CN116396330B - 一种环丙基取代的2h-苯并吡喃衍生物的制备方法 - Google Patents

一种环丙基取代的2h-苯并吡喃衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种环丙基取代的2H‑苯并吡喃衍生物的制备方法，包括以下步骤：将化合物Ⅱ在酸性水解溶液和反应溶剂R‑1中水解，加入后处理溶剂R‑2进行后处理，经后处理得到的化合物Ⅲ溶液直接在纯化水和溶剂R‑3中与氨基丁三醇反应，反应过程中控制反应温度确保体系为全溶状态，再通过加入晶种诱导析晶获得单一晶型的化合物Ⅳ。本发明制备路线原料易得、反应条件温和，参数易于控制，后处理简单，克服了纯化困难、不利于生产放大等缺点，具有很高的工业应用价值和经济价值。

Description

一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法
技术领域
本申请涉及医药合成技术领域，特别涉及一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法。
背景技术
环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物具体的化学名称为：(N-(5-(5-氯-2-环丙基苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰氨基)甲基磷酸(双氨基丁三醇)盐（以下简称化合物Ⅳ），结构式如下：
研究显示，该化合物对钙释放激活钙通道（CRAC）和炎性细胞具有显著的抑制作用，可缓解急性膜腺炎的典型症状，并且具有优异的药代动力学性质。
在已经公开的专利WO2021057890A1和WO2022179577A1中报道了化合物Ⅳ的制备路线：
在以上化合物Ⅳ的制备过程中，存在以下问题：
1、由于化合物Ⅲ稳定较差，经后处理得到的化合物Ⅲ溶液在浓缩过程中，会发生明显的降解现象，导致杂质显著增加；
2、制备化合物Ⅳ时，成盐反应过程中会出现爆析现象，导致搅拌困难、包裹杂质情况，对质量控制产生较大影响；
3、制备化合物Ⅳ时，首次得到的是混合晶型，需要增加转晶操作工艺，转晶过程中体系始终为非均相，导致转晶需要较长时间，进一步导致降解杂质增加，且会有少量混晶的风险；
4、转晶制备化合物Ⅳ过程中，所得产物静电较大，团聚严重，导致干燥过程中，溶剂残留容易超过限度，且不利于后续的制剂研发。
以上问题的存在使后续生产放大存在较大的质量控制风险，需要进一步改进环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备工艺。
发明内容
本申请为了解决上述技术问题，提供一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法。
第一方面，本发明提供一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法，是采用以下技术方案得以实现的。
一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将化合物Ⅱ在酸性水解溶液和反应溶剂R-1中水解，加入后处理溶剂R-2进行后处理，经后处理得到的化合物Ⅲ溶液直接在纯化水和溶剂R-3中与氨基丁三醇反应，反应过程中控制反应温度确保体系为全溶状态，再通过加入晶种诱导析晶获得单一晶型的化合物Ⅳ；反应过程如下：
。
进一步的，酸性水解溶液选用柠檬酸与磷酸氢二钠的混合溶液；pH值为2.0~5.0，优选pH值为2.9~3.1，酸性水解液用量为化合物Ⅱ重量的3~5倍。
进一步的，反应溶剂R-1选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇中的一种或者多种的混合液，优选反应溶剂R-1为乙腈。反应溶剂R-1的用量为化合物Ⅱ重量的4~10倍。
进一步的，化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ的反应温度为30~60℃，优选反应温度为45~50℃；反应时间为10~20h。
进一步的，后处理溶剂R-2选自2-甲基四氢呋喃、正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或几种的混合物；优选的，后处理溶剂R-2选用2-甲基四氢呋喃，后处理溶剂R-2选用2-甲基四氢呋喃时，通过萃取、调减工艺去除杂质后，再调节至酸性萃取，获得化合物Ⅲ的2-甲基四氢呋喃溶液，然后将该溶液不经浓缩操作直接投入下一步制备化合物Ⅳ，以避免化合物Ⅲ的降解。
进一步的，后处理溶剂R-2最后一次用量为化合物Ⅱ重量的2~3倍，优选用量为化合物Ⅱ重量的2.2倍。
进一步的，氨基丁三醇的用量为化合物Ⅱ重量的0.3~0.5倍。
进一步的，纯化水的用量为化合物Ⅱ重量的1.0~2.0倍。
进一步的，反应溶剂R-3选用丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或者几种的混合物，优选为甲醇或丙酮。
进一步的，反应溶剂R-3的用量为化合物Ⅱ重量的8~15倍，优选为9.5~10.0倍。
进一步的，化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ的反应温度为40~50℃，该温度下可以保持体系为全溶状态，进而通过加入晶种诱导析晶来定向获取单一目标晶型的化合物Ⅳ，通过该方式获得的化合物Ⅳ为粉末转态，无明显静电现象，易于干燥和分装。
进一步的，晶种加入量为化合物Ⅲ重量的0.1%~2%。
进一步的，通过加入晶种诱导析晶制备化合物Ⅳ时，反应时间为2~5小时。
第二方面，本发明提供一种化合物Ⅱ的制备方法，是采用以下技术方案得以实现的。
一种化合物Ⅱ的制备方法，包括以下步骤：
将化合物Ⅴ和化合物Ⅵ在碱J-1和溶剂R-4中低温反应生成化合物Ⅰ，再将化合物Ⅶ与碱J-2加入体系并加热反应，反应结束后将体系加入纯化水中搅拌析晶，过滤干燥获得化合物Ⅱ，反应过程如下：
。
进一步的，化合物Ⅵ的用量是化合物Ⅴ的0.9~1.2倍，优选为1.0倍。
进一步的，碱J-1选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲基氨基吡啶中的一种或几种的混合物。
进一步的，碱J-1的用量是化合物Ⅴ的1.0~3.0eq。
进一步的，溶剂R-4选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种，溶剂R-4用量是化合物Ⅴ重量的2-6倍。
进一步的，化合物Ⅴ和化合物Ⅵ的反应温度为-10~10℃，反应时间为1-6小时。
进一步的，碱J-2选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钡中的一种或者几种的混合物，优选为碳酸铯。
进一步的，碱J-2的用量为化合物Ⅴ的1.0~3.0eq。
进一步的，化合物Ⅶ的用量为化合物Ⅴ的1.0~3.0eq。
进一步的，加入化合物Ⅶ和碱J-2后，体系的反应温度为30~70℃，反应时长为3-10小时；优选反应温度为45~55℃，反应时长为5小时。
进一步的，化合物Ⅱ后处理时，纯化水的加入量为溶剂R-4用量的3-6倍。
本申请具有以下有益效果。
（1）本发明制备化合物Ⅲ所用的后处理溶剂，萃取分液后可以免去浓缩操作，避免化合物Ⅲ的降解，利于产品的质量与成本控制；
（2）本发明制备化合物Ⅳ的工艺条件中，可以通过调节反应温度来控制产品在反应体系中保持全溶状态，然后通过加入目标晶型的晶种来控制析出产物的晶型，避免了混晶的风险，同时使获得的化合物Ⅳ具有更高的纯度和收率，利于质量控制，本发明在工业化生产时，具有极高的应用价值；
（3）本发明制备化合物Ⅳ的工艺条件中，通过在合适温度下加入晶种来诱导析晶，可以减少反应时间，降低降解杂质的生成，同时可以避免放大生产时出现爆析导致杂质与溶残超标情况，利于质量的控制和工业化生产；
（4）本发明制备化合物Ⅱ的工艺条件中，避免了化合物Ⅰ的过滤干燥等后处理，工艺操作更加简单、安全，减少了三废的产生量、缩短了生产周期，利于放大生产和成本控制。
附图说明
图1是本发明实施例1方法制备得到的化合物Ⅳ的核磁图谱；
图2是本发明实施例1方法制备得到的化合物Ⅳ的晶型图谱；
图3是对比例方法制备得到的化合物Ⅳ的晶型图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本专利申请进行进一步的说明。
以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；以下制备例和实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
化合物Ⅱ的制备：
室温搅拌下，向50L双层玻璃反应釜中依次加入4.50 kg N-甲基吡咯烷酮、1.50kg化合物Ⅴ和1.04kg 三乙胺，加料完毕，将体系降温至-10~0℃。然后，将0.98kg 化合物Ⅵ滴加到反应体系中，滴加过程控制内温-5~5℃。滴加完毕，保温反应2小时。反应结束后，向体系中加入3.03kg二叔丁基氯甲基磷酸酯和3.82kg 碳酸铯，加料完毕，将体系升温至52℃反应5小时。反应结束后，将反应釜内温降至10±5℃，然后向反应釜中加入22.5kg纯化水，搅拌析晶，析晶完毕后，过滤脱除溶剂，得到粗品，然后将粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液打浆纯化，收料得到2.58kg黄色固体化合物Ⅱ，HPLC检测纯度为98.9%，收率为86.0%。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.33-8.90(m, 2H), 7.46-7.65(m, 2H), 7.33(s, lH),6.87(s, 2H), 6.34(s, lH), 5.89(d, J=4.8Hz, 2H),1.96-2.10(m, lH), 1.29-1.61(m,18H), 0.97-1.07(m, 4H).
化合物Ⅲ制备：
室温搅拌下，向50L玻璃反应釜中依次向反应釜中加入10.69kg乙腈和1.36kg 上述方法制备得到的化合物Ⅱ，随后加入由磷酸氢二钠（79.0g，2.80kg纯化水）和柠檬酸（232.0g，1.81kg纯化水）混合配制成的pH=3.0的酸性水解液(共4.92kg)。加料完毕，将反应液升温至49℃反应18小时。反应结束后，将反应釜内温降至22℃，然后向反应釜中加入5kg的2-甲基四氢呋喃，搅拌后静置分液，丢弃下层水相，保留上层有机相。向有机相中加入4kg碳酸氢钠水溶液（0.6M），搅拌10分钟后，静置、分液，丢弃上层有机相(杂质)，保留下层水相。
向水相中分批加入1.58kg的硫酸氢钾，待搅拌至固体全溶后，再加入3.0kg的2-甲基四氢呋喃，继续搅拌15分钟后，静置，分液，丢弃水相，保留上层有机相，即获得化合物Ⅲ的2-甲基四氢呋喃溶液，直接用于下一步。
化合物Ⅳ的制备：
将上述获得的化合物Ⅲ的2-甲基四氢呋喃溶液加入到100L反应釜中，开启搅拌，依次加入13.3kg的丙酮和氨基丁三醇溶液（0.5kg，1.69kg纯化水），加料完毕将体系升温至43℃反应3小时。反应3小时后，体系为全溶、澄清透明状，向反应液中加入10g晶型A的化合物Ⅳ来诱导析晶，晶种加入后，反应液中逐渐析出固体，保温搅拌析晶2小时。然后，将反应液降温至23℃，保温搅拌1小时后，过滤除去溶剂，滤饼转移至鼓风干燥箱中干燥，获得1.38kg的淡黄色粉末状化合物Ⅳ，无静电现象，HPLC检测纯度为99.92%，收率85.0%。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.87(s, lH), 8.59(s, lH), 7.70(s, 2H), 7.40-7.56(m, lH),7.09(s, 2H), 6.64(s, lH), 5.56(d,J=4.4Hz, 2H), 5.3(s, 12H), 3.31(s,12H), 2.12-2.22(m, lH), 1.02-1.09(m, 2H), 0.91-0.98(m, 2H).
对比例（专利公开号WO2022179577A1）
化合物Ⅰ制备：
室温搅拌下，向反应瓶中加入160ml二氯甲烷、32g化合物Ⅴ和22.2g的吡啶，降温至0-5℃后，将20.1g的化合物Ⅵ用32ml二氯甲烷稀释后滴加入体系，滴加完毕后体系升温至25℃，保温反应15小时。反应结束后，将320ml纯化水加入体系，搅拌2小时，然后将体系过滤，滤饼用纯化水和乙醇淋洗，抽干后用120ml甲基叔丁基醚和40ml乙醇的混合液打浆纯化，过滤干燥后得到35g的化合物Ⅰ，纯度98.6%，收率73.4%。
化合物Ⅱ制备：
室温搅拌下，依次向反应瓶中加入300ml的N,N-二甲基乙酰胺、30g的化合物Ⅰ、45.5g的化合物Ⅶ、57.5g的碳酸铯和1.17g的碘化钾，加料完毕，将体系升温至50℃反应12小时后，监测化合物Ⅰ剩余量≤5%。将1.2L纯化水和370ml乙酸乙酯加入体系，搅拌萃取后，将水相再用370ml乙酸乙酯萃取1次。合并乙酸乙酯相，依次使用230ml纯化水和230ml食盐水洗涤，然后将乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到红棕色粘稠状粗品。
将所得的粗品使用140ml二氯甲烷溶解后，在搅拌下，滴加1120ml正庚烷，滴加过程中逐渐析出固体，滴加完毕后，继续搅拌2小时，然后搅拌3小时，形成黄色溶液和粘壁的焦油状红棕色固体，将黄色溶液倒出，向该溶液中再加入280ml正庚烷继续搅拌16小时，形成黄色悬浊液。将黄色悬油液过滤，收集固体，真空除去残留溶剂，得到黄色粉末状粗产品。将粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液打浆纯化得到39g的化合物Ⅱ，纯度98.5%，收率85.4%。
化合物Ⅲ制备：
室温搅拌下，向反应瓶中依次加入100ml乙腈和20g化合物Ⅱ，搅拌全溶后，加入100ml由磷酸氢二钠和柠檬酸混合配制成的pH=3的酸性水解液。加料完毕，将反应液升温至48℃反应16小时。液相检测反应结束后，将反应液降至室温，然后加入200ml乙酸乙酯和100ml的纯化水，搅拌后静置分液，丢弃下层水相。有机相用纯化水(100ml*3)洗涤至中性后，再向有机相中加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟后，静置、分液，弃去上层有机相(杂质)，保留下层水相。向水相中分批加入1M浓度的硫酸氢钾水溶液，调节pH=4,再加入200ml的乙酸乙酯，继续搅拌10分钟后，静置，分液，丢弃水相，将获得的乙酸乙酯溶液减压浓缩得到13.71g红色粘稠状化合物Ⅲ，收率83%，HPLC检测纯度为87.37%。
化合物Ⅳ粗品的制备：
向反应瓶中加入13.7g化合物Ⅲ、205ml丙酮和20.5ml纯化水，搅拌全溶后，将6.48g氨基丁三醇加入体系并将反应升温至25℃反应，反应在3h左右开始析出，并且搅拌困难，继续反应15小时后，将体系过滤，滤饼用50ml丙酮淋洗，真空干燥后获得13.0g化合物Ⅳ。收率65.34%，HPLC显示纯度为93.21%。检测为混晶。
化合物Ⅳ的精制：
向反应瓶中加入13.0g化合物Ⅳ粗品、65ml甲醇和195ml乙酸乙酯，加料完毕后，将体系升温至60℃反应16小时。反应结束后。将反应液过滤，滤饼干燥后得到11.2g化合物Ⅳ，纯度99.3%，收率86%，产物静电及团聚现象明显。
上述实验对比可知：
1、本发明采用连投方式所得化合物Ⅱ，纯度与专利WO2022179577A1一致，但操作相对简单且收率较高，有利于生产放大、质量控制和成本控制。
2、本发明在制备化合物Ⅲ的后处理时，采用2-甲基四氢呋喃作后处理溶剂时，可以避免浓缩操作、避免了化合物Ⅲ的降解，有利于生产放大和质量控制。
3、本发明制备化合物Ⅳ的工艺条件中，可以通过调节反应温度来控制产品在反应体系中保持全溶状态，然后通过加入晶种来控制析出产物的晶型，避免了混晶的风险，同时使获得的化合物Ⅳ具有更高的纯度和收率，利于质量控制，本发明在工业化生产时，具有极高的应用价值。
4、本发明制备化合物Ⅳ的工艺条件中，可以通过在合适温度下加入晶种来诱导析晶，避免放大生产时出现爆析导致杂质与溶残超标情况，利于质量的控制和工业化生产。
本具体实施方式的实施例均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将化合物Ⅱ在酸性水解溶液和反应溶剂R-1中水解，加入后处理溶剂R-2进行后处理，经后处理得到的化合物Ⅲ溶液直接在纯化水和溶剂R-3中与氨基丁三醇反应，反应过程中控制反应温度确保体系为全溶状态，再通过加入晶种诱导析晶获得单一晶型的化合物Ⅳ；反应过程如下：
反应溶剂R-1选用乙腈；后处理溶剂R-2选用2-甲基四氢呋喃；反应溶剂R-3选用丙酮。
2.根据权利要求1所述的一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征在于：酸性水解溶液选用柠檬酸与磷酸氢二钠的混合溶液，pH值为2.0~5.0。
3.根据权利要求1所述的一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征在于：化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ的反应温度为30~60℃，反应时间为10~20h。
4.根据权利要求1所述的一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征在于：氨基丁三醇的用量为化合物Ⅱ重量的0.3~0.5倍。
5.根据权利要求1所述的一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征在于：纯化水的用量为化合物Ⅱ重量的1.0~3.0倍。
6.根据权利要求1所述的一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征在于：反应溶剂R-3的用量为化合物Ⅱ重量的8~15倍。
7.根据权利要求1所述的一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征在于：化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ的反应温度为40~50℃；晶种加入量为化合物Ⅲ重量的0.1%~2%。
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