CN103044444B

CN103044444B - 一种高纯度ⅰ型(+)-(s)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法

Info

Publication number: CN103044444B
Application number: CN201310021056.0A
Authority: CN
Inventors: 王英利; 陈洪; 刘砺; 李新柱; 刁文瑞; 唐秋玲; 刘统斌
Original assignee: HARSON SHANGHAI MODERN PHARMACEUTICAL (SHANGQIU) CO Ltd
Current assignee: HARSON SHANGHAI MODERN PHARMACEUTICAL (SHANGQIU) CO Ltd
Priority date: 2013-01-21
Filing date: 2013-01-21
Publication date: 2015-04-15
Anticipated expiration: 2033-01-21
Also published as: CN103044444A

Abstract

本发明公开了一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，具体为：1）将左旋樟脑磺酸的丙酮溶液与(+)-(S)-氯吡格雷粗品的丙酮溶液混合后成盐反应6－10h，反应结束后过滤，滤饼经处理得(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐；2）将步骤1）产物溶于二氯甲烷或乙酸乙酯和水的混合物中，调整pH至7－8，搅拌10－60min，静置分层，有机层经处理得到(+)-(S)-氯吡格雷纯品；3）将步骤2）产物溶于有机溶剂中，加入晶种，搅拌，再加入硫酸的有机溶剂溶液，升温至50－60℃搅拌1－3h，降至室温，过滤，滤饼经处理即得。该方法工艺简单，产品收率高，纯度好，适合工业化生产。

Description

一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法。

背景技术

氯吡格雷化学名为(+)-(S)- α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，药学上以硫酸氢盐形式使用，其结构如下。为区别其对映异构体，氯吡格雷常写为(+)-(S)-氯吡格雷。

氯吡格雷是在噻氯吡啶基础上开发出来的抗血小板凝聚药物，以其硫酸氢盐形式推出，商品名“波立维（Plavix）”，其疗效优于阿斯匹林，目前已广泛用于治疗心肌梗塞、心脑血管疾病，是世界上最畅销的药物之一。

随着文明的进步，缺血性心脑血管疾病已成为人类主要的致死原因。在我国，心脑血管疾病发病率也连年攀升。研究表明，动脉硬化是此类疾病的基础病因，而血小板抑制剂能有效地对抗动脉粥样硬化血栓性疾病。虽然阿司匹林和噻氯吡啶都有抑制血栓形成作用，但它们存在潜在的不良反应。氯吡格雷是一种新型噻吩并吡啶药物，它通过选择性与血小板表面腺苷环化酶的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板聚集，可减少血栓形成，与同属药物噻氯匹啶相比，它具有耐受强度高和副作用少，临床上用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史的动脉粥样硬化；全球大范围的临床实验证实了氯吡格雷的安全性和有效性。

随着中国对药品有效性及安全性的不断重视，氯吡格雷在国内取代噻氯吡噻已成为必然，氯吡格雷的开发将会带来较好的经济效益和社会效益。目前，硫酸氢氯吡格雷的合成已有很多专利文献报导，但均存在不同程度的缺点，如成本较高、产品纯度低等。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足，提供一种新型的高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，该方法选用左旋樟脑磺酸对氯吡格雷进行纯化，提高了产品的稳定性和纯度。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其包括以下步骤：

1）将左旋樟脑磺酸的丙酮溶液与(+)-(S)-氯吡格雷粗品的丙酮溶液（丙酮的添加量以1g原料加入4－8ml丙酮为宜）混合后于20－60℃成盐反应6－10h，反应结束后，过滤，滤饼经洗涤、干燥得(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸；所述(+)-(S)-氯吡格雷粗品与左旋樟脑磺酸盐的摩尔比为1：0.7－1.1；

2）将(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐溶于二氯甲烷或乙酸乙酯的水溶液中，在5－15℃的温度条件下调整pH至7－8，然后搅拌10－60min，静置分层，有机层经洗涤、干燥、减压浓缩得到(+)-(S)-氯吡格雷纯品；

3）将(+)-(S)-氯吡格雷纯品溶于有机溶剂A中，加入Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷晶种（晶种的加入量一般为氯吡格雷油状物的1%左右），搅拌5－10min，再在10－20℃的温度条件下加入硫酸的有机溶剂A溶液，然后升温至50－60℃搅拌1－3h，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、干燥后即得产品Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷；所述有机溶剂A为乙酸乙酯、丙酮、2-丁醇、2-戊酮或3-戊酮。

具体的，步骤2）中用饱和碳酸氢钠水溶液调整pH至7－8。

步骤3）中硫酸的有机溶剂A溶液是将1kg质量浓度98%的硫酸溶于1－3L的有机溶剂A中而得。

步骤3）中所述(+)-(S)-氯吡格雷纯品与H₂SO₄的摩尔比为1：1.0－1.2。

所述(+)-(S)-氯吡格雷粗品经下述方法制得：

a）将S-(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐溶于二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿的水溶液中，室温条件下调整pH至7－8（如可用碳酸钠、碳酸氢钠的水溶液或氨水等调节pH值），静置分层，有机层经洗涤、干燥、浓缩后得邻氯苯甘氨酸甲酯；

b）在碱催化和有机溶剂B的作用下，将邻氯苯甘氨酸甲酯与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯混合后于60－110℃反应30－40h，反应结束后，降至室温，加入水搅拌，静置分层，有机层经水洗后用盐酸调整pH至1－2，搅拌反应1－2h，过滤，滤饼经洗涤、干燥得(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐；所述邻氯苯甘氨酸甲酯、2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯与碱的摩尔比为1：1.1－2.0：2－5；

c）将(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与甲醛溶液（甲醛溶液质量浓度以40%为宜）按摩尔比1：20－40混合后于20－60℃反应20－22h，反应结束后，加入二氯甲烷或乙酸乙酯，在5－15℃的温度条件下用碱液调整pH至7－8，静置分层，有机层经洗涤、干燥、减压浓缩得到(+)-(S)-氯吡格雷粗品。

具体的，步骤b）中，所述碱为磷酸氢二钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶；所述有机溶剂B为乙酸乙酯、甲苯或乙腈。

步骤c）中，所述碱液为碳酸钠或碳酸氢钠水溶液。

本发明方法的合成路线如下：

。

硫酸氢氯吡格雷是白色或类白色固体，极易溶于甲醇、pH为1的酸水，不溶于中性水、乙酸乙酯。硫酸氢氯吡格雷有多种晶型，已报导的有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、无定型等多种晶型以及它们的制法（见WO 03051362A2），用于临床的是Ⅰ型。Ⅰ晶和Ⅰ晶可用红外分光光度法进行区别。红外光谱在特征指纹区如果在584cm^-1有处有一平滑而尖锐的中强吸收峰可确定晶型为Ⅰ型，如果在568 cm^-1和590cm^-1处有两个平滑而尖锐的中强吸收，可确定晶型为Ⅰ型。对采用本发明方法合成的(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷用红外分光光度法进行了表征，表明晶型为Ⅰ型（结果见图1）。所得(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷产品中相关物质情况为（HPLC，归一化法）：相关物质A、B未检出，C 0.05%，其它单杂：0.02%，总杂0.085%（见图2）；产品质量达到甚至超过了美国药典（USP32）和中国药典（征求意见稿）的标准。

与现有先折分再再合成技术相比，本发明方法的优点在于：选用左旋樟脑磺酸对氯吡格雷进行纯化，极大地提高了产品的稳定性和纯度（可由97%提高至99%以上，所得产品最好可达99.9%以上）。该方法制备工艺简单，条件温和，产品收率高，纯度好，成本低，不使用毒性大的原料，适合工业化生产。

附图说明

图1为采用本发明方法合成所得Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的红外图谱；

图2为采用本发明方法合成所得Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的HPLC图谱。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。

实施例1

1）在室温搅拌条件下，将(+)-(S)-氯吡格雷粗品的丙酮溶液（18.8kg（58.5 mol）氯吡格雷溶于99 L丙酮）滴加到左旋樟脑磺酸的丙酮溶液（12.9kg(55.5mol)左旋樟脑磺酸溶于99L丙酮）中，约30min滴加完毕。然后于40℃搅拌反应8h，反应结束后，过滤反应产物，所得滤饼用丙酮洗涤后，干燥得20.5kg白色固体(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐；

2）反应釜中加入60L二氯甲烷和40L水，然后加入20.5kg (+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐，混匀，在15℃的温度条件下用饱和碳酸氢钠水溶液调整pH至7－8，然后搅拌30min，静置分层，有机层用水洗涤2次、元明粉干燥、减压浓缩蒸除二氯甲烷得到10.5kg浅黄色油状物(+)-(S)-氯吡格雷纯品；

3）将10.5kg (+)-(S)-氯吡格雷纯品(32.6mol)溶于114L丙酮中，加入0.1kgⅠ型(+)-硫酸氢氯吡格雷晶种，搅拌10min，再在10℃的温度条件下滴加硫酸的丙酮溶液（由3.7kg质量浓度98%的硫酸(37mol)溶于7L的丙酮中而得），约2h滴完，然后升温至50℃搅拌1h，降至室温，过滤，滤饼经用丙酮洗涤后、真空40℃发以下干燥得10kg纯度99.7%以上的白色固体产品Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷。所得产品的红外图谱见图1，HPLC图谱见图2。

所述(+)-(S)-氯吡格雷粗品经下述方法制得：

a）在反应器中加入100L二氯甲烷、68L水和33kg S-(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，混匀，室温条件下用25－28%氨水调整pH至7－8，静置分层，有机层用水洗涤2次、元明粉干燥、减压浓缩蒸除二氯甲烷后得约18.4kg浅黄色油状液体邻氯苯甘氨酸甲酯；

b）将18.4kg（92.1mol）邻氯苯甘氨酸甲酯、40L乙酸乙酯、31kg三乙胺（310mol）和31.2kg（110mol）2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯混匀后回流反应约38h，反应结束后（TLC，展开剂：V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:3，紫外灯检视），降至室温，加入60L乙酸乙酯和190L水搅拌，静置分层，乙酸乙酯层经水洗后，在温度不高于10℃条件下用盐酸调整pH至1－2，有大量白色沉淀析出，搅拌反应2h以使沉淀析出完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤、真空干燥得20.5kg类白色(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐；

c）将20.5kg（59.4mol）(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与135kg（约1700mol）40%甲醛溶液混合后于45℃反应21h，反应结束后，降至室温，加入82.5L二氯甲烷，在10℃的温度条件下用8%碳酸钠水溶液调整pH至7－8，静置分层，有机层用水洗涤、元明粉干燥、减压浓缩蒸除二氯甲烷后得到18.8kg黄色油状物(+)-(S)-氯吡格雷粗品。

实施例2

1）在室温搅拌条件下，将(+)-(S)-氯吡格雷粗品的丙酮溶液（18.8kg（58.5 mol）氯吡格雷溶于99 L丙酮）滴加到左旋樟脑磺酸的丙酮溶液（14.27kg(61.4mol)左旋樟脑磺酸溶于99L丙酮）中，约30min滴加完毕。然后于40℃搅拌反应8h，反应结束后，过滤反应产物，所得滤饼用丙酮洗涤后，干燥得21.0kg白色固体(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐；

2）反应釜中加入乙酸乙酯60L和水40 L，搅拌，然后加入白色氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐20.5 kg，混匀，降温至15℃，饱和碳酸氢钠溶液调pH至7~8，搅拌30分钟，静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次，每次20L，合并有机层，用水洗2次，每次48 L，元明粉10kg干燥8小时，过滤，得氯吡格雷的乙酸乙酯溶液直接进行下步反应；

3）将上步氯吡格雷的乙酸乙酯溶液降温至10℃，加入0.1kgⅠ型(+)-硫酸氢氯吡格雷晶种，搅拌10min，再在10℃的温度条件下滴加硫酸的乙酸乙酯溶液（由3.6kg质量浓度98%的硫酸溶于7L的乙酸乙酯中而得），约2h滴完，然后升温至50℃搅拌1h，降至室温，过滤，滤饼经用乙酸乙酯洗涤后、真空40℃以下干燥得10kg白色固体产品Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷。

所述(+)-(S)-氯吡格雷粗品经下述方法制得：

a）在反应器中加入100L乙酸乙酯、68L水和33kg S-(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，混匀，室温条件下用8%碳酸钠溶液调整pH至7－8，静置分层，有机层用水洗涤2次、元明粉干燥、减压浓缩蒸除乙酸乙酯后得约18.4kg浅黄色油状液体邻氯苯甘氨酸甲酯；

b）在邻氯甘氨酸甲酯油状物18.4kg (92.1mol)中加入40L甲苯，搅拌下加入64.1kg (368mol)磷酸氢二钾和加入2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯39.02kg (138mol)，升温回流反应35h。反应结束后（TLC，展开剂：V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:3，紫外灯检视）降至室温，加入甲苯57L和水186L，搅拌30分钟，静置，分出有机层，用水洗后在温度不高于10℃条件下用盐酸调整pH至1－2，有大量白色沉淀析出，搅拌反应2h以使沉淀析出完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤、真空干燥得22.0kg类白色(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐；

c）将20.5kg（59.4mol）(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与179kg（约2260mol）40%甲醛溶液混合后于45℃反应21h，反应结束后，降至室温，加入82.5L乙酸乙酯，在10℃的温度条件下用8%碳酸钠水溶液调整pH至7－8，静置分层，有机层用水洗涤、元明粉干燥、减压浓缩蒸除乙酸乙酯后得到19.5kg黄色油状物(+)-(S)-氯吡格雷粗品。

实施例3

1）在室温搅拌条件下，将(+)-(S)-氯吡格雷粗品的丙酮溶液(18.8kg(58.5mol)氯吡格雷溶于99L丙酮)滴加到左旋樟脑磺酸的丙酮溶液（10.9kg(46.8mol)左旋樟脑磺酸溶于99L丙酮）中，约30min滴加完毕。然后于40℃搅拌反应8h，反应结束后，过滤反应产物，所得滤饼用丙酮洗涤后，干燥得19.8kg白色固体(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐；

2）反应釜中加入乙酸乙酯60L和水40L，搅拌，然后加入白色氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐20.5kg，混匀，降温至15℃，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7~8，搅拌30分钟，静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次，每次20L，合并有机层，用水洗2次，每次48 L，元明粉10kg干燥8小时，过滤，减压蒸干乙酸乙酯得氯吡格雷浅黄色或无色油状物10.7kg；

3）将10.5kg (+)-(S)-氯吡格雷纯品(32.63mol)溶于114L乙酸乙酯中中，加入0.1kgⅠ型(+)-硫酸氢氯吡格雷晶种，搅拌10min，再在10℃的温度条件下滴加硫酸的丙酮溶液（由3.3kg质量浓度98%的硫酸(33mol)溶于7L的丙酮中而得），约2h滴完，然后升温至50℃搅拌1h，降至室温，过滤，滤饼经用乙酸乙酯洗涤后、真空40℃以下干燥得9.8kg的白色固体产品Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷。

所述(+)-(S)-氯吡格雷粗品经下述方法制得：

b）在邻氯甘氨酸甲酯油状物18.4kg (92.1mol)中加入45L乙腈，搅拌下加入45kg磷酸氢二钾 (260mol)和2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯45kg (160mol)，升温回流反应32h。反应结束后（TLC，展开剂：V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:3，紫外灯检视）降至室温，加水搅拌，静置分层，有机层水洗后用盐酸调pH到1~2，有大量白色沉淀析出，搅拌反应2h以使沉淀析出完全，过滤，滤饼用乙腈洗涤、真空干燥得25kg类白色(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐；

c）将20.5kg（59.4mol）(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与150kg（约1900mol）40%甲醛溶液混合后于45℃反应21h，反应结束后，降至室温，加入82.5L乙酸乙酯，在10℃的温度条件下用8%碳酸钠水溶液调整pH至7－8，静置分层，有机层用水洗涤、元明粉干燥、减压浓缩蒸除乙酸乙酯后得到19.8kg黄色油状物(+)-(S)-氯吡格雷粗品。

Claims

1.一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）将左旋樟脑磺酸的丙酮溶液与(+)-(S)-氯吡格雷粗品的丙酮溶液混合后于20－60℃成盐反应6－10h，反应结束后，过滤，滤饼经洗涤、干燥得(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐；所述(+)-(S)-氯吡格雷粗品与左旋樟脑磺酸的摩尔比为1：0.7－1.1；

3）将(+)-(S)-氯吡格雷纯品溶于有机溶剂A中，加入Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷晶种，搅拌5－10min，再在10－20℃的温度条件下加入硫酸的有机溶剂A溶液，然后升温至50－60℃搅拌1－3h，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、干燥后即得产品Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷；所述有机溶剂A为乙酸乙酯、丙酮、2-丁醇、2-戊酮或3-戊酮；

所述(+)-(S)-氯吡格雷粗品经下述方法制得：

a）将S-(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐溶于二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿的水溶液中，室温条件下调整pH至7－8，静置分层，有机层经洗涤、干燥、浓缩后得邻氯苯甘氨酸甲酯；

c）将(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与甲醛溶液混合后于20－60℃反应20－22h，反应结束后，降至室温，加入二氯甲烷或乙酸乙酯，在5－15℃的温度条件下用碱液调整pH至7－8，静置分层，有机层经洗涤、干燥、减压浓缩得到(+)-(S)-氯吡格雷粗品；

所述有机溶剂B为乙酸乙酯、甲苯或乙腈。

2.如权利要求1所述高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，步骤2）中用饱和碳酸氢钠水溶液调整pH至7－8。

3.如权利要求1所述高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，步骤3）中硫酸的有机溶剂A溶液是将1kg质量浓度98%的硫酸溶于1－3L的有机溶剂A中而得。

4.如权利要求1所述高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，步骤3）中所述(+)-(S)-氯吡格雷纯品与H₂SO₄的摩尔比为1：1.0－1.2。

5.如权利要求1所述高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，步骤b）中，所述碱为磷酸氢二钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶。

6.如权利要求1所述高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，步骤c）中，所述碱液为碳酸钠或碳酸氢钠水溶液。