JP2016531925A - ペメトレキセド製造のための中間体製造方法及びこれを用いて高純度ペメトレキセドを製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)下記式(5)
(2)前記工程(1)で得られた脱塩化されたL−グルタミン酸ジエチルエステルに、ジメチルホルムアミド、下記式(6)
を含む、方法を提供する。
(a)前記方法で製造されたペメトレキセドジエチルエステルまたはその塩を、水酸化ナトリウムと反応させる工程と、
(b)前記工程(a)の結果物に酸を添加して、下記式(2)
(c)前記工程(b)で製造されたペメトレキセド二酸を、水酸化ナトリウムと反応させる工程と、
を含む、方法を提供する。
−溶液A(Solution A):0.2% TFA in 100% water
−溶液B(Solution B):0.2% TFA in 100% acetonitrile (ACN)
−希釈液製造:希釈液は希釈液A/B=1/1混合
−希釈液A:無水ナトリウムホスフェート二塩基(Na2HPO4)約4.0gを量り、1Lの超純水に溶かす(pH8.5〜9.5)
−希釈液B:アセトニトリル
−希釈液A:無水ナトリウムホスフェート二塩基(Na2HPO4)約4.0gを量り、1Lの超純水に溶かす(pH8.5〜9.5)
−希釈液B:アセトニトリル
−ペメトレキセド二酸の希釈液:希釈液A/B=1/1混合液
−ペメトレキセド二ナトリウム塩の希釈液:超純水精製水
反応器に飽和NaHCO3水溶液1LとL−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩(LGA)88gを添加し、室温で30分間撹拌した後、DCM 1Lを添加し、有機層を抽出した。分離した有機層に、DMF 0.5Lを添加した後、混合物を20〜30℃で濃縮して、DCMを80%以上除去した。濃縮液に、4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]安息香酸(式(6)、HPLC純度98.3%)93gを添加し、0〜10℃に冷却した後、N−メチルモルホリン(NMM)93gと2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(CDMT)65gを順に添加した。反応混合物を5〜15℃で1時間撹拌した後、DCM 1Lと精製水1Lを添加し、有機層を抽出した(HPLC純度97.9%)。抽出液に、DMF 0.3L、EtOH 3.3L及びp−トルエンスルホン酸148gを添加し、約50℃で2時間撹拌した。生成された固体を30℃に冷却し、ろ過し、EtOH 1Lで洗浄し、50〜60℃で16時間真空乾燥して、ペメトレキセドジエチルエステルp−トルエンスルホン酸塩173gを白色の固体として得た(収率:85%、HPLC純度:99.5%、個々の不純物含量:<0.1%)。
Organic Process Research & Development, 3(3): 184-188 (1999)に記載の方法に従って、4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]安息香酸(式(6)、HPLC純度98.3%)10gを用いて、ペメトレキセドジエチルエステルp−トルエンスルホン酸塩を製造した。反応後有機層のHPLC純度は、85.4%(RRT 1.02:5.7%)、製造されたp−トルエンスルホン酸塩のHPLC純度は93.6%(RRT 1.02:3.3%)であった。
反応器に1N NaOH水溶液1Lを添加し、5〜15℃で、実施例1で製造された式(3)の化合物143gを添加した。5〜15℃で2時間撹拌し後、混合物をろ過した(HPLC純度99.8%)。ろ液に、EtOH 2Lを添加し、5〜15℃で2N HCl水溶液をゆっくり滴下して、pH3.0に調節した。生成された結晶混合物を40〜50℃で1時間撹拌し、40℃でろ過した。ろ過物を精製水2Lで洗浄し、さらにEtOH 1Lで洗浄した。得られたろ過物をEtOH/精製水(1:1、v/v)4Lに添加し、混合物を40〜50℃で1時間撹拌し、冷却し、室温でろ過した。ろ過物を精製水2Lで洗浄し、さらにEtOH 1Lで洗浄した。40〜45℃で16時間真空乾燥して、ペメトレキセド二酸88gを白色の固体として得た(収率:95%、HPLC純度:99.9%、個々の不純物含量:<0.05%)。
反応器に1N NaOH水溶液を添加し、5〜15℃で、実施例2で製造された式(2)の化合物87gを添加した。30分間撹拌した後、混合物をろ過した。ろ液に0.5N HCl水溶液をゆっくり滴下して、pHを7.5〜8.5に調節した。溶液を50〜60℃に加熱し、EtOH 7Lをゆっくり滴下して、結晶を生成した。生成された白色の固体をゆっくり室温に冷却し、ろ過し、EtOH/精製水混合液1L(4:1、v/v)で洗浄し、40℃で21時間真空乾燥して、ペメトレキセド二ナトリウム塩91gを白色の固体として得た(収率:87%、HPLC純度:>99.9%、個々の不純物含量:<0.05%)。カールフィッシャー法で測定した水分含量は、9.05重量%と2.5水和物であることを確認した(要求基準:8.5〜11重量%)。
Claims (11)
- 前記工程(1)で、塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、アンモニア、N−メチルモルホリン、塩化カルシウム、炭酸カルシウムから選ばれた一つ以上の塩基であり、
有機溶媒が、ジクロロメタンであることを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 前記工程(2)の反応混合物に、水と有機溶媒を添加し、有機層を抽出した後、そこに、エタノールと酸を添加して、最終結果物をペメトレキセドジエチルエステルの酸塩として得る工程を、さらに含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 酸が、p−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- ペメトレキセドジエチルエステルと酸との反応が、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド及びエタノールを混合溶媒中で行われることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 得られたペメトレキセドジエチルエステルの酸塩のHPLC純度が、99.0%以上であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記工程(b)で、酸添加後結果液のpHが2.8〜3.2であることを特徴とする請求項8に記載の方法。
- (c)工程で、反応後、酸を添加して、pHを7.5〜8.5に調節することを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 得られたペメトレキセド二ナトリウム塩のHPLC純度が、99.9%以上であり、個々の不純物含量が、0.05%以下であることを特徴とする請求項8に記載の方法。
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