KR100828705B1 - 리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법 - Google Patents
리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100828705B1 KR100828705B1 KR1020060121616A KR20060121616A KR100828705B1 KR 100828705 B1 KR100828705 B1 KR 100828705B1 KR 1020060121616 A KR1020060121616 A KR 1020060121616A KR 20060121616 A KR20060121616 A KR 20060121616A KR 100828705 B1 KR100828705 B1 KR 100828705B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- sodium
- hydrate
- risedronic acid
- risedronate
- mixed
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은
물, 알코올, 또는 이들의 혼합 용매 중의 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합 용액을 30 내지 70℃의 결정화 온도로 가온하는 단계;
상기 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합 용액에 리세드론산 나트륨 수화물의 모핵을 가하여 핵을 형성하는 단계;
결정화 용매를 가하고 교반하는 단계; 및
실온으로 냉각하거나 결정화 온도에서 여과하여 결정을 수득하는 단계를 포함하는 상기 리세드론산 나트륨 수화물의 모핵과 실질적으로 동일한 조성의 리세드론산 나트륨 수화물을 제조하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 원하는 조성의 수화물 비율을 갖는 리세드론산 나트륨 수화물을 선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
리세드론산 나트륨의 화학명은 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨으로서, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
리세드론산 나트륨은 비스포스포네이트 계열의 골질환 및 칼슘대사 질환의 치료제로서 파골세포에 의한 골 흡수를 억제하고 파골세포의 자살(apoptosis)을 촉진하며, 조혈세포로부터 파골세포의 형성을 억제하여 골다공증의 치료와 예방에 유 용한 약물로서 알려져 있다. 그러나, 생물학적 활성이 유사하다고 하더라도, 모든 리세드론산이 동일한 정도의 용해도 및 생물학적 이용율을 갖는 것은 아니며, 염의 형성 및 수화물의 형성에 따라 이러한 특성이 달라질 수 있다.
대한민국 특허등록 0549038 및 Redman-Furey et al., J. Pharm. Sci. 2005, 94(4), 893-911에 따르면, 비스포스폰산 및 그의 염은 수화물로 형성될 수 있고 리세드론산 나트륨은 무수물, 모노하이드레이트, 및 헤미펜타하이드레이트의 세 가지 형태의 수화물로 존재할 수 있고, 모노하이드레이트 및 헤미펜타하이드레이트가 바람직하며, 헤미펜타하이드레이트가 모노하이드레이트에 비해 열역학적으로 더 안정하다. 상기 특허등록공보는 리세드론산 나트륨의 모노하이드레이트 또는 헤미펜타하이드레이트를 선택적으로 제조하는 방법을 개시하고 있다.
상기 특허등록공보에 따르면, 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트는 수분함량이 약 5.0 중량% 내지 약 7.1 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5.6 중량% 내지 약 6.5 중량%, 가장 바람직하게는 약 5.6 중량%이며, 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트는 수분함량이 약 11.9 중량% 내지 약 13.9 중량%, 더욱 바람직하게는 약 12.5 중량% 내지 약 13.2 중량%, 가장 바람직하게는 약 12.9 중량%이다.
또한, 상기 특허등록공보에 따르면, 핵형성 온도 및 결정화 속도가 제조되는 수화물의 비율을 조절하는 주요 변수이며, 핵형성 온도는 용질에 대한 물의 비율, 용액 온도, 및 물에 대한 유기 용매의 비율을 조절함으로써, 조절될 수 있다. 예를 들어, 모노하이드레이트 결정화 조건에 대해서는, 결정화 속도를 70℃에서 0℃로 2 분내에 급냉하거나 70℃에서 냉각 없이 모노하이드레이트를 수득한다.
그러나, 상기 특허등록공보에 개시된 방법은 대량으로 생산할 경우 반응 용액을 2 분내 급냉하는 것이 불가능하여 실용화가 어려운 면이 있고, 고온에서 여과할 경우 공정상의 어려움이 존재할 뿐만 아니라 수율 저하를 초래하는 단점이 있다.
또한, 상기 특허등록공보는 리세드론산 나트륨의 모노하이드레이트 및 헤미펜타하이드레이트를 선택적으로 제조하는 방법을 개시하고 있으나, 모노하이드레이트 및 헤미펜타하이드레이트가 원하는 비율로 혼재된 리세드론산 나트륨의 수화물을 선택적으로 제조하는 방법에 대해서는 구체적으로 개시하고 있지 않다.
대한민국 특허공개 2004-0101447은 리세드론산 나트륨에 대한 신규 동질이상체(polymorph) 및 유사 동질 이상체(pseudopolymorph)에 대해서 기술하고 있다. 상기 특허공개공보에서는 새로운 결정형으로서 B ~ H형을 제시하고 있으며, 안정한 결정형은 모두 모노하이드레이트 또는 헤미펜타하이드레이트에 속한다고 개시하고 있다. 또한, 상기 수화물을 제조하기 위한 방법으로서 물, 알코올, 또는 알코올과 물의 혼합물일 수 있는 환류 매체 중의 나트륨 염기 및 리세드론산의 현탁액을 환류하는 방법; 리세드론산 나트륨을 100 ~ 200℃로 가열하는 방법; 리세드론산 나트륨을 상대습도 60 내지 100%의 높은 습도 하에 노출하는 방법 등이 개시되어 있다.
그러나, 이들 방법은 리세드론산 나트륨 수용액을 거치지 않기 때문에 반응시간이 장시간 소요되며, 반응온도 또한 고온에서 수행해야 하기 때문에 순도 및 색도가 저하되는 단점이 있다. 또한, 대한민국 특허공개 2004-0101447는 모노하이드레이트 또는 헤미펜타하이드레이트에 속하는 리세드론산 나트륨의 신규 결정형의 제조방법에 대해서 개시하고 있으나, 모노하이드레이트 및 헤미펜타하이드레이트가 원하는 비율로 혼재된 리세드론산 나트륨의 수화물을 제조하는 방법에 대해서는 구체적으로 개시하고 있지 않다.
한편, 국제특허공개 WO 05/075487에서는 새로운 결정형 J를 기술하고 있지만, 그 제조방법은 상기 대한민국 특허공개 제2004-0101447에 개시된 결정형 H를 40 ~ 60℃의 온도 조건에서 3~10 시간 건조하여 얻는 방법이므로, 궁극적으로 결정형 H를 제조해야 하는 불편함이 있다.
이에 본 발명자들은 비교적 공정이 간단하면서도, 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 및 헤미펜타하이드레이트가 원하는 비율로 혼재된 리세드론산 나트륨의 수화물을 선택적으로 제조하는 방법에 대해서 연구한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 공정이 간단하면서도 원하는 조성의 수화물 비율을 갖는 리세드론산 나트륨 수화물을 선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
물, 알코올, 또는 이들의 혼합 용매 중의 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합 용액을 30 내지 70℃의 결정화 온도로 가온하는 단계;
상기 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합 용액에 리세드론산 나트륨 수화물의 모핵을 가하여 핵을 형성하는 단계;
결정화 용매를 가하고 교반하는 단계; 및
실온으로 냉각하거나 결정화 온도에서 여과하여 결정을 수득하는 단계를 포함하는 상기 리세드론산 나트륨 수화물의 모핵과 실질적으로 동일한 조성의 리세드론산 나트륨 수화물을 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 무수물, 모노하이드레이트, 헤미펜타하이드레이트 등의 세 가지 형태의 수화물로 존재할 수 있는 것으로 공지되어 있는 리세드론산 나트륨 수화물을 원하는 조성의 수화물 비율을 갖도록 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법은 제조하고자 하는 조성의 수화물 비율을 갖는 리세드론산 나트륨 수화물과 실질적으로 동일한 조성의 모핵을 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합 용액에 부가하여, 결정화 함으로써 이루어질 수 있다.
본 발명이 제공하는 원하는 조성의 수화물 비율을 갖는 리세드론산 나트륨 수화물을 제조하기 위해서는, 우선 제 1 단계로서 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합 용액을 30 내지 70℃로 가온하는 단계를 수행한다.
상기 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합 용액을 제조하기 위해 사용되는 나트륨 염기는 양이온으로서 나트륨을 갖는 염기를 의미한다. 이러한 나트륨 염기로는 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 소듐 2-에틸헥사노에트, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택 것을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 나트륨 염기 중에서도 수산화나트륨 및 소듐 2-에틸헥사노에이트가 바 람직하다. 상기 나트륨 염기는 상기 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합 용액을 제조하기 위해 1 내지 2 당량, 바람직하게는 1 내지 1.2 당량의 양으로 사용될 수 있다.
리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합 용액을 제조한 다음에는 30 내지 70℃로 가온하는 과정을 수행한다. 이러한 결정화 온도는 결정형 선택, 수율, 및 순도에 있어서 중요한 요인이 될 수 있으나, 본 발명에서는 이후에 가해지는 모핵에 따라 결정화되는 수화물의 조성이 결정될 수 있고, 적절한 결정화 온도의 선택으로 수율 및 순도를 높일 수 있으며, 바람직하게는 30 내지 40℃로 할 수 있다.
상기 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합 용액을 30 내지 70℃의 결정화 온도로 가온한 다음에는, 상기 혼합 용액에 리세드론산 나트륨 수화물의 모핵을 가하여 핵을 형성하는 단계를 수행한다.
상기 리세드론산 나트륨 수화물의 모핵으로서 순수한 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트, 또는 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 및 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트의 혼합 수화물이 이용될 수 있다. 상기 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 및 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트의 혼합 수화물은 바람직하게는 60 내지 95 중량%의 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 및 5 내지 40 중량%의 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트로 구성될 수 있으며, 가장 바람직하게는 80 내지 90 중량%의 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 및 20 내지 10 중량%의 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트로 구성될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 임의의 비율의 조합이 이용될 수 있다. 상기 선택된 리세드 론산 나트륨 수화물의 모핵의 투입량은 상기 혼합용액의 제조에 사용된 리세드론산의 1 내지 20 중량%일 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 15 중량%이다. 20%를 초과하여 모핵을 투입할 경우 공정상 어려움과 모핵의 제조에 있어 경제적 비용이 증가할 수 있으며 5% 미만으로 투입될 경우 모핵의 투입효과가 나타나기 어렵다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 여기에서 사용된 모핵의 수화물 조성과 실질적으로 동일한 조성의 리세드론산 나트륨 수화물의 결정이 생성된다. 따라서, 상기 단계에서 가해지는 리세드론산 나트륨 수화물의 모핵은 원하는 최종 생성물인 리세드론산 나트륨 수화물의 조성과 실질적으로 동일한 조성의 리세드론산 나트륨 수화물을 이용한다. 본 명세서에서 용어 "실질적으로 동일한"이란 95% 내지 100%의 범위로 서로 동일한 정도를 의미한다.
상기 30 내지 70℃의 결정화 온도로 가온된 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합용액에 모핵을 가하지 않고 결정화를 진행하면, 순수한 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트가 얻어진다. 그러나, 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트를 모핵으로서 가할 경우, 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트가 형성되는 조건임에도 불구하고 순수한 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트가 생성되며, 이는 분말 X선 회절분석, FT-IR 분석, 열중량분석(TGA), 또는 칼 피셔법에 의한 수분 함량 측정의 결과로부터 확인될 수 있다.
또한, 일 구현예로서, 모핵으로서 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 약 80 중량% 및 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 약 20 중량%로 구성되는 모핵을 상기 혼합 용액에 투입한 결과, 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트의 생성 조건임에도 불구하고 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 약 80 중량% 및 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 약 20 중량%로 구성되는 리세드론산 나트륨 수화물 결정이 생성되었다. 이러한 결정은 분말 X선 회절 분석에서 2θ 값이 약 6.0, 8.9, 11.9, 12.2, 12.9, 13.4, 13.5, 14.4, 19.0, 및 19.8으로 나타났으며, 이러한 값은 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 및 헤미펜타하이드레이트 혼성 피크를 나타낸다. 또한, 상기 결정의 열중량분석 값도 9.7%로 나타나 상기 두 수화물이 혼합된 조성비를 나타내는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명이 제공하는 리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법에서는 상기 투입되는 모핵의 수화물의 조성비를 조절함으로써 생성되는 리세드론산 나트륨 수화물의 조성비를 결정할 수 있으며, 이러한 예에 대해서는 하기 실시예 1 내지 6에 나타내었다.
상기 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합용액에 리세드론산 나트륨 수화물의 모핵을 가한 다음에는 결정화 용매를 부가하고 교반하는 단계를 수행한다. 상기 결정화 용매는 C1-C6 알코올, C1-C6 알킬 에스테르, C1-C6 알킬 에테르, C1-C6 케톤, 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 상기 결정화 용매는 리세드론산 나트륨을 수용액으로부터 석출되게 하는 수난용성 용매로서 투입하는 양과 종류에 따라 수율 및 순도가 변화될 수 있다. 결정화 용매는 사용하는 증류수의 양에 대하여 20 ~ 40%, 바람직하게는 25 ~ 30%(v/v)의 양으로 부가할 수 있다.
상기 교반은 생성된 결정을 숙성시키는 단계이며 수율, 순도 및 결정성에 영향을 줄 수 있으며, 약 30 분 내지 2 시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
그런 다음에는, 혼합용액을 실온으로 냉각하거나 결정화 온도에서 여과하는 단계를 수행한다. 여기에서 실온이란 20 내지 25℃를 의미한다. 여과한 다음에는 에탄올-물 혼합액으로 세척하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명에 대해서 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예>
본 발명에 따른 리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법에서 부가되는 모핵 내의 헤미펜타하이드레이트 함량을 100 중량%에서 10 중량%로 변화시켜 가면서, 본 발명의 방법에 따라 리세드론산 나트륨 수화물을 제조하였다. 참고로 실시예 1 내지 6에서 이용된 실험 조건을 하기 표 1에 정리하였다.
실시예 1
리세드로산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조
리세드론산 5.0g을 물 45ml에 가하고 수산화나트륨 1.9 g을 첨가하여 용해시킨 후 30 ~ 40 ℃로 가온하였다. 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 0.5 g(리세드론산 중량 대비 10%)의 모핵을 투입하고 에탄올 20 ml를 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 생성된 결정을 여과하고 에탄올-물 혼합용액으로 세척한 후 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 5.4 g을 수득하였다. 칼 피셔법(KF 법)에 의해 수분 함량을 측정한 결과, 수분함량은 13.1%였다.
실시예
2
리세드론산 나트륨 혼합 수화물의 제조
리세드론산 5.0g을 물 45ml에 가하고 수산화나트륨 1.9g을 첨가하여 용해시킨 후 30 ~ 40 ℃로 가온하였다. 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 0.1 g과 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 0.4 g의 혼합 모핵(리세드론산 중량 대비 10%)을 용액에 투입하고 에탄올 20 ml을 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후 냉각하였다. 그런 다음, 생성된 결정을 여과하고 에탄올-물 혼합용액으로 세척한 후 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 약 20 중량%와 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 약 80 중량%로 혼합된 리세드론산 나트륨 수화물 5.8 g을 수득하였다. 칼 피셔법(KF 법)에 의해 수분 함량을 측정한 결과, 수분함량은 13.3%였다.
실시예
3
리세드론산 나트륨 혼합 수화물의 제조
리세드론산 5.0 g을 물 45ml에 가하고 수산화나트륨 1.9 g을 첨가하여 용해시킨 후 55 ~ 70 ℃로 가온하였다. 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 0.15 g과 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 0.35 g의 혼합 모핵(리세드론산 중량 대비 10%)을 용액에 투입하고 에탄올 20 ml를 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후 냉각하였다. 그런 다음, 생성된 결정을 여과하고 에탄올-물 혼합용액으로 세척한 후 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 약 30 중량%와 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 약 70 중량%로 혼합된 리세드론산 나트륨 수화물 4.8 g을 수득하였다. 칼 피셔법(KF 법)에 의해 수분 함량을 측정한 결과, 수분함량은 8.1% 였다.
실시예
4
리세드론산 나트륨 혼합 수화물의 제조
혼합모핵의 투입온도를 40 ~ 55 ℃로 변경한 것을 제외하고 실시예 3과 동일하게 진행하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 약 30 중량%와 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 약 70 중량%로 혼합된 리세드론산 나트륨 수화물 5.0 g을 수득하였다. 칼 피셔법(KF 법)에 의해 수분 함량을 측정한 결과, 수분함량은 8.1% 였다.
실시예
5
리세드론산 나트륨 혼합 수화물의 제조
혼합모핵의 투입온도를 30 ~ 40℃로 변경한 것을 제외하고 실시예 3과 동일하게 진행하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 약 30 중량%와 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 약 70 중량%로 혼합된 리세드론산 나트륨 수화물 5.3 g을 수득하였다. 칼 피셔법(KF 법)에 의해 수분 함량을 측정한 결과, 수분함량은 8.1% 였다.
실시예
6
리세드론산 나트륨 혼합 수화물의 제조
리세드론산 5.0 g을 물 45 ml에 가하고 수산화나트륨 1.9 g을 첨가하여 용해시킨 후 30 ~ 40 ℃로 가온하였다. 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 0.05 g과 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 0.45 g의 혼합 모핵 (리세드론산 중량 대비 10%)을 용액에 투입하고 에탄올 20 ml를 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후 생성된 결정을 여과하고 에탄올-물 혼합용액으로 세척한 후 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 약 10 중량%와 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 약 90 중량%로 혼합된 리세드론산 나트륨 수화물 5.2 g을 수득하였었다. 칼 피셔법(KF 법)에 의해 수분 함량을 측정한 결과, 수분함량은 7.3% 였다.
실시예
7
리세드론산 나트륨 혼합 수화물의 제조
리세드론산 5.0 g을 물 45 ml에 가하고 수산화나트륨 1.9 g을 첨가하여 용해시킨 후 30 ~ 40 ℃로 가온하였다. 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 0.1 g과 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 0.4 g의 혼합 모핵 (리세드론산 중량 대비 10%)을 용액에 투입하고 아세톤 20 ml를 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후 생성된 결정을 여과하고 에탄올-물 혼합용액으로 세척한 후 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 약 10 중량%와 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 약 90 중량%로 혼합된 리세드론산 나트륨 수화물 5.1 g을 수득하였었다. 칼 피셔법(KF 법)에 의해 수분 함량을 측정한 결과, 수분함량은 6.6% 였다.
실시예
8
리세드론산 나트륨 혼합 수화물의 제조
리세드론산 5.0 g을 물 45 ml에 가하고 수산화나트륨 1.9 g을 첨가하여 용해시킨 후 30 ~ 40 ℃로 가온하였다. 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 0.1 g과 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 0.4 g의 혼합 모핵 (리세드론산 중량 대비 10%)을 용액에 투입하고 아세토니트릴 20 ml를 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후 생성된 결정을 여과하고 에탄올-물 혼합용액으로 세척한 후 건조하여 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 약 10 중량%와 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트 약 90 중량%로 혼합된 리세드론산 나트륨 수화물 5.1 g을 수득하였었다. 칼 피셔법(KF 법)에 의해 수분 함량을 측정한 결과, 수분함량은 6.5% 였다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면 비교적 간단한 공정에 의해 원하는 조성의 수화물 비율을 갖는 리세드론산 나트륨 수화물을 높은 순도로 선택적으로 제조할 수 있다.
Claims (8)
- 물, 알코올, 또는 이들의 혼합 용매 중의 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합 용액을 30 내지 70℃의 결정화 온도로 가온하는 단계;상기 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합 용액에 리세드론산 나트륨 수화물의 모핵을 가하여 핵을 형성하는 단계;결정화 용매를 가하고 교반하는 단계; 및실온으로 냉각하거나 결정화 온도에서 여과하여 결정을 수득하는 단계를 포함하는 상기 리세드론산 나트륨 수화물의 모핵과 95% 내지 100% 정도로 서로 동일한 조성의 리세드론산 나트륨 수화물을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 모핵의 조성은 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트, 또는 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트 및 리세드론산 나트륨 모노하이드레이트의 혼합 수화물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 나트륨 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 및 소듐 2-에틸헥사노에트로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 나트륨 염기의 양은 1 내지 2 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 결정화 온도가 30 내지 40℃인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 리세드론산 및 나트륨 염기의 혼합 용액에 가하는 모핵의 양은 리세드론산의 1 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 결정화 용매는 C1-C6 알코올, C1-C6 알킬 에스테르, C1-C6 알킬 에테르, C1-C6 케톤, 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 결정화 용매는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020060121616A KR100828705B1 (ko) | 2006-12-04 | 2006-12-04 | 리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020060121616A KR100828705B1 (ko) | 2006-12-04 | 2006-12-04 | 리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR100828705B1 true KR100828705B1 (ko) | 2008-05-09 |
Family
ID=39650149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020060121616A KR100828705B1 (ko) | 2006-12-04 | 2006-12-04 | 리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100828705B1 (ko) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20040078941A (ko) * | 2003-03-05 | 2004-09-14 | 하나제약 주식회사 | 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의염의 제조방법 |
| KR20040101447A (ko) * | 2002-04-11 | 2004-12-02 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및유사동질이상체 |
| KR100549038B1 (ko) | 2000-02-01 | 2006-02-02 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 헤미펜타히드레이트 또는 모노히드레이트로서의3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨의선택적 결정화 방법 |
| KR20060054297A (ko) * | 2003-07-30 | 2006-05-22 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 리세드로네이트의 결정 구조의 조절 방법 |
-
2006
- 2006-12-04 KR KR1020060121616A patent/KR100828705B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100549038B1 (ko) | 2000-02-01 | 2006-02-02 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 헤미펜타히드레이트 또는 모노히드레이트로서의3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨의선택적 결정화 방법 |
| KR20040101447A (ko) * | 2002-04-11 | 2004-12-02 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및유사동질이상체 |
| KR20040078941A (ko) * | 2003-03-05 | 2004-09-14 | 하나제약 주식회사 | 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의염의 제조방법 |
| KR20060054297A (ko) * | 2003-07-30 | 2006-05-22 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 리세드로네이트의 결정 구조의 조절 방법 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5766687B2 (ja) | ７−［（３ｒ，４ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの有用な医薬塩 | |
| JP2014169319A (ja) | 結晶性ミノサイクリン塩基及びその製造方法 | |
| KR20190035680A (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
| KR102522895B1 (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| CZ295002B6 (cs) | Krystalická polymorfní forma I (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu a způsoby její přípravy | |
| KR100828705B1 (ko) | 리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법 | |
| JP4681545B2 (ja) | 血小板凝集阻害剤の結晶多形の製法 | |
| KR20130086534A (ko) | 익사베필론의 고체 형태 | |
| KR20180105450A (ko) | 피마살탄 콜린염 및 이의 수화물의 제조방법 | |
| CN113004279B (zh) | 一种控制含parp抑制剂倍半水合物产物的含水量的方法 | |
| WO2012000308A1 (zh) | 丁苯那嗪的拆分方法 | |
| JP6147432B2 (ja) | サルポグレラート塩酸塩のｉｉ型結晶の製造方法 | |
| EP1539751B1 (en) | Process for the preparation of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamides | |
| JP4655930B2 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体溶媒和物の結晶 | |
| WO2010126138A1 (ja) | ３環性ベンゾピラン化合物の新規な結晶形態及びその製造方法 | |
| KR100917593B1 (ko) | 덱시부프로펜염의 제조방법 | |
| TWI825076B (zh) | 用於製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型ｂ的方法 | |
| KR101019201B1 (ko) | 덱시부프로펜 알지닌염의 제조방법 | |
| US20240101569A1 (en) | Salt crystals | |
| CN106957311B (zh) | 雷替曲塞的溶剂化物及其制备方法 | |
| JP4275241B2 (ja) | Ｎ−グリシルチロシンの製造方法及びその結晶形 | |
| KR100798855B1 (ko) | 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| KR100812528B1 (ko) | 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법 | |
| EA030947B1 (ru) | Способ крупномасштабного производства 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1h-индазола оксалата | |
| JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130315 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140228 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |