CN108892677B - 一种头孢地尼的粒度控制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢地尼的粒度控制方法，将头孢地尼粗品或头孢地尼成品或头孢地尼复合盐在水的存在下，在0~25℃下用碱溶解得到混合溶液；控制温度在20~35℃下，用酸调节所述的混合溶液的pH值为3.9~4.5，养晶0.5~1小时，然后梯度调节pH值至2.2~2.6，控制温度在5~35℃下继续养晶0.5~1.5小时；然后经过滤、洗涤、干燥得到所需粒度的头孢地尼。本发明可根据需要得到头孢地尼粒度关键指标D90 30～100um范围内，以满足头孢地尼不同剂型对粒度的要求，用粒度仪测得不同条件下粒度数据呈现不同的大小范围且均呈正态分布，并且本发明的结晶、重结晶收率90%以上。

Description

一种头孢地尼的粒度控制方法
技术领域
本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种头孢地尼的粒度控制方法。
背景技术
头孢地尼是由日本藤泽药品工业公司开发。1991年10月上市的第三代口服广谱头孢类抗生素。其抗菌谱广，副作用小，临床上适合老人和小孩口服使用。头孢地尼国内上市后，不同企业根据不同的市场需求开发出不同的口服剂型。目前市场上主要有分散片、颗粒剂、胶囊等剂型，不同剂型对头孢地尼有不同的粒度要求，这样才能保证不同剂型达到其相应溶出度或生物利用度要求。
CN106279207A公开了头孢地尼的制备方法，但是，由于头孢地尼在水中不溶，因此在调节PH值过程中，头孢地尼析晶不易控制，往往其粒度关键指标D90大于100um，这样的粒度过大制成制剂后不易溶出，同时粒度过大也不易进行制剂制粒。
发明内容
为了克服现有技术上的问题，本发明提供一种头孢地尼的粒度控制方法，该方法得到的头孢地尼的D90在30～100微米之间。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种头孢地尼的粒度控制方法，将头孢地尼粗品或头孢地尼成品或头孢地尼复合盐在水的存在下，在0～25℃下用碱溶解得到混合溶液；控制温度在20～35℃下，用酸调节所述的混合溶液的pH值为3.9～4.5，养晶0.5～1小时，然后梯度调节pH值至2.2～2.6，控制温度在5～35℃下继续养晶0.5～1.5小时；然后经过滤、洗涤、干燥得到所需粒度的头孢地尼。
具体地，所述的梯度调节pH值的方法为：每隔5～15分钟下调pH值0.1～0.5。
本发明中，头孢地尼粗品的制备方法为：在二氯甲烷或二甲基乙酰胺或四氢呋喃体系中，用头孢地尼母核7-AVCA和头孢地尼活性酯，在三乙胺催化下进行缩合反应，继而脱去地尼活性酯的保护基，得到头孢地尼粗品，其中，7-AVCA的结构式为：
Figure BDA0001704269390000011
头孢地尼活性酯的结构式为：
Figure BDA0001704269390000021
本发明中的头孢地尼成品为头孢地尼粗品经萃取，分层，水相经碱水解后，用2NHCL调PH至4.2～4.4，养晶半小时，调节PH值至2.2～2.4，降温10～15℃，过滤，H2O淋洗，乙醇洗涤，45℃真空干燥制得。
优选地，所述的头孢地尼复合盐为头孢地尼硫酸盐、头孢地尼甲磺酸盐、头孢地尼磷酸盐中的一种或多种。其中，所述的头孢地尼复合盐的结构式为：
Figure BDA0001704269390000022
其中，R为H2SO4、H3PO4、CH3SO3H中的一种或多种。
具体地，所述的头孢地尼复合盐的制备方法为：在-5～20℃下，在乙腈体系中，将头孢地尼粗品或头孢地尼成品与酸反应制得。
优选地，所述的头孢地尼复合盐在5～10℃下进行反应制得。
优选地，所述的头孢地尼粗品或头孢地尼成品或头孢地尼复合盐与所述的水的投料质量比为1:5～16。
优选地，所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氨水中的一种或多种。优选地，所述的氨水的质量百分浓度为5～8％。
优选地，所述的酸为盐酸、硫酸、乙酸中的一种或多种。
优选地，所述的酸的浓度为1～3N。
优选地，调节pH值为3.9～4.5后，加入晶种进行养晶。
优选地，将所述的碱加入所述的头孢地尼粗品或头孢地尼成品或头孢地尼复合盐和所述的水中至所述的头孢地尼粗品或头孢地尼成品或头孢地尼复合盐溶清后，加入活性炭进行脱色，然后经抽滤、洗涤得到所述的混合溶液。
进一步优选地，加入活性炭进行脱色，经抽滤、洗涤后，加入极性溶剂得到所述的混合溶液。
优选地，所述的混合溶液中还包括添加体积为水的添加体积3～7％的极性溶剂，所述的极性溶剂为甲醇、丙酮、乙醇中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明可根据需要得到头孢地尼粒度关键指标D90 30～100um范围内，以满足头孢地尼不同剂型对粒度的要求，用粒度仪测得不同条件下粒度数据呈现不同的大小范围且均呈正态分布，并且本发明的结晶、重结晶收率90％以上。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
合成方法具体为：
(1)在1000mL烧瓶中，加入45.2g 7-AVCA，96g头孢地尼活性酯，300ml THF，温度控制在10～15℃，缓慢滴加THF和TEA混合液(40mlTHF，43mlTEA)。滴加完成后，控制温度10～20℃，保温反应。取样测7-AVCA的残留。终点合格后，加入300ml MTC，100ml H2O，萃取，分层。水相用10wt％的K2CO3水解20min，用2N HCL调PH至4.2～4.4，养晶半小时。调节PH值至2.2～2.4，降温10～15℃，过滤，H2O淋洗，乙醇洗涤，45℃真空干燥，得到头孢地尼约72g，收率90.5％。
(2)将500ml乙腈降温至5℃～10℃，加入80g 85wt％的磷酸溶液，加入头孢地尼，保温反应2小时，抽滤，乙腈洗涤，45℃真空干燥，得到磷酸头孢地尼约90g。
(3)在0～5℃下，600ml H2O中加入90g磷酸头孢地尼和碳酸氢钠，直至溶清，溶清后加入5g活性碳脱色45分钟。抽滤，100ml H2O洗碳，加入40mL甲醇，将溶液温度控制在25～28℃，用2N HCL调PH至4.2～4.4，快速搅拌，养晶半小时。再将当前PH值以每隔15分钟下调幅度0.3，梯度调节PH值，直至PH值调到2.2～2.4，再养晶一个小时，过滤，H2O、乙醇洗涤，45℃真空干燥，得头孢地尼成品65g，收率90.3％，测得粒度D90为94um。
实施例2取72g头孢地尼粗品，
合成方法具体为：
(1)将500ml乙腈降温至5℃～10℃，加入80g浓硫酸，加入72g实施例1步骤(1)制得的头孢地尼，用时10min～15min，保温反应2小时，抽滤，ECN洗涤，45℃真空干燥，得到硫酸头孢地尼约88g。
(2)在0～5℃下，600ml H2O中加入硫酸头孢地尼和6wt％氨水溶液，直至溶清，溶清后加入5g活性碳脱色45分钟。抽滤，100ml H2O洗碳，加入40mL丙酮，将溶液温度控制在25～28℃，用2N HCL调PH至4.2～4.4，快速搅拌，养晶半小时。再将当前PH值以每隔5分钟下调幅度0.25，梯度调节PH值，直至PH值调到2.2～2.4，再养晶一个小时，过滤，H2O、乙醇洗涤，45℃真空干燥得头孢地尼成品64g，收率91％，测得粒度D90为56um。
实施例3
合成方法具体为：
在0～5℃下，600ml H2O中加入72g实施例1步骤(1)制得的头孢地尼和碳酸氢钠，溶清后加入5g活性碳脱色45分钟。抽滤，100ml H2O洗碳，加入20mL甲醇和20mL丙酮，将溶液温度控制在25～28℃，用2N盐酸调PH至4.2～4.4，快速搅拌，养晶半小时。再将当前PH值以每隔5分钟下调幅度0.2，梯度调节PH值，直至PH值调到2.2～2.4，再养晶一个小时，过滤，H2O、乙醇洗涤，45℃真空干燥得头孢地尼成品65g，收率90％，测得粒度D90为45um。
实施例4
在1000mL烧瓶中，在0～5℃下，加入700ml H2O，50g实施例2步骤(1)制得的硫酸头孢地尼和5wt％氨水溶液，直至溶清，溶清后加入3g活性碳脱色45分钟。抽滤，50ml H2O洗碳，加入30mL丙酮，将溶液温度控制在25～28℃，用2N HCL调PH至4.1，加入0.2g晶种，养晶1小时。再将当前PH值每隔5分钟下调幅度0.4，梯度调节PH值，直至PH值调到2.2～2.4，降温至10℃～15℃，再养晶一个小时，过滤，H2O、乙醇洗涤，45℃真空干燥得头孢地尼成品37g，收率92.5％，测得粒度D90为65um。
实施例5
在1000mL烧瓶中，加入800ml H2O，降温至5℃～10℃，加入50g实施例1步骤(1)制得的头孢地尼和8wt％氨水溶液，直至溶清，溶清后加入3g活性碳脱色60分钟。抽滤，80mlH2O洗碳，将溶液温度控制在25～28℃，用3N乙酸调PH至4.0，加入0.2g晶种，养晶45分钟。再将当前PH值每隔8分钟下调幅度0.3，梯度调节PH值，直至PH值调到2.2～2.4，降温至5℃～8℃，再养晶一个小时，过滤，H2O，乙醇洗涤，45℃真空干燥得头孢地尼成品47.5g，收率95％，测得粒度D90为75um。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，且本发明不限于上述的实施例，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种头孢地尼的粒度控制方法，其特征在于：将头孢地尼粗品或头孢地尼成品或头孢地尼复合盐在水的存在下，在0~25℃下用质量百分浓度为5~8%的氨水溶解得到混合溶液；控制温度在20~35℃下，用浓度为1~3N的酸调节所述的混合溶液的pH值为3.9~4.5，养晶0.5~1小时，然后梯度调节pH值至2.2~2.6，控制温度在5~35℃下继续养晶0.5~1.5小时；然后经过滤、洗涤、干燥得到所需粒度的头孢地尼，
所述的梯度调节pH值的方法为：每隔5~15分钟下调pH值0.1~0.5。
2.根据权利要求1所述的头孢地尼的粒度控制方法，其特征在于：所述的头孢地尼复合盐为头孢地尼硫酸盐、头孢地尼甲磺酸盐、头孢地尼磷酸盐中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的头孢地尼的粒度控制方法，其特征在于：所述的头孢地尼复合盐的制备方法为：在-5~20℃下，在乙腈体系中，将头孢地尼粗品或头孢地尼成品与酸反应制得。
4.根据权利要求1所述的头孢地尼的粒度控制方法，其特征在于：所述的头孢地尼粗品或头孢地尼成品或头孢地尼复合盐与所述的水的投料质量比为1:5~16。
5.根据权利要求1所述的头孢地尼的粒度控制方法，其特征在于：所述的酸为盐酸、硫酸、乙酸中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的头孢地尼的粒度控制方法，其特征在于：调节pH值为3.9~4.5后，加入晶种进行养晶。
7.根据权利要求1所述的头孢地尼的粒度控制方法，其特征在于：将所述的碱加入所述的头孢地尼粗品或头孢地尼成品或头孢地尼复合盐和所述的水中至所述的头孢地尼粗品或头孢地尼成品或头孢地尼复合盐溶清后，加入活性炭进行脱色，然后经抽滤、洗涤得到所述的混合溶液。
8.根据权利要求1或7所述的头孢地尼的粒度控制方法，其特征在于：所述的混合溶液中还包括添加体积为水的添加体积3~7%的极性溶剂，所述的极性溶剂为甲醇、丙酮、乙醇中的一种或多种。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101565427A (zh) * 2009-06-11 2009-10-28 浙江昂利康制药有限公司 头孢地尼的制备方法
CN103319503A (zh) * 2013-06-09 2013-09-25 四川方向药业有限责任公司 一种头孢地尼的制备方法
CN103497204A (zh) * 2013-10-10 2014-01-08 珠海金鸿药业股份有限公司 一种头孢地尼化合物，其分散片及制备方法
CN103554137A (zh) * 2013-10-31 2014-02-05 哈药集团制药总厂 一种头孢地尼微粉的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101565427A (zh) * 2009-06-11 2009-10-28 浙江昂利康制药有限公司 头孢地尼的制备方法
CN103319503A (zh) * 2013-06-09 2013-09-25 四川方向药业有限责任公司 一种头孢地尼的制备方法
CN103497204A (zh) * 2013-10-10 2014-01-08 珠海金鸿药业股份有限公司 一种头孢地尼化合物，其分散片及制备方法
CN103554137A (zh) * 2013-10-31 2014-02-05 哈药集团制药总厂 一种头孢地尼微粉的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
原料药粒径对头孢地尼颗粒体外溶出行为的影响;刘为中，等;《安徽医药》;20150831;第19卷(第8期);1462-1465 *

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