CN106008629B - 泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供泰地罗新1,4‑二氧六环溶剂化合物及制备方法，以2θ角表示的X‑射线粉末衍射在2θ＝6.06±0.2、8.42±0.2、9.34±0.2、9.94±0.2、10.28±0.2、12.34±0.2、13.44±0.2、13.74±0.2、14.66±0.2、15.58±0.2、15.78±0.2、16.40±0.2、17.00±0.2、17.90±0.2、18.60±0.2、19.32±0.2、20.10±0.2、21.40±0.2、22.34±0.2、22.68±0.2、23.34±0.2、24.18±0.2处有特征峰。采用恒温悬浮转晶法，工艺简单，能耗小。产品为棒状，晶体形状规则。
Description
技术领域
本发明属于医药技术和兽用抗生素制备技术领域，具体涉及泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物及其制备方法。
背景技术
泰地罗新，分子式C41H71N308，分子量：734.03，化学名称是20-脱氧-23-脱氧-5-氧-[3,6-二脱氧-3-(二甲基氨基)-D-吡喃葡萄糖基]20,23-二哌啶基泰乐内酯。泰地罗新属于一种大环内酯类。长期以来已知大环内酯类可以有效治疗人、家畜类、家禽和其他动物的感染性疾病。
大环内酯类在治疗多血症的病理学上有着不可或缺的重要性，具有疗效快，安全性高的特点。泰地罗新是一种安全而有效治疗由溶血曼海姆菌、多杀性巴氏杆菌及睡眠嗜血杆菌引起的家畜类和家禽类呼吸道感染疾病的广谱抗菌素。泰地罗新是由英特威-先灵葆雅公司开发，2011年3月欧盟批准上市泰地罗新的注射液。
药物的多晶型现象会直接影响药物的稳定性、溶解度、生物利用度、安全性、有效性和制剂加工性能等。泰地罗新存在溶剂化合物和非溶剂化物多种形态，例如：由英特威国际有限公司申请的世界专利WO2009/013351A2，中国专利CN 101778858 B,CN 103360446A,CN 103360445 A和CN 103467548 A中报道和表征了4种泰地罗新非溶剂化合物的多晶型，即晶型I，晶型II，晶型III和晶型IV，以及7中溶剂化合物，即乙酸乙酯溶剂化合物、乙醇溶剂化合物、二乙基酮溶剂化合物、甲基叔丁基醚溶剂化合物、四氢呋喃溶剂化合物、乙酸甲酯溶剂化合物和甲酸乙酯溶剂化合物。专利中明确指出了泰地罗新产品的形状是针状，众所周知针状产品存在堆密度小，流动性不好，易聚结的缺点。中国专利CN 103554203 A报道了一种通过酸碱反应沉淀制备泰地罗新无定形的方法。酸碱反应快速沉淀得到的产品粒度小，容易聚结，没有规整的形状。世界专利WO2009/013351A2制备的泰地罗新晶型产品为长针状产品，而且泰地罗新固体粉末还存在很强的静电作用，导致生产过程中存在扬尘现象。而且上述专利中泰地罗新非溶剂或者溶剂化合物的制备是高温溶解的冷却结晶或者高温蒸发结晶或者溶析蒸发结晶，这些过程繁琐，设备投资大，而且能耗很大，成本高。
泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物还未见报道，而且泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的晶体为棒状，粒度分布均匀，避免聚结和扬尘现象；它的制备过程是恒温悬浮转晶，结晶工艺简单，能耗小。将泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物脱除溶剂后能制备无溶剂的泰地罗新化合物，并且保留棒状晶习，粒子流动性较好特性。
发明内容
本发明的目的在于提供泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物以及该溶剂化合物的制备方法。解决现有技术中泰地罗新针状晶习，粒度小，聚结问题，并且提供了一种新的泰地罗新化合物资源。
本发明的又一个目的是提供所述溶剂化合物的用途，可以制备成棒状不聚结的泰地罗新无溶剂化合物。
本发明提供的泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝6.06±0.2、8.42±0.2、9.34±0.2、9.94±0.2、10.28±0.2、12.34±0.2、13.44±0.2、13.74±0.2、14.66±0.2、15.58±0.2、15.78±0.2、16.40±0.2、17.00±0.2、17.90±0.2、18.60±0.2、19.32±0.2、20.10±0.2、21.40±0.2、22.34±0.2、22.68±0.2、23.34±0.2、24.18±0.2处有特征峰。光谱的特征包括在2θ＝6.06°和8.42°的起始峰，2θ＝18.60的最强峰。
所述泰地罗新与1,4-二氧六环分子的摩尔比为1:1，分子式为C41H7N3O8·C4H8O2，在TGA测试中降解前有10.3％～11.1％的失重
本发明的泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的制备方法，采用恒温悬浮转晶法，将泰地罗新原料加入到恒定温度的溶剂中，边搅拌边加原料，泰地罗新原料可以一次性加入或者多次分批加入，总加入的泰地罗新与溶剂的质量比在1:3～10，加完泰地罗新原料后继续搅拌有白色棒状晶体，过滤产品，干燥得到泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物。
所述溶剂优选是1,4-二氧六环，恒温悬浮转晶温度20℃～60℃。
优选加完泰地罗新原料后继续搅拌时间是0.5h～3h。
泰地罗新原料多次优选3～5次。
本发明的泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物用于制备不含溶剂的泰地罗新化合物。优选方法是将泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物在70℃～110℃温度0.07MPa～0.1MPa真空条件下干燥，得到不含溶剂的泰地罗新化合物。
本发明人对泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的晶习进行了研究，其显微镜照片如附图3所示，是棒状晶体，晶体形状规则，流动性好。
本发明人对泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的稳定性进行了研究，其效果为得到的泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的稳定性能好，为泰地罗新药物的利用提供了一种新的晶体和制备方法。
实验例：泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物稳定性研究
考察条件：将泰迪罗新1,4-二氧六环溶剂化合物放置在60℃高温常压条件下处理一周，然后取样测定X-射线粉末衍射和热重分析，判断其稳定情况。
实验结果表明：在高温60℃下放置一周，X-射线衍射图谱和热重曲线未发生明显变化，说明泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物比较稳定。
本发明的一个目的是提供所述溶剂化合物的用途，可以制备成棒状不聚结的泰地罗新无溶剂化合物。其具体操作方法是将制备得到的泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物进行高温真空干燥，脱除溶剂后得到泰地罗新无溶剂化合物，这种方法得到的泰地罗新无溶剂化合物可以保持原有的泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的晶体形貌和大小。具体操作是将泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物放置在70℃～110℃温度、0.07MPa～0.1MPa真空度的干燥箱中，使溶剂完全脱除，得到泰地罗新无溶剂化合物。该无溶剂化合物是之前专利报道过的III晶型，其XRD谱图如附图4所示，晶习和制备得到的泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的晶习一致为棒状，与之前专利中报道的针状晶习不同，改善了其流动性。
泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物还未见报道，而且泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的晶体为棒状，粒度分布均匀，避免聚结和扬尘现象；它的制备过程是恒温悬浮转晶法，结晶工艺简单，能耗小。将泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物脱除溶剂后能制备泰地罗新无溶剂化合物，并且保留棒状晶习，粒子流动性较好特性。
附图说明
图1是实施例1中制备的泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度，横坐标轴表示衍射角度。
图2是实施例1中制备的泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的热重分析图谱。
图3是实施例1中制备的泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的扫描电镜。
图4是实施例7中由泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物脱除溶剂后的泰地罗新无溶剂化合物的粉末X-射线衍射图。
图5是实施例8中由泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物脱除溶剂后的泰地罗新无溶剂化合物的扫描电镜SEM。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的制备
20℃，将40g 1,4-二氧六环加入结晶器内，加入搅拌，使体系保持较好的混合状态。将4g泰地罗新原料分四次加入结晶器，每次加入1g，每次加样间隔20min，加完原料后，继续搅拌溶液0.5h，过滤固体，干燥得到产品。
将产品进行X-射线粉末分析，其衍射图如附图1所示，光谱在2θ＝6.06°和8.42°的起始峰，2θ＝18.60的最强峰。具体数据见下表：
对本实施例中产品进行TGA热重分析，热重分析是氮气吹扫环境，升温速率为10℃/min，得到分析结果曲线如附图2所示，加热失重温度范围80℃～170℃，失重为10.3％，与泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物中泰地罗新与1,4-二氧六环分子比例为1:1，理论失重为10.7％的理论值较吻合。产品的扫描电镜如附图3所示，产品为棒状晶习，粒子较大。
实施例2
泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的制备
将温度恒定在40℃，结晶器内加入30g 1,4-二氧六环，加入搅拌，使体系保持较好的混合状态。将10g泰地罗新原料分五次加入结晶器，每次加入2g，每次加样间隔40min，加完原料后，继续搅拌溶液3h，过滤固体，干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图与附图1一致，有相同的峰谱位置和形状，峰的相对强度值基本一致，光谱在2θ＝6.0°和8.4°的起始峰，2θ＝18.6°的最强峰；TGA失重曲线和附图2相似，失重大小为10.9％，晶体形状和附图3相同为短棒状。
实施例3
泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的制备
恒定温度在30℃，将35g 1,4-二氧六环加入结晶器内，加入搅拌，使体系保持较好的混合状态。将5g泰地罗新原料分3次加入结晶器，每次加样间隔30min，加完原料后，继续搅拌溶液1h，过滤固体，干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图与附图1一致，有相同的峰谱位置和形状，峰的相对强度值基本一致，光谱在2θ＝6.0°和8.4°的起始峰，2θ＝18.6°的最强峰；TGA失重曲线和附图2相似，失重大小为10.6％，晶体形状和附图3相同为棒状。
实施例4
泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的制备
恒定温度在25℃，将40g 1,4-二氧六环加入结晶器内，加入搅拌，使体系保持较好的混合状态。将8g泰地罗新原料分4次加入结晶器，每次加样间隔0.5h，加完原料后，继续搅拌溶液2h，过滤固体，干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图与附图1一致，有相同的峰谱位置和形状，峰的相对强度值基本一致，光谱在2θ＝6.0°和8.4°的起始峰，2θ＝18.6°的最强峰；TGA失重曲线和附图2相似，失重大小为11.0％，晶体形状和附图3相同为棒状。
实施例5
泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的制备
60℃时，将25g 1,4-二氧六环加入结晶器内，加入搅拌，使体系保持较好的混合状态。将6g泰地罗新原料一次性加入结晶器，加完原料后，继续搅拌溶液1.5h，过滤固体，干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图与附图1一致，有相同的峰谱位置和形状，峰的相对强度值基本一致，光谱在2θ＝6.0°和8.4°的起始峰，2θ＝18.6°的最强峰；TGA失重曲线和附图2相似，失重大小为10.7％，晶体形状和附图3相同为棒状。
实施例6
泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的制备
40℃时，将37g 1,4-二氧六环加入结晶器内，加入搅拌，使体系保持较好的混合状态。将4g泰地罗新原料一次性加入结晶器，加完原料后，继续搅拌溶液3h，过滤固体，干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图与附图1一致，有相同的峰谱位置和形状，峰的相对强度值基本一致，光谱在2θ＝6.0°和8.4°的起始峰，2θ＝18.6°的最强峰；TGA失重曲线和附图2相似，失重大小为10.5％，晶体形状和附图3相同为棒状。
实施例7
无溶剂泰地罗新化合物的制备
取实施例1中产品1.5g放置在70℃真空干燥箱，保持真空度保持在0.1MPa左右，干燥6h。取样做TGA热重分析，发现固体样品在降解前完全没有失重。将样品进行X-射线粉末衍射分析，XRD图谱如附图4所示，在2θ＝6.06±0.2、8.32±0.2、10.42±0.2、10.96±0.2、12.18±0.2、13.26±0.2、13.72±0.2、14.40±0.2、15.18±0.2、15.70±0.2、16.12±0.2、16.78±0.2、17.88±0.2、18.22±0.2、18.96±0.2、19.66±0.2、20.48±0.2、21.54±0.2、22.50±0.2、23.20±0.2、24.30±0.2、24.82±0.2处有特征峰。其XRD图谱和实施例1中产品的XRD图谱完全不一样，表明实施例1中制备的泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物已经转变转变成泰地罗新无溶剂的III晶型，显微镜下晶体形貌为短棒状状。
实施例8
无溶剂泰地罗新化合物的制备
取实施例5中产品3g放置在110℃真空干燥箱，保持真空度保持在0.07M Pa左右，干燥1h后，取样分析XRD图谱和附图4中图谱形状和峰谱位置相同，扫描电镜图谱如附图5所示为短棒状。
实施例9
无溶剂泰地罗新化合物的制备
取实施例6中产品1g放置在85℃真空干燥箱，保持真空度保持在0.085MPa左右，干燥2h后，取样分析XRD图谱和附图4中图谱形状和峰谱位置相同，显微镜下观察晶体形貌和附图5相似为棒状。
Claims (3)
1.一种泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物，其特征是：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝6.06±0.2、8.42±0.2、9.34±0.2、9.94±0.2、10.28±0.2、12.34±0.2、13.44±0.2、13.74±0.2、14.66±0.2、15.58±0.2、15.78±0.2、16.40±0.2、17.00±0.2、17.90±0.2、18.60±0.2、19.32±0.2、20.10±0.2、21.40±0.2、22.34±0.2、22.68±0.2、23.34±0.2、24.18±0.2处有特征峰；泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物，泰地罗新与1,4-二氧六环分子的摩尔比为1:1，分子式为C41H7N3O8·C4H8O2，热重分析中，在170℃之前会有10.3％～11.1％的失重。
2.如权利要求1所述的泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物的制备方法，其特征是采用恒温悬浮转晶法，将泰地罗新原料加入到恒定温度的1,4-二氧六环溶剂中，边搅拌边加原料，泰地罗新原料一次性加入或者多次分批加入，总加入的泰地罗新与1,4-二氧六环溶剂的质量比为1:3～10；加完泰地罗新原料后继续搅拌0.5h～3h，产生白色棒状晶体，过滤产品，干燥得到泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物。
3.权利要求1的泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物用于制备泰地罗新无溶剂化合物的用途，将泰地罗新1,4-二氧六环溶剂化合物在70℃～110℃温度、0.07MPa～0.1MPa真空条件下干燥，得到泰地罗新无溶剂化合物。
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