KR20160003899A

KR20160003899A - 마크롤리드 고체상 형태

Info

Publication number: KR20160003899A
Application number: KR1020157036690A
Authority: KR
Inventors: 프리츠 블라터; 마인라트 브레너; 귀시앙 후; 티모 라거; 랄프 바라스
Original assignee: 인터벳 인터내셔널 비.브이.; 자이단호진 비세이부쯔 가가꾸 겡뀨까이
Priority date: 2007-07-26
Filing date: 2008-07-25
Publication date: 2016-01-11
Also published as: JP2020172517A; EP3170833B1; KR102508115B1; CA2693801A1; EP2181117A2; TW200918547A; WO2009013351A2; JP2018104449A; ES2608978T3; ES2805534T3; HUE031449T2; KR20100044864A; WO2009013351A3; CA2693801C; CN103360445A; RU2476438C2; CN101778858B; AU2008278969B8; JP2010534635A; TWI427083B

Abstract

본 발명은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 용매화 및 비용매화된 결정질 형태, 이러한 결정질 형태의 제조 방법, 이 결정질 형태를 포함(또는 이로부터 유도된) 약제, 상기 결정질 형태를 포함(또는 이로부터 유도된)하는 약제의 제조 방법, 이러한 결정질 형태를 사용한 치료 방법, 및 이러한 결정질 형태를 포함하는 키트에 관한 것이다.

Description

마크롤리드 고체상 형태{MACROLIDE SOLID-STATE FORMS}

본 발명은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 용매화 및 비용매화된 결정질 형태를 비롯하여, 이러한 결정질 형태의 제조 방법, 이 결정질 형태를 포함(또는 이로부터 유도된)하는 약제, 이러한 결정질 형태를 포함(또는 이로부터 유도된)하는 약제의 제조 방법, 이러한 결정질 형태를 사용한 치료 방법, 및 이러한 결정질 형태를 포함하는 키트에 관한 것이다.

마크롤리드는 오랜 동안 인간, 가축류, 가금류 및 기타 동물의 감염성 질환을 치료하는데 효능이 있는 것으로 알려져 왔다. 초기 마크롤리드는 16원 마크롤리드, 예컨대 하기 화학식의 타일로신 A를 포함한다:

예를 들어, U.S. 특허 제4,920,103호(컬럼 5, 라인 12-38)을 참조할 수 있다. 또한, U.S. 특허 제4,820,695호(컬럼 7, 라인 1-32) 및 EP 0103465B1(페이지 5, 라인 3)을 참조할 수 있다. 수년간, 항박테리아 활성 및 선택성을 증강시키기 위한 목적으로 다양한 타일로신 유도체가 개발되었다.

타일로신 유도체는 예를 들어, 하기 화학식의 타일로신 B(데스마이코신이라고도 알려짐), 타일로신 C(마크로신이라고도 함) 및 타일로신 D(렐로마이신이라고도 함)를 포함한다:

[타일로신 B]

[타일로신 C]

[타일로신 D]

타일로신 유도체는 또한, 예를 들어, 하기 화학식 I의 구조에 상응하는 U.S. 특허 제6,514,946호에 기재된 화합물을 포함한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹ 및 R³은 각각 메틸이고, R²는 수소이며; R¹ 및 R³은 각각 수소이고, R²는 메틸이거나; 또는 R¹, R² 및 R³은 각각 수소이고; R⁴ 및 R⁶은 각각 메틸이고, R⁵는 수소이며; R⁴ 및 R⁶은 각각 수소이고 R⁵는 메틸이거나; 또는 R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소이다.

이러한 화합물은 예를 들어, 하기 구조를 갖는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 포함한다:

이들 화합물, 특히 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 예를 들어, 파스튜렐라병, 소 호흡기 질환 및 돼지 호흡기 질환을 안전하고 효과적으로 치료할 수 있는 약동학 및 약력학 특성을 갖는 것으로 여겨지고 있다. 이들 화합물을 가축류 및 가금류 질환에 사용하는 것에 관한 논의가 U.S. 특허 제6,514,946호에 포함되어 있다. 이러한 논의를 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 출원인은 기술된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 어떠한 안정한 결정질 형태에 대해서 인지하지 못하였다.

과도한 병적 상태의 치료에서 마크롤리드의 중요성을 고려하여, 마크롤리드를 제조하는 비용 효율적으로, 고수율을 얻을 수 있는 방법에 지속적으로 요구되고 있다. 또한, 예를 들어, 유용한 물리적 안정성, 화학적 안정성, 포장성, 열역학성, 동역학성, 표면 특성, 기계적 특성, 여과성 또는 화학적 순도를 나타내거나; 또는 이러한 특성을 나타내는 고체상 형태를 제조하는데 유용하게 사용할 수 있는 마크롤리드 결정질 형태가 요구되고 있다. 이하에 이러한 요구들에 대해 설명한다.

본 발명은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 결정질 형태에 관한 것이다.

간략하게, 본 발명은 부분적으로, 20,23- 디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제1 결정질 형태(본 발명에서는 "제I형 다형체"라고 함)에 관한 것이다. 일반적으로, 제I형 다형체는 예를 들어, 하기 특징 중 1 이상(대체로 1 초과)의 특징을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다:

a. 약 2935, 약 1633, 약 1596, 약 1712, 약 1683 및 약 781 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 FT-라만 스펙트럼;

b. 5.0(± 0.2) 및 5.6(± 0.2) °2θ로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼;

c. 약 2932, 약 1711, 약 1682, 약 1635, 약 1599, 약 1442, 약 1404, 약 1182, 약 1079, 약 1053, 약 1008, 약 985, 약 842 및 약 783 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼;

d. 약 192∼약 195℃의 융점; 또는

e. 약 57 J/g의 용융 엔탈피.

본 발명은 또한 부분적으로, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제2 결정질 형태(본 발명에서 "제II형 다형체"라고 함)에 관한 것이다. 제II형 다형체는 대체로 예를 들어, 하기 특징 중 1 이상(통상 1 초과)의 특징을 갖는 것을 특징으로 한다:

a. 약 2929, 약 1625, 약 1595, 약 1685 및 783 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 FT-라만 스펙트럼;

b. 6.5(± 0.2) °2θ에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼;

c. 약 2935, 약 1736, 약 1668, 약 1587, 약 1451, 약 1165, 약 1080, 약 1057, 약 1042, 약 1005, 약 981, 약 838 및 약 755 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼;

d. 약 113∼약 119℃의 융점; 또는

e. 약 15 J/g의 용융 엔탈피.

본 발명은 또한, 부분적으로 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제3 결정질 형태(본 발명에서는 "제III형 다형체"라고 함)에 관한 것이다. 제III형 다형체는 일반적으로, 하기 특징 중 1 이상(대체로 1 초과)의 특징을 갖는 것을 특징으로 한다:

a. 약 2943, 약 2917, 약 1627, 약 1590, 약 1733, 약 1669, 약 1193, 약 1094 및 약 981 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 FT-라만 스펙트럼;

b. 5.6(± 0.2) 및 6.1(± 0.2) °2θ로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼;

c. 약 2931, 약 1732, 약 1667, 약 1590, 약 1453, 약 1165, 약 1081, 약 1057, 약 1046, 약 1005, 약 981, 약 834 및 약 756 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼;

d. 약 107∼약 134℃의 융점; 또는

e. 약 38 J/g의 용융 엔탈피.

본 발명은 또한, 부분적으로 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제4 결정질 형태(본 발명에서는 "제IV형 다형체"라고 함)에 관한 것이다. 제IV형 다형체는 일반적으로, 예를 들어, 하기 특징 중 1 이상(대체로 1 초과)의 특징을 갖는 것을 특징으로 한다:

a. 약 3559, 약 2933, 약 1743, 약 1668, 약 1584, 약 1448, 약 1165, 약 1075, 약 1060, 약 1045, 약 1010, 약 985, 약 839 및 약 757 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼; 또는

b. 약 149∼약 155℃의 용점.

본 발명은 또한, 부분적으로 20,23-디피페리디닐-5-0-마이카미노실-타일로놀리드의 용매화된 결정질 형태에 관한 것이다.

일 구체예에서, 용매화된 결정질 형태는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸아세테이트(또는 "EtOAc"), 에탄올 또는 디에틸케톤 용매화된 결정질 형태를 비롯하여, 에틸아세테이트, 에탄올 또는 디에틸케톤 용매화된 결정질 형태와 등정형인 임의의 다른 결정질 용매화물을 포함한다. 이들 결정질 용매화물은 집합적으로 본 발명에서 "S1 결정질 용매화물"이라고 한다.

일부 구체예에서, 용매화된 결정질 형태는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 tert-부틸 메틸 에테르(또는 "tBME") 용매화된 결정질 형태를 비롯하여, tBME 용매화된 결정질 형태와 등정형인 임의의 다른 결정질 용매화물을 포함한다. 이들 결정질 용매화물은 집합적으로 본 발명에서 "S2 결정질 용매화물"이라고 한다.

일부 구체예에서, 용매화된 결정질 형태는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 테트라히드로퓨란(또는 "THF") 용매화된 결정질 형태를 비롯하여, THF 용매화된 결정질 형태와 등정형인 임의의 다른 결정질 용매화물을 포함한다. 이들 결정질 용매화물은 집합적으로 본 발명에서 "S3 결정질 용매화물"이라고 한다.

일부 구체예에서, 용매화된 결정질 형태는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 메틸아세테이트 또는 에틸포르메이트 용매화된 결정질 형태를 비롯하여, 메틸아세테이트 또는 에틸포르메이트 용매화된 결정질 형태와 등정형인 임의의 다른 결정질 용매화물을 포함한다. 이들 결정질 용매화물은 집합적으로 본 발명에서 "S4 결정질 용매화물"이라고 한다.

본 발명은 또한, 부분적으로, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이들 구체예에서, 조성물 중 일정 양(대체로, 검출가능한 양)의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 상기 언급한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 용매화 또는 비용매화된 결정질 형태 중 하나로 이루어진다.

본 발명은 또한, 부분적으로, 질환, 예컨대 파스튜렐라병, 돼지 호흡기 질환 또는 소 호흡기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 기술한 결정 함유 조성물의 치료 유효량을 1 이상의 부형제와 배합하여 약학 조성물을 형성하는 단계, 및 상기 약학 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 결정 함유 조성물의 치료 유효량을 액체 부형제(들)에 용해시켜서, 비경구 또는 경구 투여용으로 사용할 수 있는 용액을 형성시킨다. 이러한 다른 구체예에서, 결정 함유 조성물의 치료 유효량을 액체 부형제(들)에 용해시켜, 비경구 또는 경구 투여용으로 사용할 수 있는 현탁물을 형성시킨다.

본 발명은 또한, 부분적으로, 동물에서 질환(예를 들어, 파스튜렐라병, 돼지 호흡기 질환 또는 소 호흡기 질환)을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기 기술한 결정 함유 조성물의 치료 유효량의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 부분적으로, 상기 기술한 결정 함유 조성물의 치료 유효량과 1 이상의 부형제를 배합하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 결정 함유 조성물의 치료 유효량을 액체 부형체(들)에 용해시켜, 경구 또는 비경구 투여용으로 사용할 수 있는 용액을 형성시킨다. 다른 이러한 구체예에서, 예를 들어, 결정 함유 조성물의 치료 유효량을 액체 부형제(들)에 현탁시켜 경구 또는 비경구 투여용으로 사용할 수 있는 현탁물을 형성시킨다.

본 발명은 또한, 부분적으로 키트에 관한 것이다. 키트는 상기 기술한 결정 함유 조성물의 치료 유효량, 및 상기 결정 함유 조성물을 1 이상의 부형제와 배합하기 위한 지시서를 포함한다. 키트는 추가 성분, 예컨대 1 이상의 부형제, 1 이상의 추가 약학 또는 생물학적 물질, 및/또는 1 이상의 진단 수단을 더(또는 대안적으로) 포함할 수 있다.

본 발명의 추가 측면 및 혜택은 본 명세서의 검토를 통해 당분야의 당업자가 이해할 수 있다.

도 1은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체에 대한 예시적인 분말 X선 회절("PXRD") 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 2는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체에 대한 예시적인 퓨리에-변형 라만("FT-라만") 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 3은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체에 대한 예시적인 퓨리에 변형 적외선 분광분석법과 결합된 열중량분석("TG-FTIR") 결과를 도시한 그래프이다.
도 4는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체에 대한 예시적인 시차 주사 열량분석("DSC") 결과를 도시한 그래프이다.
도 5는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체에 대한 예시적인 동적 증기 흡착 분석("DVS") 결과를 도시한 그래프이다.
도 6은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체에 대한 예시적인 감쇠 전반사 적외선("ATR-IR") 스펙트럼(또는 "흡광 밴드 프로파일") 결과를 도시한 그래프이다.
도 7은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체를 함유하는 뉴졸 현탁액에 대한 예시적인 IR 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 8은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체에 대한 예시적인 PXRD 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 9는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체에 대한 예시적인 FT-라만 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 10은 20,23-디피페리디닐-5-0-마이카미노실-타이로놀리드의 제II형 다형체에 대한 예시적인 TG-FTIR 결과를 도시한 그래프이다.
도 11은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체에 대한 예시적인 DSC 결과를 도시한 그래프이다. 실선은 제1 주사 결과에 상응하고, 점선은 제2 주사 결과에 해당된다.
도 12는 20,23-디피페리디닐-5-0-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체에 대한 예시적인 DVS 결과를 도시한 그래프이다.
도 13은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체에 대한 예시적인 ATR-IR 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 14는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체를 함유하는 뉴졸 현탁액에 대한 예시적인 IR 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 15는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체에 대한 예시적인 PXRD 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 16은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체에 대한 예시적인 FT-라만 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 17은 20,23-디피페리디닐-5-0-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체에 대한 예시적인 TG 결과를 도시한 그래프이다.
도 18은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체에 대한 예시적인 DSC 결과를 도시한 그래프이다. 실선은 제1 주사 결과에 해당되고, 점선은 제2 주사 결과에 해당된다.
도 19는 20,23-디피페리디닐-5-0-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체에 대한 예시적인 DVS 결과를 도시한 그래프이다.
도 20은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체에 대한 예시적인 ATR-IR 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 21은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체를 함유하는 뉴졸 현탁액에 대한 예시적인 IR 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 22는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제IV형 다형체에 대한 예시적인 PXRD 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 23은 20,23-디피페리디닐-5-0-마이카미노실-타일로놀리드의 제IV형 다형체에 대한 예시적인 DSC 결과를 도시한 그래프이다.
도 24는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제IV형 다형체에 대한 예시적인 ATR-IR 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 25는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제IV형 다형체를 함유하는 뉴졸 현탁액에 대한 예시적인 IR 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 26은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 PXRD 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 27은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 FT-라만 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 28은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 TG-FTIR 결과를 도시한 그래프이다.
도 29는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에탄올 S1 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 TG-FTIR 결과를 도시한 그래프이다.
도 30은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 디에틸케톤 S1 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 TG-FTIR 결과를 도시한 그래프이다.
도 31은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 tBME S2 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 PXRD 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 32는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 tBME S2 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 FT-라만 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 33은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 tBME S2 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 TG-FTIR 결과를 도시한 그래프이다.
도 34는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 THF S3 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 PXRD 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 35는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 THF S3 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 FT-라만 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 36은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 THF S3 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 TG-FTIR 결과를 도시한 그래프이다.
도 37은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 메틸아세테이트 S4 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 PXRD 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 38은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 메틸아세테이트 S4 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 FT-라만 스펙트럼을 도시한 그래프이다.
도 39는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 메틸아세테이트 S4 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 TG-FTIR 결과를 도시한 그래프이다.
도 40은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸포르메이트 S4 결정질 용매화물 샘플에 대한 예시적인 TG-FTIR 결과를 도시한 그래프이다.

바람직한 구체예에 대한 상세한 설명은 이것이 특정 용도의 요구조건에 최적일 수 있으므로, 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에게 본 발명의 원리 및 이의 실제 용도를 설명하여 당분야의 당업자가 본 발명을 다양한 형태로 조정하고 적용할 수 있도록 하고자 하는 것이다. 본 발명을 바람직한 구체예로 표시하였지만, 이하의 구체적인 설명 및 이의 특정예는 예시만을 목적으로 한다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바람직한 구체예에 제한되는 것이 아니고, 다양하게 변형시킬 수 있다.

A. 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 결정질 형태

마크롤리드, 특히 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 화학적, 물리적 특성은 이들을 상업적으로 개발하는데 중요하다. 이러한 특성들은 예를 들어, (1) 물리적 안정성; (2) 화학적 안정성; (3) 포장성, 예컨대 몰부피, 밀도 및 흡습성; (4) 열역학성, 예컨대 융점, 증기압 및 가용성; (5) 동력학성, 예컨대 용해율 및 안정성(대기 조건, 특히 수분 및 보관 조건하에서 안정성 포함); (6) 표면성, 예컨대 표면적, 습윤성, 계면장력 및 형상; (7) 기계적 특성, 예컨대 경도, 인장 강도, 압착성, 취급성, 흐름성 및 혼합성 등; (8) 여과성; 및 (9) 화학 순도를 포함한다. 이러한 특성들은 예를 들어, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 포함하는 약학 조성물의 제조 및 보관에 영향을 줄 수 있다. 본 출원인은 본 발명의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 모든 고체상 형태가 치료적으로 유효하다고 여기지만, 목적하는 고체상 형태를 제조하기 위한 방법에서 고체상 형태들이 중간체로 사용될 수 있기 때문에, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태에 비하여 상기 열거한 특성 중 1 이상에서 개선점을 제공하는 고체상 형태가 일반적으로 바람직하다.

본 발명에 따르면, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 몇몇 결정질 형태가 제조되었다. 이러한 결정질 형태들은 대체로 다른 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 고체상 형태에 비하여 상기 기술한 이로운 화학적 및/또는 물리적 특징 중 1 이상을 보유하고/하거나 1 이상의 다른 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 고체상 형태의 제조에서 중간체로서 유용하다. 발견된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 특정 결정질 형태는 하기 (1) 내지 (8)을 포함한다:

(1) 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태에 비하여 고유한 특성을 보유하는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제1 무수 및 비용매화된 결정질 형태(본 발명에서는 "제I형 다형체"라고 함);

(2) 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태에 비해 고유한 특성을 보유하는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제2 무수 및 비용매화된 결정질 형태(본 발명에서는 "제II형 다형체"라 함);

(3) 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태에 비해 고유한 특성을 보유하는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제3 무수 및 비용매화된 결정질 형태(본 발명에서는 "제III형 다형체"라 함);

(4) 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태에 비해 고유한 특성을 보유하는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제4 무수 및 비용매화된 결정질 형태(본 발명에서는 "제IV형 다형체"라 함);

(5) 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 등정형(isomorphic) 에틸아세테이트, 에탄올 및 디에틸케톤 용매화된 결정질 형태(본 발명에서는 집합적으로 "S1 결정질 용매화물"이라 함);

(6) 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 tert-부틸메틸에테르 용매화된 결정질 형태(본 발명에서는 "S2 결정질 용매화물"이라함);

(7) 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 테트라히드로퓨란 용매화된 결정질 형태(본 발명에서는 "S3 결정질 용매화물"이라함); 및

(8) 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 등정형 메틸아세테이트 및 에틸포르메이트 용매화된 결정질 형태(본 발명에서는 집합적으로 "S4 결정질 용매화물"이라 함).

일 구체예에서, 본 발명은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체에 관한 것이다. 제I형 다형체의 예시적인 제조 방법은 예를 들어, 실시예 3(파트 F) 및 12-16에 나타내었다.

출원인의 관찰결과를 기초로, 대체로 제I형 다형체는 특히 용매 부재하에서, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 상기 열거한 고체상 형태보다 대기 온도에서 보다 높은 안정성을 보유하는 것으로 여겨진다. 많은 구체예에서, 대체로 특수한 공정이나 보관 조건을 필요로 하지 않고, 빈번한 재고품 교체 요구를 피할 수 있는 고체상 형태, 예컨대 제I형 다형체를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 제조 과정(예컨대 입자 크기는 줄고 표면적은 증가된 물질을 얻기 위한 밀링 과정 중) 동안 물리적으로 안정한 고체상 형태를 선택하는 것은, 특수한 처리 조건의 필요성 및 이러한 특수 공정 조건과 관련된 비용 상승을 피할 수 있게 한다. 유사하게, 광범위한 보관 조건(20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 제품의 수명 동안 발생할 수 있는 다양한 가능성 있는 보관 조건을 고려함) 상에서 물리적으로 안정한 고체상 형태의 선택은 제품 손실이나 제품 효율 열화를 초래할 수 있는, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다형체적 또는 다른 분해적 변화를 피하는데 도움이 될 수 있다. 따라서, 보다 향상된 물리적 안정성을 갖는 고체상 형태의 선택은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 덜 안정한 고체상 형태에 비해 중요한 잇점을 제공한다. 제I형 다형체는 또한 예를 들어, 대기 조건(예컨대, 25℃) 하에서 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태보다 수분 흡수성이 낮게 나타나는 경향이 있다. 또한, 제I형 다형체가 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태보다 이로운 포장성, 열역학성, 동력학성, 표면성, 기계적 특성, 여과성 또는 화학 순도를 나타낸다고 할 수 있다.

제I형 다형체는 다양한 분석법을 사용하여 동정할 수 있다. 일부 구체예에서, 제I형 다형체는 하기 특징 중 하나(및 대체로 2, 3, 4 또는 5 모두)의 특징을 갖는 것으로 정의된다:

d. 약 192∼약 195℃의 융점; 또는

e. 약 57 J/g의 용융 엔탈피.

일부 구체예에서, 제I형 다형체는 2935 cm^-1에서 흡광 밴드를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다. 다른 구체예에서, 제I형 다형체는 약 1633 cm^-1에서 흡광 밴드를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다.

일부 구체예에서, 제I형 다형체는 5.0 (± 0.2) °2θ에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다.

일부 구체예에서, 제I형 다형체는 약 1711, 약 1682, 약 1635, 약 1599, 약 1404, 약 1182 및 약 783 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 제I형 다형체는 약 1711 및 약 1682 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다. 다른 이러한 구체예에서, 제I형 다형체는 약 1635, 약 1404 및 약 1182 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다.

일부 구체예에서, 제I형 다형체는 하기 특징 중 하나(및 대체로 2 또는 3 모두)의 특징을 갖는 것으로 정의된다.

a. 실질적으로 도 1에 도시한 바와 같은 분말 X선 회절 스펙트럼;

b. 실질적으로 도 2에 도시한 바와 같은 감쇠 FT-라만 스펙트럼; 또는

c. 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼.

본 발명의 일부 구체예는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 여기서, 조성물 중 적어도 검출가능한 양의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 제I형 다형체이다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 약 50% 이상(또는 약 75% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 99% 이상 또는 약 99.9% 이상)이 제I형 다형체이다. 다른 이러한 구체예에서, 조성물 중 치료 유효량의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 제I형 다형체이다. 또 다른 이러한 구체예에서, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 실질적으로 상 순수한 제I형 결정질 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체에 관한 것이다. 제II형 다형체를 제조하는 방법은 예를 들어, 실시예 4에 나타낸 방법을 포함한다. 제I형 다형체와 유사하게, 제II형 다형체는 예를 들어, 대기 조건 하에서, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태보다 수분 흡수성이 낮게 나타나는 경향이 있다. 제II형 다형체가 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태에 비하여 이로운 물리적 안정성, 화학적 안정성, 포장성, 열역학성, 동력학성, 표면성, 기계적 특성, 여과성 또는 화학 순도를 나타낸다고 할 수 있다. 제II형 다형체는 또한, 다양한 다른 고체상 형태를 제조하기 위한 중간체로서 유용하다. 표 1은 이러한 방법의 예를 요약한 것이다.

20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 결정질 형태를 제조하기 위한 제II형 다형체의 용도
제II형 다형체로부터 제조된 결정질 형태	사용가능한 방법의 예	방법의 일례
제I형 다형체	tBME/헵탄 용매에 제II형 다형체를 용해하고, 상기 용매를 제거한다.	실시예 12, 13 & 16
제III형 다형체	아세토니트릴 용매에 제II형 다형체를 용해하고, 얻어진 혼합물에 대해 가열 및 냉각 사이클을 반복 수행한 후, 용매를 제거한다	실시예 11
에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물	에틸아세테이트 용매에 제II형 다형체를 용해하고, 용매를 제거한다.	실시예 6, 8 & 9
에탄올 S1 결정질 용매화물	에탄올 용매에 제II형 다형체를 용해하고, 용매를 제거한다.	실시예 17
디에틸케톤 S1 결정질 용매화물	디에틸케톤 용매에 제II형 다형체를 용해하고, 용매를 제거한다.	실시예 18
tBME S2 결정질 용매화물	tBME 용매에 제II형 다형체를 용해하고, 용매를 제거한다.	실시예 19
THF S3 결정질 용매화물	THF 용매에 제II형 다형체를 용해하고, 용매를 제거한다.	실시예 20
메틸아세테이트 S4 결정질 용매화물	메틸아세테이트 용매에 제II형 다형체를 용해하고, 용매를 제거한다.	실시예 21
에틸포르메이트 S4 결정질 용매화물	에틸포르메이트 용매에 제II형 다형체를 용해하고, 용매를 제거한다.	실시예 22

제II형 다형체는 다양한 분석법을 사용하여 동정할 수 있다. 일부 구체예에서, 제II형 다형체는 하기 특징 중 하나(및 대체로 2, 3, 4 또는 5 모두)의 특징을 갖는 것으로 정의된다:

d. 약 113∼약 119℃의 융점; 또는

e. 약 15 J/g의 용융 엔탈피.

일부 구체예에서, 제II형 다형체는 약 2929 cm^-1에서 흡광 밴드를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다. 다른 구체예에서, 제II형 다형체는 약 1685 cm^-1에서 흡광 밴드를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다.

일부 구체예에서, 제II형 다형체는 6.5 (± 0.2) °2θ에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다.

일부 구체예에서, 제II형 다형체는 하기 특징 중 하나(및 대체로 2 또는 3 모두)의 특징을 갖는 것으로 정의된다:

a. 실질적으로 도 8에 도시한 바와 같은 분말 X선 회절 스펙트럼,

b. 실질적으로 도 9에 도시한 바와 같은 FT-라만 스펙트럼, 또는

c. 실질적으로 도 13에 도시한 바와 같은 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼.

본 발명의 일부 구체예는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서 조성물 중 적어도 검출가능한 양의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 제II형 다형체이다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 약 50% 이상(또는 약 75% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 99% 이상 또는 약 99.9% 이상)이 제II형 다형체이다. 다른 이러한 구체예에서, 조성물 중 치료 유효량의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 제II형 다형체이다. 또 다른 이러한 구체예에서, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 실질적으로 상 순수한 제II형 결정질 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체에 관한 것이다. 제III형 다형체를 제조하는 예시적인 방법은 예를 들어, 실시예 7, 10 및 11에 도시되어 있는 방법들을 포함한다. 제III형 다형체는 다른 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 고체상 형태에 비하여 보다 우수한 안정성을 나타내는 것으로 여겨진다. 또한, 제III형 다형체 는 20,23-디피페리디닐-5-O- 마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태에 비하여 이로운 포장성, 열역학성, 동력학성, 표면성, 기계적 특성, 여과성 또는 화학 순도는 나타낸다고 할 수 있다. 또한, 제III형 다형체는 예를 들어, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체를 제조하는데 유용하다. 이는 예를 들어, tBME/헵탄 용매에 제III형 다형체 결정을 용해시키고, 용매를 제거하여 얻을 수 있다. 예를 들어, 실시예 15를 참조한다.

제III형 다형체는 다양한 분석법을 사용하여 동정할 수 있다. 일부 구체예에서, 제III형 다형체는 하기 특징들 중 하나(및 대체로 2, 3, 4 또는 5 모두)의 특징을 갖는 것으로 정의된다:

d. 약 107∼약 134℃의 융점; 또는

e. 약 38 J/g의 용융 엔탈피.

일부 구체예에서, 제III형 다형체는 약 2943, 약 2917, 약 1590, 약 1733, 약 1669, 약 1193, 약 1094 및 약 981 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 제III형 다형체는 약 2943, 약 2917, 약 1590, 약 1733, 약 1094 및 약 981 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다.

일부 구체예에서, 제III형 다형체는 6.1 (± 0.2) °2θ에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다.

일부 구체예에서, 제III형 다형체는 하기 특징 중 하나(및 대체로 2 또는 3 모두)의 특징을 갖는 것으로 정의된다:

a. 실질적으로 도 15에 도시한 바와 같은 분말 X선 회절 스펙트럼,

b. 실질적으로 도 16에 도시한 바와 같은 FT-라만 스펙트럼, 또는

c. 실질적으로 도 20에 도시한 바와 같은 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼.

본 발명의 일부 구체예는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 여기서 조성물 중 적어도 검출가능한 양의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 제III형 다형체이다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 약 50% 이상(또는 약 75% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 99% 이상 또는 약 99.9% 이상)이 제III형 다형체이다. 다른 이러한 구체예에서, 조성물 중 치료 유효량의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 제III형 다형체이다. 또다른 이러한 구체예에서, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 실질적으로 상 순수한 제III형 결정질 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제IV형 다형체에 관한 것이다. 제IV형 다형체를 제조하는 방법은 예를 들어, 실시예 23에 나타낸 방법을 포함한다. 제IV형 다형체가 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태에 비하여 이로운 물리적 안정성, 화학적 안정성, 포장성, 열역학성, 동력학성, 표면성, 기계적 특성, 여과성 또는 화학 순도를 나타낸다고 할 수 있다.

제IV형 다형체는 다양한 분석 방법을 사용하여 동정할 수 있다. 일부 구체예ㅔ서, 제IV형 다형체는 하기 특징 중 하나(대체로 2 모두)의 특징을 갖는 것으로 정의된다:

a. 약 3559, 약 2933, 약 1743, 약 1668, 약 1584, 약 1448, 약 1165, 약 1075, 약 1060, 약 1045, 약 1010, 약 985, 약 839 및 약 757 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼; 또는

b. 약 149∼약 155℃의 융점.

일부 구체예에서, 제IV형 다형체는 1743 cm^-1에서 흡광 밴드를 갖는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다. 다른 구체예에서, 제IV형 다형체는 3559 cm^-1에서 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼을 갖는 것으로 정의된다.

다른 구체예에서, 제IV형 다형체는 하기 특징 중 하나(및 대체로 2 모두)의 특징을 갖는 것으로 정의된다:

a. 실질적으로 도 22에 도시한 바와 같은 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는

b. 실질적으로 도 24에 도시한 바와 같은 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼.

본 발명의 일부 구체예는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기서 조성물 중 적어도 검출가능한 양의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 제IV형 다형체이다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 약 50% 이상(또는 약 75% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 99% 이상 또는 약 99.9% 이상)은 제IV형 다형체이다. 다른 이러한 구체예에서, 조성물 중 치료 유효량의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 제IV형 다형체이다. 또 다른 이러한 구체예에서, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 실질적으로 상 순수한 제IV형 결정질 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드이다.

다른 구체예에서, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 결정질 형태는 용매화된 결정질 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 특히 관심 대상이 되는 용매화된 결정질 형태는 보다 바람직한 고체상 형태로 전환될 수 있는 것들이다. 다른 구체예에서, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리의 약학적으로 허용되는 용매화된 결정질 형태가 직접적으로 약학 조성물에 사용된다. 예를 들어, 일부 결정질 용매화물이 20,23-디페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태에 비하여 이로운 물리적 안정성, 화학적 안정성, 포장성, 열역학성, 동력학성, 표면성, 기계적 특성, 여과성 또는 화학 순도를 나타내는 경향이 있다고 할 수 있다. 또한, 용매화된 결정질 형태는 집합적으로 예를 들어, 고체 제형 형태로, 상이한 용해율 범위를 제공할 수 있다고 여겨진다. 약학 조성물에서 직접적으로 사용되는 경우, 바람직하게, 용매화된 결정질 형태는 실질적으로, 약학적으로 허용되지 않는 용매를 배제한다.

일부 구체예에서, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 결정질 형태는 20,23-디피페리디닐-5-O- 마이카미노실-타일로놀리드의 S1 결정질 용매화물을 포함한다. 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물은 예를 들어, 실시예 3(파트 E), 6, 8 및 9에 나타낸 방법들을 포함한다. 에탄올 S1 결정질 용매화물을 제조하는 방법은 예를 들어, 실시예 17에 나타낸 방법을 포함한다. 디에틸케톤 S1 결정질 용매화물을 제조하는 방법은 예를 들어, 실시예 18에 나타낸 방법을 포함한다.에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물은 예를 들어, 다른 고체상 형태를 제조하기 위한 중간체로서 유용하다. 표 2에는 이러한 방법을 요약하였다.

20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 결정질 형태를 제조하기 위한 에틸아세테이트 결정질 용매화물의 용도
S1 용매화물로부터 제조된 결정질 형태	사용가능한 방법의 예	실시예 방법의 예
제I형 다형체	에틸아세테이트 S1 용매화물 결정을 헵탄과 배합하고, 얻어진 혼합물을 가열한 후, 헵탄을 제거한다.	실시예 3, 파트 F
제III형 다형체	진공하에서 에틸아세테이트 S1 용매화물 결정을 건조한다.	실시예 7 및 10
제IV형 다형체	에틸아세테이트 S1 결정을 헵탄과 배합한 후, 얻어진 혼합물을 교반하면서 연장기간 동안 예를 들어, 적어도,약 80℃에서 가열한 후, 헵탄을 제거한다.	실시예 23

일부 구체예에서, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 결정질 형태는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 S2 결정질 용매화물을 포함한다. S2 결정질 용매화물을 제조하는 방법은 예를 들어, 실시예 19에 나타낸 방법을 포함한다. S2 결정질 용매화물(즉, tBME 용매화된 결정질 형태)가 약학 조성물로 직접 사용하는데 특히 적합할 수 있다는 것을 고려한다. 이 결정질 용매화물은 예를 들어 60℃에 1 mbar(절대압)에서 1일 동안 안정성을 나타낸다.

일부 구체예에서, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 결정질 형태는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 S3 결정질 용매화물을 포함한다. S3 결정질 용매화물을 제조하는 방법은 예를 들어, 실시예 20에 나타낸 방법을 포함한다.

일부 구체예에서, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 결정질 형태는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 S4 결정질 용매화물을 포함한다. 메틸아세테이트 S4 결정질 용매화물을 제조하는 방법은 예를 들어, 실시예 21에 나타낸 방법을 포함한다. 에틸포르메이트 S4 결정질 용매화물을 제조하는 방법은 예를 들어, 실시예 22에 나타낸 방법을 포함한다.

본 발명의 일부 구체예는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기서 조성물 중 적어도 검출가능한 양의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 상기 언급한 결정질 용매화물 형태 중 하나이다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 약 50% 이상(또는 약 75% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 99% 이상 또는 약 99.9% 이상)은 결정질 용매화물 형태이다. 일부 이러한 구체예에서, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 약 50% 이상(또는 약 75% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 99% 이상 또는 약 99.9% 이상)이 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물이다. 다른 구체예에서, 조성물 중 치료 유효량의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 상기 열거한 결정질 용매화물 형태 중 하나이다. 또다른 구체예에서, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 상기 언급한 결정질 용매화물 형태 중 하나로서 실질적으로 상 순수한 것이다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 실질적으로 상 순수한 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체, 제II형 다형체, 제III형 다형체, 제IV형 다형체 및 용매화된 결정질 형태로 이루어진 군에서 선택된 2 또는 그 이상의 고체상 형태의 조합물에 관한 것이다. 이러한 조합물은 예를 들어, 제어방출형 조성물을 포함하여, 다양한 용해 프로파일을 갖는 고형 약학 조성물의 제조에서 유용하다. 일 구체예에서, 조합물은 적어도 검출가능한 양의 제I형 다형체와 함께, 나머지 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드로서 제II형 다형체, 제III형 다형체, 제IV형 다형체 및 용매화된 결정질 형태로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 고체상 형태를 포함한다. 다른 구체예에서, 조합물은 적어도 검출가능한 양의 제II형 다형체와 함께, 나머지 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드로서 제I형 다형체, 제III형 다형체, 제IV형 다형체 및 용매화된 결정질 형태로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 고체상 형태를 포함한다. 다른 구체예에서, 조합물은 적어도 검출가능한 양의 제III형 다형체와 함께, 나머지 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드로서, 제I형 다형체, 제II형 다형체, 제IV형 다형체 및 용매화된 결정질 형태로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 고체상 형태를 포함한다. 또다른 구체예에서, 조합물은 적어도 검출가능한 양의 제IV형 다형체와 함께, 나머지 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드로서 제I형 다형체, 제II형 다형체, 제III형 다형체 및 용매화된 결정질 형태로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 고체상 형태를 포함한다.

20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 고체상 형태의 용도에 따라서, 공정 상에서 고려 사항은 특정 고체상 형태 또는 이러한 고체상 형태의 특정 조합물 선택에 유리할 수 있다. 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 고체상 형태(또는 최소 상 순도를 갖는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 고체상 형태)의 제조 용이성은 대체로 고체상 형태에 따라서 상이하다.

고체상 형태의 특징 규명

방법

본 발명에 따라 제조된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 샘플을 몇몇 다양한 방법을 사용하여 특징 규명하였다. 이들 방법은 하기의 방법을 포함한다.

제IV형 다형체를 제외한 모든 샘플에 대한 분말 X선 회절("PXRD") 스펙트럼은 Cu Kα 방사선(d값 산출용 파장: λ = 1.5418 Å); 35 kV/45mA 튜브 전력; VANTEC1 검출기; 및 0.017°2θ 스텝 크기, 스텝 당 105±5 sec 및 2°-50° 2θ 주사 범위를 사용하여 Bruker D8 Advance X선 회절분석기를 통해 획득하였다. 직경이 12 mm이고 깊이가 0.1 mm인 규소 단결정 샘플 홀더를 사용하였다. 제IV형 다형체에 대한 PXRD 스펙트럼은 Diffract Plus 소프트웨어, 0.04° 2θ 스텝 크기, 2 sec 스텝 시간, 5.0°-80.0 2θ 주사 범위, V20의 발산 슬릿 설정값, V20의 산란 방지 슬릿 설정값, 외부 검출기 슬릿, 회전부, 40 kV 발생기 전압, 30 mA 발생기 전류, 고감도 섬광 측정기 및 Cu X선관을 사용하는 Siemens D5000 X선 회절분석기를 통해 획득하였다.

퓨리에-변형 라만("FT-라만") 스펙트럼은 1064 nm 여기 파장을 사용하는 Nd: YAG 레이저, 100 mW 레이저 전력, Ge-검출기, 64 주사, 50∼3500 cm^-1 범위, 2 cm^-1 해상도 및 알루미늄 샘플 홀더를 이용하는 Bruker RFSlOO FT-라만분광분석기를 통해 획득하였다.

퓨리에 변형 적외선 분광분석기와 결합된 열중량분석기("TG-FTIR")의 측정 결과는 알루미늄 도가니(마이크로홀 또는 개방형), N₂ 분위기, 10℃/분의 가열 속도 및 25∼25O℃의 온도 범위를 사용하는 Bruker Vector 22 FT-IR 분광분석기가 구비된 Netzsch Thermo-Microbalance TG 209를 사용하여 획득하였다.

열중량분석기("TG") 측정값은 알루미늄 도가니(개방형), N₂ 분위기, 10℃/분의 가열 속도 및 25∼500℃의 온도 범위를 사용하는 Perkin Elmer TGS2 열중량 분석기를 통해 획득하였다.

시차 주사 열량 분석("DSC") 측정값은 제I형, 제II형 및 제III형 다형체에 대해서, 금 도가니; 10℃/분의 가열 속도를 사용하는 Perkin Elmer DSC7 시차 주사 열량분석기를 통해 획득하였다. 이러한 측정은 임의의 잔류 용매 및 수분을 제거한 후에 불활성 가스하(즉, 산소 부재하)에서 기밀 샘플 팬에서 수행하였다. 제I형 다형체를 사용하여 1회 주사를 수행하였다. 이 주사는 -5O℃∼약 21O℃에서 수행하였다. 제II형 및 제III형 다형체에 대해서 2회 주사를 수행하였는데, 제1 주사는 -5O℃∼15O℃에서 수행하였고, 제2 주사는 -5O℃∼200℃에서 수행하였다. DSC 측정값은 제IV형 다형체에 대해 알루미늄 도가니, 커버 가스로서 공기, 10K/분의 가열 속도, 30∼200℃의 가열 범위 및 5 mg 샘플 크기를 사용하는 Mettler DSC-822e를 통해 획득하였다. 본 출원인은 DSC가 특히 변동하기 쉬우므로, 주의를 기울여 사용해야 한다고 여기고 있다.

동적 증기 흡착("DVS") 측정값은 Projekt Messtechnik SPS11-lOOn 수증기 흡착 분석기를 사용하여 획득하였다. 샘플들을 미량천칭 상의 알루미늄 도가니에 위치시키고, 25℃ 및 50% 상대 습도로 평형화시킨 후 25℃에서 하기의 사전설정 습도 프로그램: 50-95-0-50% 상대 습도를 개시하고, 시간 당 상대 습도 변화율 5% 이내 및 극한값에서 동일 습도 평형화 기간에서 주사하였다.

적외선("IR") 스펙트럼은 Portmann Instruments AG(현재는 Varian)의 Excalibur FT-IR 분광분석계를 사용하여 획득하였다. 2가지 기술을 사용하였다. 첫번째 기술은 감쇠 전반사("ATR") 적외선 분광분석법이다. ATR을 사용하여 스펙트럼을 획득하기 위해, 샘플의 스파츌라 끝부분을 ATR 셀의 샘플면상에 위치시키고(토크 120 n*cm), 3600∼700 cm^-1에서 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 2차 기술은 뉴졸에 혼련시킨 샘플(즉, 뉴졸 현탁액)을 사용하는 것이다. 이러한 샘플을 사용하여 스펙트럼을 획득하기 위해, 샘플의 스파츌라 끝부분을, 균질한 페이스트를 얻을 때까지 2 또는 3 액적의 뉴졸을 사용하여 막자 사발에서 완전하게 분쇄하였다. 이어, 이 페이스트를 NaCl 플레이트 상에 살포하고, 제2 NaCl 플레이트로 가압하여 얇은 균질 필름을 형성시켰다. 이들 샘플에 대해, 3600∼600 cm^-1에서 적외선 스펙트럼을 기록하였다.

마지막으로, 출원인은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 형상 및 크기에 대해 다양하게 관찰하였고, 그 관찰 결과를 하기에 요약하였다. 그러나, 고체상 형태를 제조하기 위해 사용된 방법에 따라서, 다른 결정형의 형상 및/또는 크기가 존재할 수 있으므로, 출원인은 이러한 자료를 신중하게 사용해야 한다는 것을 유념하였다.

제I형 다형체

하기 논의는 다양하게 관찰된 제I형 다형체의 특징을 제공한다.

i. 제I형 다형체의 외관

제I형 다형체는 대체로 소립자 형태로 존재하였다.

ii. 제I형 다형체의 분말 X선 회절 스펙트럼

제I형 다형체에 대해 관찰된 PXRD 스펙트럼을 도 1에 도시하였고, 제I형 다형체에 대한 X선 회절 분석 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

상기 스펙트럼의 특징은 2θ = 5.0°및 5.6°에서의 초기 피크가 포함되는 것이다.

일부 샘플의 경우, PXRD 스펙트럼은 얼마간의 비정질 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 오염물이 존재하는 것으로 나타났다. 그러나, 상기 나타낸 PXRD 스퍽트럼에 상응하는 샘플에서 이러한 비정질 물질이 실질적으로 존재하지 않는다고 여겨진다.

iii. 제I형 다형체의 FT-라만 스펙트럼

제I형 다형체에 대해 관찰된 FT-라만 스펙트럼을 도 2에 도시하였고, 상응하는 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

상기 스펙트럼의 특징은 2935 cm^-1, 1633 cm^-1 및 1596 cm^-1에서 강한 피크와, 1712 cm^-1, 1683 cm^-1 및 781 cm^-1에서 보다 작은 피크를 포함한다는 것이다.

iv. 제I형 다형체의 열중량분석 결과

도 3은 제I형 다형체의 TG-FTIR 분석 결과를 나타내는 것이다. 60∼18O℃의 온도 범위에서 0.6%의 중량 손실이 관찰되었다. 출원인은 이러한 결과가 수분 손실에 의한 것이라 여기고 있다. 또한, 소량이기 때문에, 출원인은 이러한 수분 손실이 수화물에 의한 것이라기 보다는 표면 흡수된 물에 의한 것이라고 생각된다.

v. 제I형 다형체의 시차 주사 열량분석 결과

도 4는 제I형 다형체에 대한 DSC 분석 결과를 나타낸 것이다. 용융 엔탈피 ΔH_fus가 57 J/g이고, 195℃에서 급격한 용융 피크가 존재하였다. 이하에 나타낸 바와 같이, 이러한 2 결과는 제II형 및 제III형 다형체에 대한 용융점 및 용융 엔탈피에 비해서 높은 것이다. 도 4에서, T_g 스텝은 거의 식별할 수가 없다. 이는 샘플의 90% 이상이 결정질임을 확증시켜주는 결과라고 여겨진다.

융점을 확인하기 위해 제I형 다형체 샘플을 독립적으로 분석하였다. 순도가 약 98%(w/w)인 샘플들은 융점이 192∼195℃인 것으로 나타났다.

vi. 제I형 다형체의 동적 증기 흡착 결과

도 5는 제I형 다형체에 대한 DVS 분석 결과를 도시한 것이다. 이 분석은 25℃에서 수행하였다. 95% 상대 습도에서 1 중량% 보다 낮은 최대 수분 흡수값이 관찰되었다.

vii. 제I형 다형체의 IR 스펙트럼 결과

도 6은 제I형 다형체에 대한 ATR-IR 스펙트럼 결과를 도시한 것이고, 도 7은 뉴졸 현탁액 중 제I형 다형체의 IR 스펙트럼 결과를 제공하는 그래프이다. 상응하는 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

제I형 다형체의 IR 데이타
ATR 방법으로 관찰된 강한 IR 흡광 밴드의 주파수(cm^-1)	뉴졸 방법으로 관찰된 강한 IR 흡광 밴드의 주파수(cm^-1)
	3544
2932	뉴졸 진동 밴드와 중첩
1711	1712
1682	1683
1635	1635
1599	1599
1442	뉴졸 진동 밴드와 중첩
1404	1406
1373	뉴졸 진동 밴드와 중첩
1350	1351
1307	1309
1262	1263
1182	1187
	1123
1107	1108
1079	1082
1053	1054
1008	1009
985	986
958	960
	928
909	900
	877
	861
842	843
818	816
783	782
	722

상기의 스펙트럼, 특히 ATR 스펙트럼의 특징은 2932 cm^-1, 1711 cm^-1, 1682 cm^-1, 1599 cm^-1, 1442 cm^-1, 1182 cm^-1, 1079 cm^-1, 1053 cm^-1, 1008 cm^-1, 985 cm^-1, 842 cm^-1 및 783 cm^-1에서 강한 흡광 밴드를 포함한다는 것이다. 1711 cm^-1 및 1682 cm^-1에서의 흡광 밴드가 특히 이 다형체에 대해 고유하게 나타났다. 1635 cm^-1, 1404 cm^-1 및 1182 cm^-1에서의 흡광 밴드도 이 다형체에서 특히 고유하게 나타났다.

제II형 다형체

하기 논의는 제II형 다형체에 대해 다양하게 관찰된 특징들을 제공한다.

i. 제II형 다형체의 외관

제II형 다형체는 대체로 최대 수 백 마이크론 크기의 사방정계 결정 형태로 존재하였다.

ii. 제II형 다형체의 분말 X선 회절 스펙트럼

제II형 다형체에 대해 관찰된 PXRD 스펙트럼 결과를 도 8에 도시하였고, 상응하는 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

상기 스펙트럼의 특징은 2θ = 6.5°에서 초기 및 최대 강도 피크를 포함한다는 것이다.

iii. 제II형 다형체의 FT-라만 스펙트럼

제II형 다형체에 대해 관찰된 FT-라만 스펙트럼을 도 9에 도시하였고, 상응하는 데이타를 하기 표 7에 나타내었다.

상기 스펙트럼의 특징은 2929 cm^-1, 1625 cm^-1 및 1595 cm^-1에서 강한 피크를 포함하고, 이보다 작지만 급격한 피크가 1685 cm^-1 및 783 cm^-1에서 포함된다.

iv. 제II형 다형체의 열중량분석 결과

도 10은 제II형 다형체에 대한 TG-FTIR 분석 결과를 도시한 것이다. 주로, 50∼100℃의 온도 범위에서 0.7% 중량 손실이 관찰되었다. 출원인은 이러한 손실이 수분 손실에 의한 것이라 생각한다. 22O℃ 보다 높은 온도에서 분해가 일어나기 시작했다.

v. 제II형 다형체의 시차 주사 열량분석 결과

도 11은 제II형 다형체의 DSC 분석 결과를 도시한 것이다. 제1 주사(실선)은 113℃에서 용융 피크가 나타났고 용융 엔탈피는 ΔH_fus = 15 J/g였다. 제2 주사(점선)는 유리 전이 온도("Tg")가 96.1℃로 나타났다. 재결정화는 관찰되지 않았다.

제II형 다형체의 샘플을 독립적으로 분석하여 용융점을 확인하였다. 순도가 약 96%(w/w)인 샘플은 융점이 113∼119℃로 나타났다.

vi. 제II형 다형체의 동적 증기 흡착 결과

도 12는 제II형 다형체에 대한 DVS 결과를 나타낸 것이다. 이 분석은 25℃에서 수행하였다. 95% 상대 습도에서 약 2 중량%의 최대 수분 흡수가 관찰되었다.

vii. 제II형 다형체의 IR 스펙트럼

도 13은 제II형 다형체의 ATR-IR 스펙트럼을 나타낸 것이고, 도 14는 뉴졸 현탁액 중 제II형 다형체의 IR 스펙트럼 그래프를 제공하는 것이다. 상응하는 데이타를 하기 표 8에 나타내었다.

제II형 다형체의 IR 데이타
ATR 방법으로 관찰된 강한 IR 흡광 밴드의 주파수(cm^-1)	뉴졸 방법으로 관찰된 강한 IR 흡광 밴드 의 주파수(cm^-1)
	3540
2935	뉴졸 진동 밴드와 중첩
1736	1741
1668	1669
	1626
1587	1591
1451	뉴졸 진동 밴드와 중첩
1372	뉴졸 진동 밴드와 중첩
1352	1349
1310	1313
	1302
1277	1277
1242	1245
	1217
	1187
1165	1166
	1116
1080	1087
1057	1058
1042	1044
1005	1005
981	980
966	966
934	933
910	908
	882
859	858
838	837
	811
781	780
755	755
	722

상기 스펙트럼, 특히 ATR 스펙트럼의 특징은 2935 cm^-1, 1736 cm^-1, 1668 cm^-1, 1587 cm^-1, 1451 cm^-1, 1165 cm^-1, 1080 cm^-1, 1057 cm^-1, 1042 cm^-1, 1005 cm^-1, 981 cm^-1, 838 cm^-1 및 755 cm^-1에서 강한 흡광 밴드를 포함한다는 것이다.

제III형 다형체

하기 논의는 다양하게 관찰된 제III형 다형체의 특징을 제공한다.

i. 제III형 다형체의 외관

제III형 다형체는 일반적으로 세침 형태로 존재하였다.

ii. 제III형 다형체의 분말 X선 회절 스펙트럼

제III형 다형체에 대해 관찰된 PXRD 스펙트럼을 도 15에 도시하였고, 상응하는 데이타를 하기 표 9에 나타내었다.

상기 스펙트럼의 특징은 2θ = 6.1°에서 가장 강한 피크가 포함되고, 2θ = 5.6°에서 보다 작은 피크가 수반된다는 것이다. 이들 2 피크의 상대 강도는, 스펙트럼의 다른 피크의 상대 강도가 그러한 것처럼, 뱃치에 따라 다양하게 관찰되었다. 이러한 편차가 PXRD에서 일반적인 것은 아니다. 종종, 이들은 특히 이방성(즉, 침- 및 판-유사) 결정에서의 배향 효과에 기인한다. 그러나, 대체로 이러한 편차는 정상적으로는 강도보다는 피크 위치에 의존적이기 때문에 다형체 동정에 영향을 주지 않는다.

iii. 제III형 다형체의 FT-라만 스펙트럼

제III형 다형체에 대해 관찰된 FT-라만 스펙트럼을 도 16에 도시하였고, 상응하는 데이타를 하기 표 10에 나타내었다.

상기 스펙트럼의 특징은 2943 cm^-1, 2917 cm^-1, 1627 cm^-1 및 1590 cm^-1에서 강한 피크, 및 1733 cm^-1, 1669 cm^-1, 1193 cm^-1, 1094 cm^-1 및 981 cm^-1에서 보다 작은 피크가 포함된다는 것이다.

iv. 제III형 다형체의 열중량분석 결과

1 샘플의 TG-FTIR 분석 결과, 최대 22O℃에서 1.7% 중량 손실이 보였으며, 대부분의 손실은 50 내지 12O℃에서 일어났다. 이러한 중량 손실은 샘플 내 물 또는 아세토니트릴(아세토니트릴에 대한 IR-검출기의 감응성이 낮음)에 의한 것이라 추측된다.

도 17은 제III형 다형체에 대한 TG 분석 결과를 나타낸 그래프이다. 최대 200℃에서 0.05% 보다 낮은 중량 손실이 관찰되었다. 27O℃ 보다 높은 온도에서 분해가 시작되었다.

v. 제III형 다형체에 대한 시차 주사 열량분석 결과

도 18은 제III형 다형체에 대한 DSC 분석 결과를 나타내는 그래프이다. 제1 주사(실선)은 134℃에서 용융 피크가 나타났고, 용융 엔탈피 ΔH_fus = 38 J/g였다. 냉각시에, 상기 물질은 비정질 상태로 고형화되었다. 제2 주사(점선)는 T_g가 96℃였고, 재결정화 및 융융이 195℃에서 다시 일어났다.

제III형 다형체 샘플을 독립적으로 분석하여 용융점을 확인하였다. 순도가 약 99%인 샘플은 용융점이 122∼126℃로 나타났다.

vi. 제III형 다형체의 동적 증기 흡착 결과

도 19는 제III형 다형체의 DVS 분석 결과를 나타내는 그래프이다. 이 분석은 25℃에서 수행하였다. 70 내지 85%의 상대 습도에서 약 6%의 수분 흡수가 관찰되었다.

vii. 제III형 다형체의 IR 스펙트럼

도 20은 제III형 다형체에 대한 ATR-IR 스펙트럼을 나타내는 것이고, 도 21은 뉴졸 현탁액 중 제III형 다형체의 IR 스펙트럼을 제공하는 것이다. 상응하는 데이타를 하기 표 11에 나타내었다.

제III형 다형체의 IR 데이타
ATR 방법으로 관찰된 강한 IR 흡광 밴드의 주파수(cm^-1)	뉴졸 방법으로 관찰된 강한 IR 흡광 밴드 의 주파수(cm^-1)
	3541
2931	뉴졸 진동 밴드와 중첩
1732	1734
1667	1669
	1626
1590	1591
1453	뉴졸 진동 밴드와 중첩
1376	뉴졸 진동 밴드와 중첩
1350	1350
1304	1312
1277	1277
1256	1256
1217	1217
	1189
1165	1165
1081	1087
1057	1060
1046
1005	1004
981	980
965	966
934	935
908	908
	881
859
834	836
812	811
780
756	757
722

스펙트럼, 특히 ATR 스펙트럼의 특징은 2931 cm^-1, 1732 cm^-1, 1667 cm^-1, 1590 cm^-1, 1453 cm^-1, 1165 cm^-1, 1081 cm^-1, 1057 cm^-1, 1046 cm^-1, 1005 cm^-1, 981 cm^-1, 834 cm^-1 및 756 cm^-1에서 강한 흡광 밴드를 포함한다는 것이다.

제IV형 다형체

하기 논의는 다양하게 관찰된 제IV형 다형체의 특징을 제공한다.

i. 제IV형 다형체의 분말 X선 회절 스펙트럼

제IV형 다형체에 대해 관찰된 PXRD 스펙트럼을 도 22에 도시하였고, 상응하는 데이타를 하기 표 12에 나타내었다.

ii. 제IV형 다형체의 시차 주사 열량분석 결과

도 23은 제IV형 다형체의 DSC 분석 결과를 도시한 그래프이다. 이 그래프는 155℃에서 피크가 나타나는데, 이것이 제IV형 다형체에 해당되는 것이라 여겨진다. 이 그래프는 또한, 제I형 다형체에 해당되는 것으로 여겨지는, 191℃에서의 피크가 나타났다. 이 샘플이 제I형 및 제IV형 다형체 둘 모두를 함유하거나, 또는 가열 동안 제IV형 다형체가 제I형 다형체로 전환된 것으로 생각된다.

제IV형 다형체를 독립적으로 분석하여 융점을 확인하였다. 순도가 약 90.0%(w/w)인 샘플은 융점이 149∼152℃인 것으로 나타났다.

iv. 제IV형 다형체의 IR 스펙트럼

도 24는 제IV형 다형체의 ATR-IR 스펙트럼을 나타낸 것이고, 도 25는 뉴졸 현탁액 중 제IV형 다형체의 R 스펙트럼을 제공한다. 상응하는 데이타를 하기 표 13에 나타내었다.

제IV형 다형체의 IR 결과
ATR 방법으로 관찰된 강한 IR 흡광 밴드의 주파수(cm^-1)	뉴졸 방법으로 관찰된 강한 IR 흡광 밴드 의 주파수(cm^-1)
3559	3568
2933	뉴졸 진동 밴드와 중첩
1743	1745
1668	1670
	1620
1584	1588
1448	뉴졸 진동 밴드와 중첩
	1441
	1394
1370	뉴졸 진동 밴드와 중첩
	1351
	1314
1307
1272	1271
1259	1259
	1215
1195	1195
1165	1166
	1140
1118	1116
1075	1075
1060
1045	1046
1010	1010
985	992
954	953
	936
	910
	872
	860
839	839
	810
785	784
757	756
	722

스펙트럼, 특히 ATR 스펙트럼의 특징은 2933 cm^-1, 1743 cm^-1, 1668 cm^-1, 1584 cm^-1, 1448 cm^-1, 1165 cm^-1, 1075 cm^-1, 1060 cm^-1, 1045 cm^-1, 1010 cm^-1, 985 cm^-1, 839 cm^-1 및 757 cm^-1에서 강력한 흡광 밴드를 포함한다는 것이다. 3559 cm^-1에서의 흡광 밴드가 특히 이 다형체에 대해 고유한 밴드로서 나타났다.

S1 결정질 용매화물

하기 논의는 다양하게 관찰된 S1 결정질 용매화물의 특징을 제공한다. 하기의 PXRD 및 FT-라만 데이타가 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물에 상응하는 것이지만, 이 데이타는 대체로 디에틸케톤 및 에탄올 결정질 용매화물의 특징에도 적용가능한데, 이들이 에틸아세테이트 결정질 용매화물과 등정형이기 때문이다.

i. 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물의 외관

에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물은 대체로 세침 형태이거나, 또는 섬유로 분해되는 경향이 있는 보다 큰 결정 형태였다.

ii. 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물의 분말 X선 회절 스펙트럼

에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물에 대해 관찰된 PXRD 스펙트럼을 도 26에 도시하였으며, 상응하는 데이타를 하기 표 14에 나타내었다.

상기 스펙트럼의 특징은 2θ = 5.6°및 6.1°에서 초기 피크가 포함된다는 것이다.

iii. 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물의 FT-라만 스펙트럼

에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물에 대해 관찰된 FT-라만 스펙트럼을 도 27에 도시하였고, 상응하는 데이타를 하기 표 15에 나타내었다.

상기 스펙트럼의 특징은 2936 cm^-1, 1625-1627 cm^-1 및 1586 cm^-1에서 강한 피크; 및 1745 cm^-1, 1669 cm^-1 및 978 cm^-1에서 보다 작지만 급격한 피크가 포함된다는 것이다.

iv. S1 결정질 용매화물의 열중량 분석 결과

도 28, 29 및 30은 각각 에틸아세테이트, 에탄올 및 디에틸케톤 S1 결정질 용매화물에 대한 TG-FTIR 결과를 도시한 그래프이다. 이들 결과는 실질적으로 순수한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드로 가정한, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 분자 당 대략 1 용매 분자로서 결정질 용매화물이 존재하는 것을 확증시켜주는 것이다. 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물은 에틸아세테이트 유리에 의해 대략 4.1%의 중량 손실이 나타났다. 이는 0.36의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드에 대한 에틸아세테이트의 몰비에 상응하는 것이다. 에탄올 S1 결정질 용매화물은 에탄올 유리로 인해 최대 200℃에서 대략 6.6%의 중량 손실이 나타났다(이 S1 결정질 용매화물은 또한 소량의 물을 함유할 수 있고, 이 역시 유리될 수 있음). 이는 1.1의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드에 대한 에탄올의 몰비에 상응하는 것이다. 그리고, 디에틸케톤 S1 결정질 용매화물은 디에틸케톤 유리에 의해 중량 손실이 10%로 나타났다. 이는 1.0의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드에 대한 디에틸케톤의 몰비에 상응하는 것이다. 이러한 결과를 하기 표 16에 요약하였다.

S1 결정질 용매화물에 대한 TG-FTIR 결과
결정질 용매화물	검출된 용매	20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 분자 당 용매 분자
에틸아세테이트	에틸아세테이트 물	∼0.4 에틸아세테이트 + 0.6 물
에탄올	에탄올	1.1 에탄올
디에틸케톤	디에틸케톤	1.0 디에틸케톤

각각의 결정질 용매화물에서, 중량 손실은 40∼5O℃에서 시작되었다. 이는 상대적으로 안정성이 낮은 것을 의미하고, 예를 들어, 에틸아세테이트 결정질 용매화물이 대기 온도에 진공 건조를 통해 제III형 다형체로 쉽게 전환될 수 있다는 관찰결과와 일치하는 것이다. 예를 들어, 실시예 7을 참조한다. 에틸아세테이트 결정질 용매화물의 결과는 용매 분자가 물로 치환될 수 있다는 것을 의미하고, 제III형 다형체의 DVS 결과와 일치한다.

S2 결정질 용매화물

하기 논의는 S2 결정질 용매화물에 대해 다양하게 관찰된 특징을 제공한다.

i. tBME S2 결정질 용매화물의 외관

tBME S2 결정질 용매화물은 대체로 불분명한 결정 형태로 존재하였고, 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물 결정과 비교하여, 섬유로 분해되는 경향이 나타나지 않았다.

ii. tBME 중 tBME S2 결정질 용매화물의 가용성

tBME 중 tBME S2 결정질 용매화물의 가용성은 40∼50 ㎎/㎖이었다. 따라서, 이러한 가용성은 tBME 중 제II형 다형체의 가용성에 비하여 적어도 10배 낮은 것이다.

ii. tBME S2 결정질 용매화물의 분말 X선 회절 스펙트럼

tBME S2 결정질 용매화물에 대해 관찰된 PXRD 스펙트럼을 도 31에 도시하였고, 상응하는 데이타를 하기 표 17에 나타내었다.

상기 스펙트럼의 특징은 2θ= 6.1°, 10.0°, 10.3°, 17.0°, 18.6° 및 20.1°에서 유사한 강도의 수 개의 피크를 포함한다는 것이다.

iv. tBME S2 결정질 용매화물의 FT-라만 스펙트럼

tBME S2 결정질 용매화물에 대해 관찰된 FT-라만 스펙트럼을 도 32에 도시하였고, 상응하는 데이타를 하기 표 18에 나타내었다.

상기 스펙트럼의 특징은 2928 cm^-1, 1623 cm^-1 및 1587 cm^-1에서 강한 피크; 1674 cm^-1, 1244 cm^-1, 1190 cm^-1, 780 cm^-1 및 728 cm^-1에서 보다 작지만, 급격한 피크를 포함한다는 것이다.

v. tBME S2 결정질 용매화물의 열중량분석 결과

도 33은 tBME S2 결정질 용매화물에 대한 TG-FTIR 결과를 도시한 그래프이다. tBME 유리로 인해 약 8.7-10%의 중량 손실이 일어났다. 이러한 중량 손실은, 실질적으로 순수한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드로 가정한, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 분자 당 0.8-0.9 tBME 분자에 상응하는 것이다. 거의 모든 중량 손실은 9O℃ 보다 높은 온도에서 발생하였으며, 온도를 100℃ 보다 높이 승온시에 급격한 스텝을 가졌다. 따라서, 대부분의 중량 손실은 tBME의 비등점보다 높은 온도에서 발생하였다. tBME 결정질 용매화물은 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물보다 안정한 것으로 나타났다. 이러한 안정성은 탈용매 실험으로 검증하였는데, 이때 대기 온도 및 7O℃의 양 온도에 진공 하에서 건조시 어떠한 용매 손실도 관찰되지 않았다.

S3 결정질 용매화물

하기 논의는 다양하게 관찰된 S3 결정질 용매화물의 특징을 제공한다.

i. THF S3 결정질 용매화물의 외관

THF S3 결정질 용매화물은 대체로 불규칙한 덩어리 형태로 존재하였고, S1 용매화물 결정과 비교하여, 섬유로 분해되는 경향은 나타나지 않았다.

iii. THF S3 결정질 용매화물의 분말 X선 회절 스펙트럼

THF S3 결정잴 용매화물에 대해 관찰된 PXRD 스펙트럼은 도 34에 도시하였고, 상응하는 데이타를 하기 표 19에 나타내었다.

상기 스펙트럼의 특징은 2θ= 6.2°, 10.1°, 10.5°, 13.6°, 16.7°, 17.2°, 18.8° 및 20.5°에서 유사한 강도를 갖는 수 개의 피크가 포함된다는 것이다.

iii. THF S3 결정질 용매화물의 FT-라만 스펙트럼

관찰된 THF S3 결정질 용매화물에 대한 FT-라만 스펙트럼은 도 35에 도시하였고, 상응하는 데이타는 표 20에 나타내었다.

이 스펙트럼의 특징은 2928 cm^-1, 1622 cm^-1 및 1586 cm^-1에서 강한 피크; 및 1673 cm^-1, 1244 cm^-1, 1191 cm^-1 및 782 cm^-1에서 작지만 급격한 피크가 포함된다는 것이다.

iv. THF S3 결정질 용매화물의 열중량분석 결과

도 36은 THF S3 결정질 용매화물에 대한 TG-FTIR 결과를 도시한 그래프이다. 대부분의 중량 손실은 THF의 비점보다 높은 온도에서 일어났다. 구체적으로, 10% 보다 낮은 중량 손실은 60∼100℃에서 일어난 반면, 대략 80%의 손실이 110∼18O℃에서 일어났다. 이 결과, THF 유리로 인하여 100℃ 보다 높은 온도에서 약 8.1%의 중량 손실이 일어난 것으로 확인되었다. 이는 실질적으로 순수한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드로 가정한, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 분자 당 약 0.8 THF 분자에 상응하는 것이다.

S4 결정질 용매화물

하기 논의는 다양하게 관찰된 S4 결정질 용매화물의 특징을 제공한다. 하기의 PXRD 및 FT-라만 데이타가 메틸아세테이트 S4 결정질 용매화물에 상응하는 것이지만, 이 데이타는 대체로 에틸포르메이트 결정질 용매화물을 특징규명하는데 적용할 수 있는데, 이것이 메틸아세테이트 결정질 용매화물과 등정형이기 때문이다.

i. 메틸아세테이트 S4 결정질 용매화물의 외관

메틸아세테이트 S4 결정질 용매화물은 일부, 성장이 잘된 사방정계 결정을 함유하였다. 이 결정은 S1 용매화물 결정과 비교하여 섬유로 분해되는 경향을 나타내지 않았다.

ii. 메틸아세테이트 S4 결정질 용매화물의 분말 X선 회절 스펙트럼

메틸아세테이트 S4 결정질 용매화물에 대해 관찰된 PXRD 스펙트럼을 도 37에 도시하였고, 상응하는 데이타를 하기 표 21에 나타내었다.

이 스펙트럼의 특징은 2θ = 6.3°, 10.1°, 10.5°, 14.8°, 16.8°, 17.4°, 18.9° 및 20.9°에서 유사한 강도를 갖는 수 개의 피크를 포함한다는 것이다.

iii. 메틸아세테이트 S4 결정질 용매화물의 FT-라만 스펙트럼

메틸아세테이트 S4 결정질 용매화물에 대해 관찰된 FT 스펙트럼을 도 38에 도시하였고, 상응하는 데이타를 하기 표 22에 나타내었다.

이 스펙트럼의 특징은 2949 cm^-1, 2934 cm^-1, 1619-1621 cm^-1 및 1581-1584 cm^-1에서 강한 피크; 및 1671 cm^-1, 1243 cm^-1, 1191 cm^-1, 981 cm^-1 및 782 cm^-1에서 보다 작지만, 급격한 피크를 포함한다는 것이다.

iv. S4 결정질 용매화물의 열중량분석 결과

도 39 및 40은 각각 메틸아세테이트 및 에틸포르메이트 S4 결정질 용매화물에 대한 TG-FTIR 결과를 도시한 그래프이다. 이 결과로 결정질 용매화물의 존재가 검증되었다. 메틸아세테이트 결정질 용매화물의 경우, 메틸아세테이트 유리로 인해 약 8.4%의 중량 손실이 존재하였다. 그리고, 에틸포르메이트 결정질 용매화물의 경우, 약 7.7%의 중량 손실이 존재하였다. 관찰 결과를 기초로, 메틸아세테이트 결정질 용매화물이 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 분자 당 약 0.9 메틸아세테이트 분자를 가지며, 에틸포르메이트 결정질 용매화물은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 분자 당 약 0.6∼약 0.8 에틸포르메이트 분자를 갖는 것으로 개산되었다. 이러한 2 개산치 모두는 본질적으로 순수한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드라고 가정한 것이다. 10%보다 낮은 중량 손실이 메틸아세테이트 결정질 용매화물의 경우는 70∼11O℃에서 발생하였고, 에틸포르메이트 결정질 용매화물의 경우는 60∼9O℃에서 발생하였다. 상기 2 결정질 용매는, 탈용매화가 빠르게 진행되었다. 탈용매화는, 메틸아세테이트 결정질 용매화물의 경우는 16O℃에서 거의 완료되었고, 에틸포르메이트 결정질 용매화물은 13O℃에서 거의 완료되었다.

B. 마크롤리드를 사용한 약제의 제조 및 치료 방법

상기 기술한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다양한 결정질 형태를 예를 들어, 동물, 특히 가축류 및 가금류에서 파스튜렐라병을 치료하는데 사용할 수 있다. 일부 구체예에서, 결정질 마크롤리드 형태(들)를 사용하여 만하이미아 해몰라이티카, 파스튜렐라 멀토시다 및 히스토필러스 솜니와 관련된 소 호흡기 질환(BRD)을 갖는 동물을 치료한다. 다른 구체예에서, 결정질 마크롤리드 형태(들)을 사용하여 악티노바실러스 플루로뉴모니아, 파스튜렐라 멀토시다 및 보르데텔라 브론키셉티카와 관련된 돼지 호흡기 질환을 갖는 동물을 치료한다.

대체로, 마크롤리드의 치료 유효량을 수용자 동물에게 투여한다. 본 발명에서 사용하는 용어 "치료 유효량"은 표적 병원체(들) 감염증을 예방하거나, 이러한 감염증의 위험도를 줄이거나, 상기 감염증 발병을 지연시키거나, 상기 감염증을 완화, 억제 또는 제거하기에 충분한 양을 포함한다. 대체로, 치료 유효량은 감염 부위에서 표적 병원체(들)를 제어하는데 효능이 있는 농도를 획득하는데(또한, 감염에 민감한 부위에서 감염증 발병을 지연시키거나, 감염증의 위험도를 감소시키거나, 또는 감염증을 예방하기 위해 사용시) 필요한 양으로 정의된다. 감염 부위(또는 감염에 민감한 부위)에서의 농도는 바람직하게, 표적 병원체에 대한 마크롤리드의 MIC₉₀ 수준(최소 억제 농도, 즉, 표적 병원체의 90%의 성장을 억제하는 농도)과 적어도 동일하다. 바람직하게는, 단일 용량을 투여하는 것이지만, 이러한 양을 2 이상의 개별 용량으로 동물 수용자에게 투여할 수 있다. 마크롤리드가 다른 활성 성분(들)과 투여되는 범위에서, 용어 "치료 유효량"은 함께, 표적 병원체(들) 감염증을 예방하거나, 이러한 감염증의 위험도를 줄이거나, 상기 감염증의 발병을 지연시키거나, 상기 감염증을 완화, 억제 또는 제거하기에 충분한 마크롤리드와 다른 활성 성분(들)의 총량을 의미한다.

바람직한 용량 계획에 영향을 주는 인자는 동물 수용자의 유형(예를 들어, 종 및 품종 등), 연령, 체중, 성별, 섭식, 활동도 및 상태; 병변 상태의 중증도; 조성물 투여에 사용되는 장치를 비롯하여 사용되는 투여 유형; 약리학적 고려사항, 예컨대 투여되는 특정 조성물의 활성, 효능, 약동력학 및 독성 프로파일; 조성물 중 추가 활성 성분(들)의 존재 유무; 및 조성물이 약물 및/또는 백신 조합물의 일부로서 투여되는가의 여부 등을 포함한다. 따라서, 실제 적용 용량은 특정 동물 환자에 따라 다양할 수 있으며, 그에 따라, 상기 기술한 대표적인 용량을 벗어날 수 있다. 이러한 용량 조정을 결정하는 것은 대체로 통상의 수단을 사용하는 당분야의 기술에 속한다.

대체로, 마크롤리드는, 대신 다수회 투여하는 것을 고려할 수 있지만, 동물에게 1회 투여될 수 있다.

소의 경우, 투여되는 마크롤리드의 총량은 전형적으로 체중 1 kg 당 약 0.1∼약 40 mg, 보다 전형적으로는 체중 1 kg 당 약 1∼약 10 mg이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 소에게 투여되는 양은 체중 1 kg 당 약 4 mg이다. 마크롤리드를 임의 연령의 소에게 투여할 수 있지만, 일부 구체예에서, 마크롤리드는 약 1월령 내지 약 1.5세이거나 또는 약 6월령 내지 약 1세의 소에게 투여된다. 일부 구체예에서, 마크롤리드는 가축 사육장으로 들여보내는 젖을 뗀 송아지(대체로 약 6월령)에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 소는 약 2주령∼약 12주령인 송아지이고, 마크롤리드는 체중 1 kg 당 약 1∼약 10 mg이 예방 목적으로 투여되거나, 또는 체중 1 kg 당 약 2∼약 20 mg이 존재하는 감염증을 치료하기 위한 목적으로 투여된다.

돼지의 경우, 투여되는 마크롤리드의 총량은 전형적으로 체중 1 kg 당 0.1∼약 50 mg, 보다 전형적으로는 체중 1 kg 당 약 1∼약 10 mg이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 돼지에게 투여되는 양은 체중 1 kg 당 약 4 mg이다. 다른 구체예에서, 돼지에게 투여되는 양은 체중 1 kg 당 약 5 mg이다. 임의 연령의 돼지에게 마크롤리드를 투여할 수 있지만, 성장기-완료기 돼지에게 투여된다.

투여 방법은 동물에 따라 다양할 수 있지만, 대형 동물 예컨대 소, 돼지 및 말 등의 경우에는, 경구 또는 비경구로 투여되는 것이 바람직하다. "비경구" 투여는 예를 들어, 피하 주사, 정맥 내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 점막하 주사 및 주입법을 포함한다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 동물 수용자는 소이고, 마크롤리드 조성물은 피하, 예컨대 목에 투여된다. 다른 구체예에서, 예를 들어, 동물 수용자는 돼지이고, 마크롤리드 조성물은 근육내 투여된다.

결정질 마크롤리드 형태(들)를 사용하여 약학 조성물(또는 "약제")을 형성할 수 있다. 상기 조성물은 전체적으로 이러한 결정질 마크롤리드 형태 중 1 이상을 포함할 수 있다는 것을 고려한다. 그러나, 보통, 상기 조성물은 다른 성분도 포함한다.

조성물 중 다른 성분은 예를 들어, 다른 활성 성분을 포함할 수 있다. 대안적으로(또는 추가적으로), 이러한 다른 성분은 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 운반체 및/또는 보조제(집합적으로 "부형제"라고 함)를 포함할 수 있다. 이러한 부형제의 선택은 다양한 인자들, 예컨대 투여 방식; 조성물을 투여하는데 사용되는 장치; 약리학적 고려 사항, 예컨대 특정 조성물의 활성, 효능, 약동력학 및 독성 프로파일; 조성물 중 추가 활성 성분(들)의 존재; 및 조성물이 약물 및/또는 백신 조합물의 일부로서 투여되는가의 여부 등에 따라 좌우된다.

고체 마크롤리드 조성물은 예를 들어, 사카라이드 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 유도체, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 등을 포함할 수 있다.

액체 마크롤리드 조성물은 예를 들어, 물, 등장성 생리적 염수, 링거액, 에틸 알콜 및/또는 인산 완충액을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한, 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유 및/또는 다가알콜 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리(에틸렌 글리콜-2-프로필렌 글리콜-2-폴리에틸렌 글리콜)을 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어 조성물에 대한 일례에서, 1 이상의 보존제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 보존제의 존재는 예를 들어, 장기간, 예를 들어, 수 일, 수 주, 수 개월 또는 수 년간 보존하게 되는 조성물 또는 용매에 이로움을 제공할 수 있다. 적절한 보존제를 선택하는 경우에, 고려되는 요인은 예를 들어, 이의 항미생물 활성, 항미생물 활성에 바람직한 pH 범위; 바람직한 항미생물 활성을 갖는 최소 농도; 이의 수용성 및 다른 물리적 특성(예를 들어, 발포를 일으킬 가능성); 비경구용도의 적합성; 활성 성분(들)과의 상호작용 가능성(예를 들어, 이의 활성 성분의 가용성에 대한 영향); 비활성 성분과의 상호작용 가능성(예를 들어, 용매 안정성에 대한 영향); 및 조성물 또는 용매를 제조, 판매 또는 사용하는 경우 적용될 수 있는 임의의 관리 규정 등을 포함한다. 고려되는 보존제는 예를 들어, 파라벤, 프로필렌 글리콜, 벤즈알코늄 클로라이드, 페닐에탄올, 클로로크레솔, 메타크레솔, 에탄올, 페녹시에탄올 및 벤질알콜을 포함한다.

마크롤리드 조성물에 적절한 약학적으로 허용되는 부형제에 대한 추가 논의는 예를 들어, 문헌 ["Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th Edition, 2000)](본 발명에 참조하여 포함시킴)을 참조한다. 설명을 위해서, 다른 적절한 부형제에는 예를 들어, 착색제, 향미제 및 증점제, 예콘대 포비돈 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 포함될 수 있다.

보통, 마크롤리드는 약학 조성물 중 약 0.5 중량% 이상을 차지한다. 예를 들어, 돼지용 일부 구체예에서, 비경구 투여를 위해 적절한 마크롤리드 농도는 예를 들어, 약 5∼약 500 mg/ml, 약 10∼약 100 mg/ml 또는 약 20∼약 60 mg/ml(e.g., 약 40 mg/ml)일 수 있다. 추가 예에서, 소에 대해 사용되는 일부 구체예에서, 비경구 투여를 위해 적절한 마크롤리드 농도는 예를 들어, 약 5 mg/ml∼약 2.0 g/ml, 약 10 mg/ml∼약 1.0 g/ml, 50∼약 500 mg/ml 또는 약 100∼약 300 mg/ml(e.g., 180 mg/ml)일 수 있다.

마크롤리드 농도는 제형에 따라 다양할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 마크롤리드를 비경구 투여하는 경우, 바람직하게 상기 마크롤리드 농도는 비경구 투여에 허용되는 부피로 마크롤리드의 바람직한 치료 유효량을 제공하기에 충분하다. 최대 허용되는 부피는 예를 들어, 투여에 사용되는 장치, 비경구 투여 유형, 수용자 동물의 크기 및 사용자의 주관적인 요구도에 따라서 다양할 수 있다.

일부 구체예에서, 약학 조성물은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 결정질 형태(들)를 부형제(들)에 용해시키는 단계를 포함하는 방법으로 형성시킨 액체 조성물을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 부형제(들)에 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 결정질 형태(들)를 현탁시키는 단계를 포함하는 방법으로 형성된 현탁물을 포함한다.

가축류 및 가금류 질환을 치료하기 위한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 및 이의 유도체의 용도에 관한 추가 논의는 예를 들어, U.S. 특허 제6,514,946호를 참조할 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 이러한 논의를 본 발명에 참조하여 포함시킨다.

본 발명은 또한, 예를 들어, 상기 기술한 치료 방법을 수행하는데 사용하기 적합한 키트에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 키트는 상기 기술한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 결정질 형태 중 1 이상의 치료 유효량(예를 들어, 제I형 다형체의 치료 유효량), 및 상기 결정질 형태와 1 이상의 부형제를 배합하기 위한 지시서, 예컨대 액체 부형제에 결정질 형태를 용해 또는 현탁시키기 위한 지시서를 포함한다. 키트는 추가 성분, 예를 들어 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 결정질 형태(들)를 포함(또는 유래)하는 조성물을 투여하기 위한 1 이상의 장치(예를 들어, 시린지), 1 이상의 추가 약학 또는 생물학적 물질, 1 이상의 부형제 및/또는 1 이상의 진단 수단을 더(또는 대안적으로) 포함할 수 있다.

실시예

이하 실시예는 본 발명의 구체예를 설명하기 위한 것이며, 임의 방식으로 이 개시 내용 외의 나머지를 제한하려는 것이 아니다.

실시예 1: 타일로신 A로부터 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제조

파트 A. 환원성 아민화. 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 화합물(2)의 제조

톨루엔(19.2 kg), 타일로신 A(1)(3.68 kg; ≥80% 타일로신 A; ≥95% 타일로신 A, B, C, & D), 피페리딘(0.40 kg) 및 포름산(0.55 kg)을 반응기에 충전시켰다. 이 혼합물을 교반하면서, 70-80℃로 가열하였다. 상기 온도에서 추가 1 내지 2시간 동안 계속 교반하였다. 20-피페리디닐-타일로신 화합물(2)의 생성을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후(≤ 2% 타일로신 A (I)), 생성 혼합물을 대기 온도로 냉각시켰다.

파트 B. 마이카로실옥시 치환기의 산 가수분해. 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 화합물(3)의 제조

교반하면서 HBr(48% HBr를 24%로 희석)을 파트 A의 생성 혼합물에 부가하고 이 혼합물을 4O℃ 보다 낮은 온도에서 유지시켰다. 이후, 생성 혼합물의 상을 20분 상분리 기간을 사용하여 분리시켰다. 이러한 상분리기 동안 생성 혼합물을 20-25℃로 유지시켰다. 하층상의 HPLC를 통해서 반응 완료를 확인하였다(≤ 2% 20-피페리디닐-타일로신 화합물 (2)).

파트 C. 마이시노실옥시 치환기의 산 가수분해. 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드(4)의 제조

대기 온도에서, 24% HBr(18.4 L)을 파트 B에서 얻은 수성상에 부가한 후, 교반하면서 약 1 시간 내에 54 ± 3℃로 가열하였다. 이 온도에서 추가 2-4시간 동안 계속 교반하면서, 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후(≤ 2% 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 화합물 (3)), -1O℃ 냉각 자켓을 사용하여 혼합물을 대기 온도로 냉각시켰다. 냉각 후, 이 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3회 추출 하였다(각 회당 9.8 kg). 수성 생성물을 4-8℃로 냉각시킨 후 6 N NaOH(33.6 kg)를 서서히 부가하여 pH를 ≥10로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 대기 온도에서 디클로로메탄으로 3회(각 회에서 32.6 kg, 29.3 kg 및 24.5 kg) 추출하였다. 배합한 유기상을 개별 반응기에 충전하였다. 황산나트륨(2.9 kg; Na₂SO₄)을 부가하고 여과하였다.

디클로로메탄(4.9 kg)을 부가하고 증류를 통해 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물을, 대기 온도에서 tert-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 2회 재결정화하였다(각 회당 6.1 kg). 이후, 생성물을 Nutsch 필터 상에서 분리하고, tert-부틸 메틸 에테르로 2회 세정(각 회당 1.0 kg)한 후 4O℃에서 밤새 진공하의 트레이 건조기에서 건조하였다. 최종 생성물을 HPLC를 사용하여 분석하였다.

파트 D. 요오드화. 활성화된 화합물(5)의 제조

트리페닐포스핀(0.9 kg) 및 피리딘(0.3 kg; 무수)을 대기 온도에서 디클로로메탄(11.7 kg)에 용해시켰다. 다음으로, 요오드(0.8 kg)를 부가하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 요오드가 모두 용해될 때까지 교반시켰다. 이후, 이 혼합물을 13℃로 냉각시켰다. 15 ± 3℃에서 교반하면서, 상기 냉각된 혼합물을 디클로로메탄(11.7 kg) 중 파트 C 유래 생성물에 부가하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였고, 2-2.5시간내에 완료된 것이 확인되었다(≤ 2% 23-히드록실-20-피페리디닐-5-0-마이카미노실-타일로놀리드 화합물).

파트 E. 아민화. 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드(6)의 제조

탄산칼륨(1.8 kg), 아세토니트릴(16.7 kg) 및 피페리딘(1.1 kg)을 파트 D의 생성물에 부가하였다. 얻어진 혼합물을, 디클로로메탄을 증류시키면서 78℃로 가열하였다. 용매를 아세토니트릴로 교환시킨 후, 혼합물을 2-2.5시간 동안 환류 교반한 후, 대기 온도로 냉각시켰다. 다음으로, 잔류 탄산칼륨을 여과하고, 여과 케이크를 아세토니트릴(2.8 kg)로 세정한 후, 용매를 5O℃ 자켓 온도에 진공하에서 증류시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트(15.8 kg)에 용해시키고, 0.5 N HCl(35.6 kg)과 혼합하였다. 대기 온도에서 상을 분리하고 하층 수성상을 3회 에틸아세테이트(각 회 당 15.8 kg을 사용함)로 추출하였다. 얻어진 수성상에 6 N NaOH(6.4 kg)를 부가하여 pH를 11로 설정하고, 대기 온도에서 3회 디클로로메탄(각 회 당 18.7 kg)으로 추출하였다. 배합된 하층 유기상을 황산나트륨(5.3 kg)과 함께 반응기에 재충전하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여 케이크를 형성한 후, 이를 디클로로메탄(4.9 kg)으로 세정하고, 5O℃의 자켓 온도에서 진공 건조시켜 마크롤리드 생성물을 형성시켰다. 이후, 생성물을 아세토니트릴(21.7 L)과 혼합하고 재결정화시켰다. 얻어진 결정을 Nutsch 필터 상에서 단리하고, 냉 아세토니트릴(각 회 당 3.5 L)로 2회 세정하고, 4O℃에서 밤새 진공 건조시켜 마크롤리드(5) 생성물을 형성시켰다. 이 생성물의 조성을 HPLC을 사용하여 확인하였다.

실시예 2: 다른 아민화 방법. 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드(2)의 제조

탄산칼륨(0.94 kg), 크실렌(5 L) 및 피페리딘(0.55 kg)을 파트 D의 방법에 따라 제조한 1.0 kg의 활성화된 화합물(1)에 부가하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 15시간 동안 95-105℃로 가열하였다. 워크업 과정은 수중 K₂CO₃ 용해; 과량의 피페리딘 제거; 희석 HCl로 추출; pH 11에서 tert-부틸메틸 에테르로 추출; 에탄올로 용매 교환 수행; 및 침전, 단리 및 미정제 생성물 건조를 포함한다. 이후, 이 생성물을 메틸아세테이트 또는 에틸아세테이트로부터 재결정화하였다. 생성물의 조성은 HPLC를 사용하여 확인하였다.

실시예 3: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체의 제조

타일로신 포스페이트(1) 및 디클로로메탄(타일로신 포스페이트 1 kg 당 1.3 L)을 반응기에 충전하였다. 얻어진 혼합물을 교반하여 투명한 용액을 생성시켰다. 다음으로, 피페리딘(타일로신 포스페이트 기준 1.2 eq), 포름산(타일로신 포스페이트 기준 4.5 eq) 및 톨루엔(타일로신 포스페이트 1 kg 당 6.7 L)을 순차적으로 반응기에 충전시켰다. 얻어진 혼합물을 교반하면서 76℃로 가열하였다. 이후, 2.5시간 동안 상기 온도에서 계속 교반하였다. 추가 피페리딘(타일로신 포스페이트 기준, 0.1 eq)을 충전하고, 얻어진 혼합물을 추가 시간 동안 76℃에서 교반하였다. 생성 혼합물을 5O℃로 냉각시켰다.

파트 B. 마이카로실옥시 치환기의 산 가수분해. 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드(4)의 제조

수성 HBr(파트 A에서 사용된 타일로신 포스페이트 기준, 23.3 eq)을 5O℃에서 파트 A의 생성 혼합물에 부가하였다. 얻어진 혼합물을 5시간 동안 56℃에서 교반하였다. HPLC를 사용하여 반응을 모니터링하였다.

목적하는 전환이 이루어지면, 생성 혼합물을 냉각시켰다. 수성상을 25-3O℃에서 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이후, 수성상을 O℃로 냉각시키고, ≤5℃에서 NaOH를 사용하여 pH를 10-10.5로 조정하였다. 이후, 수성상을 2O℃에서 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 얻어진 배합 유기상을 수성 NaHCO₃으로 2회 추출하였다. 이후, 증류를 통해 배합된 유기상으로부터 디클로로메탄을 제거하고, 이소프로필알콜로 교체하였다. 다음으로, 45℃에서 헵탄을 부가하여 침전을 개시하였다. 다음으로, 혼합물을 O℃에서 교반하였다. 이후, 결정질 생성물을 여과 단리하였다. 단리된 결정을 헵탄 및 이소프로필알콜로 세정하고, 건조한 후, HPLC를 사용하여 분석하였다. 상기 과정을 통해서 파트 A에서 사용된 타일로신 포스페이트 1 kg 당 0.23 kg의 생성물을 제조하였다. 이 생성물은 이소프로필알콜을 함유할 수 있다. 이 이소프로필알콜을 제거하기 위해서, 생성물을 톨루엔 및 디클로로메탄에 용해시킨 후, 증류시킬 수 있다.

파트 C. 요오드화. 활성화된 화합물(5)의 제조

트리페닐포스핀(파트 B의 생성물 1 kg 당 0.41 kg)을 25℃에서 디클로로메탄(트리페닐포스핀 1 kg 당 12 L, ≤100 ppm H₂O)에 용해시켰다. 이어서, 피리딘(트리페닐포스핀 1 kg 당 0.3 kg)을 부가하였다. 다음으로, 25℃에서 요오드(트리페닐포스핀 1 kg 당 0.9 kg)를 5분할로 부가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 40분간 교반한 후, -6℃로 냉각하였다. 이어, 혼합물을 -6℃에서 교반하면서 50분 동안 파트 B 유래 생성물에 부가하였다. 이후, 혼합물을 -5℃로 유지하면서 7시간 동안 계속 교반하였다. 반응은 HPLC를 통해 모니터링하였다(충분한 전환률에 도달하지 못한 경우에, 혼합물을 추가 시간, 예를 들어 1.5시간 동안 -5℃에서 교반할 수 있음).

목적하는 전환율에 도달하면, 생성 혼합물을 -5℃에서 수성 Na₂SO₃ 용액으로 세정하였다. 증류를 통해 유기상에서 디클로로메탄을 제거하고 테트라히드로퓨란으로 교체하였다.

파트 D. 아민화. 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드(6)의 제조

피페리딘(파트 B의 생성물 1 kg 당 0.55 kg)을 파트 C 유래 생성물에 부가한 후, 탄산칼륨(파트 B 유래 생성물 1 kg 당 0.94 kg)을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 55℃로 가열한 후, 이 온도에서 교반하면서 3시간 동안 유지시켰다. 이후, 이 혼합물을 1 시간 동안 72℃로 가열한 후, 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 생성물의 조성을 HPLC를 사용하여 분석하였다.

목적하는 전환율을 얻으면, 생성 혼합물을 2O℃로 냉각시키고, 톨루엔을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 물로 2회 세정하고, 유기상을 수성 HCl로 2회 추출하여, pH ≤3인 수성상을 생성시켰다. 이 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다.

파트 E. 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물의 제조

파트 D에 따라 제조한 생성물의 산성 수용액을 3℃에서 에틸아세테이트(파트 B의 생성물 1 kg 당 6.7 L)와 배합하였다. 얻어진 에멀션의 pH를 3℃에서 가성 소다를 사용하여 10.5-11.0으로 조정하였다. 3℃에서 상을 분리하였다. 유기상을 물로 1회 세정하였다. 상분리 후, 유기상을 증류 농축시켜서 에틸아세테이트 용액을 얻었다. 씨딩하고, 결정화를 개시하였다. 얻어진 생성물을 여과하여 에틸아세테이트 결정질 용매화물의 여과 케이크를 얻었다. 이 여과 케이크를 O℃에서 헵탄으로 세정하였다. 사용된 파트 B의 생성물 1 kg 당 미정제 습윤 결정질 용매화물을 대략 0.78 kg 수율로 얻었다.

파트 F. 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체의 제조

파트 E에 따라 형성시킨 세정한 결정질 용매화물 습윤 케이크를 헵탄(습윤 케이크 1 kg 당 6.1 L)과 배합하였다. 얻어진 현탁물을 72℃로 가열하고 씨딩하였다. 이후, 현탁물을 72℃에서 교반한 후, 2O℃에서 교반하였다. 이 현탁물을 여과하고, 얻어진 고체를 헵탄으로 세정한 후 건조하였다. 사용된 파트 B 유래 생성물 1 kg 당 대략 0.53 kg 수율로 제I형 결정을 얻었다(또는 사용된 파트 E 유래 미정제 습윤 결정질 용매화물 생성물 1 kg 당 0.68 kg 수율의 제I형 결정을 얻음).

실시예 4: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체의 제조

파트 A. 활성화된 화합물의 제조

산 가수분해 반응(즉, 파트 B 및 C)에서 사용된 산이 HBr이 아닌 HCl인 것을 제외하고, 실시예 1, 파트 A-C에 기술된 방법에 따라 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드(5Og)를 제조하였다. 13℃에서 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 디클로로메탄(13℃에서 250 ml)을 함유하는 교반식 반응기에 충전하였다. 얻어진 혼합물을 13℃에서 약 5분간 교반하였다. 이와 동시에, 디클로로메탄(대기 온도에서 250 ml)을 개별 반응기에 충전하고 교반을 시작하였다. 다음으로, 이 반응기에 트리페닐포스핀(대기 온도에서 24.6 g)을 충전한 후, 피리딘(대기 온도에서 7.8 ml)과, 이후 요오드(대기 온도에서 22.83 g)를 충전하였다. 이후, 혼합물을 2분간 대기 온도에서 교반한 후, 적하 깔대기를 사용하여 13℃에서, 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 함유하는 디클로로메탄 혼합물과 배합하였다. 얻어진 혼합물을 13℃에서 130분간 교반하여 활성화된 생성물을 얻었다.

파트 B. 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체의 제조

13℃에서, 파트 A의 활성화된 생성물에, 탄산칼륨(51.81 g), 이어서 아세토니트릴(600 ml), 최종적으로 피페리딘(37.1 ml)을 부가하였다. 다음으로, 90분간 78℃로 상기에서 얻어진 혼합물을 가열한 후, 이 온도(환류)에서 추가 130분간 교반하였다. 이어, 혼합물을 60분간 15-25℃로 냉각시키고, 교반을 중지하였다. 이후, 잔류 탄산칼륨을 여과하고, 여과 케이크를 아세토니트릴(100 ml)로 세정하고 용매를 5O℃에서 60분간 진공 증류하였다. 최종 잔류물을 에틸아세테이트(500 ml)에 용해시키고 0.5 N HCl(1000 ml)과 혼합하였다. 5분간 교반한 후, 교반을 중지하고 상을 분리하였다. 하층 수성상을 에틸아세테이트로 3회(각 회 당 500 ml 사용) 추출하였다. 최종 수성상에 대해 교반을 개시하였고, 온도를 5-8℃로 낮추었다. 이어서, 6 N NaOH(150 ml)를 부가하여 pH를 11로 조정하였다. pH 조정된 혼합물을 대기 온도에서 디클로로메탄(각 회 당 400 ml)으로 3회 추출하였다. 배합된 하층 유기상을 대기 온도에서 황산나트륨(150 g)과 함께 반응기에 재충전하였다. 얻어진 혼합물을 15분간 교반하고, 여과하여 케이크를 얻고, 이를 디클로로메탄(100 ml)으로 세정하였다. 용매를 증류 제거하고, 최종 생성물을 60분간 5O℃에서 진공 건조시켰다. 그 결과 미정제 마크롤리드 생성물 57.5 g이 수득되었다.

상기 미정제 생성물을 50℃에서 아세토니트릴(90 ml)로부터 결정화시켰다. 오일 형성을 피하기 위해, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 시드 결정을 대기 온도에서 부가하였다(상기 시드 결정은 12 ml 아세토니트릴에 3 g의 미정제 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 용해시키고, 대기 온도에서 24시간 이후에 형성된 결정을 여과 회수하여 앞서 수득하였음). 대기 온도에서 5시간 동안 그리고 5℃에서 밤새(15시간) 회백색 고체로서 생성물이 침전되었다. 이 고체를 여과 분리하고, 냉 아세토니트릴(2x25 ml)로 2회 세척하였다. 나머지 고체를 감압(8 mbar)하에 40℃에서 밤새 건조하여, 18.2 g의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드(HPLC로 측정한 함량: 90%(w/w))를 얻었다. 이 생성물(15 g)을 아세토니트릴에서 재결정화하여 추가 정제하였다. 그 결과 생성물 10.7 g을 얻었다((254 nm에서 HPLC 순도 254 nm: 100%; HPLC로 측정한 함량: 94%(w/w)).

실시예 5: 아세토니트릴에서 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체의 재결정화

실시예 4에 따라 제조한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(80 mg)를 아세토니트릴(2 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 여과하고 아세토니트릴을 대기 온도에서 증발시켜 결정을 형성시켰다. 이 생성 결정의 FT-라만 스펙트럼은 실시예 4에서 생성된 결정의 스펙트럼과 대략 동일하였다.

실시예 6: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물의 제조

실시예 4에 따라 제조된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(312 mg)를 에틸아세테이트(0.5 ml)에 용해시켰다. 완전하게 용해되고 수 분후에, 새로운 결정이 형성되었고, 추가 수 분후에, 용액이 채워졌다. 추가의 에틸아세테이트(1 ml)를 부가하고, 결정을 여과한 후 대기온도 및 대기압에서 건조하였다.

실시예 7: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체의 제조

20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체는 실시예 6에 따라 제조한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물(50 mg)을 20시간 동안 대기 온도에서 진공 건조하여 제조하였다.

실시예 8: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물의 제조

실시예 4에 따라 제조한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(146.1 mg)를 교반하면서 에틸아세테이트(0.5 ml)에 용해시켰다. 결정화가 시작된 후, 교반을 계속하면서 헵탄(5 ml)을 부가하였다. 3일 후에 얻어진 고체를 여과하였다. 이러한 모든 단계는 대기 온도에서 수행하였다. 최종 결정은 매우 미세한 세침 형태였다. 이 결정의 FT-라만 스펙트럼은 실시예 6에서 얻은 결정의 FT-라만 스펙트럼과 일치하였다.

실시예 9: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물의 제조

실시예 4에 따라 제조한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(99.6 mg)를 에틸아세테이트(2 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 거의 모든 용매를 증발시킨 후, 비정질 잔류물이 남았다. 다시 에틸아세테이트를 부가하고, 증발시켰다. 실시예 6에서 제조한 소량의 시드 결정을 다양한 증발 시기에 부가하였다. 그 결과 침상 결정이 수득되었다. 이 결정의 FT-라만 스펙트럼은 실시예 6에서 얻은 결정의 FT-라만 스펙트럼과 일치하였다.

실시예 10: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체의 제조

20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체는 실시예 9에 따라 제조된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물을 3일 동안 약 40∼약 7O℃에서 진공 건조하여 제조하였다. 이 결정의 FT-라만 스펙트럼은 실시예 7에서 얻은 결정의 FT-라만 스펙트럼과 일치하였다.

실시예 11: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체의 제조

실시예 4에 따라 제조한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(150.5 mg)와 아세토니트릴(1 ml)을 배합하고, 20∼4O℃에서 온도 순환을 수행하였는데, 이때 각 가열/냉각 단계 및 온도 유지에 대한 시간 간격은 1시간으로 하였다. 이러한 순환을 5일 후에 중지하였다. 얻어진 결정(세침 형태)을 여과하고 대기 온도에서 건조하였다. 이 결정에 대한 PXRD 스펙트럼은 실시예 7에서 얻은 결정의 PXRD 스펙트럼과 일치하였다.

실시예 12: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체의 제조

실시예 4에 따라 제조한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(170.5 mg)를, 헵탄/tBME 비율이 95:5(vol/vol)로 헵탄 및 tert-부틸 메틸에테르("tBME")로 구성된 용매(1 ml)와 함께 대기 온도에서 4일 동안 교반시켰다. 이후, 얻어진 결정을 여과하고, 추가의 헵탄/tBME(95:5 vol/vol) 용매로 세정하고, 진공 건조하였다.

실시예 13: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체의 제조

실시예 4에 따라 제조된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(147.4 mg)를 교반하면서 tBME(0.5 ml)에 용해시켜 투명한 용액을 형성시켰다. 이후, 헵탄을 부가하여 약하게 침전을 일으켰다. 3일 후에 결정을 분리하였다. 이들 모든 단계는 대기 온도에서 수행하였다. 얻어진 결정의 FT-라만 스펙트럼은 실시예 12에서 얻은 결정의 FT-라만 스펙트럼과 일치하였다.

실시예 14: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체의 제조

실시예 4에 따라 제조한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(164.5 mg)를 4일 동안 대기 온도에서 헵탄(1 ml)과 함께 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 헵탄으로 세정한 후 진공 건조하였다. 세정 및 건조된 생성물(90 mg) 및 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체(98 mg)를 헵탄에 현탁하고 교반하였다. 5일째 밤에 온도가 우연하게 잠시 6O℃로 상승된 것을 제외하고는, 온도를 10일간 25℃에서 유지시켰다. 얻어진 결정의 FT-라만 스펙트럼은 실시예 12에서 얻은 결정의 FT-라만 스펙트럼과 일치하였다.

실시예 15: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체의 제조

20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제III형 다형체 결정(171.8 mg)을 헵탄/tBME 비율이 95:5(vol/vol)인 헵탄과 tBME의 용매(1 ml)에 현탁시켰다. 얻어진 용액을 9일간 교반하였다. 고체를 여과하고 헵탄(1 ml)으로 세척하였다. 이들 모든 단계는 대기 온도에서 수행하였다. 얻어진 결정의 FT-라만 스펙트럼은 실시예 12에서 얻은 결정의 FT-라만 스펙트럼과 일치하였다.

실시예 16: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제I형 다형체의 제조

20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체 결정(173.4 mg)을 헵탄/tBME 비율이 95:5(vol/vol)인 헵탄과 tBME의 용매(1 ml)에 현탁시켰다. 얻어진 용액을 9일간 교반하였다. 고체를 여과하고 헵탄(1 ml)으로 세척하였다. 이들 모든 단계는 대기 온도에서 수행하였다. 5일경 및 9일 종료시 얻은 결정의 FT-라만 스펙트럼은 실시예 12에서 얻은 결정의 FT-라만 스펙트럼과 일치하였다.

실시예 17: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에탄올 S1 결정질 용매화물의 제조

실시예 4에 따라 제조된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(150 mg)를 에탄올(1 ml)에 용해시켰다. 여과 후, 에탄올을 대기 온도에서 증발시켰다. 형성된 고체를 다시 한번 에탄올(1 ml)에 용해시켰다. 여과 후, 에탄올을 대기 온도에서 증발시켰다. 이렇게 얻어진 결정의 PXRD 및 FT-라만 스펙트럼은 실시예 6에서 얻은 결정 생성물의 해당 스펙트럼과 일치하였다.

실시예 18: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 디에틸케톤 S1 결정질 용매화물의 제조

실시예 4에 따라 제조된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(206.6 mg)를 디에틸케톤(0.5 ml)에 용해시킨 후, 밤새 정치시켰다. 다음날 아침, 여과를 통해 결정을 얻었다. 이렇게 얻은 결정의 PXRD 스펙트럼은 실시예 6에서 얻은 결정 생성물의 PXRD 스펙트럼과 일치하였다.

실시예 19: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 tBME S2 결정질 용매화물의 제조

실시예 4에 따라 제조된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(304 mg)를 tert-부틸 메틸에테르(0.5 ml)에 용해시켰다. 밤새, 용기 바닥에 거대한 결정이 형성되었다. 이를 긁어 모으자, 전체 용액 부피가 15분내에 결정으로 채워졌다. 추가 tert-부틸 메틸 에테르(1 ml)를 부가하였다. 이후, 결정을 여과하고 대기 온도에서 건조하였다.

S2 용매화물 결정을 형성하기 위해 이러한 과정을 성공적으로 반복하였지만, tert-부틸 메틸 에테르에 추가량의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체를 용해시키고, 제1 뱃치 유래의 S2 용매화물 결정을 시딩한 후, tert-부틸 메틸 에테르를 제거하였다. 한 실험에서, S2 결정질 용매화물은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(245.7 mg)를 tert-부틸 메틸 에테르(0.5 ml)에 용해시키고, 대기 온도에서 용매 부분을 서서히 증발시켜 제조하였다. 결정이 형성되지 않은 이후에, 추가 tert-부틸 메틸 에테르를 부가하고, 이후 제1 뱃치의 S2 용매화물 결정을 시딩하였다. 이어서 용매를 완전하게 증발시켰다. 이렇게 생성된 결정의 FT-라만 스펙트럼은 제1 뱃치의 결정에 대한 FT-라만 스펙트럼과 거의 동일하였다. 추가 실험에서, 결정을 20시간 동안 대기 온도에서 진공 건조시킨 후, 다시 24시간 동안 약 7O℃에서 진공 건조시켰다. 각 건조 단계 이후 결정의 FT-라만 스펙트럼은 제1 뱃치의 FT-라만 스펙트럼과 일치하였다.

실시예 20: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 테트라히드로퓨란 S3 결정질 용매화물의 제조

실시예 4에 따라 제조된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(150 mg)를 테트라히드로퓨란(1.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 여과한 후 대기 온도에서 용매를 증발시켰다. 비교적 다량의 용매가 증발된 이후에 결정화가 일어났다.

실시예 21: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 메틸아세테이트 S4 결정질 용매화물의 제조

실시예 4에 따라 제조된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(204.0 mg)를 메틸아세테이트(0.5 ml)에 용해시켰다. 용해 중에 재결정화가 개시되었다. 15분후, 전체 부피가 침상으로 채워졌다. 이 고체를 여과하였다. 최종 결정은 사방정계 형상이었다.

실시예 22: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸포르메이트 S4 결정질 용매화물의 제조

실시예 4에 따라 제조된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제II형 다형체(208.3 mg)를 에틸포르메이트(0.5 ml)에 용해시켰다. 플라스크를 수 분간 개방하여 방치하고 나서, 물질이 서서히 결정화되어 거대 침상이 형성되었다. 고체를 여과하였다. 최종 결정은 사방정계 형상이었다. 얻어진 결정의 PXRD 스펙트은 실시예 21의 결정 생성물에 대한 PXRD 스펙트럼과 일치하였다.

실시예 23: 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 제IV형 다형체의 제조

20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 용매 습윤된 에틸아세테이트 S1 결정질 용매화물(3.4g, 건조 생성물 2.0 g에 상응함)을 헵탄 27.7 g(생성물 1 g에 대해 용매 14 g의 비율에 해당됨)과 혼합하였다. 이 혼합물을 73-95℃에서 증류시켜 8.4 g의 용매(배합된 에틸아세테이트와 헵탄)를 제거하여, 생성물 용해액을 얻었다. 이 용액을 2시간 이내에 45℃로 냉각시켜, 45℃에서 약간 점성이 있는 고체가 침전되도록 하였다. 이 용액을 60℃로 가열하고 시드 결정을 부가하였다(이 시드 결정은 미정제 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드(0.9 g)와 헵탄(4.5 g)을 혼합하고, 이 혼합물을 8시간 동안 80℃에서 교반하고, 이 혼합물을 21시간 동안 23℃에서 교반한 후, 최종 결정을 여과하여 제조한 것임). 상기 용액을 45℃로 냉각시키고 나서, 일부 고체가 형성되었다. 혼합물을 80℃로 가열한 후, 8시간 동안 교반하면서 상기 온도를 유지시켰다. 이후, 혼합물을 22℃로 냉각시키자, 반응 플라스크의 벽에 생성물이 형성되었다. 이 생성물을 분리하였다.

본 명세서(청구항 포함)에서 용어 "포함하다", "포함하는"은 배타적이기 보다는 포괄적으로 해석된다. 이러한 해석은 이 단어가 미국 특허법 하에서 주어진 해석과 동일한 것을 의미한다.

용어 "약학적으로 허용되는"은 변형 명사가 약학 제품에 사용하기 적합한 것을 의미하도록 본 명세서에서 형용사적으로 사용된다. 이 용어가 예를 들어, 부형제 또는 염을 설명하기 위해 사용되는 경우, 계획된 수용자 동물에게 상기 부형제 또는 염이 가질 수 있는 임의의 유해한 영향(들)을 능가하는 혜택(들)을 갖는 부형제 또는 염으로 특징지을 수 있다.

본 명세서에서 달리 특정하지 않으면, 용어 "대기 온도"는 약 20∼약 25℃의 온도를 의미한다.

본 명세서에서 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드에 사용되는 용어 "비정질"은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 분자가 무질서한 배열로 존재하고, 구별되는 결절 격자 또는 유닛 셀을 형성하지 않는 고체 상태를 의미한다. 분말 X선 회절을 수행한 경우, 비정질 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 임의의 특징적인 결정질 피크를 생성하지 않는다.

본 명세서에서 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드에 대해 사용하는 용어 "결정질 형태"는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 분자가 (i) 구별할 수 있는 유닛 셀을 포함하고, (ii) 분말 X선 조사시에 회절 피크를 생성하는 구별가능한 결정 격자를 형성하도록 배열된 고체상 형태를 의미한다.

용어 "결정화"는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 출발 물질의 제조와 관련하여 적용가능한 상황에 따라서, 결정화 및/또는 재결정화를 의미할 수 있다.

용어 "직접 결정화"는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 중간 용매화된 결정질 고체상 형태의 탈용매화 및 형성없이 적절한 용매로부터 직접 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 결정화하는 것을 의미한다.

용어 "입자 크기"는 당분야에 공지된 통상의 입자 크기 측정법, 예컨대 레이저광 산란법, 침강장 흐름 분획법, 광자 상관법 또는 디스크 원심분리법 등으로 측정된 입자 크기를 의미한다. 입자 크기를 측정하는데 사용할 수 있는 방법의 비제한적인 예는 Sympatec 입자 크기 분석기를 사용하는 액체 분산법이 있다.

용어 "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피를 의미한다.

본 명세서에서 달리 특정하지 않으면, 용어 "순도"는 통상의 HPLC 분석에 따른 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 화학 순도를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "산 순도"는 본 명세서에서 기술한 X선 분말 회절 분석법으로 측정한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 비정질 형태 또는 특정 결정질 형태에 관한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 고체상 순도를 의미한다. 용어 "상 순수한"은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태에 대한 순도를 의미하고, 반드시 다른 화합물에 대한 고도의 화학 순도를 의미하는 것은 아니다. 용어 "실질적으로 상 순수한"은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태에 대하여 약 90% 이상의 순도(예를 들어, 약 95% 이상의 순도)를 의미한다.

본 명세서에서 인용한 모든 참조 문헌을 본 발명에 참조하여 포함시킨다.

상기의 바람직한 구체예의 구체적인 설명은 당분야의 다른 숙련가에게 본 발명, 이의 원리 및 실시 용도를 알리고자 하는 것이고, 이러한 설명이 특정 용도의 요구조건에 최적일 수 있기 때문에, 당분야의 다른 숙련가가 다양한 형태로 본 발명을 적용하고 응용할 수 있게 하고자 하는 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 구체예에 제한되는 것이 아니고, 다양하게 변형가능하다.

Claims

하기 특징 중 1 이상을 갖는 결정질 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 형태:
약 2935, 약 1633, 약 1596, 약 1712, 약 1683 및 약 781 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 FT-라만 스펙트럼;
5.0(± 0.2) 및 5.6(± 0.2) °2θ로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼;
약 2932, 약 1711, 약 1682, 약 1635, 약 1599, 약 1442, 약 1404, 약 1182, 약 1079, 약 1053, 약 1008, 약 985, 약 842 및 약 783 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼; 또는
약 192∼약 195℃의 융점.
하기 특징 중 1 이상을 갖는 결정질 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 형태:
약 2929, 약 1625, 약 1595, 약 1685 및 783 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 FT-라만 스펙트럼;
6.5(± 0.2) °2θ에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼; 또는
약 2935, 약 1736, 약 1668, 약 1587, 약 1451, 약 1165, 약 1080, 약 1057, 약 1042, 약 1005, 약 981, 약 838 및 약 755 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼.
하기 특징 중 1 이상을 갖는 결정질 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 형태:
약 2943, 약 2917, 약 1627, 약 1590, 약 1733, 약 1669, 약 1193, 약 1094 및 약 981 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 FT-라만 스펙트럼;
5.6(± 0.2) 및 6.1(± 0.2) °2θ로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼; 또는
약 2931, 약 1732, 약 1667, 약 1590, 약 1453, 약 1165, 약 1081, 약 1057, 약 1046, 약 1005, 약 981, 약 834 및 약 756 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼.
하기 특징 중 1 이상을 갖는 결정질 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 형태:
약 3559, 약 2933, 약 1743, 약 1668, 약 1584, 약 1448, 약 1165, 약 1075, 약 1060, 약 1045, 약 1010, 약 985, 약 839 및 약 757 cm^-1로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼; 또는
약 149∼약 155℃의 융점.
20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 용매화된 결정질 형태.
제5항에 있어서, 용매화된 결정질 형태는
20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸아세테이트 용매화된 결정질 형태;
20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에탄올 용매화된 결정질 형태;
20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 디에틸케톤 용매화된 결정질 형태;
20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 tert-부틸 메틸에테르 용매화된 결정질 형태;
20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 테트라히드로퓨란 용매화된 결정질 형태;
20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 메틸아세테이트 용매화된 결정질 형태; 또는
20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 에틸포르메이트 용매화된 결정질 형태
중 1 이상을 포함하는 것인 용매화된 결정질 형태.
20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 포함하는 조성물로서,조성물 중 적어도 검출가능한 양의 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 제1항, 제2항, 제3항, 제4항 또는 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 결정질 형태로 이루어진 것인 조성물.
20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 포함하는 조성물로서, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 50% 이상은 제1항, 제2항, 제3항, 제4항 또는 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 결정질 형태로 이루어진 것인 조성물.
20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 포함하는 조성물로서, 조성물 중 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 제1항, 제2항, 제3항, 제4항 또는 제6항 중 어느 하나의 항에 따른, 실질적으로 상 순수한 결정질 형태인 조성물.
동물에서 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 치료 유효량의 제7항에 따른 조성물의 용도.
제10항에 있어서, 질환은 파스튜렐라병, 소 호흡기 질환 및 돼지 호흡기 질환으로 이루어진 군에서 선택된 것인 용도.
제11항에 있어서, 소 호흡기 질환은 만하이미아 해몰라이티카(Mannheimia haemolytica), 파스튜렐라 멀토시다(Pasteurella multocida) 및 히스토필러스 솜니(Histophilus somni) 중 1 이상과 관련되고;
돼지 호흡기 질환은 악티노바실러스 플루로뉴모니아(Actinobacillus pleuropneumoniae), 파스튜렐라 멀토시다 및 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica) 중 1 이상과 관련된 것인 용도.
제7항에 따른 조성물과 1 이상의 부형제를 배합하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 약학 조성물.
1 이상의 부형제에 제7항에 따른 조성물의 치료 유효량을 용해하는 단계를 포함하는 방법으로 형성된 용액을 포함하는 약학 조성물.
1 이상의 부형제에 제7항에 따른 조성물의 치료 유효량을 현탁하는 단계를 포함하는 방법으로 형성된 현탁물을 포함하는 약학 조성물.