CN103554203A

CN103554203A - 一种泰地罗新无定形晶及其制备方法

Info

Publication number: CN103554203A
Application number: CN201310360317.1A
Authority: CN
Inventors: 方明锋; 刘全才; 李永东; 孔梅; 吴连勇
Original assignee: QILU ANIMAL HEALTH PRODUCTS CO Ltd
Current assignee: QILU ANIMAL HEALTH PRODUCTS CO Ltd
Priority date: 2013-08-17
Filing date: 2013-08-17
Publication date: 2014-02-05

Abstract

本发明涉及一种泰地罗新无定形晶及其制备方法。该泰地罗新无定形晶的TG-DSC图谱在185～210℃之间有吸热峰，140～175℃之间有放热峰；其XRPD图谱不含有可辨认的衍射峰形。本发明还提供的泰地罗新无定形晶的制备方法。本发明提供了泰地罗新的新的结晶形式，具有良好的溶解性、稳定性和生物利用度；制备简单，不需要特殊设备，生产成本低，适合工业化生产。

Description

一种泰地罗新无定形晶及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种泰地罗新无定形晶及其制备方法，属于兽用抗生素制备技术领域。

背景技术

泰地罗新，分子式:C₄₁H₇₁N₃O₈分子量:734.02，化学名：20-脱氧-23-脱氧-5-氧-[3,6-二脱氧-3-（二甲基氨基）-β-D-吡喃葡萄糖基]-20,23-二哌啶基泰乐内酯，其结构式（式Ⅰ），是一种大环内酯类广谱抗菌素，由英特威-先灵葆雅公司开发。2011年3月，欧盟（CVMP）批准上市其注射液。在兽医临床上主要用于治疗由溶血曼海姆菌、多杀性巴氏杆菌及睡眠嗜血杆菌引起的牛呼吸道感染和由胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波士杆菌及副猪嗜血杆菌引起的猪呼吸道感染。

泰地罗新存在多晶型现象，多晶型现象是指同一化合物通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象，同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。多晶型现象直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。目前，泰地罗新已知存在多种晶型，专利WO2009/013351确定并表征了泰地罗新4种多晶形式，7种溶剂化晶型。但泰地罗新的无定形晶未见报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种泰地罗新的无定形晶及其制备方法。

本发明技术方案如下：

一种泰地罗新无定形晶，其X-射线粉末衍射法（XRPD）图谱不含有可辨认的衍射峰形，而红外光谱（IR）图谱在波数σ±2cm^-1位置有峰，所述σ为3548、3503、2965、2936、2853、2804、2787、2769、2695、2670、1713、1682、1632、1599、1455、1443、1405、1376、1350、1316、1263、1185、1081、1055、1008、985、876、841、815、781、627和530。

进一步的，本发明所述的泰地罗新无定形晶，采用铝坩埚、在流动氮气下在具有针孔的密闭杯中，10℃/min的加热速率，30-210℃温度范围获得热重-差示扫描量热法（TG-DSC）图谱在140～175℃之间有放热峰。

进一步的，本发明所述的泰地罗新无定形晶，采用铝坩埚、在流动氮气下在具有针孔的密闭杯中，10℃/min的加热速率，30-210℃温度范围获得热重-差示扫描量热法（TG-DSC）图谱在185～210℃之间有吸热峰。

进一步的，本发明所述的泰地罗新无定形晶，典型地含有不多于2wt%的水；特别是含有不多于1wt%的水。水的存在形式是非结晶水。

根据本发明，所述泰地罗新无定形晶的制备方法，包括步骤如下：

将结晶性泰地罗新溶解于浓度为0.1mol/L～5.0mol/L酸的水溶液中，结晶性泰地罗新与所用酸的水溶液的质量体积比为1：5～100，单位g/mL；滴加碱的水溶液，调节pH值为8～12，析晶，在0～35℃温度下养晶，过滤，干燥，即得；

根据本发明泰地罗新无定形晶的制备方法，所述结晶性泰地罗新为泰地罗新无水物结晶或泰地罗新溶剂化结晶。

根据本发明，所述酸选用水溶性的无机酸或有机酸。其中优选为水溶性的无机酸。进一步优选的，所述酸选自磷酸、硫酸或盐酸。

进一步优选的，所述酸的水溶液浓度为0.5mol/L～1.0mol/L。

进一步优选的，以g/mL计，结晶性泰地罗新与所用酸得水溶液的质量体积比为1：5～20。

根据本发明泰地罗新无定形晶的制备方法，所述碱选自水溶性的无机碱或有机碱；其中优选所述碱选自水溶性的无机碱。进一步优选的，所述无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或氨水。

优选的，所述碱溶液浓度为0.1mol/L～5.0mol/L。进一步优选碱溶液浓度为0.5mol/L～1.0mol/L。

根据本发明泰地罗新无定形晶的制备方法，优选的，调节pH值为9～10,析晶。优选的，养晶温度10～30℃；养晶时间0.5～2小时。通过适当地搅拌可以加速结晶过程。

本发明滴加碱液，局部碱浓度高即会有晶体产生，因此不需要晶种，养晶1min即可过滤，但收率较低，比较稳定的收率养晶时间在0.5-2h；养晶时间过长收率也会降低。

根据本发明泰地罗新无定形晶的制备方法，优选干燥方式为真空干燥。优选干燥温度为40～90℃。优选的，干燥至泰地罗新无定形晶水分残留小于2.0%。

更为优选的，将过滤后的泰地罗新无定形晶于80℃真空干燥10-12小时。

根据本发明泰地罗新无定形晶的制备方法，所得泰地罗新无定形晶纯度不低于99.1%，可达99.6%。

本发明的泰地罗新无定形晶，可用于制备药物制剂，其剂型可以为预混剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。与泰地罗新其他晶型相比，其配制制剂溶解度更好，口服给药生物利用度较高。

本发明的优良效果：

1、泰地罗新为2011年新上市药物，目前晶型报道很少，本发明首次发现并制备了泰地罗新无定形晶。本发明人意外发现泰地罗新无定形晶在溶解度，生物利用度等方面较好。

2、本发明泰地罗新无定形晶，完全在水相中析出，减少了有机溶剂的使用，大大降低了产品的有机溶剂残留，经试验证明，本发明制备的无定形泰地罗新产品纯度高，稳定性好。

3、本发明泰地罗新无定形晶的制备方法，工艺步骤简单，条件温和易控，适合工业化大量生产。

附图说明

图1是实施例1制得的泰地罗新无定形晶XRPD图谱。

图2是实施例1制得的泰地罗新无定形晶IR图谱。

图3是实施例1制得的泰地罗新无定形晶TG-DSC图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步阐述，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。实施例中的水分%均为质量百分比。

实施例1

泰地罗新无定形晶的制备

将结晶性泰地罗新50g加入0.1mol/L的磷酸溶液1000ml，搅拌溶解，缓慢滴加0.1mol/L的氢氧化钠溶液调反应体系的pH值为10.0，保持温度20℃，搅拌1h，抽滤，50℃真空干燥12h，得到泰地罗新无定形晶48.0g，HPLC检测纯度99.50%,水分为0.84%。

实施例2

泰地罗新无定形晶的制备

将结晶性泰地罗新50g加入0.5mol/L的硫酸溶液500ml，搅拌溶解，缓慢滴加0.5mol/L的氢氧化钾溶液调反应体系pH值为8.0，保持温度25℃，搅拌1h，抽滤，65℃真空干燥12h，得到泰地罗新无定形晶49.1g，HPLC检测纯度99.20%,水分为0.73%。

实施例3

泰地罗新无定形晶的制备

将结晶性泰地罗新50g加入1.0mol/L的盐酸250ml，搅拌溶解，缓慢滴加1.0mol/L的碳酸钠溶液调反应体系pH值为9.0，保持温度30℃，搅拌1h，抽滤，80℃真空干燥12h，得到泰地罗新无定形晶49.5g，HPLC检测纯度99.11%,水分为0.85%。

实施例4

泰地罗新无定形晶的制备

将结晶性泰地罗新50g加入1.0mol/L的盐酸250ml，搅拌溶解，缓慢滴加0.5mol/L的氨水调反应体系pH值为10.0，保持温度10℃，搅拌1h，抽滤，80℃真空干燥12h，得到泰地罗新无定形晶48.5g，HPLC检测纯度99.55%,水分为0.52%。

实施例5、泰地罗新无定形晶检测

检测所用仪器及实验条件如下：

XRPD图谱检测仪器：PANalytical X射线粉末衍射仪（型号X＇Pert PRO MPD）。测量条件：辐射源：Cu K_α射线；发生器电压：40kv；发生器电流强度：40mA；扫描模式：连续；扫描范围：3至50°2θ；步长：0.026°/步；扫描速度:8°/min。发散狭缝：1/8°；防散射狭缝：1/4°。

IR图谱检测仪器：BRUKER TENSOR27傅立叶变换红外光谱仪；测量条件：检测器：RT-DLaTGS[Internal]；分束器：KBr；扫描数：16；分辨率：4cm^-1；波长范围：4000-400cm^-1。

TG-DSC图谱，检测仪器：METTLER TOLEDO TGA/DSC1同步热分析仪。测量条件：标准铝坩埚；温度变化范围：30-210℃；升温速率：10℃/min。氮气保护气20ml/min，氮气辅助气50ml/min。

取实施例1～4制得的泰地罗新无定形晶，采用XRPD法、IR法、TG-DSC法对其进行检测，其XRPD图谱、IR图谱、DSC图谱一致。

以实施例1制备产品检测图谱为例说明。

其XRPD图谱、IR图谱、DSC图谱分别见图1、图2、图3。

由图1可知，实施例1提供的泰地罗新无定形晶的XRPD图谱不含有可辨认的衍射峰形，确定为泰地罗新无定形晶。

由图2可知，实施例1提供的泰地罗新无定形晶的IR图谱在波数σ±2cm^-1位置有峰，σ为548、3503、2965、2936、2853、2804、2787、2769、2695、2670、1713、1682、1632、1599、1455、1443、1405、1376、1350、1316、1263、1185、1081、1055、1008、985、876、841、815、781、627和530。

由图3可知，实施例1提供的泰地罗新无定形晶的TG-DSC图谱在140～175℃之间有放热峰。

实施例5、泰地罗新无定形晶溶解度、稳定性、生物利用度实验

取实施例1-4的产品泰地罗新无定形晶，分别进行溶解度实验，稳定性实验，生物利用度实验，对照组是WO2009/013351报道的泰地罗新多晶Ⅰ-Ⅳ。结果如下：

表1泰地罗新无定形晶与多晶纯化水中溶解度对比。

表1数据表明，本发明无定形晶较其他晶体具有更好的溶解度。

表2泰地罗新无定形晶与多晶稳定性比较

（以实施例1无定形晶与文献报道最稳定多晶Ⅰ进行对比）

表2数据表明，本发明无定形晶与多晶Ⅰ稳定性相差不大，均比较稳定。

表3无定形晶与多晶Ⅰ小鼠口服给药10mg/kg血糖浓度变化

由表3数据说明，本发明泰地罗新无定形晶0.5h即可达到最大血糖浓度，且最高血糖浓度大于多晶Ⅰ最高血糖浓度，说明生物体内吸收速度与溶解度均高于多晶I。

Claims

1.一种泰地罗新无定形晶，其X-射线粉末衍射法（XRPD）图谱不含有可辨认的衍射峰形，而红外光谱（IR）图谱在波数σ±2cm^-1位置有峰，所述σ为3548、3503、2965、2936、2853、2804、2787、2769、2695、2670、1713、1682、1632、1599、1455、1443、1405、1376、1350、1316、1263、1185、1081、1055、1008、985、876、841、815、781、627和530。

2.根据权利要求1所述的泰地罗新无定形晶，其特征在于，采用铝坩埚、在流动氮气下在具有针孔的密闭杯中，10℃/min的加热速率，30-210℃温度范围获得热重-差示扫描量热法（TG-DSC）图谱在140～175℃之间有放热峰。

3.根据权利要求1所述的泰地罗新无定形晶，其特征在于，采用铝坩埚、在流动氮气下在具有针孔的密闭杯中，10℃/min的加热速率，30-210℃温度范围获得热重-差示扫描量热法（TG-DSC）图谱在185～210℃之间有吸热峰。

4.根据权利要求1所述的泰地罗新无定形晶，其特征在于，所述的泰地罗新无定形晶含有不多于2wt%的水。

5.权利要求1～4任一项所述泰地罗新无定形晶的制备方法，包括步骤如下：

将结晶性泰地罗新溶解于浓度为0.1mol/L～5.0mol/L酸的水溶液中，结晶性泰地罗新与所用酸的水溶液的质量体积比为1：5～100，单位g/mL；滴加碱的水溶液，调节pH值为8～12，析晶，在0～35℃温度下养晶，过滤，干燥，即得。

6.根据权利要求5所述的泰地罗新无定形晶的制备方法，其特征在于，所述结晶性泰地罗新为泰地罗新无水物结晶或泰地罗新溶剂化结晶。

7.根据权利要求5所述的泰地罗新无定形晶的制备方法，其特征在于，所述酸选自磷酸、硫酸或盐酸；优选的，所述酸的水溶液浓度为0.5mol/L～1.0mol/L。

8.根据权利要求5所述的泰地罗新无定形晶的制备方法，其特征在于，以g/mL计，结晶性泰地罗新与所用酸的水溶液的质量体积比为1：5～20。

9.根据权利要求5所述的泰地罗新无定形晶的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或氨水；优选的，所述碱溶液浓度为0.1mol/L～5.0mol/L。

10.根据权利要求5所述的泰地罗新无定形晶的制备方法，其特征在于，调节pH值为9～10,析晶，养晶温度10～30℃；养晶时间0.5～2小时。