 혈관 괴사를 감소시키는 데 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 포유동물, 예를 들면 인간 등을 비롯한 환자에게 투여된다. 본 발명에 따른 화합물이 다른 치료제 또는 예방제, 및/또는 이들과 의학적으로 상용될 수 있는 의약과 함께 투여될 수 있다는 것도 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지되어 있는 통상적인 제약상 절차에 의해, 즉 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 희석제 또는 비히클과 함께 포함하는, 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용, 비경구 투여용, 국 소 투여용, 직장 투여용, 또는 에어로졸 흡입 투여용 등의 제약 조성물을 제제화함으로써 제약 용도로 제조될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물은 압착 정제, 환약, 분말제 및 과립제를 포함한다. 상기 고체 조성물에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 희석제, 예컨대 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토스와 혼합한다. 이들 조성물은 또한 불활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 활석 등과 같은 윤활제를 함유할 수도 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 ( 예컨대, 물 및 액체 파라핀)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 불활성 희석제 이외에도, 상기 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 향료 및 보존제를 함유할 수 있다. 본 발명에 있어서, 경구 투여용 화합물은 또한 상기 활성 성분을 희석제 또는 부형제를 첨가하거나 첨가하지 않고 함유하는 흡수성 물질 (예컨대, 젤라틴)의 캡슐을 포함한다.
본 발명에 따른 비경구 투여용 제제는 멸균 수용액제, 유기 수용액제 및 유기 용액제, 현탁액제 및 에멀젼을 포함한다. 유기 용매 또는 현탁 매질의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브유) 및 주사용 유기 에테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)가 있다. 이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 안정화제, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 국소 투여용 또는 에어로졸 흡입 투여용 제제는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 물, 수성 알콜, 글리콜, 오일 용액 또는 오일-물 에멀젼 등에 용해시키거나 또는 현탁시킨 것을 포함한다.
본 발명에 따른 직장 투여용 제제는 적합한 담체, 예를 들어 코코아 버터, 경화유, 글리세리드 또는 포화 지방산 등을 사용하여 제조된 좌약을 포함한다.
바람직하다면, 본 발명의 화합물은 또한 서방형 방출 또는 표적화된 전달 시스템 (예컨대, 중합체 매트릭스, 리포좀 및 미소구)로 혼입될 수 있다.
상기 조성물에서의 활성 성분의 비율은 적합한 투여량이 수득되도록 변화시킬 수 있다. 특정 환자에게 투여되는 투여량은 투여 경로, 처치 기간, 환자의 크기 및 물리적 상태, 활성 성분의 효능, 및 이에 대한 환자의 반응을 기준으로 하여 임상의의 판단에 따라 달라진다. 이에 따라, 활성 성분의 유효 투여량은 임상의가 모든 기준을 고려하여 환자의 반응에 대해 최선의 판단을 내림으로써 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg(체중) 범위의 투여량으로 투여된다.

Claims (42)

  1. 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 또는 그의 다형성 형태 및/또는 수화물 및/또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산의 다형성 형태 A.
  3. 제2항에 있어서, 약 11.7도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산의 다형성 형태 A.
  4. 제2항에 있어서, 약 10.8, 11.7 및 13.0도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산의 다형성 형태 A.
  5. 제2항에 있어서, 약 1249, 1452, 1760, 2848, 2955, 3090 및 3490 cm-1에서 피크가 나타나는 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드 로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산의 다형성 형태 A.
  6. 제2항에 있어서, 융점이 약 165 ℃인 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산의 다형성 형태 A.
  7. 제2항에 있어서, 실질적으로 도 1A에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산의 다형성 형태 A.
  8. 제2항에 있어서, 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 1,4-디옥산의 다형성 형태 A.
  9. 제1항에 있어서, 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 B.
  10. 제9항에 있어서, 약 13.4도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 B.
  11. 제9항에 있어서, 약 600, 663, 1096, 1156, 3557 및 3605 cm-1에서 피크가 나타나는 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 B.
  12. 제9항에 있어서, 융점이 약 218 ℃인 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 B.
  13. 제9항에 있어서, 실질적으로 도 1B에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 B.
  14. 제9항에 있어서, 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 B.
  15. 제1항에 있어서, 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴-수화물의 다형성 형태 C.
  16. 제15항에 있어서, 약 8.7도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴-수화물의 다형성 형태 C.
  17. 제15항에 있어서, 약 8.7, 14.1 및 27.4도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴-수화물의 다형성 형태 C.
  18. 제15항에 있어서, 약 529, 796, 1035, 1175, 1221, 1251 및 1759 cm-1에서 피크가 나타나는 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴-수화물의 다형성 형태 C.
  19. 제15항에 있어서, 융점이 약 228 ℃인 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7- 디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴-수화물의 다형성 형태 C.
  20. 제15항에 있어서, 실질적으로 도 1C에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴-수화물의 다형성 형태 C.
  21. 제15항에 있어서, 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 아세토니트릴-수화물의 다형성 형태 C.
  22. 제1항에 있어서, 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 D.
  23. 제22항에 있어서, 약 24.1도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 D.
  24. 제22항에 있어서, 약 9.3 및 24.1도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘- 5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 D.
  25. 제22항에 있어서, 약 525, 711, 1026, 1170, 1243 및 1746 cm-1에서 피크가 나타나는 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 D.
  26. 제22항에 있어서, 융점이 약 228 ℃인 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 D.
  27. 제22항에 있어서, 실질적으로 도 1D에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 D.
  28. 제22항에 있어서, 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 D.
  29. 제1항에 있어서, 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 E.
  30. 제29항에 있어서, 약 26.4도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 E.
  31. 제29항에 있어서, 약 7.6, 11.0, 12.1 및 26.4도 2-θ에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 E.
  32. 제29항에 있어서, 약 610, 764, 1026, 1196, 1224 및 1746 cm-1에서 피크가 나타나는 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 E.
  33. 제29항에 있어서, 융점이 약 224 ℃인 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물 의 다형성 형태 E.
  34. 제29항에 있어서, 실질적으로 도 1E에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 E.
  35. 제29항에 있어서, 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트 수화물의 다형성 형태 E.
  36. 제1항에 있어서, 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트의 다형성 형태 F.
  37. 제36항에 있어서, 약 565, 610, 764, 1028, 1751 및 2579 cm-1에서 피크가 나타나는 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트의 다형성 형태 F.
  38. 제36항에 있어서, 실질적으로 도 1F에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트의 다형성 형태 F.
  39. 제36항에 있어서, 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 갖는 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-C]피리딘-5(4H) 아세테이트 나프탈렌-1,5-디술포네이트의 다형성 형태 F.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 희석제 또는 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물.
  41. 유효량의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 혈소판 응집 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집을 억제하는 방법.
  42. 유효량의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 아테롬성동맥경화증 사건 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성동맥경화증 사건을 감소시키는 방법.
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