KR20150053816A - 테노포비어 디소프록실의 결정형 및 그의 제조방법 - Google Patents
테노포비어 디소프록실의 결정형 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20150053816A KR20150053816A KR1020157010770A KR20157010770A KR20150053816A KR 20150053816 A KR20150053816 A KR 20150053816A KR 1020157010770 A KR1020157010770 A KR 1020157010770A KR 20157010770 A KR20157010770 A KR 20157010770A KR 20150053816 A KR20150053816 A KR 20150053816A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- salt
- water
- disoproxil
- tenofovir
- crystalline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims abstract description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 23
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 19
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000012264 purified product Substances 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCCl JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 6
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims 1
- FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N diphosphorus Chemical compound P#P FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- MJZYTEBKXLVLMY-RXMQYKEDSA-N (2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@H](O)C)C=NC2=C1N MJZYTEBKXLVLMY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- RVEUTJRLWZJUIX-QLWRHEJSSA-N (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-hexamethyl-3,9,15,21-tetrakis(2-methylpropyl)-12,24-bis[(4-morpholin-4-ylphenyl)methyl]-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetrazacyclotetracosane-2,5,8,11,14,17,20,23-octone 1-methyl-3-[3-methyl-4-[4-(trifluoromethylsulfanyl)phenoxy]phenyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound Cc1cc(ccc1Oc1ccc(SC(F)(F)F)cc1)-n1c(=O)[nH]c(=O)n(C)c1=O.CC(C)C[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](Cc2ccc(cc2)N2CCOCC2)OC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](Cc2ccc(cc2)N2CCOCC2)OC1=O RVEUTJRLWZJUIX-QLWRHEJSSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004614 Process Aid Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-UHFFFAOYSA-N [1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yloxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound N1=CN=C2N(CC(C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- UOEFFQWLRUBDME-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UOEFFQWLRUBDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Abstract
테노포비어 디소프록실의 결정형 C, 그의 염 및 그의 제조방법. 상기 방법은 테노포비어 디소프록실과 유기 용매를 포함하는 용액을 염으로 포화된 물에 가하여 테노포비어 디소프록실의 결정형 C를 침전시키는 것을 포함한다. 상기 테노포비어 디소프록실의 결정형 C는 그의 염으로 전환될 수 있다. 테노포비어 모노이소프록실과 테노포비어 디소프록실을 포함하는 조 생성물의 정제방법이 또한 제공된다.
Description
테노포비어 디소프록실 푸마레이트(TDF, 종래에 bis(POC)-PMPA로 알려짐)는 비환식(acyclic) 뉴클레오시드 포스포네이트 테노포비어의 비스-에스테르(bis-ester) 전구약물(prodrug)이다.
테노포비어 디소프록실 푸마레이트는 테노포비어의 경구적으로 활성인 형태이다. 화학적으로 9-[2-(R)-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(PMPA)으로 명명되는 테노포비어(I)는 사람에서 인간 면역결핍 바이러스 감염에 대해 강한 활성을 가진다.
US5733788은 PMPA의 합성방법을 기술하고 있으며, 여기에서 (R)-9-[2-(히드록실)프로필]아데닌을 디에틸 p-톨루엔설포니옥시 메틸포스포네이트와 리튬 하이드라이드 존재하에서 축합시킨 다음, 탈알킬화하여 테노포비어 디소프록실을 얻는다.
US5922695는 리튬 tert-부톡사이드를 사용하여 축합을 수행하는 PMPA의 합성방법을 기술하고 있다. 테노포비어 디소프록실 염기는 오일로서 얻어지며, 이를 그의 푸마레이트 염으로 전환하는 것이 또한 개시되어 있다.
US20040018150, US6465649, US5935946 및 US5977089 등의 몇몇 특허는 테노포비어 디소프록실 및 그의 염의 다양한 합성방법을 개시하고 있다. 상기 방법들 모두에서, 테노포비어 디소프록실 염기는 오일로서 기술되어 있거나 또는 상기 염기를 단리하지 않고 그의 푸마레이트 염으로 전환된다.
WO2008007392는 결정성 고체로서 테노포비어 디소프록실 염기를 기술하고 있다. 상기 결정성 염기는 IR, XRD 및 DSC로 특징되며, 다단계의 정제 및 결정화 후에 반응 혼합물로부터 단리된다. 최종적으로 결정성 테노포비어 디소프록실 염기는 유기 용매로부터 단리된다.
테노포비어 디소프록실은 HIV 바이러스 치료를 위한 매우 중요한 후보물질이며, 이는 사회의 이익을 위한 이 약물의 합성을 위한 대체 방법을 제공하려는 다양한 시도들을 기술하고 있는 문헌들로부터 명백하다. 본 발명은 테노포비어 디소프록실 염기를 단리하기 위한 간단하고 환경친화적인 방법을 제공하려는 시도 중의 하나이다.
본 발명의 목적
본 발명의 목적은 결정성 테노포비어 디소프록실 염기를 단리하기 위한 간단한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 결정성 테노포비어 디소프록실을 단리하기 위하여 어떠한 유기 용매의 사용도 회피하는 환경친화적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 불순물이 실질적으로 없는 결정성 테노포비어 디소프록실 형태 C를 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 첫 번째 태양에 따라, 테노포비어 디소프록실의 결정형 C가 제공된다.
일 구현예에서, 테노포비어 디소프록실의 결정형 C는 6.8, 23.2, 25.5 및 31.7°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 전형적으로, 상기 XRPD 패턴은 8.3, 17.4, 18.7 및 22.9°2θ±0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다.
일 구현예에서, 테노포비어 디소프록실의 결정형 C는 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 테노포비어 디소프록실의 결정형 C는 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
테노포비어 디소프록실의 결정형 C는 61 ℃ 내지 66 ℃ 범위의 융점을 가질 수 있다. 전형적으로, 테노포비어 디소프록실의 결정형 C는 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 테노포비어 디소프록실의 결정형 C는, 전형적으로 HPLC로 측정하였을 때, 0.2 % 미만의 테노포비어 모노이소프록실을 함유한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 테노포비어 디소프록실과 유기 용매를 포함하는 용액을 염으로 포화된 물에 가하여 테노포비어 디소프록실의 결정형 C를 침전시키는 단계, 및 선택적으로 상기 테노포비어 디소프록실의 결정형 C를 테노포비어 디소프록실의 결정형 C의 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 테노포비어 디소프록실의 결정형 C 또는 그의 염의 제조방법이 제공된다. 적합하게는, 상기 방법으로 제조된 테노포비어 디소프록실의 결정형 C는 상기한 바와 같다.
일 구현예에서, 상기 테노포비어 디소프록실을 용해시키는 유기 용매 이외의 어떠한 유기 용매도 사용되지 않는다. 이는 상기 방법이 추가의 유기 용매를 사용하지 않기 때문에 환경친화적이므로 특히 유리하다.
일 구현예에서, 상기 염으로 포화된 물은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로 포화된 물이다. 적합하게는, 상기 염으로 포화된 물은 염화나트륨으로 포화된 물이다.
상기 유기 용매는, 적합하게는 N-메틸 피롤리돈 또는 디메틸 설폭시드 등과 같은 수혼화성(water miscible) 유기 용매이다. 적합하게는, 상기 유기 용매는 N-메틸 피롤리돈이다.
유리하게는, 상기 테노포비어 디소프록실을 포함하는 수성 용액은 0 ℃ 이하의 온도로 냉각된다. 적합하게는, 상기 온도는 -20 ℃ 내지 0 ℃의 범위이다. 바람직하게는, 상기 온도는 -20 ℃ 내지 -10 ℃의 범위이다. 적합하게는, 상기 온도는 -20 ℃ 내지 -15 ℃의 범위이다.
상기 테노포비어 디소프록실의 결정형 C는 그의 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 상기 염은 결정형 C의 푸마레이트 염일 수 있다. 상기 푸마레이트 염을 제조하기 위한 어떠한 전형적인 시약과 조건도 상기 전환에 사용될 수 있으며, 예를 들어 이들은 WO2008/007392에 개시되어 있다.
결정형 C를 제조하는 상기 방법은 테노포비어 디소프록실 출발 물질에 존재하는 불순물을 제거하는데 효과적이다. 더욱 구체적으로는, 상기 방법은 모노이소프록실 불순물의 제거를 돕는다. 결정형 C 생성물은, 염의 형성에 의해, 예를 들어 그의 푸마레이트 염의 형성에 의해, 추가로 정제되어 높은 순도를 갖는 생성물을 얻을 수 있다.
일 구현예에서, 상기 유기 용매 중의 테노포비어 디소프록실의 용액은 테노포비어 디소프록실의 합성으로부터 유래된 반응 혼합물(reaction mass)이다. 즉, 테노포비어 디소프록실을 제조하고, 상기 반응 혼합물은 테노포비어 디소프록실의 결정형 C를 제조하기 위한 본 발명의 방법에 직접 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 테노포비어 디소프록실은 9-[2-(R)-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(PMPA)을 클로로메틸 이소프로필 카보네이트와 유기 용매 중에서 트리에틸 아민과 같은 염기의 존재하에 축합시켜 제조될 수 있다. 다른 선택적인 구현예에서, 상기 테노포비어 디소프록실의 용액은 조(crude) 테노포비어 디소프록실 또는 임의의 결정형의 테노포비어 디소프록실을 유기 용매에 용해시켜 제조된다.
PMPA와 클로로메틸 이소프로필 카보네이트의 반응 동안, 불순물 테노포비어 모노이소프록실은 15 내지 20 % 정도 형성된다. 본 발명에 따라 포화된 염 용액을 사용하여 테노포비어 디소프록실의 결정형 C를 형성시키면, 상기 모노이소프록실 불순물이 1 % 미만, 바람직하게는 0.5 % 미만, 더욱 바람직하게는 0.2 % 미만의 양으로 존재할 정도로 제거된다. 상기 결정형 C를 푸마레이트 염과 같은 염으로 추가로 전환하면 모노이소프록실의 양은 더욱 감소되어 고순도의 테노포비어 디소프록실 염을 얻을 수 있다.
그러므로, 테노포비어 디소프록실의 결정형 C를 제조하기 위한 본 발명의 방법은 조 테노포비어 디소프록실의 정제 방법으로서 간주될 수 있다.
상기 테노포비어 디소프록실의 침전된 결정형 C는 단리되거나 또는 그의 염의 제조에 직접 사용될 수 있다. 적합한 단리 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 여과 후 건조를 포함한다.
상기에서 기술된 방법에 따라 제조된 테노포비어 디소프록실의 결정형 C는 본 발명의 다른 태양을 형성한다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 테노포비어 디소프록실과 테노포비어 모노이소프록실을 포함하는 조 생성물의 정제방법이 제공되며, 상기 정제방법은 i) 상기 조 생성물을 수-비혼화성(water immiscible) 용매에 용해시키는 단계; ii) 상기 조 생성물의 용액을 염으로 포화된 물로 세척하는 단계; 및 iii) 테노포비어 디소프록실과 감소된 양의 테노포비어 모노이소프록실을 포함하는 정제된 생성물을 단리하는 단계를 포함한다.
테노포비어 모노이소프록실은 불순물이며, 조 생성물 중에서 테노포비어 모노이소프록실의 양을 감소시키는 간단하고 효율적인 방법을 제공하는 것은 주요 장점이다. 본 발명의 정제방법을 사용함으로써, 정제된 생성물 중의 테노포비어 모노이소프록실의 양은 조 생성물 중의 테노포비어 모노이소프록실 양에 비하여 감소된다. 상기 정제된 생성물은 모노이소프록실 불순물이 실질적으로 없으며, 상기 용매의 제거에 의해 단리된다. 상기 정제된 생성물 중의 테노포비어 모노이소프록실의 양은 1 % 미만, 바람직하게는 0.2 % 이하의 수준으로 감소된다. 상기 용어 "실질적으로 없는"이라 함은 1 % 미만, 바람직하게는 0.2 % 미만을 의미한다. 정제된 생성물은 상기한 바와 같은 다형성(polymorphic) 형태 C일 수 있다. 선택적으로, 정제된 생성물은 어떠한 다형성 형태일 수도 있다.
상기 염으로 포화된 용액을 조 생성물의 용액에 첨가하면 유기층과 수층을 형성하게 된다. 상기 유기층은 염으로 포화된 물로 수회, 예를 들어 2 또는 3회 세척한 다음, 수층으로부터 분리하고, 용매를 제거하여 정제된 생성물을 단리할 수 있다.
상기 수-비혼화성 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸렌 디클로라이드 또는 메틸렌 디클로라이드이며, 바람직하게는 상기 용매는 메틸렌 디클로라이드이다.
일 구현예에서, 상기 염으로 포화된 물은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로 포화된 물이다. 적합하게는, 상기 염으로 포화된 물은 염화나트륨으로 포화된 물이다.
정제된 테노포비어 디소프록실은 테노포비어 디소프록실의 염으로 전환될 수 있다. 상기 염은 푸마레이트 염일 수 있다. 상기 푸마레이트 염을 제조하기 위한 어떠한 전형적인 시약과 조건도 상기 전환에 사용될 수 있으며, 예를 들어 이들은 WO2008/007392에 개시되어 있다.
상기 방법은 최종 생성물 중에 상기 모노이소프록실 불순물이 1 % 미만, 바람직하게는 0.5 % 미만, 전형적으로 0.2 % 미만으로 존재할 정도로 모노이소프록실 불순물을 제거한다. 상기 생성물은 염, 예를 들어 푸마레이트 염의 형성에 의해 추가로 정제되어 매우 높은 순도를 갖는 생성물을 얻을 수 있다.
일 구현예에서, 테노포비어 모노이소프록실과 디소프록실을 포함하는 조 생성물은 상기 테노포비어 디소프록실의 합성으로부터 유래한 반응 혼합물이다. 즉, 테노포비어 디소프록실을 제조하고, 상기 반응 혼합물은 테노포비어 모노이소프록실을 제거하기 위한 본 발명의 방법에 직접 사용될 수 있다. 예를 들어, 테노포비어 디소프록실은 9-[2-(R)-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(PMPA)을 클로로메틸 이소프로필 카보네이트와 유기 용매 중에서 트리에틸 아민과 같은 염기의 존재 하에 축합시켜 제조될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 테노포비어 디소프록실의 용액은 조 테노포비어 디소프록실 또는 임의의 결정형의 테노포비어 디소프록실을 유기 용매에 용해시킴으로써 제조된다.
PMPA와 클로로메틸 이소프로필 카보네이트의 반응 동안, 불순물 테노포비어 모노이소프록실은 15 내지 20 % 정도로 형성된다. 본 발명의 제거방법을 사용하여, 상기 모노이소프록실 불순물이 1 % 미만, 바람직하게는 0.5 % 미만, 더욱 바람직하게는 0.2 % 미만으로 존재할 정도로 제거된다. 상기 생성물을 푸마레이트 염과 같은 염으로 추가로 전환하면, 모노이소프록실의 양은 더 감소되어 고순도의 테노포비어 디소프록실 염을 얻을 수 있다.
상기 정제된 테노포비어 디소프록실은 그의 염의 제조에 직접 사용될 수 있다. 적합한 단리 기술은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 여과 후 건조를 포함한다.
상기에 기술된 방법들에 따라 제조된 테노포비어 디소프록실의 푸마레이트 염은 본 발명의 다른 태양을 형성한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 본 발명의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물에 사용되는 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 약제에 있어서의 사용을 위한 본 발명의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, HIV 치료에 있어서의 사용을 위한 본 발명의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, HIV 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 본 발명의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, HIV의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 투여하는 것을 포함하는 HIV의 치료방법이 제공된다.
도 1: 결정성 테노포비어 디소프록실 형태 C의 X-선 디프랙토그램(diffractogram).
도 2: 결정성 테노포비어 디소프록실 형태 C의 DSC.
도 2: 결정성 테노포비어 디소프록실 형태 C의 DSC.
발명의 상세한 설명
일 태양에서, 본 발명은 물을 이용하여 반응 혼합물로부터 테노포비어 디소프록실을 단리하기 위한 간단하고 환경친화적인 방법을 제공한다.
테노포비어 디소프록실은 9-[2-(R)-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 클로로메틸 이소프로필 카보네이트와 수혼화성 유기 용매, 바람직하게는 N-메틸 피롤리돈 중에서 트리에틸 아민의 존재하에서 축합시켜 합성될 수 있다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로 포화된 물, 바람직하게는 염화나트륨으로 포화된 물에 침지하고(quenched), 상기 포화된 수성 용액은 0 이하 내지 -20 ℃, 바람직하게는 -15 ℃ 이하, 더욱 바람직하게는 -10 ℃ 이하의 온도로 냉각시킨다.
단순히 상기 반응 혼합물을 물에 침지함으로써 테노포비어 디소프록실 염기를 고체 형태로 단리하는 것은 가능하지 않으며: 이렇게 하여서는 오일을 형성하고, 추가로 정제되거나 유기 용매로부터 단리하지 않는 한, 고체로 전환되지 않는다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물은 0 ℃ 이하의 온도에서 염으로 포화된 물에 천천히 침지된다. 이러한 파라미터들(parameters)은, 결정성 고체로서 테노포비어 디소프록실의 침전을 촉진하는 준안정성(metastable) 영역을 제공하는데 도움을 준다.
본 발명의 방법은 테노포비어 디소프록실의 단리를 위한 유기 용매의 사용을 회피하고; 대신 결정성 테노포비어 디소프록실 염기를 물로부터 단리한다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 반응에서 형성되는 주요 불순물, 특히 테노포비어 모노이소프록실은 포화된 물을 사용함으로써 효과적으로 제거되며, 상기 포화된 물은 또한 테노포비어 디소프록실 염기를 결정형으로 침전시키는 것을 돕는다.
이하에서 본 발명의 방법에 의해 얻어진 상기 결정성 고체는 테노포비어 디소프록실 형태 C라 지칭한다. 일 구현예에서, 테노포비어 디소프록실 형태 C는 모노이소프록실 불순물이 실질적으로 없다. 바람직하게는, 상기 모노이소프록실 불순물은 HPLC에 의해 1 % 미만, 더욱 바람직하게는 0.2 % 미만의 양으로 존재한다. 본 발명의 테노포비어 디소프록실 염기 형태 C는 XRD와 DSC를 특징으로 한다.
또다른 태양에서, 결정성 테노포비어 디소프록실 형태 C는 또한 조 테노포비어 디소프록실 염기 또는 임의의 결정형의 테노포비어 디소프록실 염기를 수혼화성 유기 용매에 용해시키고, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로 포화된 물, 바람직하게는 염화나트륨으로 포화된 물에 침지하고, 상기 포화된 수성 용액을 0 이하 내지 -20 ℃, 바람직하게는 -15 ℃, 더욱 바람직하게는 -10 ℃ 이하의 온도로 냉각하고, 물로부터 결정성 고체를 단리함으로써 제조될 수 있다. 상기 온도와 포화된 용액은 상기 고체를 고체화(solidying)하는 것을 돕는다.
본 발명의 테노포비어 디소프록실 형태 C는 그의 푸마레이트 염으로 추가로 전환될 수 있다.
본 발명의 테노포비어 디소프록실 형태 C는 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 할 수 있으며, 도 1에서 세로축은 강도이고 가로축은 도(°)로 표시되는 2θ각이다.
상기 테노포비어 디소프록실 형태 C의 XRPD는 Cu K 알파-1 방사원(radiation source)을 사용한 리가쿠 미니플렉스 어드밴스 분말 X-선 파우더 디프랙토메터(Rigaku miniflex advance powder X-ray Powder Diffractometer)에서 측정되었다.
| 회절각 (2θ°) | 상대 강도 (I/IO) |
| 6.19 | 9 |
| 6.79 | 70 |
| 8.28 | 31 |
| 11.15 | 7 |
| 12.38 | 10 |
| 12.66 | 13 |
| 13.54 | 21 |
| 14.13 | 10 |
| 15.47 | 24 |
| 16.39 | 25 |
| 17.40 | 33 |
| 17.74 | 18 |
| 18.72 | 35 |
| 19.82 | 20 |
| 20.44 | 14 |
| 20.99 | 10 |
| 21.49 | 23 |
| 21.71 | 24 |
| 22.87 | 49 |
| 23.17 | 47 |
| 23.97 | 10 |
| 24.44 | 21 |
| 24.91 | 13 |
| 25.53 | 26 |
| 26.51 | 21 |
| 26.8 | 23 |
| 27.31 | 18 |
| 27.7 | 13 |
| 28.09 | 15 |
| 28.65 | 15 |
| 29.47 | 13 |
| 29.55 | 14 |
| 29.82 | 16 |
| 30.17 | 12 |
| 30.53 | 13 |
| 30.89 | 10 |
| 31.23 | 13 |
| 31.67 | 100 |
| 33.16 | 13 |
| 33.94 | 11 |
| 34.15 | 13 |
본 발명의 테노포비어 디소프록실 형태 C는 또한 융점을 특징으로 한다. 상기 융점은 바람직하게는 61 내지 66 ℃의 범위이다(DSC: 온셋(onset), 개방 캡슐).
본 발명은 이하의 비제한적인 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1
테노포비어(25 kg) 및 1-메틸 2-피롤리돈(100 kg)을 25 내지 30 ℃에서 교반하였다. 트리에틸 아민(25 kg)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 50 내지 55 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 클로로메틸 이소프로필 카보네이트(65 kg)를 상기 반응 혼합물에 약 15 내지 20 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 65 내지 70 ℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반한 후, 25 내지 30 ℃로 냉각하였다.
다른 반응 용기에, 염화나트륨 300 kg, 물 200 kg 및 분쇄된 얼음 300 kg을 함유하는 포화된 용액을 -15 ℃ 이하의 온도로 교반하였다.
상기 첫 번째 단계에서 얻어진 반응 혼합물을 상기 냉각된 포화 용액에 온도를 0 ℃ 이하로 유지하면서 침지하고, 12 내지 15 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 냉각시킨 물로 세척하고, 1시간 동안 스핀 건조(spin drying)하였다. 상기 고체를 추가로 진공 건조하여 25 내지 30 kg의 테노포비어 디소프록실 형태 C를 얻었다.
실시예 2
테노포비어 디소프록실(25 kg)을 이소프로필 알코올(100 리터)에 25 내지 30 ℃에서 용해시켰다. 푸마르산(10 kg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 내지 55 ℃로 1 시간 동안 가열하고, 25 내지 30 ℃로 서서히 냉각하고, 10 ℃로 추가로 냉각하고, 4 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 냉각된 이소프로필 알코올로 세척하였다. 상기 젖어있는 케이크를 이소프로필 아세테이트(200 ltrs.) 중에서 10 내지 15 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 냉각된 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 건조하여 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 30 kg을 얻었다.
실시예 3
조 테노포비어 디소프록실(5 kg)을 디메틸 설폭시드(20 kg)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 25 내지 30 ℃에서 교반하고, 300 kg의 염화나트륨, 200 kg의 물 및 300 kg의 분쇄된 얼음을 함유하는 포화된 용액이 담긴 반응 용기에 -15 ℃ 이하의 온도에서 침지하였다. 상기 현탁액을 12 내지 15 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 냉각된 물로 세척하고, 1 시간 동안 스핀 건조하였다. 상기 고체를 추가로 진공하에서 건조하여 순수한 결정성 테노포비어 디소프록실 형태 C 4.5 kg을 얻었다.
실시예 4
조 테노포비어 디소프록실(1 kg)을 메틸렌 디클로라이드(10 ltrs.)에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다. 상기 맑은 용액을 포화된 염화나트륨 용액 1 리터로 3회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트와 함께 교반하여 건조하고, 여과하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 헵탄 10 리터를 첨가하고, 얻어진 슬러리를 30 분 동안 교반하고, 여과하여, 0.2 % 미만의 모노이소프록실 불순물을 갖는 테노포비어 디소프록실 800 gms를 얻었다.
본 발명은 첨부된 특허청구의 범위 내에서 변형될 수 있음을 이해하여야 한다.
Claims (33)
- 6.8, 23.2, 25.5 및 31.7°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 테노포비어 디소프록실의 결정형 C.
- 제1항에 있어서, 상기 XRPD 패턴이 8.3, 17.4, 18.7 및 22.9°2θ±0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 테노포비어 디소프록실의 결정형 C.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 도 1에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 테노포비어 디소프록실의 결정형 C.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 61 ℃ 내지 66 ℃ 범위의 융점을 갖는 테노포비어 디소프록실의 결정형 C.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 나타낸 DSC 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 테노포비어 디소프록실의 결정형 C.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 0.2 % 미만의 테노포비어 모노이소프록실을 함유하는 테노포비어 디소프록실의 결정형 C.
- 테노포비어 디소프록실과 유기 용매를 포함하는 용액을 염으로 포화된 물에 가하는 단계, 상기 용액을 0 ℃ 이하의 온도로 냉각하여 테노포비어 디소프록실의 결정형 C를 침전시키는 단계, 및 선택적으로 상기 테노포비어 디소프록실의 결정형 C를 테노포비어 디소프록실의 결정형 C의 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 테노포비어 디소프록실의 결정형 C 또는 그의 염의 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 염으로 포화된 물이 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로 포화된 물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 염으로 포화된 물이 염화나트륨으로 포화된 물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매가 수혼화성 유기 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매가 N-메틸 피롤리돈 또는 디메틸 설폭시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테노포비어 디소프록실을 포함하는 수성 용액을 -10 ℃ 이하의 온도로 냉각시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테노포비어 디소프록실의 결정형 C를 테노포디어 디소프록실의 결정형 C의 푸마레이트 염으로 전환하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매 중의 테노포비어 디소프록실의 용액이 상기 테노포비어 디소프록실의 합성으로부터 유래된 반응 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제14항에 있어서, 상기 테노포비어 디소프록실이 9-[2-(R)-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 클로로메틸 이소프로필 카르보네이트와 유기 용매 중에서 트리에틸 아민 존재하에서 축합시켜 합성되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테노포비어 디소프록실의 용액이 조 테노포비어 디소프록실 또는 임의의 결정형의 테노포비어 디소프록실을 유기 용매에 용해시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정형 C 생성물 중의 모노이소프록실 불순물의 양이 1 % 미만으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제17항에 있어서, 상기 결정형 C 생성물 중의 모노이소프록실 불순물의 양이 0.2 % 미만으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따라 제조된 테노포비어 디소프록실의 결정형 C.
- 테노포비어 디소프록실 및 테노포비어 모노이소프록실을 포함하는 조 생성물의 정제방법으로서, 상기 정제방법이
i) 상기 조 생성물을 수-비혼화성 용매에 용해시키는 단계;
ii) 상기 조 생성물의 용액을 염으로 포화된 물로 세척하는 단계; 및
iii) 상기 용매를 제거하여, 테노포비어 디소프록실 및 감소된 양의 테노포비어 모노이소프록실을 포함하는 정제된 생성물을 단리하는 단계를 포함하는 정제방법. - 제20항에 있어서, 상기 수-비혼화성 용매가 메틸렌 디클로라이드인 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 염으로 포화된 물이 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로 포화된 물인 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제22항에 있어서, 상기 염으로 포화된 물이 염화나트륨으로 포화된 물인 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제된 생성물을 테노포비어 디소프록실의 염으로 전환하는 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제24항에 있어서, 상기 염이 푸마레이트 염인 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 모노이소프록실 불순물이 최종 생성물 중에 0.2 % 미만의 양으로 존재하도록 상기 모노이소프록실 불순물을 제거하는 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테노포비어 모노이소프록실 및 디소프록실을 포함하는 조 생성물이 상기 테노포비어 디소프록실의 합성으로부터 유래된 반응 혼합물인 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제27항에 있어서, 상기 조 생성물이 9-[2-(R)-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(PMPA)을 클로로메틸 이소프로필 카르보네이트와 수-비혼화성 용매 중에서 염기의 존재하에서 축합시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제28항에 있어서, 상기 수-비혼화성 용매 중의 조 생성물의 용액이 단리된 조 생성물을 용매에 용해시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제13항 또는 제25항에 따라 제조된 테노포비어 디소프록실의 결정형 C의 푸마레이트 염.
- 실시예를 참조하여 실질적으로 여기에서 기술된 방법.
- 실시예를 참조하여 실질적으로 여기에서 기술된 테노포비어 디소프록실의 결정형 C.
- 실시예를 참조하여 실질적으로 여기에서 기술된 테노포비어 디소프록실 푸마레이트.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN917/MUM/2008 | 2008-04-25 | ||
| IN917MU2008 | 2008-04-25 | ||
| PCT/GB2008/002619 WO2009130437A1 (en) | 2008-04-25 | 2008-07-30 | Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107026300A Division KR20110017863A (ko) | 2008-04-25 | 2008-07-30 | 테노포비어 디소프록실의 결정형 및 그의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150053816A true KR20150053816A (ko) | 2015-05-18 |
Family
ID=54148264
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107026300A KR20110017863A (ko) | 2008-04-25 | 2008-07-30 | 테노포비어 디소프록실의 결정형 및 그의 제조방법 |
| KR1020157010770A KR20150053816A (ko) | 2008-04-25 | 2008-07-30 | 테노포비어 디소프록실의 결정형 및 그의 제조방법 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107026300A KR20110017863A (ko) | 2008-04-25 | 2008-07-30 | 테노포비어 디소프록실의 결정형 및 그의 제조방법 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8519126B2 (ko) |
| EP (2) | EP2291386B1 (ko) |
| JP (2) | JP5757860B2 (ko) |
| KR (2) | KR20110017863A (ko) |
| AU (1) | AU2008355336B2 (ko) |
| CA (1) | CA2722165C (ko) |
| NZ (1) | NZ588796A (ko) |
| WO (1) | WO2009130437A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201007625B (ko) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009130437A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Cipla Limited | Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation |
| CN101781334B (zh) * | 2010-03-04 | 2012-11-28 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 替诺福韦酯的盐化合物，其制备方法和药物应用 |
| CN101948485B (zh) * | 2010-08-30 | 2012-07-25 | 杭州和素化学技术有限公司 | 富马酸替诺福韦酯α晶型及其制备方法和应用 |
| WO2013132314A1 (en) * | 2012-03-05 | 2013-09-12 | Laurus Labs Private Limited | Tenofovir phosphate, processes for the preparation and pharmaceutical composition thereof |
| CN107312039B (zh) | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
| WO2014141092A2 (en) * | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Shasun Pharmaceuticals Limited | Improved process for the preparation of tenofovir |
| EP2860185A1 (en) | 2013-10-09 | 2015-04-15 | Zentiva, k.s. | An improved process for the preparation of Tenofovir disoproxil and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP2860184B1 (en) | 2013-10-09 | 2018-08-29 | Zentiva, k.s. | Dihydrogenphosphate salt of Tenofovir disoproxil |
| CN104974188B (zh) * | 2014-04-11 | 2019-01-08 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种替诺福韦酯晶型及其制备方法 |
| KR101548724B1 (ko) * | 2014-04-25 | 2015-09-02 | 주식회사 휴온스 | 고체 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 |
| KR101658870B1 (ko) * | 2014-07-18 | 2016-09-22 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 테노포비어 디소프록실의 신규염 |
| CN106008603B (zh) * | 2016-06-03 | 2018-12-11 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法 |
| US10561614B2 (en) * | 2017-01-27 | 2020-02-18 | Steerlife India Private Limited | Tenofovir granules |
| US11793765B2 (en) * | 2017-03-27 | 2023-10-24 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Vaginal films |
| CN108948083A (zh) * | 2017-05-17 | 2018-12-07 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯新晶型及其制备方法 |
| CN110577555A (zh) * | 2018-06-08 | 2019-12-17 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 一种无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的制备方法及其应用 |
| CN109942634A (zh) * | 2019-01-24 | 2019-06-28 | 深圳科兴药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的晶型i及制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5922695A (en) | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
| JP4033494B2 (ja) * | 1996-07-26 | 2008-01-16 | ギリヤド サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ヌクレオチドアナログ |
| US5733788A (en) | 1996-07-26 | 1998-03-31 | Gilead Sciences, Inc. | PMPA preparation |
| US5935946A (en) | 1997-07-25 | 1999-08-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
| US6465649B1 (en) | 1999-08-18 | 2002-10-15 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for the dealkylation of phosphonate esters |
| HRP20160074B1 (hr) | 2000-07-21 | 2021-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Prolijekovi koji su fosfonatni analozi nukleotida i metode njihovog odabira te njihova priprava |
| WO2007013085A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Hetero Drugs Limited | Novel process for acyclic phosphonate nucleotide analogs |
| WO2007013086A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of tenofovir disoproxil fumarate |
| EP2046792B1 (en) | 2006-07-12 | 2015-02-25 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of tenofovir |
| CN101066980A (zh) * | 2007-05-08 | 2007-11-07 | 黑龙江加州国际投资咨询有限公司 | 富马酸泰诺福韦酯新晶型及其药用制剂 |
| AU2008334924A1 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Ultimorphix Technolgies B.V. | Solid forms of Tenofovir disoproxil |
| WO2009130437A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Cipla Limited | Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation |
-
2008
- 2008-07-30 WO PCT/GB2008/002619 patent/WO2009130437A1/en active Application Filing
- 2008-07-30 KR KR1020107026300A patent/KR20110017863A/ko active Search and Examination
- 2008-07-30 NZ NZ588796A patent/NZ588796A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-30 AU AU2008355336A patent/AU2008355336B2/en not_active Ceased
- 2008-07-30 CA CA2722165A patent/CA2722165C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-30 JP JP2011505578A patent/JP5757860B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-30 EP EP08776107.8A patent/EP2291386B1/en not_active Not-in-force
- 2008-07-30 EP EP15158675.7A patent/EP2937356A1/en not_active Withdrawn
- 2008-07-30 US US12/989,147 patent/US8519126B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-30 KR KR1020157010770A patent/KR20150053816A/ko not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-10-26 ZA ZA2010/07625A patent/ZA201007625B/en unknown
-
2014
- 2014-12-22 JP JP2014258582A patent/JP2015107976A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2722165C (en) | 2016-01-19 |
| WO2009130437A1 (en) | 2009-10-29 |
| AU2008355336B2 (en) | 2014-04-10 |
| NZ588796A (en) | 2012-07-27 |
| ZA201007625B (en) | 2011-07-27 |
| EP2291386A1 (en) | 2011-03-09 |
| JP2011518815A (ja) | 2011-06-30 |
| EP2291386B1 (en) | 2016-01-13 |
| US20110112292A1 (en) | 2011-05-12 |
| JP5757860B2 (ja) | 2015-08-05 |
| CA2722165A1 (en) | 2009-10-29 |
| US8519126B2 (en) | 2013-08-27 |
| JP2015107976A (ja) | 2015-06-11 |
| AU2008355336A1 (en) | 2009-10-29 |
| EP2937356A1 (en) | 2015-10-28 |
| KR20110017863A (ko) | 2011-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20150053816A (ko) | 테노포비어 디소프록실의 결정형 및 그의 제조방법 | |
| AU2010222683B2 (en) | Process for the preparation of bosentan | |
| JP6081450B2 (ja) | アセナピンの結晶塩 | |
| WO2018007927A1 (en) | Process for preparation of palbociclib | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| US6495700B1 (en) | Process for producing phenserine and its analog | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| WO2014081047A1 (en) | Process for the preparation of (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1] octan-7-one | |
| KR101485418B1 (ko) | 고순도 미르타자핀의 제조방법 | |
| WO2011079935A2 (en) | A process for the preparation and isolation of vardenafil and salts thereof | |
| CN109206373B (zh) | 一种帕博昔布中间体5-溴-2-氯-4-环戊基氨基嘧啶的制备工艺 | |
| WO2015104602A2 (en) | A process for the preparation of anagliptin and its intermediates thereof | |
| CN111848419B (zh) | (e)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺及玉米素的合成方法 | |
| CN110964013B (zh) | 利格列汀及其中间体的制备方法 | |
| JP5334852B2 (ja) | アバカビルの製造方法 | |
| WO2006013546A2 (en) | Process for the preparation of pure galantamine | |
| EP3083629B1 (en) | The method for manufacturing of vardenafil and its salts | |
| CA2926348A1 (en) | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |