DE2425983C3

DE2425983C3 - Sulfonsäuresalze von Acylcholinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE2425983C3
Application number: DE2425983A
Authority: DE
Inventors: Yuji Matsumoto; Koji Kanazawa Ishikawa Miura; Yasuyuki Suzuki; Noboru Takagawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1973-06-12
Filing date: 1974-05-30
Publication date: 1978-09-14
Also published as: DK141905C; FR2233045B1; US3903137A; GB1436978A; DK141905B; DK310374A; DE2425983A1; FR2233045A1; DE2425983B2

Description

Es ist bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I auf die Verdauungsfunktion einen aktivierenden Effekt ausüben (vgl. die japanischen Auslegeschriften 27 330/74 und 40 055/76 ; die GB- PS 13 36 350 und die DT-OS 21 65 121)

(CH₁I₁NCh₂CH₂OCOCH R, OH

R 3

(CH₃I₁NCH₁CH₁OCOCh-R₁

■■ - - I

OCOR₂

mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren der allgemeinen Formel

R₁COOH

UiIiNCtZl. wobei die Swnbole R₁. R₂. R, und η jeweils die im Anspruch I angegebenen Bcdciilimgcn haben.

In dieser Formel bedeuten R₁ eine Niedrigalkylgruppe, R₂ die Methylgruppe und X ein Halogenatom.

Diese Verbindungen weisen jedoch den Nachteil auf, daß sie sich auf Grund der absorbierten Feuchtigkeit, da sie stark hygroskopisch sind, bei der Herstellung einer Tablette oder einer anderen Darreichungsform zersetzen.

Nunmehr wurden neue Cholinverbindungen der allgemeinen Formel II gefunden, die weniger hygroskopisch und bei der Konditionierung stabil sind und auch, verglichen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, äquivalente pharmakologische Effekte aufweisen.

Ziel der Erfindung ist somit, Verbindungen der Formel II bereitzustellen, die einen starken Effekt hinsichtlich der Aktivierung der Verdauungsfunktion aufweisen und weniger hygroskopisch sind.

Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II geschaffen.

Die erfindungsgemäßen Cholinsulfonatderivate der Formel II werden nach einer der Varianten a), b) oder c) hergestellt.

(CH₁I₁NCH₂CH₁OH „· R.,

R₁CHCOY
OCOR,

(111)

uv)

(CHa₁NCH₁CH₁OCOCHR,

OCOR₁

(III

in der Y eine reaklive Gruppe bedeutet und R₁. R₂, R₁ und Ii die vorstehende Bedeutung haben.

Nach diesem Verfahren werden die crfindungs-

Wi gemäßen Cholinsulfonatderivate der Formel Il somit durch Umsetzung von Cholinsulfonatderivatcn der Formel III mit reaktiven Derivaten der \-Acylo\y-Λ-alkyl-essiusäurc der Formel IV erhalten.

(CH₁I₁NCH-CH₂(K(KHR₁
OCOR₁

(V)

R₃(CH₃)

(VI)

(CH₃I₃NCH₂Ch₂OCOCHR₁
OCOR₁

R₃

(Π)

mit R₁. R₂, R₃ und η in der angegebenen Bedeutung.

Hiernach werden die erfindungsgemäßen Cholinsulfonatderivate der Formel Il durch Umsetzung von χ - Acyloxy - α - alkyl - essigsäuredimethylaminoäthylestern der Formel V mit Methylsulfonaten der Formel VI hergestellt.

(CH₃)₃NCH,CH,OCOCHR
OH

(VIl)

//(R₂COY) (VIII)

(CH,).,NCH₂CH,0COCHR,
OCOR,

(II)

mit R₁, Ri, R₃, »ι und Y in der angegebenen Bedeutung.

Nach diesem Verfahren werden erfindungsgemäße Cholinsulfonalderivate der Formel II durch Veresterungvona-Hydroxy-a-alkyl-essigsäuretnmethylammoniumäthylestersulfonaten der Formel VII mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren VIII hergestellt.

Die Reste R₁ und R₂ in den Verbindungen der Formeln II, IV, V, VII und VIII sind z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe Das Symbol R₃ in den Verbindungen der Formeln fl, III, VI und VII kennzeichnet den Rest einer Monosulfonsäure oder Disulfonsäure. Monosulfonsäuren sind z. B. die Benzolsulfonsäure. Toluol-2-sulfonsäure, ToIuol-4-siilfonsäure, Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Campher-3-sulfonsäure, Campher-8-sulfonsäure oder Campher-10-suIfonsäure. Disulfonsäuren sind z. B. die Benzol-1,3-disulfonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure Naphthalin-2,6-disulfonsäure oder Naphthalin-2,7-disulfonsäure, wobei die Arylgruppe durch die Nitro-, die Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann.

Geeignete reaktionsfähige Derivate, die den Formeln IV und VIII entsprechen, sind z. B. das Säurehalogenid, das Säureanhydrid oder das gemischte Säureanhydrid mit einer anderen Säure, wie Toluol-4-sulfonsäure oder Äthylchlorcarbonat.

Weiterhin können die im Verfahren a) als Ausgangsmaterialien verwendeten Cholinsulfonatderivate der Formel III leicht durch Umsetzung von Dimethylaminoäthanol mit Methylsulfonaten der Formel VI erhalten werden.

Der als Ausgangsmaterial im Verfahren b) verwendete λ - Ac\loxy - λ -alkyl -essigsäuredimeth\laniinoäthylester der Formel V kann leicht durch Umsetzung von Dimethylaminoäthanol mit a-Acyloxy-a-alkylessigsäurchalogeniden erhallen werden.

Das a-Hydroxy-rit-alkyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylestersulfonat der Fomel VII kann durch Umsetzungvona-Hydroxy-a-alkyl-essigsäuredimethylaminoäthylestern mit Methylsulfonaten der Formel VI hergestellt werden.

Zur Durchführung des Verfahrens a) wird die Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen umgesetzt, oder die Verbindung III wird in einer überschüssigen Menge der Verbindung IV gelöst und unter Erwärmen umgesetzt.

Als für diese Reaktion zu verwendendes Lösungsmittel wird Chloroform, Dioxan, Aceton und Acetonitril bevorzugt. Die Reaktionstemperatur beträgt geeigneterweise 50 bis 10O⁰C und die Reaktionsdauer 2 bis 5 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur zur Ausfällung von Kristallen stehengelassen. Durch Filtration wird so das gewünschte Produkt der Formel II in Kristallform erhalten.

Zur Durchführung des Verfahrens b) wird die Verbindung der Formel V mit der Verbindung der Forme) VI vermischt und in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umgesetzt. Als inertes Lösungsmittel werden vorzugsweise Äther, Ketone, Alkohole und Kohlenwasserstoffe verwendet, und die Reaktion wird bei einer Temperatur von 20 bis 100"C während 1 bis 2 Stunden durchgeführt. Nach der Reaktion wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur stehengelassen, damit Kristalle ausfallen. Durch Filtration wird das gewünschte Produkt erhalten.

Beim Verfahren c) werden die Verbindungen der Formel VII und VIII in einem inerten Lösungsmittel gelöst, oder die Verbindung VII wird in einer überschüssigen Menge der Verbindung VIII, bezogen auf die Verbindung der Formel VII, gelöst, und es wird in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, umgesetzt. Als inertes Lösungsmittel werden z. B. Chloroform, Dioxan, Aceton und Acetonitril bevorzugt. Die bevorzugte Temperatur beträgt 50 bis 100 C. Nach der Reaktion wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur stehengelassen, um das kristalline Produkt auszufällen.

Wenn die Reaktion unter Verwendung einer überschüssigen Menge der Verbindung der Formel VIII durchgeführt wird, werden nach der Reaktion, z. B. durch Zugabe von Diäthyläther zur Reaktionslösung, die überschüssige Menge der Verbindung der Formel VIII und bei der Reaktion gebildete Nebenprodukte extraktiv entfernt.

Anschließend wird die zurückbleibende Lösung unter Kühlen stehengelassen, damit Kristalle des gewünschten Produkts Il ausfallen, das in reiner Form erhalten wird.

Die nach jedem der Verfahren a), b) oder ei erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits von hoher Reinheit. Falls notwendig, können die erhaltenen Kristalle aus einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthylalkohol. umkristallisiert werden, um noch reinere Produkte zu erhalten.

Die vorstehend angegebenen bevorzugten Bedingungen können gewünschtcnfalls. |e nach Art des Ausgangsniaterials oder des Lösungsmittels, variiert werden.

Im folgenden werden der pharmakologischc Effekt. dicToxizität und die Stabilität (Aussehen. Hygroskopizität und Geschwindigkeit der Zersetzung) der erfiii-

1

5

CH,

OCOR₂

CH,

η

Cl

Formel II

24 25

983

6

Zerschmelzen

²)
Ausmaß d.
Feuchtigk.-
Absorpt.

Verbindungen der

CH,

isolierten

beschrieben:

teilweise
Zerschmelzen

20.0%

dungsgemäßen

A. Aktivität am

/

Mäuse-lleum

und hygroskopische Eigenschaften

5.0%

Tabelle

CH,

CH,
\

stabil

(CH,),

NCH₂CHOCOCHr₁

so,
i

t ).:■■,.

CH,

! ο
\/

π

stabil

Verbindung
Nr. R,

(
/

I

Ί.Ι",,

1Ί

so.

¹

1

— C

Aktivität Hygroskop. Eigenschaften
am isolierten
Mäuse- Äußeres
Ileum')

CH,

-H₂SO,

+ + + +

stabil

CH,

V

\

4- 4- -f

stabil

0.4"-,,

,

:—CH

,

0.07%

CH,

1 /'
\|/

4

(οχ

I

-·- 4-4-4

(11,

cn,

stabil

/\ ,

+ -f -I- 4-

0.7",,

5

\λ

I

6

I
so.

o>-so,

1

so,

4- 4 +

Si).

I

+ 44- +

°)

7

• ο I ο I

SO, 2

·(■ ^Λ 4- -'

l-'orlsct/unj!

Verbindung Nr. R₁

Aktivität Hygroskop, ligcnschaflen²) am isolierten

Mäuse- Äußeres Ausmaß d

llcum¹) Feuchtigk.-

Absorpt.

(H;

(ML

SO,

-14-4 4 stabil

0.5%

(H,

C,H

iol

Y CH,

SO,

4 4 4

stabil

0.6%

(H. (MU

CU,

SO,

ii 4) stabil

0.3%

o ^! ο !

so,

¹I ELs wird das Kontraktionsausmaß bei der Konzentration einer jeden Substanz je 1 - 10 * g/ml angegeben, wobei die Heum-Kontralr>^;"t bei 1 10 ⁷ g ml Acetylcholinchlorid 100% beträgt. Die Aktivitätsbewertung ist folgende:

10- 30% -t

30- 50% + +

50— 80% + + +

80-100% + + + +

²I Fs wird der Kristallzustand und die Gewichtsveränderung nach dem Stehenlassen während 24 Stunden bei 18'C bei einer relativen

Feuchiiiikeii tun 80% angegeben. ¹I Dies isi das > Accloxyi mcthyl-essigsäurcdimelhylaminoathykstermethochlorkl

B. Aktiviiai am isolierten Mäusc-Ilcum und stimulierende Wirkung auf den Dünndarm und den Magen von Meerschweinchen in vivo

Tabelle Il Verbin- Aktivität Stimulierende Wirkung Stimulierende Wirkung

dung am isolierten auf den Dünndarm von auf den Magen von

Nr. Mäuse-Ileum¹) Mcerschwemcben in vivo") Mecnchwernchen in vivo")

ED_n(M)

(mg/kg [p. o.J)

(mg/kg [p. O])

Ach

4 6

— 150 nicht wirksam

1,06 - 10~⁵ 150 wirksam

1,40 - I0~⁵ 150 wirksam

1,57-HT⁵ 150 wirksam

150 nicht wirksam 150 wirksam 150 wirksam 150 wirksam

') Gemessen gemäß der Magnus-Methode Berechnet durch Vergleich mit der Kontraktion von Ach (Acetytcholin) bei der Konzentration von 1 - 10~^T g/ml ab 100%.

") Gemessen nach der Treoddenbnrg-Metbode, Z. KoL 61,67 (1913). ■") Ganesscn nach der Ballon-Technik: vgL A-J. Carlson (1916): »Tbc control of hunger in health and disease«. The Univ. of Chicago Pres, Chicago.

9 IO

C. Wirkung auf die Magen-Darm-Motilität beim Durchgang von Kohlepulver an Mäusen und akute Toxizität an Mäusen

Tabelle III	Wirkung auf die Fortbewegung einer Holzkohlemahlzeit¹)	110%	Akute Toxizität LD₅₀	an Mäusen LD₅₀
Verbindung Nr.	(mg/kg [s. c.])	120%	(mg/kg [p. o.])	(mg/kg [s. cj)
	30	115%	3	170
Ach	20	114%	6,8	576
I	20		>10	625
4	TQ	>15	826
6

') Die Verbindungen wurden s. c. an Mäuse verabreicht, die 17 Stunden nicht gelüttert
worden waren. Nach 20 Minuten wurden Holzkohle-Suspensionen verabreicht, und
nach weiteren 20 Minuten wurden die Eingeweide isoliert. Das Verhältnis der Fortbewegungsstrecke zur Gesamtlänge der Eingeweide (vom Pylorus bis zum Anus)
wurde im Vergleich zu einer Kontrollgruppe errechnet.

D. Ausmaß der absorbierten Feuchtigkeit und Zersetzung

Der Tabelle IV ist das Aussehen, das Ausmaß der Feuchtigkeitsaufnahme und der Zersetzung eines jeden Produkts nach dem Lagern während lOTagen bei 35°C bei einer rel. Feuchtigkeit von 55% zu entnehmen.

Tabelle IV Verbindg. Nr. Äußeres AuanaB der Ausmaß der

abcorbierten Zersetzung")

Feuchtigkeit')

1 zerfließt 30,0% 25,0%

4 stabU 0,6% 0,5%

6 stabil 0,1% 0,2%

') Ausmaß der absorbierten Feuchtigkeit (%) =
' ⁶^ Gewicht vor dem Lagern

") ZenetzungsausmaB nach der Hydroxylaminester-Methode (H e j t r i n, S-, J. Biol. Cnem. 180,249 [1949]):

■w ο,./. Γ, Absorption der Probe 1

ZenetzungsausmaB (V.) = 1 - 100.

I Absorption der Standardlosimg j

Wie aus den Tabellen I bis IV hervorgeht, weisen gen der Formel II kaum Feuchtigkeit und sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II stabil, eine beträchtliche stimulierende Wirkung in verdünnter Lösung in einer Konzentration in der Größen- Beispiel 1 Ordnung von 10~⁵ Mol auf, und selbst bei Verab- 55 . reichung in einer Menge, die geringer ist als die wirk- _A Herstellung von same Menge von Ach, weisen die erfindungsgemäßen »-Acetoxy-a.-methyl-ess.gsauretnmethyl-Verbindungen der Formel II einen ausreichenden ammon.umathylesterbenzolsulfonat Effekt auf Dünndarm und Magen auf. Weiterhin 3 g Cholinbenzolsulfonat (erhalten durch Umsetist die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wi zung von Methylbenzolsulfonat mit Dimethylaminoder Formel II auf die Fortbewegung einer Holz- äthanol) wurden in 15 ml Aceton suspendiert, wozu kohlemahlzeit stärker als diejenige des bekannten 3.7 g Diacetalmilchsäureanhydrid zugegeben wurden Ach, und die akute Toxizität an Mäusen ist sehr und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt gering. wurde. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung

Während ferner das bekannte ,»-Aceloxy-t-methyl- tr. abgekühlt. Anschließend wurden 8 ml Diälhyläthcr

essigsäuredimethylaminoäthylestermethochlorid zugegeben und über Nacht zur Ausfällung von Kri-

(Verbindung Nr. I) zerfließt und sich zum Teil zer- stallen stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle

setzt, absorbieren die crfiiidiingsgcmäUcn Vcrbindtin- wurden durch Filtration isoliert. Es wurden so 3,7 g

1!

(86%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 96 bis 99°C erhalten.

(72%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 91 bis 94 C.

Beispiel 2 Herstellung von

a-Acetoxy-e-methyl-essigsäuretrimethylanimoniumäthylestertoIuoI-4-sulfonat

3 g CholintoluoI-4-sulfonat (erhalten durch Umsetzung von Methyltoluol-4-sulfonat mit Dimethylaminoäthanol) wurden in 15 ml Aceton suspendiert. Es wurden 4 g des gemischten Anhydrids, erhalten durch Umsetzung von Acetylmilchsäure mit Äthylchlorcarbonat, zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck entfernt und die Kristalle durch Filtration isoliert. Es wurden 3,1 g (75%) vom Fp. 106 bis 109°C erhalten. Bei der Umkristallisation aus Aceton wurden gereinigte Produkte vom Fp. 108 bis 110⁰C erhalten.

Beispiel 3 Herstellung von

a-Acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethyl-

ammoniumäthy Iester-dl-campher-10-suIfonat

3,3 g Cholin-dl-campher-lO-sulfonat wurden in 10 ml Aceton suspendiert, wonach 3,8 g Diacetylmilchsäureanhydrid zugegeben wurden. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Danach wurden 8 ml Äthylacetat zugegeben und über Nacht stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert.

Es wurden 3,5 g (78%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 153 bis 156° C erhalten.

Beispiel 4 Herstellung von

Bis-[a-acetoxy-a-methyl-essigsäuretrirnethyl· ammoniumäthylester]-naphthalin-l,5-disulfonat

5,2 g Cholinnaphthalin-1,5-disulfonat wurden in 30 ml Acetonitril suspendiert, wozu 10 g Milchsäureanhydrid-diacetat zugegeben wurden. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde die erhaltene Reaktionslösung nach Abkühlung bei Raumtemperatur belassen. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Ausbeute 5,5 g (76%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 189 bis 191° C.

Beispiel 5 Herstellung von

x-Butyryloxy-^-methyl-essigsäurctrimclhylaninioniumälhylestertoluol-4-sulfonat

3 g ChoIintoIuol-4-suIfoiial wurden in 8 ml Dioxan suspendiert, 2 g Butyryllactoylchlorid zugegeben und 2 Stunden bei 80 C umgesetzt. Nach der Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Anschließend wurden K ml I >iüihy lather zu dem cihaltenen Rückstand gegeben und über Nacht stehengelassen, um Kristalle aiis/iiR'illcn. Man erhielt ί.ί g

Beispiel 6 Herstellung von

rx-Acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylestertoluol-4-sulfonat

ίο 3 g CholintoIuol-4-sulfonat wurden in 10 ml Aceton suspendiert, hierzu das gemischte Anhydrid, erhalten aus 1,5 g Acetylmilchsäure, 2,2 g Toluol-4-sulfonylchlorid und 1,5 g Triäthylamin, zugegeben und I Stunde bei 50 bis 60⁰C umgesetzt. Anschließend wurden

π 30 ml Dithyläther zugegeben, um lösliche Substanzen aufzulösen. Dann wurde die Aiherschicht abgetrennt und der Äther verdampft. Der verbliebene ölige Rückstand wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei Kristalle ausfielen. Es wurden 2,5 g (61%) des gewünschten reinen Produktes vom Fp. 109 bis 110° C nach Umkristallisation aus Aceton erhalten.

Beispiel 7

Herstellung von

t-Acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylesterbenzolsulfonat

5 g s-Acetoxy-a-methyl-essigsäuredimethylaminoathylester wurden in 20 ml Aceton gelöst und 4,3 g Methylbenzolsulfonat zugegeben. Die Reaktion verlief exotherm. Die Reaktionslösung wurde auf Raumj5 temperatur abgekühlt; die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Man erhielt 8,8 g (95%) des gewünschten Produktes vom Fp. 100 bis 103⁰C.

Beispiel 8

Herstellung von

»-Acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylestertoluol-4-sulfonat

20 g e-Acetoxy-a-methyl-essigsäuredimethylaminoäthylester wurden in 30 ml Aceton gelöst und 19 g Methyltoluol-4-sulfonat unter Kühlung nach und nach

so zugegeben. Die Reaktion lief exotherm ab. Die Reaktionslösung wurde unter Kühlen stehengelassen, um Kristalle auszufällen. Es wurden 3,6 g (90%) vom Fp. 108 bis 110°C durch Filtration isoliert. Nach der Umkristallisation aus Aceton wurde das gewünschte Produkt vom Fp. 109 bis 110'¹C erhalten.

Beispiel 9 Herstellung von

»-Aceloxy- \-niethy I -essigsä ure! rimethylummoniuinät hy lestcr-dl-cainphcr-10-sulfonat

5 g Mcthyl-ill-canipIier-IO-siiliuiiat wurden in 20 ml Äthylacetat gelöst. 4 μ x-Aceloxy-v-niethyl-essigsäuredimcthylamiiuMlhylcslcr zugegeben und IO Minuten bei 50 bis 60 C umgesetzt. Nach iler Reaktion wurde ilie Rcaklioiislüsung zur Abkühlung stehengelassen.

um Kristalle auszufällen. Es wurden 7,5 g (84%) vom Fp. 153 bis 156" C durch Filtration isoliert.

Beispiel 10 Herstellung von

Λ-Acctoxy-»-mcthyl-essigsäuretrimcthylammoniumäthylcstcrnaphthalin-2-suironat

2,2 g Mcthylnaphthalin-2-sulfonal wurden in 10 ml Athylaeetat gelöst. Dazu wurden 2 g \-Accloxy-A-methyl-cssigsäuredimclhylaminoäthylestcr zugegeben und 10 Minuten bei 50 bis 60°C umgesetzt. Danach wurde die erhaltene Reaktionslösung zur Ausfallung von Kristallen unter Kühlen stehengelassen. Es wurden 3,1 g (70%) vom Fp. 90 bis 96° C durch Filtration erhalten. Nach Umkristaiiisation aus Äthyiacctat wurde reines Produkt vom Fp. 94 bis 97 C erhalten.

Beispiel 11 Herstellung von

Bis[a-acetoxy-a-methyl-essigsäuretrijnethylammoniumäthylester]-naphthalin-l,5-disulfonat

5 g Bis-Methyl-naphthalin-l,5-disulfonal wurden in 40 ml Acetonitril suspendiert und 6,5 g a-Acetoxya-methyl-essigsäuredimethylaminoäthylcster zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten auf 50 bis 55 C erwärmt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung zur Kühlung stehengelassen, um Kristalle auszufällen. Es wurden 10 g (87%) des gewünschten Produktes vom Fp. 189 bis 191⁰C durch Filtration erhalten.

Beispiel 12 Herstellung von

Bis-ie-Acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimclhylammoniumäthylcster]-naphthalin-2,6-disulfonat

5 g Bis-Methyl-naphthaIin-2,6-disulfonat wurden in 40 ml Acetonitril suspendiert und 6,5 g a-Acetoxya-methyl-essigsäurediinethylaminoälhylesler zugegeben. Sodann wurden die Reaktion und die Nachbehandlung in derselben Weise wie in Beispiel 6 durchgefiihrt und 10,5 g (91 %) vom Fp. 227 bis 230 C erhalten. Nach Umkristaiiisation aus Methylalkohol wurde die reine Verbindung vom Fp. 228 bis 230" C erhalten.

Beispiel 13

Herstellung von

Bis[^-propionyloxy-!»-methyl-er,sigsäurctrimethyI-ϊ ammoniumäthylcster]-naphthalin-l,5-disulfonat

3 g Bis-Mcthvl-naphlhalin-I.S-disulfonat wurden in 20 ml Äthylalkohol suspendiert. Dazu wurden 4 g Λ-Propionyloxy-a -methyl -cssigsäuredimelhylamino älhylestcr zugegeben und 30 Minuten bei 40 bis 50 C umgesetzt. Dann wurden 10 ml Äther zugegeben. Die erhaltene Reaktionslösung wurde über Nacht stehengelassen, um Kristalle auszufällen. Es wurden 5,8 g (83%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 120

π bis 123 C durch Filtration der ausgefallenen Kristalle erhalten.

Beispiel 14

Herstellung von

A-Propionyloxy-a-mcthyl-cssigsäurclrimelhylammoniumäthylcstertoluoI-4-sulfonat

Zu 5 g a-Hydroxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumälhyicstertoluol-4-sulfonat vom Fp. 106

?-, bis 108 C (erhalten durch Umsetzung von Dimethylaminoälhyllactat mit Mcthyltoluol-4-sulfonat) wurden 15 ml Propionsäurcanhydrid und 1 ml Pyridin zugegeben und 3 Stunden bei 100' C umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde die erhaltene Reaktionslösung

μι zur Abkühlung stehengelassen. Anschließend wurden 30 ml Diälhyläther zugegeben, um Verunreinigungen aus der Reaktionslösung zu extrahieren. Die Diälhylätherschicht wurde dann entfernt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Der so erhaltene ölige

j-, Rückstand wurde über Nacht im Kühlraum stehengelassen, wobei 4.8 g (83%) vom F. = 84 bis 88 C erhalten wurden. Nach Umkristaiiisation aus Äthylacetat Fp. 87 bis 90 C.

B c i s ρ i c I 15

Herstellung von

\-Butyrylo\y-.*-rncthyl-cssigsäurctrirnclhy!- ammoniumäthylcstertoluol-4-sulfonat

ti Zu 5 g .-»-Hydroxy^-mclhyl-essigsäurclrimelhylammoniumäthylcsicrioluol-4-sulfonat wurden 15 ml Buttersäureanhydrid und 1 ml Pyridin zugegeben. Anschließend wurden Reaktion und Nachbehandlung in derselben Weise »ic in Beispiel 8 durchgeführt

Vi und 4.7 g (79%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 95 bis 97 C erhallen.

Claims

Patentansprüche:

I. Sulfonsäuresalze von Acylcholinen der allgemeinen Formel

(CH₃J₃NCH₂CH₂OCOCh-R₁ OCOR₁

in der

R, und R₂ C₁- bis C₄-Alkylgruppen darstellen, R₃ den Rest einer Benzol- oder Naphthalin-mono- oder -disulfonsäure, der gegebenenfalls durch Methyl, Halogen oder Nitro substituiert ist, oder den Rest einer Camphermonosulfonsäure darstellt und /i 1 oder 2 ist. ²"
2. \ - Acetoxy - a - methyl - essigsäuretrimethylammoniumäthyIestertoluol-4-sulfonat.
3.Bis-[a-acetoxy-*-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylester]-naphthalin-1,5-disulfonat. >■-,
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) ein Cholinsulfonat der allgemeinen Formel

„ ■ Rv

mit reaktiven Derivaten von a-AeyIoxy-r\-alkylessigsäuren der allgemeinen Formel ,-,

R₁-CH-COOH

OCOR₂
oder "'

b) \-Acyloxy-.\-alkyl-essigsäuredimclhylaininoälhylester der allgemeinen Formel

(Ch₁I₂NCH₁CH₁OCOCH R₁ .,·,

OCOR, mit Metliylsulfonaten der allgemeinen Formel

oder

c) \ - Hydroxy - \ - alkyl - essigsäurctrimcthylammoniumäthylester der allgemeinen Formel ,,
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff ein Sulfonsäuresalz von Acylcholinen gemäß Anspruch 1.