CN106046084B - 泰地罗新丙酮溶剂化合物及制备方法 - Google Patents

泰地罗新丙酮溶剂化合物及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种泰地罗新丙酮溶剂化合物及制备方法。其X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝6.12±0.2、8.48±0.2、9.39±0.2、9.98±0.2、10.32±0.2、11.40±0.2、13.46±0.2、13.90±0.2、14.58±0.2、15.78±0.2、16.64±0.2、17.20±0.2、17.94±0.2、18.88±0.2、19.58±0.2、20.16±0.2、20.64±0.2、22.10±0.2、22.74±0.2、23.38±0.2、24.64±0.2、26.30±0.2处有特征峰。制备方法简单，得到的产品为块状，有完整的晶习，流动性好，堆密度高和稳定性好的特点。

Description

泰地罗新丙酮溶剂化合物及制备方法
技术领域
本发明属于医药技术和兽用抗生素制备技术领域，具体涉及20-脱氧-23-脱氧-5-氧-[3,6-二脱氧-3-(二甲基氨基)-D-吡喃葡萄糖基]20,23-二哌啶基泰乐内酯(以下简称：泰地罗新)丙酮溶剂化合物及其结晶制备方法。
背景技术
大环内酯类在治疗多血症的病理学上有着不可或缺的重要性，具有疗效快，安全性高的特点。泰地罗新是一种安全而有效治疗由溶血曼海姆菌、多杀性巴氏杆菌及睡眠嗜血杆菌引起的家畜类和家禽类呼吸道感染疾病的广谱抗菌素。泰地罗新是由英特威-先灵葆雅公司开发，2011年3月欧盟批准上市泰地罗新的注射液。
药物的多晶型现象会直接影响药物的稳定性、溶解度、生物利用度、安全性、有效性和制剂加工性能等。泰地罗新存在溶剂化合物和非溶剂化合物多种形态，例如：由英特威国际有限公司申请的世界专利WO 2009/013351A2，中国专利CN 101778858B,CN103360446A,CN 103360445A和CN 103467548A中报道和表征了4种泰地罗新非溶剂化合物的多晶型，即晶型I，晶型II，晶型III和晶型IV，以及7中溶剂化合物，即乙酸乙酯溶剂化合物、乙醇溶剂化合物、二乙基酮溶剂化合物、甲基叔丁基醚溶剂化合物、四氢呋喃溶剂化合物、乙酸甲酯溶剂化合物和甲酸乙酯溶剂化合物。专利中明确指出了泰地罗新产品的形状是针状，众所周知针状产品存在堆密度小，流动性不好，易聚结的缺点。中国专利CN103554203A报道了一种通过酸碱反应沉淀制备泰地罗新无定形的方法。酸碱反应快速沉淀得到的产品小，堆密度低，没有规整的形状。泰地罗新固体粉末还存在很强的静电作用，导致生产过程中存在扬尘现象。
发明内容
本发明的一个目的在于提供泰地罗新丙酮溶剂化合物以及该溶剂化合物的制备方法。解决现有技术中泰地罗新针状晶习，堆密度小，流动性差，聚结问题，并且提供了一种新的泰地罗新化合物资源。
本发明的又一个目的是提供所述溶剂化合物的用途，可以制备成流动性好，块状的泰地罗新无溶剂化合物。
本发明提供的泰地罗新丙酮溶剂化合物，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝6.12±0.2、8.48±0.2、9.39±0.2、9.98±0.2、10.32±0.2、11.40±0.2、13.46±0.2、13.90±0.2、14.58±0.2、15.78±0.2、16.64±0.2、17.20±0.2、17.94±0.2、18.88±0.2、19.58±0.2、20.16±0.2、20.64±0.2、22.10±0.2、22.74±0.2、23.38±0.2、24.64±0.2、26.30±0.2处有特征峰
本发明提供的泰地罗新丙酮溶剂化合物，泰地罗新分子与丙酮溶剂分子的摩尔比为1:1，分子式为C41H7N3O8·C3H6O，其热重分析在120℃之前有7.1％～7.5％的失重。
本发明的泰地罗新丙酮溶剂化合物，可以通过冷却结晶方法制备：具体操作是将泰地罗新溶于丙酮溶剂中，泰地罗新与丙酮的质量比为1:1～7；将溶液加热搅拌至溶解澄清，将澄清溶液以0.1℃/min～10℃/min的降温速率降温到出现白色固体，过滤白色结晶固体，干燥得到泰地罗新丙酮溶剂化合。
本发明的泰地罗新丙酮溶剂化合物，可以通过蒸发结晶方法制备：具体操作是配制泰地罗新丙酮溶液，泰地罗新与丙酮的质量比为1:1～7，在20℃～55℃蒸发丙酮溶剂，生成白色固体，过滤白色结晶固体，干燥得到泰地罗新丙酮溶剂化合。
本发明人对泰地罗新丙酮溶剂化合物晶体的晶习进行了研究，其显微镜照片如图3所示，是规整的块状晶体，晶体平均粒度可以达到300μm，测试其堆密度为0.57g/mL，休止角为36.9°，产品堆密度高，流动性好。
本发明人对泰地罗新丙酮溶剂化合物晶体的稳定性进行了研究，其效果为得到的泰地罗新丙酮溶剂化合物的稳定性能好，为泰地罗新药物的利用提供了一种新的晶体和制备方法。
实验例：泰地罗新丙酮溶剂化合物晶体稳定性研究
考察条件：将泰迪罗新丙酮溶剂化合物晶体放置在40℃高温条件下处理10天，然后取样测定X-射线粉末衍射和热重分析，判断晶体的稳定情况。
实验结果表明：在高温40℃下放置10天，X-射线衍射图谱未和热重曲线未发生明显变化，说明泰地罗新丙酮溶剂化合物晶体比较稳定。
本发明的一个目的是提供所述溶剂化合物的用途，可以制备成流动性好，块状的泰地罗新无溶剂化合物产品。其具体操作方法是将制备得到的泰地罗新丙酮溶剂化合物进行高温真空干燥，泰地罗新无溶剂化合物产品，这种方法得到的泰地罗新无溶剂化合物晶体可以保持原有的泰地罗新丙酮溶剂化合物的晶体形貌和大小。具体操作是将泰地罗新丙酮溶剂化合物晶体放置在真空干燥箱温度选择60℃～100℃，真空度选择选择在0.06MPa～0.1MPa适宜，使溶剂完全脱除，得到泰地罗新无溶剂化合物。该无溶剂化合物是之前专利报道过的III晶型，其XRD谱图如附图4所示，晶习和制备得到的泰地罗新丙酮溶剂化合物晶习一致为块状，与之前专利中报道的针状晶习不同，改善了其流动性。
泰地罗新丙酮溶剂化合物还未见报道，而且泰地罗新丙酮溶剂化合物晶体为块状，晶习完整，粒度较大，解决了堆密度小，流动性差，聚结和扬尘现象。
将泰地罗新丙酮溶剂化合物脱除溶剂后能制备泰地罗新无溶剂化合物，并且保留块状晶习，粒子较大的特性。
附图说明
图1是实施例1中制备的泰地罗新丙酮溶剂化合物粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度，横坐标轴表示衍射角度。
图2是实施例1中制备的泰地罗新丙酮溶剂化合物的热重分析图谱。
图3是实施例1中制备的泰地罗新丙酮溶剂化合物的扫描电镜图SEM。
图4是实施例9中由泰地罗新丙酮溶剂化合物脱除溶剂后制备的泰地罗新无溶剂化合物的X-射线粉末衍射图谱。
图5是实施例9由泰地罗新丙酮溶剂化合物脱除溶剂后制备的泰地罗新无溶剂化合物的扫描电镜图SEM。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
泰地罗新丙酮溶剂化合物的制备
在结晶器内称量好4g丙酮，升到40℃，然后边搅拌边将4g无定形的泰地罗新加入溶解，以0.1℃/min降到30℃，继续搅拌，出现大量白色块状晶体，过滤干燥得到产品。对产品进行X-射线粉末衍射分析，图谱如附图1所示，光谱在2θ＝6.12°和8.48°的起始峰，2θ＝17.20的最强峰，具体数据如下表：
对产品进行TGA热重分析，分析是氮气吹扫环境，升温速率为10℃/min，分析结果如附图2所示，有很明显的脱溶剂峰，脱溶剂失重百分比为7.52％。产品的扫描电镜照片SEM如附图3所示是块状，说明得到的是泰地罗新丙酮溶剂化合物，而且形状是块状，粒度均一。
实施例2
泰地罗新丙酮溶剂化合物的制备
在结晶器内加入3g晶型为III晶型的泰地罗新原料，再加入15g丙酮，恒温到55℃，溶解完全。以10℃/min降温到10℃，生成白色块状晶体，过滤干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图与附图1一致，有相同的峰谱位置和形状，峰的相对强度值基本一致，光谱在2θ＝6.1°和8.4°的起始峰，2θ＝17.2的最强峰；TGA失重曲线和附图2相似，失重大小为7.4％，晶体形状和附图3相同为块状，说明得到的是泰地罗新丙酮溶剂化合物。
实施例3
泰地罗新丙酮溶剂化合物的制备
在结晶器内加入4g泰地罗新原料，再加入24g丙酮，恒温到52℃，溶解完全。以5℃/min降温到5℃，生成白色块状晶体，过滤干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图与附图1一致，有相同的峰谱位置和形状，峰的相对强度值基本一致，光谱在2θ＝6.1°和8.4°的起始峰，2θ＝17.2的最强峰；TGA失重曲线和附图2相似，失重大小为7.38％，晶体形状和附图3相同为块状，说明得到的是泰地罗新丙酮溶剂化合物。
实施例4
泰地罗新丙酮溶剂化合物的制备
在结晶器内加入4g泰地罗新原料，再加入28g丙酮，恒温到48℃，溶解完全。以2℃/min降温到10℃，生成白色块状晶体，过滤干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图与附图1一致，有相同的峰谱位置和形状，峰的相对强度值基本一致，光谱在2θ＝6.1°和8.4°的起始峰，2θ＝17.2的最强峰；TGA失重曲线和附图2相似，失重大小为7.51％，晶体形状和附图3相同为块状，说明得到的是泰地罗新丙酮溶剂化合物。
实施例5
泰地罗新丙酮溶剂化合物的制备
将5g晶型为I晶型的泰地罗新原料溶于35g丙酮，恒温到35℃完全溶解。结晶器敞口放置蒸发丙酮溶剂，一段时间后，溶液内生成大量块状晶体，过滤干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图与附图1一致，有相同的峰谱位置和形状，峰的相对强度值基本一致，光谱在2θ＝6.1°和8.4°的起始峰，2θ＝17.2的最强峰；TGA失重曲线和附图2相似，失重大小为7.28％，晶体形状和附图3相同为块状，说明得到的是泰地罗新丙酮溶剂化合物。
实施例6
泰地罗新丙酮溶剂化合物的制备
将温度恒定在20℃，将2g泰地罗新无定型原料溶于6g丙酮溶剂中，敞口蒸发丙酮溶剂，生成白色块状晶体，过滤干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图与附图1一致，有相同的峰谱位置和形状，峰的相对强度值基本一致，光谱在2θ＝6.1°和8.4°的起始峰，2θ＝17.2的最强峰；TGA失重曲线和附图2相似，失重大小为7.4％，晶体形状和附图3相同为块状，说明得到的是泰地罗新丙酮溶剂化合物。
实施例7
泰地罗新丙酮溶剂化合物的制备
将3g泰地罗新乙酸乙酯溶剂化合物原料溶于12g丙酮溶剂中，然后升温到50℃溶清后，将溶液以1℃/min降温到15℃，生成白色块状晶体，过滤干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图与附图1一致，有相同的峰谱位置和形状，峰的相对强度值基本一致，光谱在2θ＝6.1°和8.4°的起始峰，2θ＝17.2的最强峰；TGA失重曲线和附图2相似，失重大小为7.5％，晶体形状和附图3相同为块状，说明得到的是泰地罗新丙酮溶剂化合物。
实施例8
泰地罗新丙酮溶剂化合物的制备
将4g泰地罗新原料加入到4g丙酮溶剂，恒定在55℃，溶解后，敞口放置让丙酮溶剂快速蒸发，2min后溶液中出现白色块状晶体，过滤干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图与附图1一致，有相同的峰谱位置和形状，峰的相对强度值基本一致，光谱在2θ＝6.1°和8.4°的起始峰，2θ＝17.2的最强峰；TGA失重曲线和附图2相似，失重大小为7.1％，晶体形状和附图3相同为块状，说明得到的是泰地罗新丙酮溶剂化合物。
实施例9
无溶剂泰地罗新化合物的制备
取实施例1中产品0.8g放置在60℃真空干燥箱，保持真空度保持在0.1MPa左右，干燥4h后，取样分析XRD图谱如附图4中所示，说明泰地罗新丙酮溶剂化合物固体样品已经完全转化成泰地罗新无溶剂化合物III晶型，固体的扫描电镜照片如附图5所示，为块状晶习。
实施例10
无溶剂泰地罗新化合物的制备
取实施例5中产品0.5g放置在100℃真空干燥箱，保持真空度保持在0.06MPa左右，干燥0.5h后，取样分析XRD图谱和附图4中所示图谱相似，峰谱位置和形状一致，说明泰地罗新丙酮溶剂化合物固体样品已经完全转化成泰地罗新无溶剂化合物III晶型，显微镜下观察固体形貌和附图5相同为块状晶习。
实施例11
无溶剂泰地罗新化合物的制备
取实施例6中产品0.4g放置在80℃真空干燥箱，保持真空度保持在0.08MPa左右，干燥1.5h后，取样分析XRD图谱和附图4中所示图谱相似，峰谱位置和形状一致，说明泰地罗新丙酮溶剂化合物固体样品已经完全转化成泰地罗新无溶剂化合物III晶型，显微镜下观察固体形貌和附图5相同为块状晶习。

Claims (4)

1.一种泰地罗新丙酮溶剂化合物，其特征是：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝6.12±0.2、8.48±0.2、9.39±0.2、9.98±0.2、10.32±0.2、11.40±0.2、13.46±0.2、13.90±0.2、14.58±0.2、15.78±0.2、16.64±0.2、17.20±0.2、17.94±0.2、18.88±0.2、19.58±0.2、20.16±0.2、20.64±0.2、22.10±0.2、22.74±0.2、23.38±0.2、24.64±0.2、26.30±0.2处有特征峰；泰地罗新分子与丙酮溶剂分子的摩尔比为1:1，分子式为C41H7N3O8·C3H6O，热重分析中在120℃之前有7.1％～7.5％的失重。
2.如权利要求1所述的泰地罗新丙酮溶剂化合物的制备方法，其特征在于通过冷却结晶制备：将泰地罗新溶于丙酮溶剂中，泰地罗新与丙酮的质量比为1:1～1:7；将溶液加热搅拌至溶解澄清，将澄清溶液以0.1℃/min～10℃/min的速率降温到出现白色晶体，过滤固体，干燥得到泰地罗新丙酮溶剂化合物。
3.如权利要求1所述的泰地罗新丙酮溶剂化合物的制备方法，其特征在于通过蒸发结晶制备：配制泰地罗新丙酮溶液，泰地罗新与丙酮的质量比为1:1～1:7，在20℃～55℃蒸发丙酮溶剂，生成白色晶体，过滤结晶固体，干燥得到泰地罗新丙酮溶剂化合物。
4.如权利要求1所述的泰地罗新丙酮溶剂化合物用于制备泰地罗新无溶剂化合物的用途，将泰地罗新丙酮溶剂化合物在60℃～100℃温度、0.06MPa～0.1MPa真空条件下干燥，得到泰地罗新无溶剂化合物。
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