CN107118221B - 一种硫酸氢氯吡格雷晶型i制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种收率高、适合工业化生产制备稳定性好的硫酸氢氯吡格雷晶型I的方法。本方法以酯类为溶剂，溶剂里面加入少量的低级醇，通过严格控制溶剂中水份的含量，来稳定的生产硫酸氢氯吡格雷晶型I。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷晶型I 制备方法，属于化学制药领域。
背景技术
心脑血管血栓性疾病是一种严重影响人类健康的重大疾病，然而抑制血小板聚集是治疗该疾病的有效途径。硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen Sulfate，化学式) 是新一代的血小板聚集抑制剂，化学名为(S)-α-(2- 氯苯基)-6，7- 二氢噻吩并[3，2-c] 吡啶-5(4H)- 乙酸甲酯硫酸氢盐，商品名为波立维(Plavix)。该产品由法国赛诺菲研发，1998年3 月率先在美国上市，2001 年8 月进入中国市场。该药具有疗效强、安全性高、副作用小、费用低等优点，目前已成为治疗血栓性疾病的一线药物。
目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品主要有赛诺菲公司的波立维（Plavix）（晶型Ⅱ）和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉（晶型Ⅰ）。
EP0281459A 最先描述了氯吡格雷硫酸氢盐及其制备方法，但没有提及晶型。
CN1305483A公开了氯吡格雷硫酸氢盐的两种药用晶型—晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。晶型Ⅰ为亚稳态晶型，具有较高的溶解度和生物利用度，但是其对湿热不稳定，容易降解产生杂质A（化学式）。晶型Ⅱ为热力学稳定性晶型，但溶解度和生物利用度比晶型Ⅰ差。该专利报道晶型Ⅰ熔点为184±3℃，晶型Ⅱ熔点为176±3℃。
专利报道了多种晶型Ⅰ的制备方法，报道的主要成盐溶剂为，酮类，醚类，酯类，醇类及其它们的混合溶剂，其中以酯类为成盐溶剂的专利尤其多，并且这些专利很多都采用乙酸乙酯做为成盐溶剂来制备晶型Ⅰ。下表（1）主要分析了以乙酸乙酯为溶剂制备硫酸氢氯吡格雷的方法；
表1以乙酸乙酯为溶剂制备硫酸氢氯吡格雷专利分析表
由以上专利方法可以看出，同样是以乙酸乙酯为溶剂改变不同的条件既可以制备出晶型Ⅰ也可以制备出晶型Ⅱ，并且乙酸乙酯为溶剂时反应温度由-20℃到回流，都有报道，且收率范围很大。以上都说明没有很稳定的制备硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ或晶型Ⅱ的工业化方法。因此，急需开发一种新的既能得到高纯度的硫酸氢氯比格雷产品，对环境友好又适合工业化大生产的制备方法。
我们尝试了部分专利文献报道的制备硫酸氢氯吡格雷的方法，实验结果如下表（2）所示：从实验结果可以看出，我们没能重现专利CN1620293A方法，其他几种方法基本重现，但都存在问题；
表2重复专利实验情况。
我们对不同专利方法制备的硫酸氢氯吡格雷加速稳定性有关物质杂质A含量进行了考察，考察结果如下表（3）所示：考察结果表明，专利方法制备的硫酸氢氯吡格雷，容易降解产生杂质A，因此不能满足药用要求。因此需要一种能够生产化学性质稳定的晶型Ⅰ硫酸氢氯吡格雷的方法；
表3不同硫酸氢氯吡格雷加速稳定性实验杂质A变化结果（40℃，湿度75%）。
我们经过大量的实验工作，最后惊奇的发现，在乙酸乙酯为溶剂制备晶型Ⅰ时，微量水份，及乙酸乙酯中残留的低级醇（甲醇、乙醇、异丙醇）的含量，对晶型Ⅰ的制备及其稳定性起着至关重要的作用，这一意外发现是难以预见的。具体实验结果如表（4）所示，可见当乙酸乙酯中加入0.5%的甲醇或乙醇或异丙醇，就会导致产生硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ；我们将得到的结果，应用乙酸甲酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯时，同样会得到上面结果，就是酯类溶剂中含有微量的低级醇，就会导致制备硫酸氢氯吡格雷时得到晶型Ⅱ；
表4不同质量的乙酸乙酯对制备硫酸氢氯吡格雷的影响。
我们将自制的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ，进行加速考核，考核结果见表（5），结果证明自制的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ稳定性好，加速6月后，杂质A小于0.15%，并且晶型没有发生改变，仍为晶型符合药典标准；
表5自制硫酸氢氯吡格雷加速稳定性实验杂质A变化结果（40℃，湿度75%）。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为提供一种简单的、环境友好的制备稳定的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ方法。
本发明提供的一种稳定性好的硫酸氢氯吡格雷晶型I 的制备方法，是通过如下技术方案来实现的，该方法包括如下步骤：
步骤1：常温条件下，将氯吡格雷盐与有机溶剂A混合，加入水，搅拌条件下，向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液，控制水层pH 值在7～8，保留有机相，生成氯吡格雷游离碱，静置分层，水相用有机溶剂A萃取，合并有机相，有机相水洗一次，得到有机相，减压回收溶剂A，得油状物氯吡格雷游离碱(式1)；检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≧0.5%，则向油状物氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂A搅拌溶解，继续减压浓缩掉溶剂A，得油状物氯吡格雷游离碱，检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≦0.5%，停止浓缩，得到油状物氯吡格雷游离碱(式1)；
步骤2： 干燥气体或惰性气体保护下，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂B，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，加入或不加入硫酸氢氯吡格雷晶型I晶种条件下，一定温度下，向反应液中滴加浓硫酸或浓硫酸的有机溶剂B溶液，滴完后，于此温度继续搅拌3~10小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型I湿品；
步骤3：干燥气体或惰性气体保护下，将硫酸氢氯吡格雷晶型I湿品，加于有机溶剂C中，搅拌2~5小时，过滤，得固体于60℃~90℃进行干燥，得到硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型I；
或步骤3：干燥气体或惰性气体保护下，将硫酸氢氯吡格雷晶型I湿品，加于有机溶剂D中，回流分水，搅拌5~10小时，过滤，得固体于60℃~90℃进行干燥，干燥时间为15～24h，得到硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型I；
其中步骤（1）中所述有机溶剂A选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选自异丙醚和甲基叔丁基醚；所述缚酸剂选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种；
其中步骤（1）中氯吡格雷盐为氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷硫酸盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐的一种或几种的混合物；
其中步骤（1）中缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，其与氯吡格雷盐摩尔比为1.2～1.5 ∶ 1；
其中步骤（1）中油状物氯吡格雷碱（式1）水份≦0.5%，优选油状物氯吡格雷碱（式1）水份≦0.3%，最优选油状物氯吡格雷碱（式1）水份≦0.1%；
其中步骤（1）中有机溶剂A的加入量为氯吡格雷盐质量的5～10倍；
其中步骤（2）中所述有机溶剂B为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种，优选自乙酸乙酯和乙酸异丙酯；
其中步骤（2）中所述有机溶剂B中水份含量≦0.1%、甲醇含量≦0.1%、乙醇含量≦0.1%、异丙醇含量≦0.1%；
其中步骤（2）中有机溶剂B的加入量为氯吡格雷盐质量的5～10倍；
其中步骤（2）中使用的浓硫酸和氯吡格雷游离碱（式1）的摩尔比为0.95～1.05:1,优选0.98～1.02:1，最优选1:1；
其中步骤（2）中滴加浓硫酸温度为-5℃～40℃，优选温度为10℃～25℃；
其中步骤（3）中所述有机溶剂C选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种，优选自异丙醚和甲基叔丁基醚；
其中步骤（3）中所述有机溶剂C中水份含量≦0.1%、甲醇含量≦0.1%、乙醇含量≦0.1%、异丙醇含量≦0.1%；
其中步骤（3）中所述有机溶剂D选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚的一种或几种；
其中步骤（3）中有机溶剂C的加入量为氯吡格雷盐质量的5～10倍；有机溶剂D的加入量为氯吡格雷盐质量的5～10倍。
附图说明
图1：自制硫酸氢氯吡格雷晶型ⅠXRPD典型图谱
图2：自制硫酸氢氯吡格雷晶型ⅡXRPD典型图谱。
具体实施方式
实施例1
常温条件下，将氯吡格雷樟脑磺酸盐500g，氯仿4.0kg，4%碳酸钠水溶液（100g碳酸钠2.5kg水）加于反应瓶中，搅拌30min，分液，水层pH为7-8，水层用2.0kg氯仿萃取一次，合并有机层，有机层用2kg水洗一次，有机相减压浓缩至干，得油状物氯吡格雷游离碱335g。（经检测油状物含氯吡格雷游离碱80.5%，水分2.0%）收率：93%（折溶剂后）。
实施例2
常温条件下，将氯吡格雷樟脑磺酸盐500g，异丙醚2.5kg，4%碳酸钠水溶液（100g碳酸钠2.5kg水）加于反应瓶中，搅拌30min，分液，水层pH为7-8，水层用0.5kg异丙醚萃取一次，合并有机层，有机层用2kg水洗一次，有机相减压浓缩至干，得油状物氯吡格雷游离碱312g。（经检测油状物含氯吡格雷游离碱90%，水分1.0%）收率：97%（折溶剂后）。
实施例3
常温条件下，将氯吡格雷樟脑磺酸盐500g，甲基叔丁基醚2.5kg，4%碳酸钠水溶液（100g碳酸钠2.5kg水）加于反应瓶中，搅拌30min，分液，水层pH为7-8，水层用0.5kg甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机层，有机层用2kg水洗一次，有机相减压浓缩至干，得油状物氯吡格雷游离碱322g。（经检测油状物含氯吡格雷游离碱90%，水分0.5%）收率：100%（折溶剂后）。
实施例4
常温条件下，将氯吡格雷硫酸盐5kg，二氯甲烷50kg，4%碳酸钠水溶液（1kg碳酸钠25kg水）加于反应瓶中，搅拌30min，分液，水层pH为7-8，水层用5kg二氯甲烷萃取一次，合并有机层，有机层用20kg水洗一次，有机相减压浓缩至干，得油状物氯吡格雷游离碱4kg，向油状物中加入32kg二氯甲烷，搅拌溶解，减压浓缩至干，得油状物4.12kg。（经检测油状物含氯吡格雷游离碱88%，水分0.3%）收率：92%（折溶剂后）。
实施例5
氮气保护下，向50g（125mmol）氯吡格雷游离碱（实施例1制备），加入乙酸乙酯500g，搅拌溶解，温度将至10℃，滴加98%浓硫酸12.5g（125mmol），滴完后，于10℃~25℃，搅拌10小时，反应分层下层油状物。
实施例6
氮气保护下，向50g（140mmol）氯吡格雷游离碱（实施例2制备），加入乙酸乙酯500g，搅拌溶解，温度将至-5℃，滴加98%浓硫酸14.0g（140mmol），滴完后，于25℃~30℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
氮气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于60℃进行真空干燥24h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率99%。（水份：0.10%）。
实施例7
氮气保护下，向50g（140mmol）氯吡格雷游离碱（实施例3制备），加入乙酸乙酯500g，搅拌溶解，温度将至10℃，滴加98%浓硫酸13.3g（133mmol），滴完后，于35℃~40℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
氮气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯500ml中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于60℃进行真空干燥24h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，，收率95%。（水份：0.03%）。
实施例8
氮气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g，搅拌溶解，温度将至-5℃，加入硫酸氢氯吡格雷晶型I晶种0.5g，滴加98%浓硫酸14.4g（144mmol），滴完后，于30℃~40℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
氮气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯250ml中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率92%。（水份：0.01%）。
实施例9
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g,甲醇2.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例10
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g,甲醇0.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例11
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g,乙醇2.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，加入硫酸氢氯吡格雷晶型I晶种0.5g，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例12
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g，乙醇0.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，加入硫酸氢氯吡格雷晶型I晶种0.5g，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例13
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g,异丙醇2.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例14
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g,异丙醇0.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例15
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸甲酯500g,甲醇2.5g，搅拌溶解，温度降至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸甲酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例16
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸甲酯500g,甲醇0.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于异丙醚中，于30℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例17
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸甲酯500g，乙醇2.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸甲酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例18
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸甲酯500g,乙醇0.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸甲酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例19
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸甲酯500g,异丙醇2.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于甲基叔丁基醚中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例20
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸甲酯500g,异丙醇0.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸甲酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例21
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸异丙酯500g,甲醇0.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸异丙酯中，于30℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例22
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸异丙酯500g,乙醇2.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸异丙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例23
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸异丙酯500g,乙醇0.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸异丙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例24
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸异丙酯500g,异丙醇2.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于甲基叔丁基醚中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例25
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸异丙酯500g,异丙醇0.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸甲酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例26
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入甲酸乙酯500g,乙醇0.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于甲酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例27
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入甲酸乙酯500g,乙醇2.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于甲酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ，收率90%。（水份：0.01%）。
实施例28
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g,搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于甲基叔丁基醚中，回流分水3小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率97.7%。（水份：0.01%）。
实施例29
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g,搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于异丙醚中，回流分水3小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率97.7%。（水份：0.01%）。
实施例30
干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g,搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；
干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙醚中，回流分水10小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，收率97.7%。（水份：0.01%）。
本发明提出的一种硫酸氢氯吡格雷晶型I 的制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (12)
1.一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
步骤1：常温条件下，将氯吡格雷盐与有机溶剂A混合，加入水，搅拌条件下，向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液，控制水层pH值在7～8，保留有机相，生成氯吡格雷游离碱，静置分层，水相用有机溶剂A萃取，合并有机相，有机相水洗一次，得到有机相，减压回收溶剂A，得油状物氯吡格雷游离碱(式1)；检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≧0.5％，则向油状物氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂A搅拌溶解，继续减压浓缩掉溶剂A，得油状物氯吡格雷游离碱，检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≦0.5％，停止浓缩，得到油状物氯吡格雷游离碱(式1)；
步骤2：干燥气体或惰性气体保护下，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂B，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，一定温度下，向反应液中滴加浓硫酸或浓硫酸的有机溶剂B溶液，滴完后，于此温度继续搅拌3～10小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型I湿品；
步骤3：干燥气体或惰性气体保护下，将硫酸氢氯吡格雷晶型I湿品，加于有机溶剂C中，搅拌2～5小时，过滤，得固体于60℃～90℃进行干燥，得到硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型I；
或步骤3：干燥气体或惰性气体保护下，将硫酸氢氯吡格雷晶型I湿品，加于有机溶剂D中，回流分水，搅拌5～10小时，过滤，得固体于60℃～90℃进行干燥，得到硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型I；
其中步骤(1)中所述有机溶剂A选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述缚酸剂选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种；
其中步骤(2)中所述有机溶剂B为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；
其中步骤(2)中所述有机溶剂B中水份含量≦0.1％、甲醇含量≦0.1％、乙醇含量≦0.1％、异丙醇含量≦0.1％；
其中步骤(3)中所述有机溶剂C选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；
其中步骤(3)中所述有机溶剂C中水份含量≦0.1％、甲醇含量≦0.1％、乙醇含量≦0.1％、异丙醇含量≦0.1％；
其中步骤(3)中有机溶剂D选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚的一种或几种；
其中步骤(3)中制得的I型硫酸氢氯吡格雷水分含量为0.01％。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中氯吡格雷盐为氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷硫酸盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐的一种或几种的混合物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，其与氯吡格雷盐摩尔比为1.2～1.5∶1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中油状物氯吡格雷碱(式1)水份≦0.1％。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中有机溶剂A的加入量为氯吡格雷盐质量的5～10倍。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂B的加入量为氯吡格雷盐质量的5～10倍。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中使用的浓硫酸和氯吡格雷游离碱(式1)的摩尔比为0.95～1.05:1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中滴加浓硫酸温度为10℃～25℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中干燥温度为65℃～85℃，干燥时间为15～24h。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中所述有机溶剂C中水份含量≦0.05％、甲醇含量≦0.03％、乙醇含量≦0.03％、异丙醇含量≦0.03％。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂A选自异丙醚、甲基叔丁基醚，有机溶剂B选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯，有机溶剂C选自异丙醚、甲基叔丁基醚。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中有机溶剂C的加入量为氯吡格雷盐质量的5～10倍；有机溶剂D的用量为氯吡格雷盐质量的5～10倍。
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