EA008972B1 - Новые кристаллические формы гидробромида клопидогреля и способы их получения - Google Patents

Новые кристаллические формы гидробромида клопидогреля и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
EA008972B1
EA008972B1 EA200601311A EA200601311A EA008972B1 EA 008972 B1 EA008972 B1 EA 008972B1 EA 200601311 A EA200601311 A EA 200601311A EA 200601311 A EA200601311 A EA 200601311A EA 008972 B1 EA008972 B1 EA 008972B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
clopidogrel
hydrobromide
solution
crystalline form
clopidogrel hydrobromide
Prior art date
Application number
EA200601311A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601311A1 (ru
Inventor
Йосеф Гайичек
Павел Пигера
Гана Степанкова
Original Assignee
Зентива А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CZ200461A external-priority patent/CZ200461A3/cs
Priority claimed from CZ20041192A external-priority patent/CZ20041192A3/cs
Application filed by Зентива А.С. filed Critical Зентива А.С.
Publication of EA200601311A1 publication Critical patent/EA200601311A1/ru
Publication of EA008972B1 publication Critical patent/EA008972B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к гидробромиду клопидогреля в кристаллической форме I, отличающейся рентгенограммой с характеристическими межплоскостными расстояниями d, равными 4,01; 4,39 и 3,17 Å, а также наличием полосы поглощения в инфракрасном спектре при 1743; 1421; 1237; 760 и 727 см. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме II характеризуется рентгенограммой с характеристическими межплоскостными расстояниями d, равными 4,52, 3,83 и 3,48 Å, а также наличием в инфракрасном спектре полос поглощения при 1754, 1436, 1317 и 1223 см. Кристаллическая форма III характеризуется наличием в рентгенограмме пиков в следующих положениях 2θ: 7,796; 15,380; 18,389; 19,369 и 23,895°. Способ получения гидробромида клопидогреля в кристаллической форме I заключается в осаждении раствора клопидогреля в форме свободного основания в толуоле концентрированным раствором бромисто-водородной кислотой. Способ получения гидробромида клопидогреля в кристаллической форме II заключается в растворении клопидогреля в форме свободного основания в органическом растворителе и осаждение его раствором бромисто-водородной кислоты в толуоле или газообразным бромистым водородом. Форма III может применяться для получения фармацевтически применимой формы II.

Description

Изобретение относится к новым кристаллическим формам гидробромида метилового эфира (альфа 8) альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)уксусной кислоты (далее в описании называемого гидробромидом клопидогреля), которые охарактеризованы с использованием метода дифракции рентгеновских лучей (Х-гау 01££гасйоп-КТО) и инфракрасного спектра, а также к способам получения указанных форм.
Уровень техники
Метиловый эфир (альфа 8) альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)уксусной кислоты, клопидогрель формулы I
представляет собой ингибитор агрегации тромбоцитов и впервые описан в патенте Чехословакии 274420 (ЕР 281459), где были показаны также активности различных солей данного соединения в отношении снижения коагуляции крови. В настоящее время твердые фармацевтические препараты на основе клопидогреля содержат данное активное вещество в форме гидросульфатной соли (анион Н8О4 -). Способ получения 8-энантиомера, описанный в упомянутом выше патенте, обеспечивает взаимодействие рацемической смеси с оптически активной камфорсульфоновой кислотой и последующее выделение диастереоизомера.
Соответствующая соль клопидогреля с камфорсульфоновой кислотой с помощью раствора гидрокарбоната натрия в среде метиленхлорида превращается в оптически активное основание, которое выделяют посредством испарения растворителя.
Остаток, полученный после испарения растворителя и представляющий собой активное основание, подвергается превращению в соответствующую соль. В частности, гидробромид получают растворением основания в диэтиловом или диизопропиловом эфире с последующим осаждением по каплям 48% бромисто-водородной кислоты. Сушка полученного осадка приводит к получению кристаллов с температурой плавления 111°С.
В указанном патенте была определена также токсичность гидробромида, которая несколько ниже токсичности используемого в настоящее время гидросульфата (1.1)50 гидросульфата клопидогреля равна 2591 мг, £1)5о гидробромида клопидогреля равна 4268 мг).
Описание изобретения
Новая кристаллическая форма I гидробромида клопидогреля характеризуется межплоскостными расстояниями, которые определены с помощью дифракции рентгеновских лучей и равны ά: 4,01; 4,39; 3,17 А, или инфракрасным спектром с полосами поглощения при 1743, 1421, 1237, 760, 728 см-1.
Новая кристаллическая форма II гидробромида клопидогреля характеризуется межплоскостными расстояниями, которые определены с помощью дифракции рентгеновских лучей и равны ά: 4,62; 3,83; 3,48 А, или инфракрасным спектром с полосами поглощения при 1754, 1436, 1317, 1223 см-1.
Новая кристаллическая форма III гидробромида клопидогреля характеризуется пиками, полученными с помощью дифракции рентгеновских лучей, в следующих 2θ положениях: 7,796; 15,380; 18,389; 19,369 и 23,895°.
Кристаллическая форма I может быть получена из раствора свободного основания в толуоле осаждением с помощью 48% бромисто-водородной кислоты. Эта методика приводит к получению масляной эмульсии гидробромида в толуоле, которая затем при перемешивании превращается в кристаллическое вещество. Перемешивание может осуществляться при комнатной температуре, но можно также постепенно снижать температуру.
Предпочтительный способ получения кристаллической формы I включает добавление 48% раствора бромисто-водородной кислоты в воде к раствору свободного основания клопидогреля в толуоле с концентрацией от 5 до 15 мас.% при мольном соотношении свободного основания клопидогреля и гидробромида от 1:0,9 до 1,5.
Форма II может быть получена взаимодействием раствора свободного основания клопидогреля в органическом растворителе, например этилацетате или толуоле, с раствором бромисто-водородной кислоты в толуоле. Кристаллическая форма II выдерживается при медленном снижении температуры, т.е. осаждение осуществляется предпочтительно при температурах от 0 до 30°С, и рост кристаллов предпочтительно происходит при температурах ниже 10°С. Способ предпочтительно включает применение раствора свободного основания клопидогреля с концентрацией от 5 до 40 мас.% и осаждение раствором бромистого водорода в толуоле с концентрацией от 5 до 15 мас.% при мольном соотношении свободного основания клопидогреля и бромистого водорода от 1:0,9 до 1,1.
- 1 008972
Альтернативно, форма II может быть получена введением газообразного бромистого водорода в раствор свободного основания клопидогреля в органическом растворителе, предпочтительно в ароматическом С6-С12углеводороде, например толуоле.
Предпочтительно бромистый водород вводится при пониженной температуре, например при температуре от -15 до 30°С, более предпочтительно при температуре ниже 10°С; при данной температуре раствора кристаллическая форма II подвергается дальнейшему вызреванию при перемешивании. Обычное время перемешивания составляет от 2 до 8 ч. Предпочтительная концентрация раствора свободного основания клопидогреля составляет от 15 до 40 мас.% при мольном соотношении свободного основания клопидогреля и бромистого водорода от 1:9 до 1,1.
Форма III может быть получена аналогичным способом, при котором бромистый водород вводится в раствор клопидогреля с концентрацией менее 15 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.%. Бромистый водород также вводится при пониженной температуре, например при температуре от -15 до 30°С. Форма III подвергается вызреванию при пониженной температуре с перемешиванием в течение от 2 до 8 ч.
Форма III может применяться в качестве промежуточного продукта, который подвергается дальнейшей переработке в фармацевтически приемлемую форму II. Она может быть получена кристаллизацией или осаждением спиртового раствора гидробромида клопидогреля. Спирты для указанного раствора выбраны из группы С1-С5спиртов; предпочтительным является 2-пропанол. В раствор может быть добавлен другой, менее полярный растворитель, предпочтительно эфир, сложный эфир или кетон. Особенно предпочтительным может быть метил-трет-бутиловый эфир. В этом случае может быть получена форма II сверхвысокой чистоты.
Температуры плавления всех форм являются трудновоспроизводимыми и их идентификация не увенчалась успехом; они составляют примерно от 113 до 145°С.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен инфракрасный спектр формы I гидробромида клопидогреля.
На фиг. 2 представлен инфракрасный спектр формы II гидробромида клопидогреля.
На фиг. 3 представлена рентгенограмма формы I гидробромида клопидогреля.
На фиг. 4 представлена рентгенограмма формы II гидробромида клопидогреля.
На фиг. 5 представлена рентгенограмма формы III гидробромида клопидогреля.
Примеры
Изобретение поясняют следующие примеры, носящие исключительно иллюстративный характер и никоим образом не ограничивающие объем данного изобретения.
Схема
Пример 1.
3,38 г (0,0105 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 10 мл толуола при комнатной температуре. К полученному раствору при перемешивании добавляют одной порцией раствор НВг в толуоле (11,5 мл раствора, содержащего 0,86 г НВг). Образующийся осадок перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого реакционную смесь выдерживают при температуре +6°С в течение 4 ч. Осадок отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают толуолом. После сушки на воздухе получают 2,9 г (69%) кристаллов гидробромида формулы (II) желтоватого цвета с температурой плавления от 132 до 138°С. Кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму II (фиг. 2).
- 2 008972
Данные рентгенограммы используют для вычисления межплоскостных расстояний ά (табл. 1). Таблица 1
2Θ [град] ά [А]
11,20 9,1631
11,45 8,9654
12,20 8,416
13,30 7,7222
15,10 6,8096
16,11 6,3826
17,58 5,8541
18,84 5,4651
19,75 5,2163
22,82 4,522
24,41 4,2313
25,50 4,0526
26,97 3,8363
29,20 3,5489
29,74 3,4851
32,08 3,2375
33, 61 3,0935
37,76 2,7644
I 1/10
141,00 20,84
149,01 22,02
92,29 13, 64
71, 52 10,57
137,52 20, 32
161,60 23, 88
88,96 13,15
78, 63 11, 62
145,54 21,51
676,62 100,00
261,39 38, 63
104,53 15,45
422,01 62,37
217,39 32,13
289, 33 42,7 6
168,90 24, 96
163,74 24,20
175,01 25, 87
Пример 2.
6,1 г (0,0189 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 60 мл этилацетата при комнатной температуре. Раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода до температуры 5°С и при данной температуре к раствору по каплям в течение 0,5 ч добавляют 20,8 мл раствора НВг в толуоле. Смесь кристаллов в толуоле дополнительно перемешивают в течение 2 ч при температуре от 0 до 5°С. Полученную кристаллическую фракцию отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают этилацетатом. После сушки на воздухе получают 3,7 г (54,2%) кристаллов гидробромида формулы (II) кремового цвета с температурой плавления от 135 до 139°С. Кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы (фиг. 4) и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму II.
Пример 3.
6,88 г (0,02137 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 100 мл толуола при комнатной температуре. При этой температуре к полученному раствору по каплям добавляют 2,25 мл 48% НВг. Из раствора выделяется маслянистое вещество, которое кристаллизуется после перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученные кристаллы отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают толуолом. После сушки на воздухе получают 6,66 г (77,4%) кристаллов гидробромида формулы (II) желтоватого цвета с температурой плавления от 120 до 134°С. Кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы (фиг. 3) и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму I (фиг. 1).
- 3 008972
Кристаллы дают следующую рентгенограмму (табл. 2).
Таблица 2
Пример 4.
21,48 г (0,0667 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 312 мл толуола при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода до температуры 5°С. При данной температуре к раствору в течение 10 мин по каплям добавляют 7 мл 48% раствора НВг в толуоле. Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры от 18 до 20°С и перемешивают при данной температуре в течение 3 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают с помощью водоструйного насоса, промывают толуолом и сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 19,46 г (72,4%) кристаллов гидробромида формулы (II) желтоватого цвета с температурой плавления от 113 до 120°С. Полученные кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму I.
Пример 5.
203 г свободного основания клопидогреля (0,6308 моль) растворяют в 1000 мл толуола. Раствор охлаждают до температуры от 0 до 5°С при перемешивании. В охлажденный раствор начинают вводить газообразный бромистый водород. Автоклав устанавливают в равновесном состоянии и вводят 50 г бромистого водорода, после чего ввод бромистого водорода прекращают; общая продолжительность ввода составляет примерно 15 мин. Температура, при которой осуществляют ввод бромистого водорода, составляет от 5 до 10°С. После этого густую реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до -5°С в течение 4 ч. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают с помощью водоструйного насоса через стеклянный фильтр и промывают 500 мл толуола. После сушки на воздухе получают 243,7 г гидробромида клопидогреля.
Анализ с помощью рентгеновского излучения подтверждает форму II. Чистота продукта после очистки его методом ВЭЖХ составляет более 99%.
Пример 6.
260,7 г свободного основания клопидогреля (0,8101 моль) растворяют в 2600 мл толуола. Раствор при перемешивании охлаждают до температуры от 0 до 5°С. В охлажденный раствор начинают вводить газообразный бромистый водород. Автоклав устанавливают в состоянии равновесия и вводят 65 г бромистого водорода, после чего ввод бромистого водорода прекращают; общая продолжительность ввода составляет примерно 15 мин.
- 4 008972
Температура, при которой осуществляют ввод бромистого водорода, составляет от 5 до 10°С. После этого густую реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до -5°С в течение 4 ч. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают с помощью водоструйного насоса через стеклянный фильтр и промывают 500 мл толуола. После сушки на воздухе получают 368,5 г гидробромида клопидогреля.
Получившийся кристаллический продукт идентифицируют с помощью рентгенограммы и обозначают как новую форму III. Чистота продукта после очистки его методом ВЭЖХ составляет более 99,5%.
Полученные кристаллы дают следующую рентгенограмму (табл. 3).
Таблица 3
Пример 7.
Гидробромид клопидогреля, полученный в соответствии с методикой примера 6, (368,5 г) растворяют при перемешивании в 2000 мл 2-пропанола при температуре выше 60°С. К этому раствору добавляют метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) 2145 мл при температуре от 45 до 55°С. Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры (в течение примерно 2 ч), после чего начинается кристаллизация. По истечении 2 ч раствор охлаждают до температуры от 0 до 5° С и перемешивают при данной температуре в течение ночи (18 ч). Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают 500 мл МТВЕ.
Выход гидробромида клопидогреля составляет 91,2% от теоретического, продукт идентифицируют с помощью рентгенограммы и обозначают как форму III. Чистота продукта после очистки его методом ВЭЖХ составляет более 99,5%.
Температуры плавления измеряют на аппарате Ко11ег'з Ыоек. Рентгенограмму получают с помощью дифрактометра Х'РЕИТ РИО МИО РАЫа1у11еа1.

Claims (22)

1. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме I, отличающийся рентгенограммой с характеристическими межплоскостными расстояниями ά, равными 4,01; 4,39 и 3,17 А.
2. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме I по п.1, отличающийся межплоскостными расстояниями ά, равными 3,12; 6,99; 5,5; 4,29 и 3,65 А.
3. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме I по п.1 или 2, отличающийся наличием в инфракрасном спектре полос поглощения при 1743; 1421; 1237; 760 и 728 см-1.
4. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме II, отличающийся рентгенограммой с характеристическими межплоскостными расстояниями ά, равными 4,52; 3,83 и 3,48 А.
5. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме II по п.4, отличающийся межплоскостными расстояниями ά, равными 6,38; 2,76 и 3,23 А.
6. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме II по п.4 или 5, отличающийся наличием в инфракрасном спектре полос поглощения при 1754; 1436; 1317 и 1223 см-1.
7. Гидробромид клопидогреля в форме III, отличающийся наличием на рентгенограмме пиков в следующих 2Θ положениях: 7,796; 15,380; 18,389 и 23,895°.
- 5 008972
8. Способ получения гидробромида клопидогреля в кристаллической форме I по пп.1-3, отличающийся тем, что свободное основание клопидогреля, растворенное в толуоле, осаждается с концентрированным раствором бромисто-водородной кислоты.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что после осаждения полученное маслянистое вещество смешивается с толуолом и выдерживается в течение времени, необходимого для образования кристалла.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что 48% раствор бромисто-водородной кислоты в воде добавляется к 5-15% раствору свободного основания клопидогреля в толуоле, в то время как мольное соотношение свободного основания клопидогреля и бромистого водорода находится в интервале от 1:0,9 до 1,5.
11. Способ получения гидробромида клопидогреля кристаллической формы II по пп.4-6, отличающийся тем, что свободное основание клопидогреля растворяется в органическом растворителе и осаждается раствором бромисто-водородной кислоты в толуоле.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что осаждение проводится при температуре от 0 до 30°С и рост кристаллов происходит при температурах ниже 10°С.
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что раствор клопидогреля в форме свободного основания с концентрацией в интервале от 5 до 40 мас.% осаждается раствором бромистого водорода в толуоле с концентрацией в интервале от 5 до 15 мас.% при мольном соотношении клопидогреля в форме свободного основания и бромистого водорода в интервале от 1:0,9 до 1,1.
14. Способ получения гидробромида клопидогреля кристаллической формы II отличающийся тем, что свободное основание клопидогреля растворяется в органическом растворителе и осаждается газообразным бромистым водородом и, необязательно, образующийся гидробромид клопидогреля далее растворяется и кристаллизуется из растворителя, включающего С|-С5спирт или смесь С1-С5спирта с простым эфиром, сложным эфиром или кетоном.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что гидробромид клопидогреля осаждается из органического растворителя, выбранного из группы С6-С12ароматических углеводородов.
16. Способ по п.14, отличающийся тем, что осаждение проводится при температуре от -15 до 30°С и рост кристаллов протекает при температуре ниже 10°С.
17. Способ по п.14, отличающийся тем, что используется раствор свободного основания клопидогреля с концентрацией в интервале от 1 до 40 мас.%, и мольное соотношение свободного основания клопидогреля и бромистого водорода находится от 1:0,9 до 1,1.
18. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что газообразный бромистый водород вводится в раствор свободного основания клопидогреля с концентрацией в интервале от 15 до 40 мас.%.
19. Способ по любому из пп.14-16, отличающийся тем, что газообразный бромистый водород вводится в раствор клопидогреля в форме свободного основания с концентрацией в интервале от 1 до 10 мас.% с осаждением таким образом гидробромида клопидогреля формы III, который далее кристаллизуется из С1-С5спирта или С1-С15спирта в смеси с простым эфиром, сложным эфиром или кетоном.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что гидробромид клопидогреля формы II кристаллизуется из смеси С1-С5спирта и простого эфира.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что гидробромид клопидогреля формы II кристаллизуется из смеси 2-пропанола и метил-трет-бутилового эфира.
22. Применение гидробромида клопидогреля формы III по п.7 для получения гидробромида клопидогреля формы II, применимого в качестве фармацевтически активного вещества.
- 6 008972
Инфракрасный спектр - кристаллическая форма I гидробромида клопидогреля
Фиг. 1
Инфракрасный спектр - кристаллическая форма II гидробромида клопидогреля
Фиг. 2
-7 008972
Фиг. 3
Клопидогрель НВг - форма II
EA200601311A 2004-01-13 2004-12-21 Новые кристаллические формы гидробромида клопидогреля и способы их получения EA008972B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ200461A CZ200461A3 (cs) 2004-01-13 2004-01-13 Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I a způsob jeho přípravy
CZ20041192A CZ20041192A3 (cs) 2004-12-07 2004-12-07 Zpusob výroby krystalického klopidogrelu hydrobromidu
PCT/CZ2004/000089 WO2005068471A1 (en) 2004-01-13 2004-12-21 New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601311A1 EA200601311A1 (ru) 2006-12-29
EA008972B1 true EA008972B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=34796465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601311A EA008972B1 (ru) 2004-01-13 2004-12-21 Новые кристаллические формы гидробромида клопидогреля и способы их получения

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP1713812A1 (ru)
EA (1) EA008972B1 (ru)
WO (1) WO2005068471A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
CN1997647A (zh) 2004-04-20 2007-07-11 赛诺菲-安万特 氯吡格雷盐及其多晶型物
CA2562507A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Sanofi-Aventis Polymorphic forms of methyl(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
CA2911837C (en) * 2013-02-06 2022-05-31 Jingjun Huang Stable pharmaceutical composition of clopidogrel free base for oral and parenteral delivery

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066637A1 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 EGIS Gyógyszergyár Rt. Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds
WO2004074215A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-02 Sunil Sadanand Nadkarni Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
WO2005026174A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-24 Generics [Uk] Limited Novel crystalline polymorphs of clopidogrel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066637A1 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 EGIS Gyógyszergyár Rt. Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds
WO2004074215A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-02 Sunil Sadanand Nadkarni Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
WO2005026174A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-24 Generics [Uk] Limited Novel crystalline polymorphs of clopidogrel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAIRA M.R.: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS". TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 198, 1998, pages 163-208, XP001156954, ISSN: 0340-1022, pages 164-166 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1713812A1 (en) 2006-10-25
WO2005068471A1 (en) 2005-07-28
EA200601311A1 (ru) 2006-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010198B1 (ru) Способы получения полиморфной формы i гидросульфата клопидогрела
JP2000512992A (ja) 多形性化合物
KR20160003899A (ko) 마크롤리드 고체상 형태
EP2501701A1 (en) Method of producing highly pure prasugrel and pharmaceutically acceptable salts thereof
RU2607083C2 (ru) Кристалл циклопептида высокой чистоты, а также способ его получения и его применение
EA008972B1 (ru) Новые кристаллические формы гидробромида клопидогреля и способы их получения
US20030225129A1 (en) Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
RU2328501C1 (ru) Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
WO2012156384A1 (en) Novel crystalline salts of asenapine
US20230357322A1 (en) Method of manufacturing a pharmaceutical composition
EA012907B1 (ru) СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ R(-) ИЗОМЕРА МЕТИЛОВОГО ЭФИРА (2-ХЛОРФЕНИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИН-5(4Н)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
GB2421024A (en) Cefdinir crystalline form C
JP2016534065A (ja) カバジタキセルの結晶性無水和物形態、その調製方法ならびにその医薬組成物
IE61028B1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists
NO148887B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av det krystallinske anhydrat av natriumcefamandol
CZ284738B6 (cs) Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny
SU1246895A3 (ru) Способ получени производных /1,2,4/ триазол/4,3-а/хиноксалин-4-амина или их солей
JP6894490B2 (ja) ベラプロスト−３１４ｄ結晶形及びその調製方法
JP4275241B2 (ja) Ｎ−グリシルチロシンの製造方法及びその結晶形
CN112010933B (zh) 姜黄素-4-O-乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe锶盐，其合成,活性和应用
JPH08511540A (ja) スピロ環およびその類似体の製造方法
JP2010511679A (ja) テナトプラゾールカリウム塩のコングロメレート
JP2022074008A (ja) トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法
KR100828705B1 (ko) 리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법
RU2135502C1 (ru) Диаминовые соли клавулановой кислоты, способ их получения (варианты), способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, способ очистки клавулановой кислоты или ее соли

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU