RU2328501C1 - Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents

Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2328501C1
RU2328501C1 RU2006139634/04A RU2006139634A RU2328501C1 RU 2328501 C1 RU2328501 C1 RU 2328501C1 RU 2006139634/04 A RU2006139634/04 A RU 2006139634/04A RU 2006139634 A RU2006139634 A RU 2006139634A RU 2328501 C1 RU2328501 C1 RU 2328501C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
clopidogrel
hydrate
formula
pharmaceutical composition
naphthalene
Prior art date
Application number
RU2006139634/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Сангмин ЮН (KR)
Сангмин ЮН
Еун Соок КИМ (KR)
Еун Соок КИМ
Хи Сеок КИМ (KR)
Хи Сеок КИМ
Бо Сунг КВОН (KR)
Бо Сунг КВОН
Чеол Киунг КИМ (KR)
Чеол Киунг КИМ
Хан Кионг КИМ (KR)
Хан Кионг КИМ
Кви-Хиун СУХ (KR)
Кви-Хиун СУХ
Гван Сун ЛИ (KR)
Гван Сун ЛИ
Original Assignee
Ханми Фарм. Ко., ЛТД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020040041309A external-priority patent/KR100563455B1/ko
Application filed by Ханми Фарм. Ко., ЛТД filed Critical Ханми Фарм. Ко., ЛТД
Application granted granted Critical
Publication of RU2328501C1 publication Critical patent/RU2328501C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Изобретение относится к новой форме кристаллического клопидогреля нафталинсульфоната формулы 1а:
Figure 00000001
для которого порошковое рентгенодифракционное сканирование выявляет основные пики, имеющие значения I/I0 большие, чем 10% при 2θ=6,7, 8,2, 8,5, 12,4, 13,0, 13,5, 16,8, 17,2, 18,9, 19,6, 20,2, 21,2, 22,3, 22,9, 23,2, 23,6, 24,7, 25,0, 25,3, 25,8, 27,0, 27,5, 28,0, 28,6, 32,1, 32,5, 34,7, и
моногидрата кристаллического клопидогрель 1,5-нафталинсульфоната формулы (Ib)
Figure 00000002
для которого порошковое рентгенодифракционное сканирование выявляет основные пики, имеющие значения I/I0 большие, чем 10% при 2θ=7,6, 9,7, 10,7, 11,0, 12,1, 13,6, 14,2, 15,3, 16,6, 17,0, 18,1, 18,5, 19,8, 21,5, 22,2, 23,0, 23,5, 24,3, 24,8, 25,7, 26,4, 26,9, 27,3, 28,4, 29,0, а также к способу их получения и фармацевтической композиции на их основе. Технический результат - повышение стабильности.
4 н. и 6 з.п. ф-лы., 8 ил., 9 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к кристаллическим клопидогрелю нафталинсульфонату или его гидрату, к способу его получения и к содержащей его фармацевтической композиции.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Клопидогрель (метил(+) -(S)-α-(о-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-а]пиридин-5(4Н)-ацетат), соединение формулы (II), известен как эффективный медикамент для лечения и профилактики различных тромбоцит-опосредованных сосудистых заболеваний, таких, как инсульт, церебральный артериосклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, аритмия, заболевания периферических артерий, болезнь Бюргера (см. Европейский Патент 281459 В1 и Патент США 4847265):
Figure 00000005
Однако клопидогрель сам по себе в форме свободного основания является маслом, которое трудно очистить, и его сложноэфирные группы подвержены гидролизу, приводящему к получению кислоты формулы (III), не имеющей биологической активности. Также в условиях влажности и нагревания это соединение может превращаться в левовращающий изомер формулы (IV), имеющий значительно меньшую фармакологическую активность. Следовательно, существует потребность в превращении клопидогреля в кристаллическую форму, которая весьма стабильна и легко очищается, и может применяться для целей получения кислых аддитивных солей (солей присоединения кислоты) с использованием фармацевтически допустимых неорганических и органических кислот:
Figure 00000006
Европейский Патент 281459 В1 и Патент США 4847265 раскрывают ряд кислых аддитивных солей клопидогреля, образованных с различными неорганическими или органическими кислотами. Однако описано в тексте, что большинство этих солей аморфные, гигроскопичные и/или низкоплавкие, - это непригодно для использования в фармацевтических композициях. Даже заявленные в них кристаллические соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, таурохолат, имеют некоторые проблемы. Таурохолат не подходит для использования в качестве фармацевтической кислой аддитивной соли клопидогреля, потому что таурохолиевая кислота сама по себе имеет другую фармацевтическую активность, т.е. а именно желчегонную. Также разработчиками изобретения было подтверждено, что соли гидрохлорида и гидробромида высоко гигроскопичны в условиях температуры 60°С и 75%-ной относительной влажности, что приводит к образованию смолообразной или к разжиженной форме.
Кроме того, известно, что клопидогрель гидросульфат, используемый в PLAVIXR (Sanofi-Synthelabo Inc.), продающемуся на рынке составу таблеток (см. Европейский Патент 281459 В1 и Патент США 6429,210), также недостаточно стабилен (см. H.Agrawal et al, Talanta, 61: 581-589, 2003). Например, сообщалось, что PLAVIXR нестабилен в условиях ускоренного тестирования (40°С, 75% относительная влажность, в течение 3-х месяцев), при этом наблюдалось образование значительных количеств примесей (см. Y.Gomes et al, J.Pharm.Biomed.Anal. 34: 341-348, 2004). Вдобавок клопидогрель гидросульфат имеет две полиморфные формы, которые различаются между собой по показателям физико-химических свойств, и одна из двух форм может загрязнять другую в ходе их производства, варьируя от партии к партии. Это затрудняет сохранение фармацевтически требуемого гомогенного полиморфного состояния.
В связи с этим существует потребность в улучшенной соли клопидогреля. Разработчики изобретения неожиданно установили, что кристаллический нафталинсульфонат клопидогреля является оптически чистым, менее гигроскопичным и более стабильным по отношению к влажности и нагреванию, чем стандартные кислые аддитивные соли. Таким образом, фармацевтическая композиция, включающая его, является эффективной для профилактики или лечения связанных с тромбоцитами сосудистых заболеваний.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предметом настоящего изобретения является создание кристаллического клопидогреля нафталинсульфоната или его гидрата и способа его получения.
Другим предметом настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, для профилактики или лечения связанного с тромбоцитами сосудистого заболевания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Вышеупомянутые и другие предметы и детали настоящего изобретения станут очевидными из нижеследующего описания изобретения при рассмотрении его в сочетании с сопутствующими чертежами, которые соответственно демонстрируют:
Фиг.1: Порошковый рентгенодифракционный спектр заявленного клопидогреля 2-нафталинсульфоната;
Фиг.2: Дифференциальная сканирующая калориметрия заявленного клопидогреля 2-нафталинсульфоната;
Фиг.3: Спектр рассеивания рентгеновских лучей порошка заявленного клопидогреля 1,5-нафталиндисульфоната моногидрата;
Фиг.4: Дифференциальная сканирующая калориметрия заявленного клопидогреля 1,5-нафталиндисульфоната моногидрата;
Фиг.5: Содержание воды (%) в зависимости от времени для заявленной кислой аддитивной соли клопидогреля в сравнении с аналогичными данными для клопидогрель гидросульфата;
Фиг.6: Количество клопидогреля (%) в зависимости от времени для заявленной кислой аддитивной соли клопидогреля в сравнении с аналогичными данными для гидросульфата клопидогреля;
Фиг.7: Количество гидролизованных примесей (%) в зависимости от времени для заявленной кислой аддитивной соли клопидогреля в сравнении с аналогичными данными для гидросульфата клопидогреля; и
Фиг.8: Количество левовращающих изомеров (%) в зависимости от времени для заявленной кислой аддитивной соли клопидогреля в сравнении с аналогичными данными для клопидогрель гидросульфата;
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предложен кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат формулы (I) или его гидрат:
Figure 00000007
где Х - это нафталинмоносульфонат при n=1 или нафталиндисульфонат при n=2.
Кроме того, предложен способ получения кристаллического клопидогреля нафталинсульфоната формулы (I) или его гидрата, который включает:
Взаимодействие клопидогреля в виде свободного основания формулы (II)
Figure 00000008
с нафталинсульфоновой кислотой формулы (V) или ее гидратом
(Н+)nXn- (V)
в органическом растворителе, где Х - это нафталинмоносульфонат при n=1 или нафталиндисульфонат при n=2.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, для профилактики или лечения связанного с тромбоцитами сосудистого заболевания.
Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат формулы (I) согласно настоящему изобретению является новой солью клопидогреля, которая менее гигроскопична, термостабильна и может быть получена в гораздо более оптически чистой форме, нежели какая-либо из стандартных солей.
В предпочтительном примере осуществления настоящего изобретения нафталинсульфонатная группа (Х) кристаллического клопидогреля нафталинсульфоната формулы (I) или его гидрата образуется из 2-нафталинсульфоновой кислоты, 3-нафталинсульфоновой кислоты, 1,2-нафталиндисульфоновой кислоты, 1,3-нафталиндисульфоновой кислоты, 1,4-нафталиндисульфоновой кислоты, 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты, 1,6-нафталиндисульфоновой кислоты, 1,7-нафталиндисульфоновой кислоты, 1,8-нафталиндисульфоновой кислоты, 2,3-нафталиндисульфоновой кислоты, 2,6-нафталиндисульфоновой кислоты или 2,7-нафталиндисульфоновой кислоты; и клопидогрель 2-нафталинсульфоната формулы (Ia) (напсилата, в соответствии с МНН), клопидогрель 1,5-нафталиндисульфоната формулы (Ib) (нападисилата, в соответствии с МНН), что является наиболее предпочтительным:
Figure 00000009
Figure 00000010
В настоящем изобретении клопидогрель нафталинсульфонат формулы (I) образует кристаллическую структуру как в виде его безводной формы, так и в виде гидратной формы.
Например, клопидогрель нафталинсульфонат формулы (Ia) может кристаллизоваться в безводной форме, для которой сканирование порошковой рентгенодифракции (РД) демонстрирует основные пики, имеющие значения I/Io, большие, чем 10% (100х I/Io>10) при 2 тэта (2θ) равных 6,7, 8,2, 8,5, 12,4, 13,0, 13,5, 16,8, 17,2, 18,9, 19,6, 20,2, 21,2, 22,3, 22,9, 23,2, 23,6, 24,7, 25,0, 25,3, 25,8, 27,0, 27,5, 28,0, 28,6, 32,1, 32,5 и 34,7 (Фиг.1). Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для клопидогреля 2-нафталинсульфоната при 10°С/мин имеет абсорбционный пик приблизительно 55,3 Дж/г, для которого тепловая абсорбция начинается приблизительно при 146,7°С и достигает максимума приблизительно при 150,9°С (Фиг.2). Обычно наблюдаемая точка плавления клопидогреля 2-нафталинсульфоната находится в интервале от 150 до 151°С.
Клопидогрель 1,5-нафталиндисульфонат формулы (Ib) кристаллизуется в виде моногидрата, для которого рентгенодиффракционное сканирование (РД) демонстрирует основные пики, имеющие значения I/Io, большие, чем 10% (100хI/Io>10) при 2θ, равных 7,6, 9,7, 10,7, 11,0, 12,1, 13,6, 14,2, 15,3, 16,6, 17,0, 18,1, 18,5, 19,8, 21,5, 22,2, 23,0, 23,5, 24,3, 24,8, 25,7, 26,4, 26,9, 27,3, 28,4 и 29,0 (Фиг.3). Кривая (график) ДСК такого клопидогреля 1,5-нафталиндисульфоната при 5°С/мин имеет абсорбционный пик приблизительно 158,3 Дж/г, для которого тепловая абсорбция начинается приблизительно при 219,3°С и достигает максимума приблизительно при 226,4°С (Фиг.4). Обычно наблюдаемая точка плавления клопидогреля 1,5-нафталиндисульфоната находится в интервале от 223 до 225°С.
Согласно настоящему изобретению клопидогрель нафталинсульфонат формулы (I) может быть получен взаимодействием клопидогреля в виде свободного основания с нафталинмоносульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновой кислотой или с их гидратами в органическом растворителе.
В частности, клопидогрель нафталинсульфонат формулы (I) получен взаимодействием свободного основания клопидогреля формулы (II) с нафталинсульфоновой кислотой формулы (V) или с ее гидратом в органическом растворителе, не оказывающем неблагоприятное воздействие на образование соли, с образованием кристаллического продукта, с последующим выделением кристаллического продукта.
Органический растворитель, который может использоваться в настоящем изобретении, включает как минимум один растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилацетата, этилацетата, н-пропилацетата, изопропилацетата, ацетона, мелилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетонитрила, метанола, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана и их смеси; этилацетат, ацетон и метанол являются наиболее предпочтительными.
В предпочтительном примере осуществления настоящего изобретения органический растворитель может содержать воду в количестве до 15% по объему. В настоящем изобретении органический растворитель можно применять в объемных количествах из интервала от 1 до 20 мл, предпочтительно, от 3 до 10 мл на 1 г свободного основания клопидогреля. Кроме того, нафталинсульфоновая кислота или ее гидрат могут применяться в количествах из интервала от 1,0 до 1,2 молей на 1,0 моль свободного основания клопидогреля.
В настоящем изобретении реакция может осуществляться при температуре, варьирующей в интервале от -10°С до точки кипения растворителя. Однако предпочтительным температурным интервалом осуществления реакции является от 15 до 45°С для периода времени в интервале от 1 до 24 часов после добавления нафталинсульфоновой кислоты или ее гидрата к смеси, за которым следует охлаждение и перемешивание смеси при температуре в интервале от -10 до 10°С в течение периода времени в интервале от 1 до 24 часов после образования осадка. Таким образом, выпавший осадок может быть отфильтрован при пониженном давлении и промыт подходящим растворителем. Осадок сушится в атмосфере инертного газа, такого как воздух и азот при атмосферном давлении или при пониженном давлении при температуре, варьирующей в интервале от 40 до 70°С.
Клопидогрель в виде свободного основания формулы (II), использованный как исходное вещество в настоящем изобретении, может быть получен согласно известному способу, раскрытому в Международной публикации WO 02/59128. Поскольку нафталинсульфоновая кислота является нетоксичной (например, LD50 для 2-нафталинсульфоновой кислоты составляет 4,440 мг/кг и для ее натриевой соли составляет 13,900 мг/кг; и для 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты составляет 2,420 мг/кг, в случае их перорального введения крысам; см. GISAAA, 39(1),101, 1974), она может безопасно применяться в получении кислых аддитивных солей лекарственных средств (см. S.M.Berge et al, J.Pharm.Sci. 66: 1, 1977).
Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат формулы (I), полученный вышеописанным способом, является негигроскопичным, стабильным при действии влажности и нагревания, и оптически чистым. Таким образом, его можно применять для профилактики или лечения связанного с тромбоцитами сосудистого заболевания, выбираемого из группы, включающей в себя инсульт, церебральный артериосклероз, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, заболевания периферических артерий, болезнь Бюргера.
В предпочтительном примере осуществления изобретения фармацевтическая композиция, состоящая из заявленного нафталинсульфоната клопидогреля в качестве активного ингредиента, может применяться путем перорального способа введения и, следовательно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть в форме растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков и т.п.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть составлена вместе с фармацевтически допустимыми носителями, разбавителями или наполнителями, если это необходимо.
Примерами подходящих носителей, разбавителей или наполнителей являются такие инертные наполнители, как крахмал, сахароза и маннитол; наполнители или увеличивающие объем средства, такие как фосфат кальция и содержащие оксид кремния производные; связующие средства, такие как производные целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, желатин, соль альгиновой кислоты и поливинилпирролидон; смазывающее вещество, такое как тальк, стеарат магния или кальция, гидрогенизированное касторовое масло, твердый полиэтиленгликоль; дезинтегранты, такие как повидон, кроскармеллоза натрия и кросповидон; и поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат, цетиловый спирт и моностеарат глицерина. Кроме того, различные фармацевтические композиции, содержащие определенные количества активного ингредиента вместе с вспомогательными веществами, такими как вышеупомянутые наполнители, разбавители или добавки, или без вспомогательных веществ, могут быть приготовлены в соответствии с любой стандартной методикой (см. Remington′ Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, PA, 19th Eddition, 1995).
В предпочтительном примере осуществления изобретения фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат в количествах, варьирующих в интервале от 0,1 до 95% по массе, предпочтительно от 1 до 70% по массе от общей массы композиции.
Клопидогрель нафталинсульфонат формулы (I), в соответствии с настоящим изобретением может вводиться пациенту перорально в дозах, варьирующих в интервале от 1 до 1000 мг/60 кг массы, предпочтительно в дозах, варьирующих в интервале от 25 до 250 мг/60 кг массы в день.
Настоящее изобретение будет описано более детально со ссылками на примеры. Однако следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается определенными примерами.
Условия проведения анализов методом ВЭЖХ, применяемые в примерах, перечислены ниже.
Условие А: Для проведения количественного анализа образцов кислой аддитивной соли клопидогреля
- Колонка: Kromasil C18, 5 мкм (250 мм×4,6 мм)
- Детектор: 220 нм
- Скорость потока (элюирования): 1,5 мл/мин
- Подвижная фаза: Na2HPO4-NaH2PO4 буферный раствор: ТГФ: СН3CN=5:2:3 (об./об.)
Условие В: Измерение количества гидролизованных примесей в образцах кислой аддитивной соли клопидогреля
- Колонка: Capcellpsk C18 MG, 5 мкм (250 мм×4,6 мм)
- Детектор: 210 нм
- Скорость потока (элюирования): 1,0 мл/мин
- Подвижная фаза: KH2PO4 буферный раствор/СН3CN (70/30): KH2PO4 буферный раствор/СН3CN (30/70)=0:100 (об./об., градиентное элюирование)
Условие С: Измерения оптической чистоты кислой аддитивной соли клопидогреля
- Колонка: Chiralpak AD, 5 мкм (250 мм×4,6 мм)
- Детектор: 210 нм
- Скорость потока (элюирования): 1,0 мл/мин
- Подвижная фаза: н-гексан: изопропанол=90:10 (об./об.)
Сравнительный Пример 1: Получение клопидогрель гидросульфата
Клопидогрель гидросульфат в виде кристаллической формы 2 был получен согласно способу, раскрытому в Патенте США 6429210, из свободного основания клопидогреля оптической чистоты 99,3%, которое было получено способом, раскрытым в публикации Международной заявки WO 02/59128.
Т.пл.: 176~177°С; вода (прибор Karl-Fisher для титрования): менее 0,1%; количественное содержание (ВЭЖХ, условие А): 99,94%; и оптическая чистота (ВЭЖХ, условие С): 99,3%
Пример 1: Получение клопидогрель 2-нафталинсульфоната (клопидогрель напсилата; формулы (Ia))
50 г Клопидогреля в виде свободного основания, имеющего оптическую чистоту 99,3%, который был получен способом, аналогичным раскрытому в публикации Международной заявки WO 02/59128, были растворены в 100 мл этилацетата, и по каплям в течение 30 минут туда же был добавлен раствор, содержащий 34,8 г моногидрата 2-нафталинсульфоновой кислоты в смеси 150 мл этилацетата и 5 мл воды. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре 12 часов и затем 4 часа при температуре в интервале от 0 до 5°С.Образовавшийся осадок был отфильтрован, промыт 30 мл этилацетата и высушен при 50°С, получено 71,6 г указанного в заглавии соединения (выход: 87%) в виде белых кристаллов.
Т.пл.: 151°С; вода (прибор Karl-Fisher для титрования): менее 0,1%; количественное содержание (ВЭЖХ, условие А): 99,95%; и оптическая чистота (ВЭЖХ, условие С): 99,8%; и данные элементного анализа:
С16H16ClNO3S C10H8O3S (%): Рассчитано: С 58,91 Н 4,56, N 4,56, S 12,10; Найдено: С 58,77, Н 4,61, N 2,60 S 12,27.
ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.): (3,08 (ушир.с, 2H), 3,50 (ушир.с, 2H), 3,74 (с, 3H), 4,25 (ушир.с, 2H), 5,68 (с, 1H), 6,88 (д, 1H, J=4,9 Гц), 7,44(д, 1H, J=4,9 Гц), 7,53~7,60 (м, 4H), 7,62~7,77 (м, 3H), 7,80~7,98(м, 3H), 8,15(с, 1H), 10,85 (ушир.с, 1H).
ИК (KBr, см-1): 3475, 2967, 1749, 1475, 1438, 1326, 1220, 1165, 1090, 1031.
ДСК (10°С/мин): начальная точка 146,67°С, самая низкая точка 150,94°С (тепловая абсорбция 55,33 Дж/г).
Результаты анализа порошковой рентгенодифракции для клопидогреля 2-нафталинсульфоната в кристаллическом состоянии свидетельствуют о том, что клопидогрель 2-нафталинсульфонат является кристаллом, имеющим характеристическую картину дифракции, как это показано на Фиг.1. Основные дифракционные пики, имеющие величину I/I0 большую, чем 10%, перечислены в таблице 1.
Таблица 1
2θ(±2) d I/Io(%) 2θ(±2) d I/Io(%)
6,7 13,2 13,5 23,2 3,8 40,8
8,2 10,8 38,1 23,6 3,8 99,8
8,5 10,4 55,7 24,7 3,6 38,3
12,4 7,2 17,6 25,0 3,6 32,7
13,0 6,8 32,8 25,3 3,5 42,2
13,5 6,6 65,2 25,8 3,5 24,3
16,8 5,3 63,7 27,0 3,3 30,3
17,2 5,2 60,2 27,5 3,2 15,1
18,9 4,7 100,0 28,0 3,2 27,3
19,6 4,5 66,0 28,6 3,1 11,4
20,2 4,4 75,7 32,1 2,8 14,9
21,2 4,2 73,3 32,5 2,8 16,4
22,3 4,0 25,1 34,7 2,6 14,4
22,9 3,9 46,4      
2θ: угол дифракции, d - межплоскостное расстояние в кристаллической решетке, I/I0(%): относительная интенсивность пика
Пример 2: Получение клопидогрель 1,5-нафталиндисульфоната моногидрата (клопидогрель нападисилат, формула (Ib))
50 г Клопидогреля в виде свободного основания, имеющего оптическую чистоту 99,3%, который был получен способом, аналогичным раскрытому в публикации Международной заявки WO 02/59128, были растворены в 300 мл ацетона, и по каплям в течение 30 минут туда же был добавлен раствор, содержащий 28,9 г 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты тетрагидрата в смеси 290 мл ацетона и 5 мл воды. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре 12 часов и затем 4 часа при температуре в интервале от 0 до 5°С.Образовавшийся осадок был отфильтрован, промыт 100 мл холодного ацетона и высушен при 50°С, получено 66,7 г указанного в заглавии соединения (выход: 90%) в виде белых кристаллов.
Т.пл.: 223~225°С; вода (Karl-Fisher детектор): 1,95% (теоретическое значение для моногидрата 1,90%); количественное содержание (ВЭЖХ, условие А): 99,96%; и оптическая чистота (ВЭЖХ, условие С): 99,8%; и данные элементного анализа:
(C16H16C1NO2S)2 C10H8O6S2 H2О (%): Рассчитано: С 53,10, H 4,46, N 2,95, S 13,50; Найдено: 53,04, H 4,52, N 2,91, S 13,49.
ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.): (3,08 (ушир.с, 2H), 3,47 (ушир.с, 2H), 3,76 (с, 3H), 4,23 (ушир.с, 2H), 5,66 (с, 1H), 6,89 (д, 1H, J=5,0 Гц), 7,33~7,74(м, 6H), 7,93(д, 1H, J=7,0 Гц), 8,88(д, 1H, J=8,5 Гц).
ИК (KBr, см-1): 3648, 3462, 2956, 1745, 1436, 1338, 1243, 1225, 1155, 1026.
ДСК (5°С/мин): начальная точка 219,3°С, самая низкая точка 226,4°С (тепловая абсорбция 158,3 Дж/г).
Результаты анализа порошковой рентгенодифракции для клопидогреля 1,5-нафталиндисульфоната моногидрата в кристаллическом состоянии свидетельствуют о том, что клопидогрель 1,5-нафталиндисульфонат моногидрат является кристаллом, имеющим характеристические дифракционные пики, как это показано на Фиг.3. Дифракционные пики, имеющие значение I/I0 большее, чем 10%, перечислены в таблице 2.
Таблица 2
2θ(±2) d I/Io(%) 2θ(±2) d I/Io(%)
7,6 11,6 35,9 21,5 4,1 19,7
9,7 9,1 17,2 22,2 4,0 72,0
10,7 8,3 30,4 23,0 3,9 37,9
11,0 8,0 68,7 23,5 3,8 17,6
12,1 7,3 41,6 24,3 3,7 40,5
13,6 6,5 14,3 24,8 3,6 45,8
14,2 6,2 22,4 25,7 3,5 37,4
15,3 5,8 26,9 26,4 3,4 42,7
16,6 5,3 32,0 26,9 3,3 12,5
17,0 5,2 19,3 27,3 3,3 10,9
18,1 4,9 100,0 28,4 3,1 24,9
18,5 4,8 22,0 29,0 3,1 13,2
19,8 4,5 76,7      
2θ: угол дифракции, d - межплоскостное расстояние в кристаллической решетке, I/I0(%): относительная интенсивность пика
Пример 3: Тест на стабильность для кислых аддитивных солей клопидогреля под влиянием условий влажности и нагревания.
Клопидогрель гидросульфат, полученный в Сравнительном примере 1, клопидогрель 2-нафталинсульфонат, и клопидогрель 1,5-нафталиндисульфонат моногидрат, полученные в примерах 1 и 2 соответственно, подвергались воздействию условий 60±2°С и 75±5% относительной влажности в течение 30 дней для тестирования их стабильности. А именно отношения оставшихся количеств активного вещества на 7, 14, 21, 28 и 35 день к количествам активного вещества в исходный день (0) были определены с использованием ВЭЖХ. Содержание кислых аддитивных солей клопидогреля было измерено с использованием ВЭЖХ, условия А, количество гидролизованных примесей кислых аддитивных солей клопидогреля было измерено с использованием ВЭЖХ, условия В, оптическая чистота кислых аддитивных солей клопидогреля (т.е. количество левовращающих изомеров) было измерено с использованием ВЭЖХ, условия С, и количество воды, содержащееся в кислых аддитивных солях клопидогреля было измерено прибором для титрования Karl- Fisher. Результаты показаны в таблицах 3 и 6 и на Фиг.5-8 соответственно.
Таблица 3
Сравнение гигроскопичности для каждой кислой аддитивной соли клопидогреля
Кислая аддитивная соль клопидогреля Содержание воды (%)
0 день 7 дней 14 дней 21 день 28 дней 35 дней
Гидросульфат 0,1 0,1 0,1 0,4 2,0 4,8
2-Нафталинсульфонат 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
1,5-Нафталиндисульфонат моногидрат 1,8 1,8 1,9 1,9 1,8 1,9
Таблица 4
Сравнение количеств для каждой кислой аддитивной соли клопидогреля
Кислая аддитивная соль клопидогреля Относительное количество в сравнении с исходным количеством (%)
0 день 7 дней 14 дней 21 день 28 дней 35 дней
Гидросульфат 100 99,6 98,7 97,7 94,4 87,0
2-Нафталинсульфонат 100 99,1 99,3 99,1 99,0 99,2
1,5-Нафталиндисульфонат моногидрат 100 100 100 100 99,9 99,9
Таблица 5
Сравнение гидролизованных примесей (формула (III)) для каждой кислой аддитивной соли клопидогреля
Кислая аддитивная соль клопидогреля Количество гидролизованных примесей для каждой кислой аддитивной соли клопидогреля (%)
0 день 14 дней 28 дней 35 дней
Гидросульфат 0,0 0,63 2,0 4,8
2-Нафталинсульфонат 0,0 0,12 0,16 0,18
1,5-Нафталиндисульфонат моногидрат 0,0 0,02 0,04 0,05
Таблица 6
Сравнение левовращающих изомеров (формула (IV)) для каждой кислой аддитивной соли клопидогреля
Кислая аддитивная соль клопидогреля Количество левовращающих изомеров для каждой кислой аддитивной соли клопидогреля (%)
0 день 7 дней 14 дней 21 день 28 дней 35 дней
Гидросульфат 0,35 0,35 0,40 0,49 0,67 1,08
2-Нафталинсульфонат 0,10 0,10 0,10 0,10 0,11 0,13
1,5-Нафталиндисульфонат моногидрат 0,10 0,10 0,10 0,09 0,11 0,10
Как показано в таблицах 3-6, заявленный клопидогрель нафталинсульфонат менее гигроскопичен и более стабилен в условиях влажности и нагревания. Таким образом, не было существенного снижения количеств оптически чистого клопидогреля после хранения в неблагоприятных условиях в течение длительного периода, и гидролизованные примеси клопидогреля нафталинсульфоната были значительно в меньших количествах, чем наблюдаемые гидролизованные примеси для гидросульфата. Эти результаты подтверждают, что фармацевтическая композиция, включающая заявленный клопидогрель нафталинсульфонат, согласно настоящему изобретению более эффективна, чем стандартные кислые аддитивные соли, в профилактике и лечении связанных с тромбоцитами сосудистых заболеваний.
Пример 4: Эффект повышения оптической чистоты в процессе образования соли клопидогреля.
Клопидогрель в виде свободного основания, имеющий оптическую чистоту приблизительно 90%, 95% и 98% соответственно, был получен и из него были получены клопидогрель гидросульфаты, клопидогрель 2-нафталинсульфонаты и клопидогрель 1,5-нафталиндисульфонаты моногидраты с использованием методик, описанных в Сравнительном Примере 1 и в примере 1, и в примере 2 соответственно. Оптическая чистота таким образом полученных кислых аддитивных солей клопидогреля была измерена посредством ВЭЖХ, условия С, степень улучшения оптической чистоты показаны в таблице 7.
Таблица 7
Исходное вещество Полученная кислая аддитивная соль клопидогреля
Клопидогрель в виде свободного основания Гидросульфат 2-Нафталинсульфонат 1,5-Нафталиндисульфонат моногидрат
90,0 89,4 98,3 97,4
94,9 94,7 98,8 98,7
97,7 97,7 99,5 99,4
Единицы измерения: % (преобладающее (избыточное) количество энантиомеров)
Как показано в таблице 7, оптическая чистота клопидогреля нафталинсульфоната, согласно настоящему изобретению заметно повышалась в процессе его получения, в то время как для клопидогреля гидросульфата оптическая чистота не улучшалась.
Клопидогрель подвержен частичной рацемизации в его левовращающий изомер и, следовательно, требуется множество этапов очистки для достижения фармацевтически требуемой оптической чистоты. Впрочем заявленный способ получения нафталинсульфоната обеспечивает получение продукта, удовлетворяющего показателям фармацевтически требуемой оптической чистоты, поэтому специальные этапы оптической очистки могут не включаться.
Тест Пример 1: Ингибирующее воздействие клопидогреля нафталинсульфоната на процесс агрегации тромбоцитов.
Была протестирована фармакологическая активность по предотвращению агрегации тромбоцитов для клопидогреля гидросульфата, полученного в Сравнительном Примере 1, и для заявленных клопидогреля 2-нафталинсульфоната и клопидогреля 1,5-нафталиндисульфоната моногидрата, полученных в Примерах 1 и 2 соответственно, с использованием крови крыс в соответствии со стандартным методом (см. Born G.V.R & Cross, J.Physiol.168: 178-195, 1963; Takahashi, Food & Chemical Toxicology 38: 203-218, 2000). Тест ингибирования агрегации тромбоцитов проводился ex vivo, и была измерена ингибирующая активность кислых аддитивных солей в процессе агрегации тромбоцитов в сравнении с агрегацией, индуцированной аденозиндифосфатом (АДФ), коллагеном и тромбином соответственно.
Двадцать самок крыс Sprague-Dawley возраста от 11 до 12 недель (средняя величина массы: 270±25 г) были разделены на четыре группы, каждая из которых состояла из пяти крыс, и каждой группе крыс перорально вводилось 20.0 мг/кг клопидогреля гидросульфата (что соответствует 15,3 мг/кг клопидогреля), 25,2 мг/кг клопидогреля 2-нафталинсульфоната и 22,6 мг/кг клопидогреля 1,5-нафталиндисульфоната моногидрата, растворенных в 1% ДМСО, взятом в объеме 10 мл/кг массы животного. Для контрольной группы крыс вводился только раствор 1% ДМСО.
Образцы крови отбирались с использованием шприца, предварительно наполненного 3,8% раствором лимонной кислоты, из абдоминальной артерии животных под анестезией, и образцы крови были центрифугированы при 4°С, при 1000 об/мин 10 мин для выделения тромбоцит-обогащенной плазмы (ТОП). Отделенная плазма далее центрифугировалась четыре раза при 4°С, при 1000 об/мин для получения ТОП для тестирования. Порция ТОП далее центрифугировалась при 4°С, при 3000 об/мин 10 мин для получения осажденных тромбоцитов, осажденные тромбоциты промывались буфером (138 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 12 мМ NaHCO3, 0,36 мМ NaH2PO4, 5,5 мМ глюкоза 1 мМ ЭДТК: рН 6,5). Затем тромбоциты суспендировались в буфере (138 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 12 мМ NaHCO3, 0,36 мМ NaH2PO4, 0,49 мМ MgCl2, 0,25% желатин, 5,5 мМ глюкоза: рН 7,4) так, что величина оптической плотности (ОП) при 260 нм соответствовала количеству тромбоцитов приблизительно составляющему 1×108.
Для индуцирования агрегации тромбоцитов стандартный раствор АДФ добавлялся к вышеупомянутой ТОП в такой концентрации, чтобы конечная концентрация АДФ составила бы 5 мкМ. Далее добавлялись стандартный раствор коллагена (конечная концентрация 5 мкг/мл) и стандартный раствор тромбина (конечная концентрация 0,1 Ед./мл) к вышеупомянутому промытому раствору тромбоцитов для индуцирования агрегации тромбоцитов. Каждый образец перемешивался при 37°С и 900 об/мин для измерения количества агрегированных тромбоцитов с использованием агрегометра (Chronolog Platelet Aggregometer). Степени агрегации тромбоцитов и ингибирования рассчитывались с использованием формул 1 и 2, и результаты приведены в таблице 8.
Формула 1
Степень агрегации (%)=[(измеренный уровень агрегации)/(уровень агрегации в случае 100% агрегации)]×100
Формула 2
Степень ингибирования (%)=[(уровень агрегации для контрольной группы)-(уровень агрегации для получавшей лекарство группы)]/(уровень агрегации для контрольной группы)×100
Таблица 8
Ингибирующий эффект кислых аддитивных солей клопидогреля
Введеное лекарство Вещество, индуцирующее агрегацию, и концентрация
АДФ (5 мкМ) Коллаген (5 мкг/мл) Тромбин (0,1 Ед./мл)
Коэффициент агрегации (%)* Коэффициент ингибирования (%)* Коэффициент агрегации (%)* Коэффициент ингибирования (%)* Коэффициент агрегации (%)* Коэффициент ингибирования (%)*
Контроль 35,88±2,43 - 80,31±2,80 - 82,78±2,11 -
Гидросульфат 5.00±0.60 86.1 12.19±1.70 84.8 27.22±1.52 67.1
2-Нафталин-сульфонат 2.94±0.21 91.8 1.88±0.25 97.9 15.00±1.71 81.9
1,5-Нафталинди-сульфонатмоногидрат 4.12±0.14 88.5 3.75±0.40 95.3 23.6±1.43 71.5
Тест Пример 2: Действие клопидогреля нафталинсульфоната на время кровотечения.
Воздействие на время кровотечения стандартного клопидогреля гидросульфата, полученного в Сравнительном Примере 1, и заявленных клопидогрель 2-нафталинсульфоната и клопидогрель 1,5-нафталиндисульфоната моногидрата, полученных в примерах 1 и 2 соответственно, тестировались на крысах в соответствии со стандартной методикой (см. Dejana Е & Villa S, Thromb. Haemostas. 48: 108-111, 1982). Время кровотечения является показателем, представляющим объем образовавшихся тромбов за счет агрегации тромбоцитов, и тесты осуществлялись с использованием самцов и самок крыс.
Сорок самцов и самок крыс Sprague-Dawley возраста от 11 до 12 недель (средняя величина массы 270±25 г) были разделены на четыре группы, каждая из которых состояла из пяти самцов и пяти самок крыс, и каждому самцу крыс в первой группе перорально вводилось 5,0 мг/кг клопидогреля гидросульфата (что соответствует 3,83 мг/кг клопидогреля), и каждой самке крыс в первой группе перорально вводилось 2,5 мг/кг клопидогреля гидросульфата (что соответствует 1,92 мг/кг клопидогреля). Для второй группы каждому самцу и самке крыс перорально вводилось 6,30 мг/кг и 3,15 мг/кг клопидогрель 2-нафталинсульфоната соответственно, и для третьей группы каждому самцу и самке крыс перорально вводилось 5,65 мг/кг и 2,83 мг/кг клопидогрель 1,5-нафталиндисульфоната моногидрата соответственно. Лекарство вводилось перорально в форме раствора в 1% ДМСО, взятом в объеме 10 мл/кг массы животного. Для сравнения последней группе крыс вводился только раствор 1% ДМСО.
После фиксации крысы, не подвергнутой анестезии, экспериментальным держателем хвост крысы прокалывался в 1,5 см от его конца на глубину 1 мм с использованием 26G×1/2, 0,45×13 мм. Замерялось время кровотечения до его остановки с абсорбцией вытекшей крови на фильтровальную бумагу каждые 10 секунд. Результаты представлены в таблице 9.
Таблица 9
Воздействие кислых аддитивных солей клопидогреля на время кровотечения
Введеное лекарство Самка Самец
Количество введеного лекарства (мг/кг) Время кровотечения (сек)* Количество введеного лекарства (мг/кг) Время кровотечения (сек)*
Сравнение - 85±7,1 - 105±5,0
Гидросульфат 2,50** 127,5±10,6 5,00*** 135±8,7
2-Нафталин-сульфонат 3,15** 157,5±10,6 6,30*** 190±5,0
1,5-Нафталинди-сульфонат моногидрат 2,83** 152,5±3,5 5,65*** 163±5,8
*р<0,001
**2,50 мг гидросульфата, 3,15 мг 2-нафталинсульфоната и 2,83 мг 1,5-нафталиндисульфоната моногидрата соответствуют 1,92 мг клопидогреля
***5,00 мг гидросульфата 6,30 мг 2-нафталинсульфоната и 5,65 мг 1,5-нафталиндисульфоната моногидрата соответствуют 3,83 мг клопидогреля
Как можно видеть из таблиц 8 и 9, заявленный клопидогрель нафталинсульфонат ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцируемую АДФ, коллагеном или тромбином, и существенно продлевает время кровотечения по сравнению со стандартными кислыми аддитивными солями, например гидросульфатом. Вследствие этого клопидогрель нафталинсульфонат согласно настоящему изобретению более эффективен, чем какая-либо другая из стандартных кислых аддитивных солей, в профилактике или лечении с тромбоцит-опосредованных сосудистых заболеваний.
Клопидогрель нафталинсульфонат настоящего изобретения может быть структурирован в рецептуру один или в комбинации с фармацевтически допустимыми добавками, в соответствии с каким-либо одним из стандартных способов, используемых для приготовления мягких или твердых капсул и таблеток.
Нижеследующие Примеры Приготовления предназначаются для дальнейшего иллюстрирования настоящего изобретения без ограничения его объема.
Пример Приготовления 1: Мягкие или твердые капсулы 1
Желатиновые капсулы были приготовлены с использованием следующих ингредиентов:
  Количество (мг/капсула)
Клопидогрель 2-нафталинсульфонат 120
Лактоза 100
Кукурузный крахмал 25
Диоксид кремния коллоидный 3
Стеарат магния 2
Итого 250
Пример Приготовления 2: Мягкие или твердые капсулы 2
Желатиновые капсулы были приготовлены с использованием следующих ингредиентов:
  Количество (мг/капсула)
Клопидогрель 1,5-нафталиндисульфонат моногидрат 110
Лактоза 110
Кукурузный крахмал 25
Диоксид кремния коллоидный 3
Стеарат магния 2
Итого 250
Пример Приготовления 3: Таблетки 1
Таблетки изготавливались с использованием следующих ингредиентов:
  Количество (мг/таблетка)
Клопидогрель 2-нафталинсульфонат 120
Безводная лактоза 90
Микрокристаллическая целлюлоза 30
Гидроксипропилцеллюлоза 5
Полисорбат 2
Гидрогенизированное касторовое масло 1
Стеарат магния 1
Твердый полиэтиленгликоль 1
Итого 250
Пример Приготовления 4: Таблетки 2
Таблетки изготавливались с использованием следующих ингредиентов:
  Количество (мг/таблетка)
Клопидогрель 1,5-нафталиндисульфонат моногидрат 110
Безводная лактоза 100
Микрокристаллическая целлюлоза 30
Гидроксипропилцеллюлоза 5
Полисорбат 2
Гидрогенизированное касторовое масло 1
Стеарат магния 1
Твердый полиэтиленгликоль 1
Итого 250
Как раскрыто выше, клопидогрель нафталинсульфонат согласно настоящему изобретению вполне соответствует требованиям по оптической чистоте, предъявляемым к фармацевтическим рецептурам, что легко достигается заявленным способом. Клопидогрель нафталинсульфонат очень стабилен к воздействию влажности и нагревания, поэтому высокая чистота активного ингредиента может сохраняться в течение продолжительного времени. Кроме того, клопидогрель нафталинсульфонат лучше, чем стандартные соли, по показателям фармацевтических воздействий в экспериментах на животных, с использованием крыс. Следовательно, клопидогрель нафталинсульфонат согласно настоящему изобретению более пригоден к применению, чем какая-либо из стандартных кислых аддитивный солей в профилактике или лечении связанного с тромбоцитами сосудистого заболевания.
Кроме того, что изобретение было описано с приведением выше касающихся его специальных примеров осуществления, следует понимать, что могут быть осуществлены различные модификации и изменения изобретения специалистами в данной области техники, которые также входят в объем изобретения в тех пределах, которые определены приложенной формулой изобретения.

Claims (10)

1. Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат формулы (Ia)
Figure 00000011
для которого порошковое рентгенодифракционное сканирование выявляет основные пики, имеющие значения I/I0 большие, чем 10% при 2θ=6,7, 8,2, 8,5, 12,4, 13,0, 13,5, 16,8, 17,2, 18,9, 19,6, 20,2, 21,2, 22,3, 22,9, 23,2, 23,6, 24,7, 25,0, 25,3, 25,8, 27,0, 27,5, 28,0, 28,6, 32,1, 32,5, 34,7.
2. Моногидрат кристаллического клопидогрель 1,5-нафталиндисульфоната формулы (Ib)
Figure 00000012
для которого порошковое рентгенодифракционное сканирование выявляет основные пики, имеющие значения I/I0 большие, чем 10% при 2θ=7,6, 9,7, 10,7, 11,0, 12,1, 13,6, 14,2, 15,3, 16,6, 17,0, 18,1, 18,5, 19,8, 21,5, 22,2, 23,0, 23,5, 24,3, 24,8, 25,7, 26,4, 26,9, 27,3, 28,4, 29,0.
3. Способ получения кристаллического клопидогрель нафталинсульфоната формулы (Ia) или (Ib) или его гидрата, который включает в себя реакцию клопидогреля в виде свободного основания формулы (II)
Figure 00000013
с соответствующей нафталинсульфоновой кислотой формулы (V) или ее гидратом
Figure 00000014
где Х - это нафталинмоносульфонат при n=1 или 1,5-нафталиндисульфонат при n=2, в среде органического растворителя.
4. Способ по п.3, в котором органический растворитель выбирается из группы, состоящей из метилацетата, этилацетата, н-пропилацетата, изопропилацетата, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетонитрила, метанола, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана и их смеси.
5. Способ по п.5, в котором нафталинсульфоновая кислота или ее гидрат используется в количестве, варьируемом в интервале от 1,0 до 1,2 молей на 1,0 моль клопидогреля в виде свободного основания.
6. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения связанного с тромбоцитами сосудистого заболевания, которая включает в себя кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат его гидрат по п.1 или 2, в качестве активного ингредиента в отсутствии или в присутствии фармацевтически допустимого носителя, разбавителя или наполнителя.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая вводится перорально.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат присутствует в количестве, варьируемом в интервале от 0,1 до 95 мас.% от общей массы композиции.
9. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат присутствует в количестве, варьируемом в интервале от 1 до 70 мас.% от общей массы композиции.
10. Фармацевтическая композиция по п.6, где связанное с тромбоцитами сосудистое заболевание, представляет собой инсульт, церебральный артериосклероз, инфаркт миокарда, бронхиальную астму, аритмию, заболевания перифирических артерий или болезнь Бюргерса.
RU2006139634/04A 2004-04-09 2004-10-18 Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция RU2328501C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20040024361 2004-04-09
KR10-2004-0024361 2004-04-09
KR10-2004-0041309 2004-06-07
KR1020040041309A KR100563455B1 (ko) 2004-04-09 2004-06-07 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2328501C1 true RU2328501C1 (ru) 2008-07-10

Family

ID=35061381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006139634/04A RU2328501C1 (ru) 2004-04-09 2004-10-18 Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7470707B2 (ru)
EP (2) EP1732932B1 (ru)
JP (1) JP4550884B2 (ru)
CN (1) CN1938319B (ru)
AU (1) AU2004318214B2 (ru)
BR (1) BRPI0418726A (ru)
CA (1) CA2562532C (ru)
HK (1) HK1098482A1 (ru)
IL (1) IL177806A0 (ru)
NO (1) NO20065144L (ru)
NZ (1) NZ551153A (ru)
RU (1) RU2328501C1 (ru)
WO (1) WO2005097804A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1680430T3 (da) * 2003-11-03 2010-05-25 Cadila Healthcare Ltd Fremgangsmåder til fremstilling af form I af (S)-(+)-Clopidogrel-bisulfat
GB0418580D0 (en) * 2004-08-21 2004-09-22 Ivax Pharmaceuticals Sro Clopidogrel salt
IS2385B (is) * 2006-02-10 2008-07-15 Actavis Group Hf. Klópidógrel bísúlfat lyfjasamsetningar
KR100945062B1 (ko) 2006-03-22 2010-03-05 한미약품 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 및 이의 수화물의제조방법
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
MX2009011619A (es) * 2007-04-27 2010-01-18 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen clopidogrel y eter sulfoalquilico-ciclodextrina y metodos de uso.
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
WO2010132711A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN111620795B (zh) * 2020-04-27 2021-11-19 华东师范大学 芳基、烷基磺酸类化合物及采用无机硫盐的构建方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2815691B2 (ja) * 1990-09-20 1998-10-27 麒麟麦酒株式会社 Ｋｒｎ２３９１酸付加塩およびその用途
US6133244A (en) * 1993-10-22 2000-10-17 Institut Pasteur Method for immunization against hepatitis B
FR2779726B1 (fr) * 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
PL365281A1 (en) 2001-01-24 2004-12-27 Cadila Healthcare Ltd. Process for preparing clopidogrel
WO2003051362A2 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
GB2393181A (en) * 2002-09-19 2004-03-24 Cipla Ltd Amorphous clopidogrel
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
CN1922188A (zh) * 2004-02-24 2007-02-28 齐格弗里德通用国际股份公司 氯吡格雷之药学可接受的盐
AU2005236046A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Sanofi-Aventis Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HK1098482A1 (en) 2007-07-20
AU2004318214B2 (en) 2007-12-06
JP4550884B2 (ja) 2010-09-22
JP2007532530A (ja) 2007-11-15
US20050228012A1 (en) 2005-10-13
NO20065144L (no) 2007-01-08
EP2386560A1 (en) 2011-11-16
BRPI0418726A (pt) 2007-09-11
EP1732932A1 (en) 2006-12-20
CN1938319A (zh) 2007-03-28
US7470707B2 (en) 2008-12-30
CN1938319B (zh) 2010-05-12
EP1732932A4 (en) 2010-04-21
CA2562532C (en) 2010-02-16
EP1732932B1 (en) 2012-03-21
IL177806A0 (en) 2006-12-31
NZ551153A (en) 2009-10-30
WO2005097804A1 (en) 2005-10-20
AU2004318214A1 (en) 2005-10-20
CA2562532A1 (en) 2005-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2494528C (en) Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
EP2112155B1 (en) Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation
US6800759B2 (en) Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
KR20070052780A (ko) 결정질 클로피도그렐 브롬산염 및 이의 제조 방법
US6767913B2 (en) Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
RU2328501C1 (ru) Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
RU2484094C1 (ru) Кристаллы гидробромата прасугреля
ZA200502691B (en) Pharmaceutical composition comprising crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate.
PT770082E (pt) Derivados de acido dioxo-tiopirano-piridinocarboxilico e sua utilizacao como medicamentos
KR100563455B1 (ko) 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
JP5695797B2 (ja) 新規抗血小板化合物の付加塩
SK27699A3 (en) (s)-7-[(4,4&#39;-bipiperidin-1-yl)carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4- -methyl-3-oxo-1h-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid, hydrochloride, processes for its preparation and methods for its use.
AU2007227919B2 (en) Pharmaceutical composition containing clopidogrel camphorsulfonate or polymorphic forms thereof
MXPA06011131A (en) Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
KR100742134B1 (ko) 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물
AU2001100436A4 (en) Amlodipine hemimaleate
JP2022514624A (ja) Ｐａｒ４阻害剤の結晶体
SI21067A2 (sl) Amlodipin hemimaleat

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20110420

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111019