CN104447447B

CN104447447B - 一个新的化合物及其制备方法和消除方法

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Publication number: CN104447447B
Application number: CN201410748132.2A
Authority: CN
Inventors: 刘文娟; 莫岚
Original assignee: Tianjin Fu Yin Biotechnology Development Co Ltd
Current assignee: Tianjin Fu Yin biotechnology Development Co., Ltd
Priority date: 2014-12-10
Filing date: 2014-12-10
Publication date: 2017-02-22
Anticipated expiration: 2034-12-10
Also published as: CN104447447A

Abstract

本发明涉及医药化学领域，提供了一个新的化合物，此化合物具有式I结构，是制备新型抗乳腺癌药物氟维司群的过程中较难避免的一个杂质。本发明提供了一条制备式I化合物的合成路线，以及减少或避免其在制备氟维司群的过程中生成的方法，和在其生成之后除掉它的方法，既降低了对生成此杂质原料的浪费，也提前排除了此杂质对后边氟维司群产品的纯化和收率的影响。

Description

一个新的化合物及其制备方法和消除方法

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一个制备氟维司群期间难以避免的杂质的制备方法及其预防和消除的方法。

背景技术

氟维司群，分子式为C₃₂H₄₇F₅O₃S,化学名称为7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3，17-β-二醇，结构式如下：

氟维司群是由Astrazeneca公司开发的一种新型的抗乳腺癌药物，主要用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。自从其2002年在美国上市，并于2004年被欧洲批准上市之后，其良好的疗效和较小的副作用，使得乳腺癌的绝经后妇女看到了福音。

氟维司群的合成是近几年大家努力的焦点。对于一种药物的合成来说，其最大的难点就在于：一是寻找一条简洁、易工业化、成本低的合成路线；二是确认合成中生成的杂质，并找到预防或减少其产生的方法，并尽可能除掉或去除至标准之下。到目前为止，报道较多的是不同的合成路线和对工艺的优化，但对制备中所出现的杂质鲜有报道。

对于制备氟维司群来说，由于4,4,5,5,5-五氟戊巯基是7位长链上的一部分，由目前报道的合成路线来看，4,4,5,5,5-五氟戊巯基引入的方法有两种：一种是由原研药厂家阿斯利康报道的方法（Scheme 1）；另外一种是目前运用最多的引入方法（Scheme 2）.

Scheme 1：

中国专利201410215543中提到第一种方法所运用的路线是一条原料成本不占优势的路线，并且还是未过期的原研厂家的专利路线，而第二种大家目前运用最多的方法，

不管是直接用4,4,5,5,5-五氟戊硫醇直接引入，还是由S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐在碱性条件下生成4,4,5,5,5-五氟戊硫醇不经过纯化直接进行反应，五氟戊硫醇都会在碱性环境中存在，我们发现在碱性环境中，只要有氧气存在，杂质式I化合物就会生成。式I化合物的生成不仅造成了比较昂贵的4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的浪费，而且式I化合物是油状物，且沸点达到将近200℃，无法通过简易的蒸馏除去。因此，如何避免或减少式I化合物的生成，并且在其生成之后如何除掉是我们必须解决的问题。

发明内容

为了解决上述问题，本发明涉及式I化合物的制备方法，使我们最初能够认识到它，并通过对反应环境的控制，减少或避免式I化合物的生成，在处理过程中通过用与醇混溶效果较差的烷烃在不损失产品的情况下，通过洗涤，除去杂质式I化合物，实现既能够减少原料上的损失，又能够提前排除掉式I化合物对后期反应的影响。

为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：

本发明的一个目的是公开了一个新的化合物，其特征在于具有式I的结构：

本发明的另一个目的是公开了式I化合物的制备方法，包括：a、4,4,5,5,5-五氟戊醇的磺酰化；b、4,4,5,5,5-五氟戊基磺酸酯的取代；c、S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐的碱化。其特征在于：

c、S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐以醇、水或其混合物为溶剂，碱性条件下，在空气中反应，温度为25℃至回流，直至反应完全。碱量少，温度低，反应时间会比较长；反之，碱量大，温度高，反应时间会缩短。

其中步骤c所述的醇是指甲醇、乙醇、异丙醇,优选甲醇和乙醇;所述的碱是指碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。

其中步骤c中碱与S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐的摩尔比为2~6:1。

本发明的再一个目的是公开了一种减少或避免式I化合物生成的方法，其特征在于：对于五氟戊硫醇参与的反应，在碱加入之前和之后，必须尽量彻底除氧，用惰性气体置换，并在惰性气体的保护下进行全程反应。

其中除氧的方法，一是把氮气通入反应液面底部，在碱加入之前长时间通气，把空气尽量彻底赶出反应液，之后在加入碱时和之后，都一直通着惰性气体，营造惰性气体环境；二是把碱和反应液放置在同一个环境中，减压抽真空用惰性气体置换空气，一般要置换3遍以上，使这个环境处于一个惰性气体的环境，把碱和反应液混合之后，使得反应也一直在这个环境中进行。

其中惰性气体指的是氮气、氩气，优选氮气。

本发明的再一个目的是公开了消除式I化合物的方法，其特征在于：在式I化合物生成之后，利用式I化合物极性小，极易溶于烷烃，且烷烃和反应液的极性溶剂不能完全混溶的性质，用烷烃少量多次萃取，式I化合物会进入烷烃层，达到去除式I化合物的目的。其中所述的烷烃是指石油醚、正己烷、异己烷、环己烷、正庚烷，优选正己烷、异己烷。

本发明的再一个目的是公开了式I新化合物在制备作为氟维司群中间体对照品方面的应用，其目的是避免其在制备氟维司群过程中生成的杂质。

本发明的公开，所具备的积极效果在于：

（1）提供了制备氟维司群时很难避免的一个杂质的制备方法，为制备氟维司群中间体提供了一个杂质的对照品；

（2）提供了在4,4,5,5,5-五氟戊硫醇参与制备氟维司群中间体时减少甚至避免杂质式I化合物的产生的方法，既减少了对转化成式I化合物的4,4,5,5,5-五氟戊硫醇（价格比较昂贵）的浪费，又减少了纯化杂质式I化合物造成的麻烦；

（3）提供了除掉式I化合物的方法，避免了式I化合物之后参与反应生成的衍生物对制备氟维司群造成的损失和麻烦。

附图说明:

图1为式I的结构式。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下各实施例仅仅是用于说明而不是限制本发明。下边实施例中所涉及到的4，4，5，5，5-五氟戊醇和(7α,17β)- 7-[9-(甲磺酰基氧基）壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇17-醋酸酯均有市售。

实施例1：

式I化合物的制备

第一步：4,4,5,5,5-五氟戊醇的磺酰化

将4，4，5，5，5-五氟戊醇（10 g）和二氯甲烷（100 mL）加到反应瓶中，加入三乙胺（11.3 g），冰浴下滴加甲基磺酰氯（6.72 g），滴加完毕，恢复室温反应2小时。用水洗去过量三乙胺和甲基磺酰氯，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到14.14 g 4，4，5，5，5-五氟戊基甲烷磺酸酯。

第二步：4,4,5,5,5-五氟戊基磺酸酯的取代

将4,4,5,5,5-五氟戊基甲基磺酸酯（20g）溶于乙醇（200 mL），加入硫脲（6.6g），加热回流过夜，冷却至室温，将得到的S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐直接投入下步反应。

第三步：S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐的碱化

（1）式I化合物的制备：

在上步得到的S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐的乙醇溶液中加入氢氧化钠（6.25 g）的水溶液（10 mL），敞口在空气中，25℃下反应24小时，用正己烷萃取，正己烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩掉溶剂得到13.5 g式I化合物。

当上步用的是甲醇溶剂时，此步是在上步得到的S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐的甲醇溶液中加入氢氧化钠（18.75 g）的水溶液（30 mL），敞口在空气中，加热至回流，反应5小时，冷却至室温，用正庚烷萃取，正庚烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩掉溶剂得到12.8 g式I化合物。

分子式：C₁₀H₁₂F₁₀S2 分子量：386

核磁共振和质谱如下：

¹HNMR（CDCl₃，400 M）：δ=2.746（t, J=6.8Hz, 4H）, 2.105-2.234(m,4H),1.991-2.065(m,4H).

GCMS：386.0 [M].

（2）4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备：

将上步得到的S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐的甲醇溶液放在反应瓶中，把氢氧化钠（18.75 g）的水溶液（30 mL）放在恒压滴液漏斗中，放置在反应瓶上，抽真空置换氮气五遍，加热至回流，反应1小时，冷却至0~5℃，在氮气保护的条件下，用6N盐酸把PH值调到约为7，用二氯甲烷萃取（70 mL×5），合并有机相，用饱和食盐水（70 mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得到4,4,5,5,5-五氟戊硫醇12.5 g。

结论：

从上边第三步反应我们可以得出结论，相同的反应条件下，在惰性气体的环境中反应生成的是4,4,5,5,5-五氟戊硫醇，且反应比较快，而在空气中进行反应，先生成的是五氟戊硫醇，但接着会转化成式I化合物。

实施例 2：

减少或避免式I化合物生成及消除式I化合物

当R₁=H,R₂=乙酰基，R=甲磺酸基时，化合物VII化学名为(7α,17β)-7-[9-(甲磺酰基氧基）壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇17-醋酸酯

（1）含式I化合物中间体VIII的制备

把化合物VII（9.6 g）的甲醇溶液（50 ml）加到S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐的水和甲醇的混合溶液（0.5 mol/L, 40 mL）中，加入50%氢氧化钠的水溶液（4.8mL），加热至回流，反应24小时。冷却至室温，用冰醋酸调PH值至7，旋去甲醇，加入乙酸乙酯（100 mL）和水（50 mL）溶解，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得10.0g粗品化合物VIII，取一半直接投入下步反应，另一半过柱分离，得到0.5 g式I化合物。

（2）去除含式I化合物中间体VIII的制备

把化合物VII（9.6 g）的甲醇溶液（50 ml）加到S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐的水和甲醇的混合溶液（0.5 mol/L, 40 mL）中，把氮气通到反应液面底部， 30分钟后，把50%氢氧化钠的水溶液（4.8 mL）放入恒压滴液漏斗中，架在反应瓶上，慢慢放入反应体系中，在氮气环境中，加热至回流，反应24小时。把反应液冷却至室温，用正己烷（20 mL×3）萃取，浓缩正己烷相，过柱，得到0.15 g式1化合物。剩下的用冰醋酸调PH值至7，旋去甲醇，加入乙酸乙酯（100 mL）和水（50 mL）溶解，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得化合物VIII 10.2 g不含式I化合物的粗品。

（3）避免含式I化合物产生的中间体VIII的制备

把化合物VII（9.6g）的甲醇溶液（50ml）加到S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐（化合物V）的水和甲醇的混合溶液（0.5 mol/L, 40 mL）中, 50%氢氧化钠的水溶液（4.8 mL）放入恒压滴液漏斗中，架在反应瓶上，抽真空置换氮气五遍，使整个反应体系都处在无氧的氮气环境中，把氢氧化钠的水溶液放入反应体系中，加热至回流，反应24小时，反应完全，冷却至室温，用冰醋酸调PH值至7，旋去甲醇，加入乙酸乙酯（100 mL）和水（50 mL）溶解，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得10.4 g不含式I化合物的粗品。

当化合物VI与化合物VII进行反应时，也会发生类似的情况。

结论：

（1）由反应结果我们可以看出，等量的反应在空气中进行会生成相对较多式I化合物，而在除掉空气的惰性气体中进行会生成少量甚至不生成式I化合物，这样既减少了杂质式I化合物的产生，还降低了原料成本（S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐是由价格昂贵的4,4,5,5,5-五氟戊醇经过两步合成得来的）；

（2）考虑到在大生产中很难把空气完全置换干净，式I化合物或多或少都会生成，由于它是油状物，且沸点较高，通过蒸馏很难除掉，直接把含有式I化合物的中间体投入下边的反应，式I化合物衍生出来的杂质对氟维司群的结晶会造成影响，以防产生这样的后果，我们通过溶剂的不完全混溶原理，式I化合物极性小，极易溶于烷烃中，我们用正己烷等烷烃把式I化合物完全洗掉，提前排除了式I化合物对后边产品的影响。

实施例3：

氟维司群的制备：

（1）采用实施例2中（1）制备的VIII做原料

把化合物VIII（5 g）和甲醇（50 mL）依次加入到反应瓶中，冰浴下慢慢滴加高碘酸钠（3.99 g）的水溶液（8 ml）,之后恢复室温反应24小时，加入五水硫代硫酸钠（4.6 g）的水溶液（20 mL）淬灭过量高碘酸钠，减压浓缩除掉甲醇，加入乙酸乙酯（50 mL）和水（25 mL）溶解，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得到5.1g黄色固体，用乙酸乙酯重结晶一遍得到3.35 g含量89.2%的浅黄色固体（氟维司群粗品）。

（2）采用实施例2中（2）制备的VIII做原料

把化合物VIII（5 g）和甲醇（50 mL）依次加入到反应瓶中，冰浴下慢慢滴加高碘酸钠（3.99 g）的水溶液（8 ml）,之后恢复室温反应24小时，加入五水硫代硫酸钠（4.6 g）的水溶液（20 mL）淬灭过量高碘酸钠，减压浓缩除掉甲醇，加入乙酸乙酯（50 mL）和水（25 mL）溶解，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得到4.85 g黄色固体，用乙酸乙酯重结晶一遍得到4.12 g含量90.0%的浅黄色固体（氟维司群粗品）。

结论：

从反应结果我们可以看出，实施例3反应（1）中，由于中间体VIII中式I化合物的存在，造成了氟维司群在第一次结晶纯化时损失掉将近15%的产品，这是因为式I化合物本身是油状物，在参与制备氟维司群的反应时，它本身的两个硫也可以被氧化，可以被氧化成亚砜或砜，在反应结束时是以式I化合物的单亚砜、双亚砜为主的混合物存在的，它们以油状物性状存在，而这些油状物会溶一些氟维司群，在结晶时造成了氟维司群的损失。因此在制备VIII时把式I化合物完全除掉是最好的选择。

Claims

1.一种式I化合物，其特征在于它的结构式如下：

。

2.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，包括：a、4,4,5,5,5-五氟戊醇的磺酰化；b、4,4,5,5,5-五氟戊基磺酸酯的取代；c、S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐的碱化；其特征在于：

c、S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐以醇、水或其混合物为溶剂，在碱性条件下，在空气中反应，温度为室温至回流；其中步骤c所述的醇是指甲醇、乙醇或异丙醇；所述的碱是指碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；其中碱和S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐的摩尔比是2～6:1。

3.一种减少或避免式I化合物生成的方法，其特征在于对于五氟戊硫醇参与的反应，在碱加入之前和之后，彻底除氧，用惰性气体置换，并在惰性气体的保护下进行全程反应；

其中的式I化合物如下：

。

4.根据权利要求3中减少或避免式I化合物生成的方法，其中所述的除氧方法指的是：一是把氮气通入反应液面底部，把空气尽量彻底赶出反应液，为反应营造惰性气体环境；二是减压抽真空用惰性气体置换空气的方法，为反应提供一个少氧或无氧的环境；其中的惰性气体是指氮气或氩气。

5.一种消除式I化合物的方法，其特征在于：在五氟戊硫醇参与的反应结束后，用烷烃少量多次萃取，式I化合物进入烷烃层，而产品在非烷烃层，达到去除式I化合物的目的；所述的烷烃指的是石油醚、正己烷、异己烷、环己烷或正庚烷；

其中的式I化合物如下：

。

6.根据权利要求1所述式I化合物在制备作为氟维司群中间体对照品方面的应用，其目的是减少或避免其在制备氟维司群过程中生成的杂质。