CN100396687C - (+)-(s-)-氯吡格雷硫酸氢盐(i型)的制备方法 - Google Patents
(+)-(s-)-氯吡格雷硫酸氢盐(i型)的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种抗血栓药(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)的制备方法。在有机溶剂中，加入如式(I)所示的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱，于6～20℃温度条件下滴加质量浓度为10～100%的硫酸溶液，然后在50～65℃保温反应10min～1.5小时，再过滤分离得到所述的式(II)化合物，所述的硫酸溶液为硫酸溶于有机溶剂所得的溶液，所述的有机溶剂为下列之一或一种以上的混合物：甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚或二氯甲烷，所述式(I)化合物与硫酸物质的量比为1∶0.95～1.05。本发明合成路线安全、高效、适合于工业化生产，产品纯度高，收率高，晶形流动性好。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种抗血栓药(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)即(+)-(S-)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻嗯并[3，2-C]吡啶基-5-甲基乙酸乙酯的硫酸氢盐I型晶体的制备方法。
(二)背景技术
氯吡格雷硫酸氢盐是一种抗血栓形成药，分子式如式(II)所示，分子结构式：
最初是由法国Sanofi公司研制，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠状动脉综合症、预防冠状动脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。
氯吡格雷的作用机制是通过可选择性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体结合及继发的ADP介导的GP II b/IIIa复合物的活化，从而抑制血小板聚集，此外，氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。
文献中有所报道的合成路线如下：氯吡格雷最先由法国Sanofi公司于1980年开发成功，欧洲专利281459描述了四氢噻嗯吡啶衍生物的对映体以及其药物可接受的盐。EP281459具体请求保护氯吡格雷的硫酸氢盐，也就是右旋异构体，它具有优异的抗血小板聚集活性，而左旋异构体的活性较低，耐受性差，EP281459没有涉及氯吡格雷硫酸氢盐存在不同的晶型。
根据EP281459描述氯吡格雷的右旋异构体是这样制备的：在丙酮中(外)消旋化合物使用一种旋光活性的酸：如10-L-樟脑磺酸形成盐，将盐连续重结晶，直到获得能够旋光性一致的产品，然后用碱游离淡盐的右旋异构体。氯吡格雷硫酸氢盐用传统方法获得，即在冰冷却的丙酮中溶解该碱，加入浓硫酸直至形成沉淀，所得沉淀经过滤分离、洗涤以获得(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的白色晶体，其熔点184℃，旋光+55.1(C＝1.89/CH3OH)，以上方法合成的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐是I型。
美国专利4874265、5332435、6258961、6215005和6180793描述的方法可用来制备氯吡格雷硫酸氢盐。
美国专利6429210、6504030描述了制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐I型和II型的方法，它的制备方法是这样的：(+)-(S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐经碱游离，室温下在丙酮中加入浓硫酸，过量的丙酮蒸馏，残留物冷却至0～5℃，然后过滤得I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐，母液放置3～6个月后得II型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐。
WO2005/012300描述了一种(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)制备方法，其制备方法如下：外消旋的氯吡格雷游离碱在丙酮中与10-L-樟脑磺酸成盐，加热回流7～8小时，冷却至室温，混合液加2.5％(+)-(S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐结晶，然后用碳酸氢钠游离得(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱，游离碱溶于乙酸乙酯中加2.5％(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)，室温滴加1∶1量的浓硫酸，滴加毕，加热回流1小时，再冷却至室温搅拌1小时，过滤，烘干得I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐。
中国专利CN1690060A也公开了一种制备I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的方法，做法是将氯吡格雷游离碱与有机溶剂的混合溶液冷却至-20～5℃，然后滴加硫酸溶液并同时控制温度，滴加完毕后在-20～20℃搅拌10h，然后过滤，滤饼用有机溶剂洗涤后真空干燥，其所用的有机溶剂可为乙醚、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、异丙醚、二氯甲烷或叔丁基甲基醚。由于滴加硫酸溶液时会放出大量的热，保持温度在-20～5℃时就需要移去较多的能量，而滴加完硫酸后搅拌10h的时间使得制备周期过长，不利于大规模工业化生产，生产出的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐流动性和稳定性皆不够理想。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种适合于工业化生产，且制备出的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐具有高纯度和良好的晶形流动性的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种如式(II)所示的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，在有机溶剂中，加入如式(I)所示的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱，于6～20℃温度条件下滴加质量浓度为10～100％的硫酸溶液，然后在50～65℃保温反应10min～1.5小时，再过滤分离得到所述的式(II)化合物，所述的硫酸溶液为硫酸溶于有机溶剂所得的溶液，所述的有机溶剂为下列之一或一种以上的混合物：甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚或二氯甲烷，所述式(I)化合物与硫酸物质的量比为1∶0.95～1.05，
其反应式如下：
进一步，所述的制备步骤如下：在有机溶剂中，加入式(I)所示的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱，于6～15℃温度条件下加入(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐I型晶种，再滴加质量浓度为10～100％的硫酸的溶液，滴加完毕，再补加(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐I型晶种，然后在50～65℃保温反应10min～1小时，再过滤分离得到所述的式(II)化合物。
所述的过滤推荐在温度40～55℃下进行，所述的硫酸溶液为硫酸的乙酸乙酯或乙酸丁酯溶液，优选质量浓度10～50％，最优为20％；上述所指的10～100％硫酸的乙酸乙酯或乙酸丁酯溶液，是指硫酸溶于乙酸乙酯或乙酸丁酯的含量，100％硫酸的乙酸乙酯或乙酸丁酯溶液实际指的是不含乙酸乙酯或乙酸丁酯的98％的浓硫酸。这个反应中所用的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱优选纯度为99％的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱。
具体的，所述的过滤分离通常为，保温反应后，过滤，并用反应所用的有机溶剂洗涤滤饼，然后离心分离，之后真空干燥，推荐-0.090～-0.098MPa下，50℃水浴干燥，即得所述的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)。
进一步，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸乙酯和二氯甲烷或乙酸丁酯和二氯甲烷的混合液，所述的乙酸乙酯或乙酸丁酯与二氯甲烷的质量比优选为30～50∶1，有机溶剂的用量为(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱的质量的9～10倍。
进一步，所述的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱可由下法制得：在二氯甲烷溶剂中，(+)-(S-)-氯吡格雷盐与碳酸氢钠或碳酸钠等碱性溶液反应生成所述的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱。
再进一步，所述的(+)-(S-)-氯吡格雷盐为氯吡格雷樟脑磺酸盐、盐酸盐或硫酸盐，优选氯吡格雷盐酸盐。
具体的，碳酸氢钠：(+)-(S-)-氯吡格雷盐酸盐：二氯甲烷的质量比为1∶2∶16～18。
其反应式如下所示：
较为具体的操作是，按照上述投料比，在二氯甲烷溶剂中，加入(+)-(S-)-氯吡格雷盐酸盐，搅拌下滴加碳酸氢钠的水溶液，充分混匀后静置并分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，萃取相与有机相合并，推荐将合并相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为7～8，再用水洗一次，干燥，通常用无水硫酸镁干燥，也可用无水硫酸钠干燥，回收其中的二氯甲烷后即得油状所述的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱，所述的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱纯度可达99％。
更为具体的，所述的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法为：在反应器中通入惰性气体，按照质量比二氯甲烷∶乙酸乙酯为1∶30～50加入有机溶剂150～250份，加入(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱，量为20份，混匀，在6～13℃条件下加入0.1份(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐I型晶种，滴加10％的硫酸的乙酸乙酯或乙酸丁酯溶液，1～2小时内滴加毕，再补加0.1份晶种，混匀，缓慢升温至50～60℃，保温15～30min，冷却至40～50℃，过滤，将滤饼用乙酸乙酯或乙酸丁酯洗涤后，离心，50℃下真空干燥，得I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐。
本发明与现有技术相比，其优势体现在：合成路线安全、高效、适合于工业化生产，产品纯度高，收率高，晶形流动性好。
(四)附图说明
附图1：实施例5制得的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的红外图谱
附图2：实施例5制得的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的X衍射图谱
附图3：实施例5制得的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的DSC图谱
(五)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱的制备
在游离釜中吸入二氯甲烷200kg，加入(+)-(S-)-氯吡格雷盐酸盐23kg，搅拌下，滴加碳酸氢钠水溶液(12kg碳酸氢钠和100kg水配成)，滴加毕，再搅拌30分钟，静置10分钟，分出下层有机相，水层用100Kg×2二氯甲烷萃取二次，合并有机相，合并相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为7～8，再用100kg水洗涤一次，加入10kg无水硫酸镁干燥，压滤，升温蒸馏回收二氯甲烷，得油状(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱20kg。
实施例2(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱的制备
在游离釜中吸入二氯甲烷200kg，加入(+)-(S-)-氯吡格雷盐酸盐23kg，搅拌下，滴加碳酸钠水溶液(7kg碳酸钠和100kg水配成)，滴加毕，再搅拌30分钟，静置10分钟，分出下层有机相，水层用100Kg×2二氯甲烷萃取二次，合并有机相，合并相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为7～8，再用100kg水洗涤一次，加入10kg无水硫酸钠干燥，压滤，升温蒸馏回收二氯甲烷，得油状(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱20kg。
实施例3(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱的制备
在游离釜中吸入二氯甲烷200kg，加入(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐26.9kg，搅拌下，滴加碳酸钠水溶液(7kg碳酸钠和100kg水配成)，滴加毕，再搅拌30分钟，静置10分钟，分出下层有机相，水层用100Kg×2二氯甲烷萃取二次，合并有机相，合并相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为7～8，再用100kg水洗涤一次，加入10kg无水硫酸钠干燥，压滤，升温蒸馏回收二氯甲烷，得油状(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱20kg。
实施例4(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱的制备
在游离釜中吸入二氯甲烷200kg，加入(+)-(S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐35.4kg，搅拌下，滴加碳酸氢钠水溶液(12kg碳酸氢钠和100kg水配成)，滴加毕，再搅拌30分钟，静置10分钟，分出下层有机相，水层用100Kg×2二氯甲烷萃取二次，合并有机相，合并相用100kg水洗涤一次，加入10kg无水硫酸钠干燥，压滤，升温蒸馏回收二氯甲烷，得油状(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱20kg。
实施例5(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)的制备
在带搅拌的搪玻璃的反应釜中通氮气，加入180kg乙酸乙酯，再加入5kg二氯甲烷，再加入实施例1制得的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱20kg(0.062Kmol)，搅拌溶解，降温至6～10℃，加入100g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐I型晶种，缓慢滴加预先配制的60kg10％硫酸的乙酸乙酯溶液(其中硫酸量为5.8kg，0.061Kmol)，2小时滴加毕，再补加100g晶种，搅拌10分钟，缓慢升温至55℃，保温30min，冷却至50℃，过滤，乙酸乙酯洗涤后，离心，-0.090～-0.098MPa、水浴50℃真空干燥，得(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)24kg(0.057Kmol)，收率92％，含量99.9％，未知单一≤0.1％，光学纯度100％，100％I型，具体参数见下表：
| 分析 | (+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐 |
| IR | 2987，1753，1222，1175，841cm<sup>-1</sup> |
| XRD | 9.60，8.13，5.80，4.95，4.80，4.31，3.86，3.83，3.8，3.49d(A°) |
| HPLC纯度 | 99.9％ |
| 未知单一杂质 | ≤0.1％ |
| 旋光 | +55.16° |
| 手性纯度 | 100％ |
| DSC熔点 | 180～184℃ |
实施例6(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)的制备
在带搅拌的搪玻璃的反应釜中通氮气，加入180kg乙酸乙酯，再加入实施例1制得的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱20kg(0.062Kmol)，搅拌溶解，降温至6～10℃，加入100g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐I型晶种，缓慢滴加预先配制60kg 10％的硫酸的乙酸乙酯溶液(其中硫酸量为5.8kg，0.061Kmol)，2小时滴加毕，再补加100g晶种，搅拌10分钟，缓慢升温至60℃，保温15min，冷却至50℃，过滤，乙酸乙酯洗涤后，离心，-0.090～-0.098MPa、水浴50℃真空干燥，得(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)23.8kg(0.057Kmol)，收率91％，含量99.6％，未知单一≤0.1％，光学纯度100％，100％I型。
实施例7(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)的制备
在带搅拌的搪玻璃的反应釜中通氮气，加入180kg乙酸乙酯，再加入5kg二氯甲烷，再加入实施例1制得的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱20kg(0.062Kmol)，搅拌溶解，降温至6～10℃，加入100g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐I型晶种，缓慢滴加预先配制的30kg 20％硫酸的乙酸乙酯溶液(其中硫酸量为5.8kg，0.061Kmol)，2小时滴加毕，再补加100g晶种，搅拌10分钟，缓慢升温至60℃，保温30min，冷却至50℃，过滤，乙酸乙酯洗涤后，离心，-0.090～-0.098MPa、水浴50℃真空干燥，得(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)23.5kg(0.056Kmol)，收率90％，含量99.8％，未知单一≤0.1％，光学纯度100％，100％I型。
实施例8(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)的制备
在带搅拌的搪玻璃的反应釜中通氮气，加入180kg乙酸乙酯，再加入3.6kg二氯甲烷，再加入实施例1制得的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱20kg(0.062Kmol)，搅拌溶解，降温至6～10℃，加入100g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐I型晶种，缓慢滴加5.8kg 98％浓硫酸(0.061Kmol)，2小时滴加毕，再补加100g晶种，搅拌10分钟，缓慢升温至60℃，保温20min，冷却至50℃，过滤，乙酸乙酯洗涤后，离心，-0.090～-0.098MPa、水浴50℃真空干燥，得(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)24kg(0.057Kmol)，收率92％，含量99.7％，未知单一≤0.1％，光学纯度100％，100％I型
实施例9(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)的制备
在带搅拌的搪玻璃的反应釜中通氮气，加入180kg乙酸乙酯，再加入6kg二氯甲烷，再加入(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱20kg(0.062Kmol)，搅拌溶解，降温至8～15℃，加入100g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐I型晶种，缓慢滴加预先配制60kg 10％硫酸的乙酸乙酯溶液(其中硫酸量为5.8kg，0.061Kmol)，2小时滴加毕，再补加100g晶种，搅拌10分钟，缓慢升温至60℃，保温1小时，冷却至50℃，过滤，乙酸乙酯洗涤后，离心，-0.090～-0.098MPa、水浴50℃真空干燥，得(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)23.5kg(0.056Kmol)，收率90％，含量99.5％，未知单一0.3％，光学纯度99％，100％I型。
实施例10(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)的制备
在带搅拌的搪玻璃的反应釜中通氮气，加入180kg乙酸丁酯，再加入(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱20kg(0.062Kmol)，搅拌溶解，降温至6～10℃，加入100g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐I型晶种，缓慢滴加5.8kg 98％浓硫酸(0.061Kmol)，2小时滴加毕，再补加100g晶种，搅拌10分钟，缓慢升温至60℃，保温30min，冷却至50℃，过滤，乙酸丁酯洗涤后，离心，-0.090～-0.098MPa、水浴50℃真空干燥，得(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)23.0kg(0.055Kmol)，收率88％，含量99.5％，未知单一0.2％，光学纯度99％，100％I型。
实施例11(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)的制备
在带搅拌的搪玻璃的反应釜中通氮气，加入180kg乙酸丁酯，再加入4kg二氯甲烷，再加入(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱20kg(0.062Kmol)，搅拌溶解，降温至6～10℃，加入100g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐I型晶种，缓慢滴加预先配制60kg 10％硫酸的乙酸丁酯溶液(其中硫酸量为5.8kg，0.061Kmol)，2小时滴加毕，再补加100g晶种，搅拌10分钟，缓慢升温至60℃，保温30min，冷却至50℃，过滤，乙酸丁酯洗涤后，离心，-0.090～-0.098MPa、水浴50℃真空干燥，得(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)23.0kg(0.055Kmol)，收率88％，含量99.7％，未知单一0.1％，光学纯度100％，100％I型。
Claims (10)
1.一种如式(II)所示的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于所述的方法为：在有机溶剂中，加入如式(I)所示的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱，于6～20℃温度条件下滴加质量浓度为10～100％的硫酸溶液，然后在50～65℃保温反应10min～1.5小时，再过滤分离得到所述的式(II)化合物，所述的硫酸溶液为硫酸溶于有机溶剂所得的溶液，所述的有机溶剂为下列之一或一种以上的混合物：甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚或二氯甲烷，所述式(I)化合物与硫酸物质的量比为1∶0.95～1.05，
2.如权利要求1所述的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于所述的制备步骤如下：在有机溶剂中，加入式(I)所示的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱，于6～15℃温度条件下加入(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐I型晶种，再滴加质量浓度为10～100％硫酸的溶液，滴加完毕，再补加(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐I型晶种，然后在50～65℃保温反应10min～1小时，再过滤分离得到所述的式(II)化合物。
3.如权利要求1所述的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于所述的硫酸溶液为硫酸的乙酸乙酯或乙酸丁酯溶液，质量浓度为10～50％。
4.如权利要求1所述的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于所述的过滤温度为40～55℃。
5.如权利要求1所述的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一：乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液、乙酸丁酯和二氯甲烷的混合液。
6.如权利要求1所述的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂的用量为(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱的质量的9～10倍。
7.如权利要求1～6之一所述的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于所述的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱由下法制得：在二氯甲烷溶剂中，(+)-(S-)-氯吡格雷盐与碳酸氢钠或碳酸钠反应生成所述的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱。
8.如权利要求7所述的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于所述的(+)-(S-)-氯吡格雷盐为氯吡格雷樟脑磺酸盐、盐酸盐或硫酸盐。
9.如权利要求8所述的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于所述的(+)-(S-)-氯吡格雷盐为氯吡格雷盐酸盐。
10.如权利要求1所述的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于所述的I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法具体为：在反应器中通入惰性气体，按照质量比二氯甲烷∶乙酸乙酯为1∶30～50加入有机溶剂150～250份，加入(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱，量为20份，混匀，在6～13℃条件下加入0.1份(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸盐I型晶种，滴加10％的硫酸的乙酸乙酯溶液，1～2小时内滴加毕，再补加0.1份晶种，混匀，缓慢升温至55～60℃，保温15～30min，冷却至40～50℃，过滤，将滤饼用乙酸乙酯洗涤后，离心，50℃下真空干燥，得I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐。
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