CN117510367B - 头孢克肟侧链开环酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于无环化合物技术领域，具体涉及一种头孢克肟侧链开环酸的制备方法。化合物I溶于有机溶剂中，加入HCl进行酸解反应，得到含有化合物II的溶液；含有化合物II的溶液中加入催化剂，再加入氯气和HCl进行氯代反应，减压蒸馏，打浆，抽滤，真空干燥，得到头孢克肟侧链开环酸。本发明绿色环保、成本低、原子经济效益好、收率高。
Description
技术领域
本发明属于无环化合物技术领域，具体涉及一种头孢克肟侧链开环酸的制备方法。
背景技术
头孢克肟是目前广泛应用的第三代头孢菌素类药物，又名氨噻肟烯头孢菌素，它具有抗菌性强、抗菌谱广、半衰期长、在组织内分布广泛及对β-内酰胺酶有较强的稳定性等特点，目前已成为使用率第一的口服头孢菌素类药物。头孢克肟目前主要的合成方法包括有头孢克肟开环侧链酸（CMOBA） 酰氯法、CMOBA·DFCCS 法、活性酯法及头孢克肟侧链酸酰氯法。CMOBA以及头孢克肟侧链酸作为合成头孢克肟的重要中间体，它们的绿色合成工艺受到了很多研究者的关注。
李雪玲等人（头孢克肟开环侧链酸的合成[J]. 河北化工. 2007, 04(30): 16~17）以乙酰乙酸叔丁酯为原料，经过肟化、烃化、氯代酸解合成了CMOBA，其中，采用了溴乙酸甲酯提高了产品的收率，但是该方法采用的磺酰氯工艺会产生大量的HCl、SO2以及叔丁基氯等副产物，并且磺酰氯的用量超过2当量，最终CMOBA的单步收率仅为53.37%，原子经济效益差，其制备过程如下：
。
中国专利CN 112624939A公开一种头孢克肟侧链开环酸的合成方法，采用串联批次反应，将烃化物、催化剂、乙酸和磺酰氯进行保温反应，减压蒸馏除去乙酸，倒入水中析出固体，降温过滤，得到产品。头孢克肟侧链开环酸的构成不含S，而该专利依然采用含S的磺酰氯作为氯代酸解试剂，反应过程中生成对头孢克肟侧链开环酸产品无用的SO2，因此其原子经济性较差，且在生产中会造成较大的环保压力。
中国专利CN 114369041A公开一种连续流反应器合成抗生素中间体的方法，将亚硝酸钠水溶液和醇混合后，与硫酸分别加入连续流反应器I，流出的物料加入溶剂A，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯溶液，该溶液与乙酰乙酸叔丁酯分别加入连续流反应器II，经肟化反应，得到含有肟化物的溶液；将含有肟化物的溶液、催化剂A、氯乙酸甲酯及碳酸钾分别加入卧式动态管式反应器中，经过烃化反应，处理后得到烃化物；将烃化物、催化剂B与溶剂B混合得到混合液、氯气分别加入板式微气泡微通道反应器进行反应，得到头孢克肟侧链开环酸。该专利中氯代酸解采用氯气进行反应，氯气消耗量大、原子经济性较差，且该专利采用连续化工工艺，在大规模生产中开停工困难，在技术开发方面灵活性较差。
现有的头孢克肟侧链开环酸的生产工艺存在原子经济效益差、收率低、环保和安全压力大等问题，目前亟需提供一种绿色环保、低成本的头孢克肟侧链开环酸的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢克肟侧链开环酸的制备方法，绿色环保、成本低、原子经济效益好、收率高。
本发明所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，包括如下步骤：
（1）化合物I溶于有机溶剂中，加入HCl进行酸解反应，得到含有化合物II的溶液；
（2）含有化合物II的溶液中加入催化剂，再加入氯气和HCl进行氯代反应，减压蒸馏，打浆，抽滤，真空干燥，得到头孢克肟侧链开环酸。
步骤（1）中所述的化合物I的结构式如下：
。
步骤（1）中所述的有机溶剂为四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷中的一种，优选为四氢呋喃。
步骤（1）中所述的化合物I和有机溶剂的质量比为1:0.9-1.1。
步骤（1）中所述的化合物I和HCl的摩尔比为1:0.79-1.2。
步骤（1）中所述的HCl的加入温度为0-10℃。
步骤（1）中所述的酸解反应温度为15-35℃，优选为20-25℃；酸解反应时间为30-90min，优选为60-90min。
步骤（1）中所述的酸解反应中采用的反应器为釜式反应器、微通道反应器或静态管式反应器中的一种或多种。
步骤（1）中所述的化合物II的结构式如下：
。
步骤（2）中所述的催化剂为FeCl3、AlCl3或ZnCl2中的一种，催化剂与化合物I的质量比为0.002-0.005:1。
步骤（2）中所述的氯气的加入温度为-15—-5℃，氯气的加入时间为2-3h。
步骤（2）中所述的氯气和化合物I的摩尔比为1.5-2.5:1。
步骤（2）中所述的HCl和化合物I的质量比为0.005-0.008:1。
步骤（2）中所述的氯代反应的反应过程为梯度升温反应过程，梯度升温反应过程是先在15-25℃下反应1-3h，再在30-45℃下反应6-10h。
步骤（2）中所述的减压蒸馏的温度为40-45℃。
步骤（2）中所述的打浆是加入二氯甲烷进行打浆，打浆温度为10-25℃，二氯甲烷和化合物I的质量比为1-1.5:1。
步骤（2）中所述的氯代反应产生的尾气HCl返回到步骤（1）的酸解反应中吸收利用，吸收温度为-5—10℃。
本发明中酸解反应采用化合物I和有机溶剂混合，加入HCl进行酸解，酸解完成后，得到含有化合物II的溶液；氯代反应采用含有化合物II的溶液中加入氯代催化剂，在低温下吸收氯气，通入HCl引发反应，然后反应产生的HCl通过釜式串联的方式返回到酸解反应中吸收利用，以此循环，实现头孢克肟侧链开环酸的绿色化生产。
本发明中氯代反应为化合物II在低温下吸收氯气然后进行梯度升温反应，低温下吸收氯气避免由于温度偏高氯气逸散，导致吸收的氯气量变少后期反应不充分而收率低，同时也避免了为使反应充分进行补加氯气造成不必要的浪费。同时通入HCl引发反应是因为HCl具有强酸性，与氯代催化剂联用对氯代反应有更好的催化作用，引发反应高效进行。另外，本发明中氯代反应采用梯度升温反应，防止温度骤升反应速率过快导致头孢克肟侧链开环酸析出时结晶暴析、搅拌抱死，后期反应差、收率低的问题。低温吸收氯气、HCl与氯代催化剂联合催化及梯度升温反应共同作用，使得本发明中氯气充分吸收与反应，达到了最佳的反应效果。
本发明的反应方程式如下：
本发明的有益效果如下：
（1）传统工艺中氯代和酸解采用一锅法，反应过程使用磺酰氯作为氯代试剂，用量大，产生的HCl副产物未能进行回收，原子经济效益低，环保费用大，头孢克肟侧链开环酸的收率低、生产成本高。本发明将酸解和氯代分开，将反应的副产物HCl作为原料进行回收利用；采用氯气进行氯代，在催化剂的作用下，转化率更高，头孢克肟侧链开环酸的收率明显提高，综上所述，本发明具有成本低、收率高、绿色环保等优点。
（2）相较于现有工艺，本发明更具产业化价值，提高了产物的收率和质量，三废得到了回收和重新利用，减轻了环保压力，更符合绿色原子经济效益，更重要是本发明可以广泛应用于头孢抗生素中间态氯代和酸解工艺段的绿色生产，例如头孢噻肟侧链酸、头孢他啶侧链酸、头孢布坦侧链酸、头孢三嗪侧链酸等的生产工艺。
附图说明
图1是实施例1中酸解反应液的液相色谱图。
图2是实施例1得到的头孢克肟侧链开环酸的1H NMR谱图。
图3是对比例3中酸解反应液的液相色谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
将160g化合物I溶于160g四氢呋喃中，降温至5℃，通入22gHCl，升温至25℃保温1h，得到含有化合物II的溶液即酸解反应液，将体系温度降至-10℃，加入0.5gFeCl3，通入80g氯气，再通入1gHCl引发氯代反应，先升温至20℃保温反应2h，再升温至38℃保温反应8h，然后43℃减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷200g，18℃打浆1h，抽滤，真空干燥得到134.3g头孢克肟侧链开环酸。由化合物I转变为产物头孢克肟侧链开环酸的摩尔收率为91.50%，经HPLC检测纯度为99.62%。酸解反应液的液相色谱图见图1；头孢克肟侧链开环酸的1H NMR谱图见图2，其1H NMR谱图参数为：1HNMR(600MHz，DMSO) δ3.71(s，3H)，4.84(s，2H)， 4.98(s，2H)。
实施例2
将160g化合物I溶于160g四氢呋喃中，降温至5℃，加入实施例1中氯代反应产生的HCl 20g，然后补加3gHCl，升温至25℃保温1h，得到含有化合物II的溶液即酸解反应液，将体系温度降至-10℃，加入0.5gFeCl3，通入80g氯气，再通入1gHCl引发氯代反应，先升温至20℃保温反应2h，再升温至38℃保温反应8h，然后43℃减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷200g，18℃打浆1h，抽滤，真空干燥得到134.5g头孢克肟侧链开环酸，摩尔收率为91.63%，纯度为99.59%。
实施例3
将160g化合物I溶于144g四氢呋喃中，降温至0℃，通入18gHCl，升温至15℃保温30min，得到含有化合物II的溶液即酸解反应液，将体系温度降至-15℃，加入0.32gFeCl3，通入65.8g氯气，再通入0.8gHCl引发氯代反应，先升温至15℃保温反应1h，再升温至30℃保温反应6h，然后40℃减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷200g，10℃打浆1h，抽滤，真空干燥得到133.8g头孢克肟侧链开环酸，摩尔收率为91.16%，纯度为99.60%。
实施例4
将160g化合物I溶于176g四氢呋喃中，降温至10℃，通入27gHCl，升温至35℃保温90min，得到含有化合物II的溶液即酸解反应液，将体系温度降至-5℃，加入0.8gFeCl3，通入109g氯气，再通入1.2gHCl引发氯代反应，先升温至25℃保温反应3h，再升温至45℃保温反应10h，然后45℃减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷200g，25℃打浆1h，抽滤，真空干燥得到134.2g头孢克肟侧链开环酸，摩尔收率91.43%，纯度为99.55%。
实施例5
将四氢呋喃改为二氯甲烷，FeCl3改为ZnCl2，其它步骤同实施例1，得到134.1g头孢克肟侧链开环酸，摩尔收率为91.36%，纯度为99.58%。
对比例1
将160g化合物Ⅰ溶于160g乙酸中，0℃滴加磺酰氯167g，2h滴毕，保温反应2h，再升温至38℃保温反应8h，然后43℃减压蒸馏除去部分乙酸，加入二氯甲烷200g，18℃打浆1h，抽滤，真空干燥得到105.4g头孢克肟侧链开环酸，摩尔收率为71.81%，纯度为97.22%。
通过对比实施例1和对比例1可知，对比例1中头孢克肟侧链开环酸的收率及纯度均比实施例1低，结果表明本发明的头孢克肟侧链开环酸的制备方法较之采用磺酰氯作为氯代试剂进行反应的一锅法有效提高了产品收率及纯度。
对比例2
将先升温至20℃保温反应2h，再升温至38℃保温反应8h改为38℃保温反应10h，其它步骤同实施例1，得到112.5g头孢克肟侧链开环酸，摩尔收率为76.65%，纯度为99.53%。
通过对比实施例1和对比例2可知，对比例2中头孢克肟侧链开环酸的收率比实施例1低，结果表明梯度升温反应对于保障产品的收率很有必要。
对比例3
将通入22gHCl改为通入33gHCl，其它步骤同实施例1，得到117.9g头孢克肟侧链开环酸，摩尔收率为80.32%，纯度为95.97%。酸解反应液的液相色谱图见图3。
通过对比实施例1和对比例3可知，对比例3中头孢克肟侧链开环酸收率及纯度均比实施例1低；对比图1和图3可知，图3中11.263min存在较大的杂质峰，结果表明对比例3中通入过量HCl，化合物II会分解转化为杂质，影响产品收率及纯度。
对比例4
将体系温度降至-10℃，酸解反应液中通入80g氯气改为在25℃条件下，酸解反应液中通入80g氯气，其它步骤同实施例1，得到109.8g头孢克肟侧链开环酸，摩尔收率为74.81%，纯度为99.60 %。
通过对比实施例1和对比例4可知，对比例4中头孢克肟侧链开环酸的收率比实施例1低，结果表明非低温吸收氯气影响氯气吸收效率导致氯代反应不充分，影响产品收率。
对比例5
将加入0.5gFeCl3，通入80g氯气，再通入1gHCl引发氯代反应改为加入1.5gFeCl3，通入80g氯气进行氯代反应，其它步骤同实施例1，得到115.5g头孢克肟侧链开环酸，摩尔收率为78.69%，纯度为99.59%。
通过对比实施例1和对比例5可知，对比例5中头孢克肟侧链开环酸的收率比实施例1低，结果表明HCl与氯代催化剂联用具有更好的催化作用，可以提高产品收率。
Claims (7)
1.一种头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）化合物I溶于有机溶剂中，加入HCl进行酸解反应，得到含有化合物II的溶液；
（2）含有化合物II的溶液中加入催化剂，再加入氯气和HCl进行氯代反应，减压蒸馏，打浆，抽滤，真空干燥，得到头孢克肟侧链开环酸；
步骤（1）中化合物I的结构式如下：
；
步骤（1）中有机溶剂为四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷中的一种，化合物I和HCl的摩尔比为1:0.79-1.2；
步骤（1）中所述的化合物II的结构式如下：
；
步骤（2）中催化剂为FeCl3、AlCl3或ZnCl2中的一种；
步骤（2）中氯气的加入温度为-15—-5℃；
步骤（2）中HCl和化合物I的质量比为0.005-0.008:1；
步骤（2）中氯代反应的反应过程为梯度升温反应过程，梯度升温反应过程是先在15-25℃下反应1-3h，再在30-45℃下反应6-10h；
所述的头孢克肟侧链开环酸的结构式如下：
。
2.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中化合物I和有机溶剂的质量比为1:0.9-1.1。
3.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中HCl的加入温度为0-10℃。
4.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中酸解反应温度为15-35℃，酸解反应时间为30-90min。
5.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（2）中催化剂与化合物I的质量比为0.002-0.005:1。
6.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（2）中氯气和化合物I的摩尔比为1.5-2.5:1。
7.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（2）中减压蒸馏的温度为40-45℃；打浆是加入二氯甲烷进行打浆，打浆温度为10-25℃；氯代反应产生的尾气HCl返回到步骤（1）的酸解反应中吸收利用。
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