EA012907B1 - СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ R(-) ИЗОМЕРА МЕТИЛОВОГО ЭФИРА (2-ХЛОРФЕНИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИН-5(4Н)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ - Google Patents
СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ R(-) ИЗОМЕРА МЕТИЛОВОГО ЭФИРА (2-ХЛОРФЕНИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИН-5(4Н)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Download PDFInfo
- Publication number
- EA012907B1 EA012907B1 EA200701770A EA200701770A EA012907B1 EA 012907 B1 EA012907 B1 EA 012907B1 EA 200701770 A EA200701770 A EA 200701770A EA 200701770 A EA200701770 A EA 200701770A EA 012907 B1 EA012907 B1 EA 012907B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- solution
- substance
- isomer
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000006340 racemization Effects 0.000 title claims abstract description 12
- UBPQCUWNIJJPNX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl]acetate Chemical compound C=1C=2CN(CC(=O)OC)CCC=2SC=1C1=CC=CC=C1Cl UBPQCUWNIJJPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 16
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 3
- -1 methyl (2-chlorophenyl) Chemical group 0.000 claims description 3
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 abstract 1
- GKTWGGQPFAXNFI-OAHLLOKOSA-N methyl (2r)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound C1([C@@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-OAHLLOKOSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 24
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Предложен способ рацемизации R(-) изомера метилового эфира (2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-уксусной кислоты формулы II (также называемого R-клопидогрель) посредством превращения его части в S(+) изомер формулы I и получения S(+) изомера формулы I, при котором смесь веществ I и II растворяют в сложном эфире формулы Ra(O)ORb, где Ra и Rb независимо представляют собой С-Салифатический заместитель или С-Сароматический заместитель, и добавляют к этому раствору раствор R-камфорсульфоновой кислоты в растворителе формулы RaOH, из перемешанного раствора кристаллизуют соль камфорсульфоновой кислоты вещества формулы I, которую на следующей стадии превращают в вещество формулы I; далее к маточным растворам после кристаллизации добавляют основание формулы RRRRNOH, где R, R, Rи Rпредставляют собой одинаковые или разные заместители, выбранные из С-С-алкилов или С, С-циклоалкилов или арилов, С-С-алкилциклоалкилов или алкиларилов, в растворе в веществе формулы RaOH, получая в результате смесь веществ I и II, пригодную для получения вещества формулы I.
Description
Изобретение относится к новому способу рацемизации К(-) изомера метилового эфира (2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-уксусной кислоты, который представляет собой противоположный изомер известного антитромботического агента клопидогреля и является отходом синтеза.
Предшествующий уровень техники
8-(+) изомер метилового эфира (2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-уксусной кислоты формулы I
I известный под непатентованным названием клопидогрель (или 8-клопидогрель), является эффективным антитромботическим агентом, показанным, в частности, для предупреждения атеросклеротических процессов у пациентов, перенесших инфаркт или удар или страдающих ишемической болезнью нижних конечностей. Он, следовательно, играет ключевую роль в предупреждении рецидивов таких заболеваний и, следовательно, предотвращает фатальные последствия этих заболеваний.
Способ получения клопидогреля (вещества формулы I) описан в ряде патентов. Здесь цитируются те, которые составляют наиболее релевантную в отношении настоящего изобретения часть предшествующего уровня техники.
В патенте ЕР 99802 была описана группа веществ с антиагрегационным эффектом, которая включает также вещество формулы I. В этом патенте также упомянуты оптически активные изомеры этих веществ. Получение веществ типа клопидогреля (I) согласно данному патенту осуществляли посредством взаимодействия 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина с альфа-хлор-производным эфира альфа(хлорфенил)уксусной кислоты в присутствии основания.
Дальнейшие исследования, опубликованные в патенте ЕР 281459, показали, что из веществ, описанных в вышеупомянутом патенте, наиболее предпочтительным является гидросульфат (анион Н8О4 -) вещества формулы I. Данную соль тестировали в отношении антиагрегационных эффектов и сравнивали с некоторыми другими солями.
В ЕР 281459 также описан способ получения этой соли, который состоит в разделении рацемической смеси вещества формулы I с К изомером формулы II
П
Смесь веществ I и II переводили в соли К(-) камфорсульфоновой кислоты в ацетоне, а затем кристаллизовали. За этим следовало несколько перекристаллизаций, в том числе из ацетона, до получения, по существу, чистого камфорсульфоната вещества I.
В патенте США 6737411 описан усовершенствованный способ такого разделения. Он состоит в получении камфорсульфоновой кислоты в смеси С1-С12 углеводородов с подходящим сорастворителем, который выбран из группы, включающей диметилформамид, бутанол или ацетон. В предпочтительном воплощении камфорсульфоновую кислоту растворяют в диметилформамиде и добавляют к раствору смеси веществ I и II в толуоле.
Рацемизация нежелательного энантиомера К, состоящая в превращении его части в 8-энантиомер и возвращении этой смеси в реакцию разделения, описана в патентной заявке АО 00/59128, где неорганическое основание используют для рацемизации в отношении 1:1. Хотя эта методика стабильно дает рацемическую смесь 8(+) и К(-) энантиомеров, имеет место омыление эфиров I и II. Чтобы получить возможность вернуть рацемическую смесь в реакцию разделения, необходимо превратить щелочные соли обратно в эфиры. Это требует дополнительных стадий, что повышает потери и трудоемкость получения.
Указанный недостаток устраняется в патенте США 6737411, согласно которому используют каталитическое количество алкоголята, предпочтительно трет-бутанолята калия. Этот способ дает в результате рацемическую смесь эфиров, но эта реакция может проходить только в абсолютно безводной среде. Поэтому реакционную смесь следует сначала высушить и в ней нужно поддерживать определенное содержание воды, которое должно быть ниже чем 0,05% (согласно определению по способу Карла Фишера).
Однако авторы изобретения открыли способ, который дает в результате рацемическую смесь эфиров, но не требует строго безводной среды.
- 1 012907
Описание изобретения
Изобретение относится к способу рацемизации К(-) изомера метилового эфира (2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-уксусной кислоты (II) (также называемого К-клопидогрелем) с)О^ОМе
П посредством превращения его части в 8(+) изомер метилового эфира (2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-уксусной кислоты (I) (также называемого 8-клопидогрелем),
I которое протекает в органическом растворителе, выбранном из спиртов КаОН, сложных эфиров формулы Ка(О)ОКЪ, кетонов формулы Ка(О)КЪ или простых эфиров формулы КаОКЪ, или в их смеси, где Ка и КЪ независимо представляют собой алифатический С1-С5 заместитель или ароматический С5-С8 заместитель, в присутствии основания, выбранного из веществ формулы К1К2К3К4И+ОН-, где К1, К2, К3 и К4 представляют собой одинаковые или разные заместители, выбранные из С1-С5-алкилов или С5, С6циклоалкилов или арилов, С7-С9-алкилциклоалкилов или алкиларилов, где молярное отношение основания к исходному веществу составляет от 1:1 до 1:10.
Этот способ основан на удивительно выгодных свойствах гидроксидов алкил-, арил- или циклоалкиламмония, которые катализируют рацемизацию даже будучи взятыми в малом молярном отношении к реагирующему веществу (1:10), однако отношение от 1:2 до 1:4 оказалось более выгодным. Однако эти вещества не вызывают омыление эфиров даже в эквимолярном сочетании.
Из группы гидроксидов аммония, которые применимы в этой реакции, предпочтительно выбирать имеющиеся в продаже или самые дешевые соединения. В предпочтительном воплощении, таким образом, заместители К1, К2, К3 и К4 представляют собой С1-С5-алкил, более предпочтительно К1=К2=К3=К4 и представляет собой метил или бутил.
Выбор растворителей связан с растворимостью этих двух агентов. Соответственно, реакцию можно проводить в спиртах формулы КаОН, где Ка представляет собой алифатический С1-С5 заместитель или ароматический С5-С8 заместитель, в сложных эфирах формулы Ка(О)ОКЪ, где КЪ также представляет любой алифатический С1-С5 заместитель или ароматический С5-С8 заместитель, либо в кетонах формулы Ка(О)КЪ, либо в простых эфирах формулы КаОКЪ, либо в смеси таких растворителей.
С учетом широкого диапазона растворителей, которые могут быть выбраны для рацемизации согласно изобретению, возможно сделать такой выбор, чтобы рацемизация проходила в том же растворителе, в котором произошло разделение веществ I и II и отделение нежелательного 8-изомера. Маточные растворы, в которых преобладает К-изомер II, подвергают рацемизации без дополнительного выделения, и, в конце концов, выделяют смесь К- и 8-изомеров клопидогреля, т.е. веществ I и II.
В отношении успешности отделения нежелательного 8-изомера I очень подходящей комбинацией оказывается растворение исходной смеси I и II в сложном эфире формулы Ка(О)ОКЪ, предпочтительно изопропилацетате, с последующим взаимодействием с раствором К-камфорсульфоновой кислоты в растворителе формулы КаОН, предпочтительно в метаноле. После отделения соли 8-клопидогреля путем кристаллизации к маточным растворам (значение условных обозначений описано выше) добавляют гидроксид К1К2К3К4И+ОН (где значения условных обозначений такие, как определено выше), предпочтительно имеющиеся в продаже гидроксиды, где К1, К2, К3 и К4 представляют собой алифатические заместители, такие как гидроксид тетраметиламмония или гидроксид тетрабутиламмония, в растворе КаОН, предпочтительно в метаноле.
Такая методика дает возможность экономной организации как процесса получения 8-клопидогреля I, пригодного для медицинского применения, так и процесса рацемизации по изобретению.
Реакционную смесь сначала охлаждают до температуры от 0 до 10°С и при нормальной температуре, т.е. примерно 20-25°С, реакция может пройти до конца спустя 1-5 ч. Обычное время реакции составляет от 10 до 24 ч.
Примеры
Далее изобретение проиллюстрировано с использованием приведенных ниже примеров.
Сокращения, использованные в примерах, имеют следующие значения:
ГТМА - гидроксид тетраметиламмония;
ГТБА - гидроксид тетрабутиламмония.
Пример 1.
2,53 г К-клопидогреля (7,86 ммоль) растворяли в 50 мл метанола. Полученный в результате раствор
- 2 012907 охлаждали в бане вода+лед до температуры 5-10°С и добавляли к этому раствору 1,65 мл (3,93 ммоль) 25% раствора ГТМА в метаноле. Полученный в результате раствор перемешивали в охлаждающей бане при температуре от 5 до 10°С в течение 2,5 ч. Затем охлаждающую баню удаляли и раствору давали нагреться до комнатной температуры. При этой температуре реакционную смесь перемешивали еще в течение 20 ч. После этого метанол выпаривали из раствора в роторном вакуумном испарителе и остаток после выпаривания распределяли между 20 мл воды и 20 мл дихлорметана. Дихлорметановый слой высушивали безводным сульфатом магния и выпаривали в роторном вакуумном испарителе.
Получили 1,75 г (69,2%) рацемической смеси В-клопидогреля и 8-клопидогреля.
[а]в=-0,5°; МеОН.
Анализ с использованием капиллярного электрофореза продемонстрировал присутствие Вклопидогреля:8-клопидогреля в соотношении 50:50.
Спектр Ή ЯМР (250 МГц, ΟΌΟ13): δ 7.71 т (1Н),7.40 т (1Н), 7.23-7.31 т (2Н), 7.07 б (5 Гц, 1Н), 6.76 б (5.0 Гц, 1Н), 4.94 8 (1Н), 3.81 т (2Н), 3.72 8 (3Н), 2.88 т (2Н), 2.74 т (2Н).
Спектр 13С ЯМР (62,9 МГц, ΟΌΟ13): δ 171.3, 134.7, 133.8, 133.5, 132.4, 130.0, 129.8, 129.4, 127.2, 126.9, 122.4, 67.5, 52.1, 49.7, 48.0, 25.6.
Пример 2.
9,48 г В-клопидогреля (29,45 ммоль) растворяли в 75 мл изопропилацетата. Полученный в результате раствор охлаждали в бане вода+лед до температуры 5-10°С и добавляли к этому раствору 6,2 мл (14,72 ммоль) 25% раствора ГТМА в метаноле. Полученный в результате раствор перемешивали в охлаждающей бане при температуре от 5 до 10°С в течение 4 ч. Затем охлаждающую баню удаляли и раствору давали нагреться до комнатной температуры. При этой температуре реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли 10 мл воды. Воду отделяли и органическую фазу экстрагировали еще раз 20 мл воды, высушивали безводным сульфатом магния и выпаривали в роторном вакуумном испарителе.
Получили 6,9 г (72,9%) рацемического клопидогреля.
[а]в=0°; МеОН.
Пример 3.
Раствор 35,8 г В-клопидогреля (0,111 моль) в 350 мл изопропилацетата охлаждали в бане вода+лед до температуры 5-10°С и добавляли к этому раствору 42,5 мл (55,62 ммоль) 40% раствора ГТБА в метаноле. Полученный в результате раствор перемешивали в охлаждающей бане при температурах от 5 до 10°С в течение 2 ч. Затем охлаждающую баню удаляли и раствору давали нагреться до комнатной температуры. При этой температуре реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали 2x150 мл воды, высушивали безводным сульфатом магния и выпаривали в роторном вакуумном испарителе.
Получили 35,4 г рацемического клопидогреля.
[а]в=-0,5°; МеОН.
Пример 4.
Раствор 73,57 г В-клопидогреля (0,2286 моль) в 900 мл изопропилацетата охлаждали в бане вода+лед до температуры 5-10°С и добавляли к этому раствору 48,18 (55,62 ммоль) 25% раствора ГТМА в метаноле в течение 15 мин. Полученный в результате раствор перемешивали в охлаждающей бане при температурах от 1 до 2°С в течение 2,5 ч. Затем охлаждающую баню удаляли и раствору давали нагреться до комнатной температуры. При этой температуре реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь экстрагировали 2x150 мл воды, высушивали безводным сульфатом магния и выпаривали в роторном вакуумном испарителе.
Получили 73,0 г рацемической смеси В- и 8-клопидогреля.
[а]в=-1,0°; МеОН.
Пример 5.
Раствор основания в изопропилацетате (3,134 кг смеси В-клопидогреля и 8-клопидогреля (1:1); 4,96 моль в 14 л изопропилацетата) загружали в бойлер, оборудованный термометром, холодильником и кальций-хлоридной трубкой. При перемешивании этот раствор нагревали в водяной бане до температуры от 45 до 50°С. К этому теплому раствору добавляли предварительно приготовленный раствор (В)-(-)-10камфорсульфоновой кислоты в метаноле (1,160 кг кислоты в 1200 мл метанола). Затем к этому прозрачному раствору добавляли 12 л изопропилацетата при температуре от 45 до 50°С.
Начинали охлаждение раствора до температуры 20-25°С. Раствор затравливали и давали кристаллизоваться при перемешивании сначала при температуре 20-25°С в течение 2 ч. Затем начинали охлаждение раствора до температуры от 5 до 10°С и раствор кристаллизовали при этой температуре в течение 3 ч.
Полученные в результате кристаллы отсасывали через воронку Бюхнера и промывали минимальным количеством изопропилацетата (примерно 0,5 л). Получили 1560 г 8-клопидогреля камфорсульфоната. Маточные растворы после кристаллизации обрабатывали с помощью методики, описанной в примере 6.
- 3 012907
Пример 6.
л изопропилацетатных маточных растворов из примера 5 экстрагировали 2x150 мл 10% раствора ΝίΐΙ 1СО3. Органический слой отделяли и высушивали безводным М§8О4. Осушитель удаляли фильтрованием и 500 мл изопропилацетатного раствора, который содержал 45,73 г (0,142 моль) основания клопидогреля, загружали в трехгорлую колбу, оборудованную термометром, магнитной мешалкой и капельной воронкой. Изопропилацетатный раствор охлаждали в бане вода+лед до температуры 2°С. Затем по каплям в течение 10 мин добавляли раствор ГТМА (26 г 25% метанольного раствора). Реакционную смесь охлаждали до температуры 2°С в течение 2,5 ч. Затем ее медленно доводили до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 19 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали 2x80 мл дистиллированной воды. Изопропилацетатный раствор основания выпаривали и получили 44,08 г смеси К-клопидогреля основания и 8-клопидогреля основания.
[а]п=0°; МеОН.
Пример 7.
Смесь К- и 8-клопидогреля основания из предшествующего примера растворяли в 144 мл изопропилацетата и к этому раствору добавляли раствор 16,21 г (К)-(-)-10-камфорсульфоновой кислоты в 16,8 мл метанола при температуре 50°С. К полученному в результате раствору добавляли еще 168 мл изопропилацетата. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь кристаллизовали при 5°С в течение 48 ч. Затем ее отсасывали и промывали небольшим количеством изопропилацетата. Получили 20,5 г 8-клопидогреля камфорсульфоната.
Claims (2)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ рацемизации К(-) изомера метилового эфира (2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4Н)-уксусной кислоты формулы IIII посредством превращения его части в 8(+) изомер метилового эфира (2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-уксусной кислоты формулы II и получения 8(+) изомера метилового эфира (2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)уксусной кислоты формулы I, отличающийся тем, что смесь веществ I и II растворяют в сложном эфире формулы Ка(О)ОКЬ, где Ка и КЬ независимо представляют собой С1-С5 алифатический заместитель или С5-С8 ароматический заместитель, и добавляют к этому раствору раствор К-камфорсульфоновой кислоты в растворителе формулы КаОН, из перемешанного раствора кристаллизуют соль камфорсульфоновой кислоты вещества формулы I, которую на следующей стадии превращают в вещество формулы I; далее к маточным растворам после кристаллизации добавляют основание формулы К К К К N ОН-, где К , К , К3 и К4 представляют собой одинаковые или разные заместители, выбранные из С1-С5-алкилов или С5, С6-циклоалкилов или арилов, С7-С9-алкилциклоалкилов или алкиларилов, в растворе в веществе формулы КаОН, получая в результате смесь веществ I и II, пригодную для получения вещества формулы I.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вещества формулы КаОН выбирают метанол, а в качестве вещества формулы Ка(О)ОКЬ выбирают изопропилацетат.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050150A CZ299213B6 (cs) | 2005-03-08 | 2005-03-08 | Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové |
| PCT/CZ2006/000010 WO2006094468A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-03-03 | METHOD OF RACEMIZATION OF THE R(-) ISOMER OF THE (2-CHLOROPHENYL)-6,7- DIHYDROTHIENO[3,2-c]PYRIDINE-5(4H)-ACETIC ACID METHYL ESTER |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200701770A1 EA200701770A1 (ru) | 2008-02-28 |
| EA012907B1 true EA012907B1 (ru) | 2010-02-26 |
Family
ID=36499140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200701770A EA012907B1 (ru) | 2005-03-08 | 2006-03-03 | СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ R(-) ИЗОМЕРА МЕТИЛОВОГО ЭФИРА (2-ХЛОРФЕНИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИН-5(4Н)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7754883B2 (ru) |
| EP (1) | EP1856127A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ299213B6 (ru) |
| EA (1) | EA012907B1 (ru) |
| WO (1) | WO2006094468A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL380849A1 (pl) * | 2006-10-17 | 2008-04-28 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Krystaliczna postać racemicznego -(2-chlorofenylo)-6,7-dihydrotieno[3,2-c]pirydylo-5(4H)-octanu metylu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie |
| WO2008146249A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Wockhardt Research Centre | Processes for the preparation of clopidogrel |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| CN102186858A (zh) * | 2008-10-24 | 2011-09-14 | 桑多斯股份公司 | 制备s-氯吡格雷的方法 |
| CN110627808B (zh) * | 2018-06-21 | 2022-04-01 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002059128A2 (en) * | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Cadila Healthcare Ltd. | Process for preparing clopidogrel |
| US20040024011A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Merli Valeriano | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| WO2004074215A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-09-02 | Sunil Sadanand Nadkarni | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
-
2005
- 2005-03-08 CZ CZ20050150A patent/CZ299213B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-03 EP EP06705752A patent/EP1856127A1/en not_active Withdrawn
- 2006-03-03 EA EA200701770A patent/EA012907B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-03 WO PCT/CZ2006/000010 patent/WO2006094468A1/en active Application Filing
- 2006-03-03 US US11/885,654 patent/US7754883B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002059128A2 (en) * | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Cadila Healthcare Ltd. | Process for preparing clopidogrel |
| US20040024011A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Merli Valeriano | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ299213B6 (cs) | 2008-05-21 |
| US20080182869A1 (en) | 2008-07-31 |
| CZ2005150A3 (cs) | 2006-10-11 |
| US7754883B2 (en) | 2010-07-13 |
| EP1856127A1 (en) | 2007-11-21 |
| EA200701770A1 (ru) | 2008-02-28 |
| WO2006094468A1 (en) | 2006-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3055819B2 (ja) | ２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法 | |
| AU2018365241B2 (en) | Process for preparing tapinarof | |
| AU2006209543B2 (en) | Six-membered heterocyclic compound and the use thereof | |
| ES2387802T3 (es) | Procedimiento novedoso para la fabricación de bisulfato de (+)-(S)-clopidogrel forma I | |
| EA012907B1 (ru) | СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ R(-) ИЗОМЕРА МЕТИЛОВОГО ЭФИРА (2-ХЛОРФЕНИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИН-5(4Н)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ | |
| JP2009543759A (ja) | クロピドグレル硫酸水素塩の多形相を調製するプロセス | |
| EP2590943A1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| SU873887A3 (ru) | Способ получени производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров | |
| JP2002522437A (ja) | Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリジン−３−アセトアミドおよびその塩の製造方法 | |
| JP2002529462A (ja) | ラセミ化方法 | |
| CN112661713A (zh) | 一种帕瑞昔布钠制备方法 | |
| SU1272988A3 (ru) | Способ получени эрголинов или их физиологически приемлемых солей | |
| SU747426A3 (ru) | Способ получени дитиенилалкиламинов или их солей | |
| RU2006133547A (ru) | Способ получения лизергиновой кислоты | |
| CZ20041048A3 (cs) | Způsob výroby klopidogrelu | |
| SU900808A3 (ru) | Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей | |
| SU1072801A3 (ru) | Способ получени производных простациклина или их эпимеров | |
| JP2019509293A (ja) | ４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物と調製方法及びペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法 | |
| RU2032663C1 (ru) | 4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2-гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| RU2325383C2 (ru) | Получение гетероциклических кетонов | |
| RU2795144C2 (ru) | Способ получения тапинарофа | |
| CZ200660A3 (cs) | Zpusob prípravy amorfní formy léciva - inhibitorusrázení krevních desticek | |
| SU715027A3 (ru) | Способ получени 6-циклопропил-1,3- дигидро-1-метил-5-фенил-2-оксо-2н- тиено(2,3-е)диазепина или его солей | |
| JPH0667942B2 (ja) | テトラヒドロ３環式化合物 | |
| SU383373A1 (ru) | Способ получени динатриевой соли дисульфида 3,3-дипропандисульфокислоты |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ RU |