DE2425983A1 - Cholinsulfonatderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Cholinsulfonatderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
- Publication number
- DE2425983A1 DE2425983A1 DE19742425983 DE2425983A DE2425983A1 DE 2425983 A1 DE2425983 A1 DE 2425983A1 DE 19742425983 DE19742425983 DE 19742425983 DE 2425983 A DE2425983 A DE 2425983A DE 2425983 A1 DE2425983 A1 DE 2425983A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- sulfonate
- acetic acid
- general formula
- acetoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/33—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
- C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
- C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 2253 41
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO:
MÜNCHEN 91139-809. BLZ 7O0100 βΟ
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997. BLZ 70030600
8 MÜNCHEN 2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4
97/N
Case -SALN-2
TOYAMA CHEMICAL CO., LTD., Tokyo/Japan
Cholinsulfonatderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Erfindungsgemäß werden Cholinsulfonatderivate, die einen aktivierenden Effekt auf die Verdauungsfunktion ausüben
und gegen Feuchtigkeit stabil sind, durch Umsetzung von a-Alkanoyloxy-a-alkyl-essigsäuredimethylaminoäthylestern
mit Methylsulfonaten hergestellt.
Die Erfindung betrifft Cholinsulfonatderivate und ein Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Es wurde bereits beschrieben, daß die Verbindungen der folgenden
allgemeinen Formel I auf die Verdauungsfunktion einenaktivierenden Effekt ausüben (vergl. die japanischen Patentanmeldungen
127 605/70 und 79 003/71; die GB-PS 1 336 350 und die DT-OS 2 165 121)
( CH3 )
OCOR
4098 82/1181
In dieser Formel bedeuten R^ eine Niedrigalkylgruppe, R? die
Methylgruppe und X ein Halogenatom.
i
Es wurde jedoch gefunden, daß diese Verbindungen der allgemeinen Formel I den Nachteil aufweisen, daß sie auf Grund der absorbierten Feuchtigkeit, da sie stark hygroskopisch sind, bei der Herstellung einer Tablette oder einer anderen Dosiseinheitsform sich zersetzen.
Es wurde jedoch gefunden, daß diese Verbindungen der allgemeinen Formel I den Nachteil aufweisen, daß sie auf Grund der absorbierten Feuchtigkeit, da sie stark hygroskopisch sind, bei der Herstellung einer Tablette oder einer anderen Dosiseinheitsform sich zersetzen.
Als Folge von Untersuchungen wurden nunmehr neue Cholinverbindungen
der allgemeinen Formel II gefunden, die weniger hygroskopisch sind und bei der Herstellung einer L/cri seinheitsform
stabil sind und auch, verglichen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, äquivalente pharmakologische Effekte
aufweisen.
Es ist überraschend, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel II, bei denen X in der allgemeinen Formel I durch R~
ersetzt ist, diese ausgezeichnete Eigenschaft aufweist.
Ziel der Erfindung ist somit, eine neue Verbindung der Formel II bereitzustellen, die einen starken Effekt hinsichtlich der
Aktivierung der Verdauungsfunktion aufweist.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine neue, leicht erhältliche
Verbindung der allgemeinen Formel II bereitzustellen, die weniger hygroskopisch ist.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu
schaffen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine neue und wertvolle Verbindung zu schaffen, die sich bei der Herstellung
einer Dosiseinheitsform nicht zersetzt.
Weitere Ziele der Erfindung gehen aus der vorliegenden Beschreibung
hervor.
409882/1181
Die erfindungsgeinäßen neuen Cholinsulfonatderivate werden
durch die folgende allgemeine Formel II dargestellt:
(CH3)^
C 0
COR
II
worin R1 und R- eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und R3 den
Rest einer Sulfonsäure bedeutet und η die Zahl 1 oder 2 darstellt.
Die erfindungsgemäßen Cholinsulfonatderivate der Formel II
werden nach einem der nachstehenden Verfahren A, B oder C hergestellt.
Verfahren A
III
3
η
R1CHC
OCO
COS
IV
(clique:
OCOR,
R-
worin Y eine reaktive Gruppe bedeutet und R.,
vorstehende Bedeutung haben.
, R3 und η die
Nach diesem Verfahren werden die erfindungsgemäßen Cholinsulfonatderivate
der Formel II durch Umsetzung von Cholinsulfonatderivaten der Formel III mit reaktiven Derivaten der Formel IV
von α—Alkanoyloxy-a-alkyl-essigsäure erhalten.
Verfahren B
(CK )2KCH2CH
OCOR,
y yxi
^ VI
409882/ 1181
OCOR,
. R.
II
worin R^, Rp, R, und n die vorstehende Bedeutung haben.
Nach diesem Verfahren werden die erfindungsgemäßen Cholinsulfonatderivate
der Formel II durch Umsetzung von a-Alkanoyloxy-a-alkyl-essigsäuredimethylaminoä'thylestern
der Formel V mit Methylsulfonaten der Formel VI hergestellt.
| Verfahren | C | ,..OCOCHR | . R | 3 | n(R2C0l) | / |
| (CH,),BCH | OCK | I OH |
||||
| j j | ά | |||||
(GH,),NCH0CH0OCOCKr,
j j C-C- ι J
OCOR
. R.
VII ' ■ VIII II .
worin R., R~, R~ , η und Y die vorstehende Bedeutung haben.
Nach diesem Verfahren werden erfindungsgemäße Cholinsulfonatderivate
der Formel II durch Umsetzung von a-Hydroxy-oc-alkyl—
essigsäuretrimethylammoniumäthylestersulfonaten der Formel VII mit reaktiven Derivaten der Formel VIII von Carbonsäuren hergestellt.
Die Symbole R- und R- in den Verbindungen der Formeln II, IV,
V, VII und VIII umfassen Niedrigalkylgruppen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylgruppe. Das Symbol R^ in den
Verbindungen der Formeln II, III, VI und VII kennzeichnet den Rest einer Monosulfonsäure oder Disulfonsäure. Die Monosulfonsäure
umfaßt z.B. Arylsulfönsäure, wie Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure,
Toluol-4-sulfonsäure, Naphthalin-1-sulfonsäure,
Naphthalin-2-sulfonsäure, Campher-3-sulfonsäure, Campher-8-sulfonsäure,
Campher-10-sulfonsäure, und ähnliches. Die Disulfonsäure
umfaßt z.B. Aryldisulfonsäure, wie Benzol-1,3-disulfonsäure,
Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure,
Naphthalin-2,6-disulfonsäure," Naphthalin-2,7-disulfonsäure,
wobei in den vorstehenden Sulfonsäuren die Arylgruppe durch einen anderen Substituenten, wie die Nitrogruppe, die
Alkylgruppe, ein Halogenatom usw. substituiert sein kann.
409882/1181
Geeignete reaktive Derivate, die den Formeln IV und VIII entsprechen,
umfassen z.B. das Säurehalogenid, das Säureanhydrid oder das gemischte Säureanhydrid mit einer anderen Säure, wie
Toluol-4-sulfonsäure oder Äthylchlorcarbonat.
Weiterhin können die im Verfahren A als Ausgangsmaterialien
verwendeten Cholinsulfonatderivate der Formel III leicht durch Umsetzung von Dimethylaminoäthanol mit MethylsuIfonaten der
Formel VI erhalten werden.
Ferner kann der als Ausgangsmaterial im Verfahren B verwendete
a-Alkanoyloxy-a-alkyl-essigsauredxmethylaminoathylester der Formel
V leicht durch Umsetzung von Dimethylaminoäthanol mit a-Alkanoyloxy-a-alkyl-essigsäurehalogeniden
erhalten werden.
Ferner kann das a-Hydroxy-oc-alkyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylestersulfonat
der Formel VII leicht durch Umsetzung von oc-Hydroxy-oc-al kyl-es sigsauredxmethylaminoathyl es tern mit Methylsulf
onaten der Formel VI erhalten werden.
Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen geschaffen, die einen
starken Effekt auf die Aktivierung der Verdauungsfunktion aufweisen
und weniger hygroskopisch sind als die bekannten Cholinverbindungen, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
der Formel II.
Bei der Durchführung des Verfahrens A wird die Verbindung
der Formel III mit der Verbindung der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen umgesetzt, oder die Verbindung
der Formel III wird in einer überschüssigen Menge der Ver-
-bindung der Formel IV gelöst und unter Erwärmen umgesetzt.
Als für diese Reaktion erfindungsgemäß zu verwendendes Lösungsmittel
wird Chloroform, Dioxan, Aceton und Acetonitril bevorzugt. Die Reaktionstemperatur beträgt geeigneterweise 50 bis
1000C und die Reaktionsdauer 2 bis'5 Stunden. Nach Beendigung
der Reaktion wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur zur Ausfällung von Kristallen stehengelassen. Durch Filtration
409882/1181
der ausgefällten Kristalle wird so das gewünschte Produkt der Formel II in Kristallform erhalten.
Bei der Durchführung des Verfahrens B wird die Verbindung der
Formel V mit der Verbindung der Formel VI vermischt und in Gegenwart
oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umgesetzt.
Als inertes Lösungsmittel werden vorzugsweise Äther, Ketone, Alkohole und Kohlenwasserstoffe verwendet, und die Reaktion
wird bei einer Temperatur von.20 bis 100 C während 1 bis 2
Stunden durchgeführt. Nach der Reaktion wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur.stehengelassen, damit Kristalle ausfallen.
Durch Filtration der ausgefällten Kristalle wird das' · gewünschte Produkt in Kristallform erhalten.
Bei der Durchführung des Verfahrens C werden die Verbindungen der Formel VII und VIII in Gegenwart eines inerten· Lösungsmittels
gelöst, oder die Verbindung der Formel VII wird in einer überschüssigen Menge der Verbindung der Formel VIII, bezogen
auf die Verbindung der Formel VII, gelöst, und es wird in Gegenwart
oder Abwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, umgesetzt. Als inertes Lösungsmittel werden
z.B. Chloroform, Dioxan, Aceton und Acetonitril und ähnliches bevorzugt. Die bevorzugte Temperatur beträgt,50 bis 1OO°C. Nach
der Reaktion v/ird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur stehengelassen, um das kristalline Produkt auszufällen.
Wenn die Reaktion unter Verwendung einer überschüssigen Menge
der Verbindung der Formel VIII durchgeführt wird,werden nach der
Reaktion, z.B. durch Zugabe von Diäthyläther zu der Reaktions-· lösung, die überschüssige Menge der Verbindung der Formel VIII
und bei der Reaktion gebildete Nebenprodukte extraktiv entfernt.
Anschließend wird die rückständige Lösung unter Kühlen stehengelassen,
damit Kristalle des gewünschten Produkts der Formel II ausfallen. Durch Filtration der ausgefallenen Kristalle
werden so reine Kristalle der gewünschten Produkte der allgemeinen Formel II erhalten.
409882/1181
Die nach einem der Verfahren A, B oder C erhaltenen erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind von außerordentlich hoher Reinheit. Falls notwendig, können die erhaltenen
Kristalle aus einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthylalkohol,
urakristallisiert werden, um noch reinere Produkte zu
erhalten.
Die vorstehend angegebenen bevorzugten Bedingungen bei der
Durchführung der Verfahren A, B und C der vorliegenden Erfindung und die Art der Nachbehandlung stellen keine Einschränkung
für die erfindungsgemäßen Verfahren dar; die Bedingungen
können gewünschtenfalls, je nach Art des Ausgangsmaterials
oder des Lösungsmittels, optimal angewandt werden.
Im folgenden werden der pharmakologische Effekt, die Toxizität
und die Stabilität (Aussehen, Hygroskopizität und Ausmaß bzw. Geschwindigkeit der Zersetzung) der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel II beschrieben:
A. Aktivität am isolierten Mäuse-Ileum und hygroskopische
Eigenschaften:
409882/1181
- 8 Tabelle I
(CH3)3.
OCOR,
Verbindung
1) Aktivität
am isolierten
Mäuse-Ileum
Mäuse-Ileum
Hygroskop. 2) Eigenschaften
Äußeres
Ausmaß d.Feuch tigk,-Absorpt
R-
CE-, CH., CIL
CH-, CH.
CH.
Cl
CH*$OS
CH-
SO.
cm
sos
8.
CH3 CH3 CIL
CH.
so.
SO.
SO.
10.
CH.
C2H5
so.
-Wf-
■+fff-
•Hf-
■m-
Zerschrpelz
en
teilweise
Zerschmel
zen
Zerschmel
zen
Stabil
20,0 %
5,0 %
0,2 % 0,1 %
0,4 % 0,07%
It
0,7 % 0,5 %
0,6 % 0,3 %
409882/1181
1) Es wird das Kontraktionsausmaß bei der Konzentration einer jeden Substanz von 1 χ 10~ °g/ml angegeben, wobei die Ileum-
•7
Kontraktion bei 1 χ 10~ g/ml Acetylcholinchlorid 100 % beträgt.
Die Aktivitätsbwertung ist wie folgt:
| 10 - | 30 |
| 30 - | 50 |
| 50 - | 80 |
| 80 - | 100 |
2) Es wird der Kristallzustand und die Gewichtsveränderung
nach dem Stehenlassen während 24 Stunden bei 18°C bei einer
Feuchtigkeit von 80 % angegeben.
3.) Dies ist das a-Acetoxy-a-methyl-essigsäuredimethylaminoäthylestermethochlorid.
B. Aktivität am isolierten Mäuse-Ileum und stimulierende Wirkung auf den Dünndarm und den Magen von Meerschweinchen in
vivo.
| Ver bin dung Nr.. |
Aktivität 1) am isolier ten Mäuse- Ileum ED50(M) |
Stimulierende Wirkung auf den Dünndarm von Meerschweinchen in vivo mg/kg (p.o.) |
Stimulierende Wirkung auf den Magen v.Meerschw. in vivo mg/kg (p.o.) |
| Ach . | I50 nicht wirksam | 150 nicht wirksam | |
| 1· | I50 wirksam | 150 wirksam | |
| 4 | 1,06 χ 10~5 | I50 wirksam | 1^o wirksam |
| 6 | 1,40 χ io"5 | I50 wirksam | I50 wirksam |
| l;57 χ io~5 |
409882/1181
I) Gemessen gemäß der Magnus-Methode. Berechnet durch
Vergleich mit der Kontraktion von Ach bei der Konzentration
von 1 χ 10~ g/ml als 100 %.
II) Gemessen nach der Trendelenburg-Methode, "Z.Biol.", 6_1, 67 (1913)
III) Gemessen nach der Ballon-Technik
Carlson, "A.J." (1916): "The control of hunger in health and disease", The Univ. of Chicago Press, Chicago,
C. Wirkung auf die Magen-Darm-Motilität beim Durchgang von
Kohlepulver an Mäusen und akute Toxizität an Mäusen.
Tabelle III .
| .Ver bin dung Mr. |
Wirkung auf wegung einex mahlzeit, mg/kg fs.r.' |
I) | Akute Toxizität an Mäusen | LD50 mg/kg (s.c.) |
| Ach | 30 | r HolzkohIe- | LD50 mg/kg (p.o.) |
170 |
| 1 | 20 | 11<$ | 3 | 576 |
| 4 | 20 | 120£ | 6,8 | 625 |
| 6 | 20 | 115* | >10 | 826 |
| >15 |
I) Die Verbindungen wurden s.c. an Mäuse verabreicht, die
17 Stunden nicht gefüttert worden waren. Nach 20 Minuten wurden Holzkohle-Suspensionen verabreicht, und nach weiteren
20 Minuten wurden die Eingeweide isoliert. Das Verhältnis der Fortbewegungsstrecke zur Gesamtlänge der Eingeweide
(vom Pylorus bis zum Anus) wurde im Vergleich zu einer Kontrollgruppe errechnet.
D· Ausmaß der absorbierten Feuchtigkeit und Zersetzung.
Der Tabelle IV ist das Aussehen, das Ausmaß der Feuchtig— keitsaufnähme und der Zersetzung eines jeden Produkts
•nach dem Lagern während 10 Tagen bei 35°C bei einer Feuchtigkeit
von 55 % zu entnehmen.
409882/1181
- 11 Tabelle IV
| r—*— ." · '■-- Ver- bindg. Hr. |
Äußeres | Ausmaß der ab- D sorbierten Feuch- tiakeit |
Ausmaß der ^1) Zersetzung |
| M-, | zerfließt | 30,0 £ | 25,0 ^ |
| 4 | stabil | 0,6 i | 0,5 £ |
| 6 | stabil | ■ 0,1 ^ | . " 0,2 #■ |
I) Ausmaß der absorbierten Feuchtigkeit (%) =
Gewicht vor dem Lagern
II) Zersetzungsausmaß nach der Hydroxylaminester-Methode (Hestrin S., "J.Biol.Chem.", 180, 249 (1949)
Zersetzungsausmaß (%)
■[-
Absorption der Probe Absorption der Standardlösunc
fxioo
Wie aus den vorstehenden Tabellen I bis IV hervorgeht, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II eine beträchtliche
stimulierende Wirkung in verdünnter Lösung in einer Konzentration in der Größenordnung von 10 Mol auf,
und selbst bei Verabreichung in einer Menge, die geringer ist als die wirksame Menge von Ach, weisen die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel II einen ausreichenden Effekt auf den Dünndarm und den Magen auf. Weiterhin ist die Wirkung
der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II auf die Fortbewegung
einer Holzkohlemahlzeit stärker als diejenige des bekannten Ach, und die akute Toxizität an Mäusen ist sehr
gering.
Während ferner a-Acetoxy-a-methyl-essigsäuredimethylaminoäthylestermethochlorid
(Verbindung Nr. 1) zerfließt und sich zum' Teil zersetzt, absorbieren die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel II schwer Feuchtigkeit und sind stabil.
409882/1181
Erfindungsgemäß können somit neue Verbindungen der Formel II
erhalten werden, die einen aktivierenden Effekt auf die Verdauungsfunktion ausüben und ferner eine erhöhte Stabilität
und eine geringere Hygroskopizität aufweisen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. ■
Herstellung von g-Acetoxy-a-methyl-essiqsäuretrimethylammoniumäthylesterbenzolsulfonat
3 g Cholinbenzolsulfonat (erhalten durch Umsetzung von Methylbenzolsulfonat
mit Dirnethylaminoäthanol) wurden in 15 ml
Aceton suspendiert, wozu 3,7 g Diacetylmilchsäureanhydrid zugegeben wurden, worauf die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung
abgekühlt. Anschließend wurden 8 ml Diäthyläther zugegeben, und es wurde über Nacht zur Ausfällung von Kristallen
stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Es wurden so 3,7 g (86 %) der gewünschten
Verbindung mit einem F = 96 bis 99°C erhalten.
Herstellung von a-Acetoxy-g-methyl-essiqsäuretrimethylammoniumäthy!estertoluol—4-suIfonat
3 g Cholintoluol-4-sulfonat (erhalten durch Umsetzung von Methyl toluol-4-sulfonat mit Dimethylaminoäthanol) wurden in 15 ml
Aceton suspendiert. Es wurden 4 g des gemischten Anhydrids, erhalten durch Umsetzung von Acetylmilchsäure mit Äthylchlorcarbonat,
zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung
auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, und die Kristalle
wurden durch Filtration isoliert. Es wurden so 3,1 g (75 %)
der gewünschten Verbindung vom F = 106 bis 109°C erhalten. Bei der Umkristallisation aus Aceton wurden gereinigte Produkte
vom F = 108 bis 110°C erhalten.
409882/1181
Herstellung von g- Ac et oxy-g-methyl- essig säur etriir ethyl aremoniumäthylester-dl-campher-10-sulfonat
3,3 g Cholin-dl-campher-lO-sulfonat wurden in 10 ml Aceton
suspendiert, wonach 3,8 g Diacetylmilchsaureanhydrid zugegeben wurden. Die Mischung wurde dann 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck'entfernt. Danach wurden 8 ml Äthylacetat zugegeben, und es wurde über Nacht stehengelassen, um
Kristalle auszufällen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert.
Es wurden 3,5 g (78 %) der gewünschten Verbindung vom F =
bis 156°C erhalten.
Herstellung von Bis-fg—acetoxy-g-methyl-essigsäuretrimethyl—
ammoniurnä thy lest er ~[~naph thalin-1,5-disulfonat
5,2 g Cholinnaphthalin-1,5-disulfonat wurden in 30 ml Acetonitril
suspendiert, wozu 10 g Milchsäureanhydrid-diacetat zugegeben wurden. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach der Reaktion wurde die erhaltene Reaktionslösung nach Abkühlung bei Raumtemperatur belassen, um das gewünschte
Produkt auszufällen. Die so ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Es wurden so 5,5 g (76 %)
der gewünschten Verbindung vom F = 189 bis 19l°C erhalten.
Herstellung von a-Butyryloxy-a-methyl-essiqsäuretrimethylammoniumäthylestertoluol-4-sulfonat
3 g Cholintoluol-4-sulfonat wurden in 8 ml Dioxan suspendiert,
und es wurden Z g Butyryllactoylchlorid zugegeben, und es wurde 2 Stunden bei 800C umgesetzt. Nach der Reaktion wurde die
Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein
. 409882/1181
Rückstand erhalten wurde. Anschließend wurden 8 ml Diäthyläther
zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben, und es wurde über Nacht stehengelassen, um Kristalle auszufällen. Es wurden
so 3,3 g (72 %) der gewünschten Verbindung vom F = bis 94°C erhalten.
Herstellung von
a—
Acetoxy-g-methyl-essigsäuretrimethylantmoniumäthylestertoluol-4-sulfonat
3 g Cholintoluol-4—sulfonat wurden in 10 ml Aceton suspendiert,
und anschließend das gemischte Anhydrid, erhalten aus 1,5 g Acetylmilchsäure, 2,2 g Toluol-4-sulfonylchlorid
und 1,5 g Triäthylamin, zugegeben, und es wurde 1 Stunde bei 50 bis 60 C umgesetzt. Anschließend wurden 30 ml Diäthyläther
zugegeben, um lösliche Substanzen aufzulösen. Dann wurde die Ätherschicht entfernt, um einen öligen· Rückstand
zu erhalten. Der verbliebene ölige Rückstand wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei Kristalle
ausfielen. Es wurden 2,5 g (61 %) des gewünschten reinen Produktes vom F = 109 bis 110°C durch Umkristallisation aus
Aceton erhalten.
Herstellung von g-Acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylesterbenzolsulfonat,
5 g a-Acetoxy-a-methyl-essi-gsäuredimethylaminoäthylester
wurden in 20 ml Aceton gelöst, und dann wurden 4,3 g Methylbenzolsulfonat zugegeben. Die Reaktion verlief exotherm.
Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert.
Es wurden 8,8 g (95 %) des gewünschten Produktes vom F = bis 1030C erhalten.
409882/1181
Herstellung von g-Acetoxy-a-methyl-essiqsäuretrimethylainrnoniumäthylestertoluol-4-sulfonat
20 g a-Acetoxy-a-methyl-essigsäuredimethylaminoäthylester
wurden in 30 ml Aceton gelöst. Es wurden dann 19 g Methyltoluol-4-sulfonat
unter Kühlung nach und nach zugegeben. Die Reaktion lief exotherm ab. Die Reaktionslösung wurde unter
Kühlen stehengelassen, um Kristalle auszufällen. Es wurden 3,6 g (90 %) der gewünschten Verbindung vom F = 108 bis 110 C
durch Filtration isoliert. Nach der Umkristallisation aus Aceton
halten.
halten.
Aceton wurde das gewünschte Produkt vom F = 109 bis 110 C er-
Herstellung von g-Acetoxy-g-methyl-essigsäuretrirnethylanunoniumäthylester-dl-campher-lO-sulfonat
5 g Methyl-dl-campher-10-sulfonat wurden in 20 ml Äthylacetat
gelöst, und es wurden 4 g g-Acetoxy-g-methyl-essigsäuredimethylaminoäthylester
zugegeben, und es wurde 10 Minuten bei 50 bis 60°C umgesetzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung zur Abkühlung stehengelassen, um Kristalle auszufällen.
Es wurden so 7,5 g (84 %) des gewünschten Produktes vom F =
153 bis 156°C durch Filtration der ausgefallenen Kristalle erhalten. ·
Herstellung von a-Acetoxy-a-methyl-essiqsäuretrimethylammoniumäthylesternaphthalin-2-sulfonat
2,2 g Methylnaphthalin-2-sulfonat wurden in 10 ml Äthylacetat
gelöst. Dazu wurden 2 g ot-Acetoxy-a-methyl-essigsäuredimethylaminoäthylester
zugegeben, und es wurde 10 Minuten bei 50 bis 60 C umgesetzt. Nach der Reaktion wurde die erhaltenen Reaktionslösung
zur Ausfällung von Kristallen unter. Kühlen stehengelassen. Es wurden 3,1 g (70 %) der gewünschten Verbindung
vom F = 90 bis 96°C durch Filtration der ausgefällten
Kristalle erhalten. Bei der Umkristallisation aus Äthylacetat wurde das reine Produkt vom F = 94 bis 97°C erhalten.
. 409882/1181
Herstellung von Bis-fa-acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylester]—naphthalin—1,5—disulfonat
5 g Methylnaphthalin-l,5-disulfonat wurden in 40 ml Acetonitril
suspendiert, und es wurden 6,5 g a-Acetoxy-a-methylessigsäuredimethylaminoäthylester
zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten auf 50 bis 55 C erwärmt. Nach der Reaktion
wurde die Reaktionslösung zur Kühlung stehengelassen, um Kristalle auszufällen. Es wurden 10 g (87 %) des gewünschten
Produktes vom F = 189 bis 19:
fallenen Kristalle erhalten.
fallenen Kristalle erhalten.
Produktes vom F = 189 bis 191°C durch Filtration der ausge-
Herstellung von Bis-[a-Acetoxy—a—methyl—essigsäuretrimethyl—
ammoniumäthylester]—naphthalin—2,6—disulfonat
5 g Methylnaphthalin-2,6-disulfonat wurden in 4O ml Acetonitril
suspendiert, und es wurden 6,5 g a-Acetoxy-a-methyl—
essigsäuredimethylaminoäthylester zugegeben. Abschließend
wurden die Reaktion und die Kachbehandlung in derselben Weise wie in Beispiel 6 durchgeführt, und es wurden 10,5 g (91 %)'
der gewünschten Verbindung vom F = 227 bis 23O°C erhalten.
Bei der Urnkristallisation aus Methylalkohol wurde die reine
Verbindung vom F = 228 bis 23O°C erhalten.
Herstellung von Bis-[a-propionyloxy-a-raethyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylester]-naphthalin-l,5-disulfonat
3 g Methylnaphthalin-l,5-disulfonat wurden in 20 ml Äthylalkohol
suspendiert. Dazu wurden 4 g α—Propionyloxy—a—methylessigsäuredimethylaminoäthylester
zugegeben, und es wurde 30 Minuten bei 40 bis 50°C umgesetzt, Dann wurden 10 ml Äther zugegeben. Die erhaltene Reaktionslösung wurde über
Nacht, stehengelassen, um Kristalle auszufällen. Es wurden 5,8 g (83 % der gewünschten Verbindung vom F = 120 bis 123°C
durch Filtration der ausgefallenen Kristalle erhalten.
409882/1181
Herstellung von a-Propionyloxy-a-rnethyl-essigSSfuretrimethylammoniuroäthylestertoluol—4—sulfonat
Zu 5 g a-Hydroxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylestertoluol-4-sulfonat
vom F = 106 bis 108°C (erhalten durch Umsetzung von Dimethylaroinoäthyllactat mit Methyltoluol-4-sulfonat)
wurden 15 ml Propionsäureanhydrid und 1 ml Pyridin
zugegeben, und es wurde 3 Stunden bei 100 C umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde die erhaltene Reaktionslösung zur Abkühlung
stehengelassen. Anschließend wurden 30 »1 Diäthyläther zugegeben, um Verunreinigungen aus der Reaktionslösung zu extrahieren.
Die Diäthylätherschicht wurde dann entfernt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Der so erhaltene ölige
Rückstand würde über Nacht im Kühlraum stehengelassen, wobei 4,8 g (83 %) des gewünschten Rohprodukts vom F = 84 bis 88°C
erhalten wurden. Bei seiner Umkristallisation aus Äthylacetat wurde dss gereinigte Produkt vom F = 87 bis 90°C erhalten.
Herstellung von g—Butyryloxy—α—methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylestertoluol—4—sulfonat
Zu 5 g a-Hydroxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylestertoluol-4-sulfonat
wurden 15 ml Buttersäureanhydrid und 1 ml Pyridin zugegeben. Anschließend wurden die Reaktion und
die Nachbehandlung in derselben Weise wie in Beispiel 8 durchgeführt, und es wurden 4,7 g (79 %>
der gewünschten Verbindung vom F =95.bis 97°C erhalten.
409882/1181
Claims (16)
1.) Cholinsulfonatderivate der allgemeinen Formel
OCOR
worin R. und R- eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und R-,
den Rest einer Arylsulfonsäure, einer Camphersulfonsäure oder einer Aryldisulfonsäure bedeutet und η die Zahl 1 oder
2 darstellt.
2.) Cholinsulfonatderivate der Formel
worin R1 und Rp eine Niedrigalkylgruppe darstellen und R4
den Rest der Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulf onsäure oder Naphthalindisulfonsäure bedeutet und
η die Zahl 1 oder 2 darstellt.
3. ) oc-Acetoxy—α-methyl—essigsäuretrimethylammoniumäthylester-
benzolsulfonat«
4. ) a-Acetoxy-a-methyl-essigsäuretriraethylammoniutnäthylester-
toluol-4-sulfonat.
5. ) a-Acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylanHnoniuinäthylester-
campher-10-sulfonat. ·
6. ) a-Acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniuinäthYlester-
naphthalin-2—sulfonat. .
4098 82/1181
7.) Bis-[a-acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylester]-naphthalin-l,5-disulfonat.
8.) Bis-[a-acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthyl~
ester]-naphthalin-2,6-disulfonat.
9.) Bis-[a-propionyloxy-oc-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylesterJ-naphthalin-1,5-disulfonat.
10.) a-Propionyloxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylestertpluol-4-sulfonat.
11.) a-Butyryloxy—α—methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylestertoluol-4-sulfonat.
12.) Verfahren zur Herstellung von Cholinsulfonatderivaten der allgemeinen Formel
(CH ),K
worin
1^2» R
vorstehende Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man Cholinsulfonate der allgemeinen
Formel
N1
worin R, und η die vorstehende Bedeutung haben, mit reaktiven
Derivaten von oc-Alkanoyloxy-a-alkyl-essigsäuren der
allgemeinen Formel '
R1CH-COOH
OCOR2
409882/1181
worin R^ und R2 die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.
13.) Verfahren zur Herstellung von Cholinsulfonatderivaten der allgemeinen Formel
(CH ) NC
OCOR
R.
worin R., R2, Ro und η die vorstehende Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man a-Alkanoyloxy-a-alkyl- ' ■
essigsäuredimethylaminoäthylester der allgemeinen Formel
(CII3).
OCOR,
worin R^ und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit
MethylsuIfonaten der allgemeinen Formel
worin R^ und η die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.
14.) Verfahren zur Herstellung von Cholinsulfonatderivaten der allgemeinen Formel
( CH3) 2NCTi2CH2OCOCH-R1
OCOR
worin R , Rp, R3 und η die vorstehende Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet,'daß man a-Hydroxy-a-alkyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylester
der allgemeinen Formel
409882/1181
( CII, )
oh
R.
worin R1, Ro und η die vorstehende Bedeutung haben, mit
reaktiven Derivaten von Carbonsäuren der allgemeinen Formel
R2COOH
worin Rp die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
15.) Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei 30 bis 80°C durchgeführt wird.
16.) Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Methylsulfonate ausgewählt werden unter Methyltoluol-4-sulfonat
oder Methylnaphthalin-1,5-disulfonat.
409882/1 181
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6533173A JPS5221490B2 (de) | 1973-06-12 | 1973-06-12 | |
| JP6872473A JPS551251B2 (de) | 1973-06-20 | 1973-06-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2425983A1 true DE2425983A1 (de) | 1975-01-09 |
| DE2425983B2 DE2425983B2 (de) | 1978-01-19 |
| DE2425983C3 DE2425983C3 (de) | 1978-09-14 |
Family
ID=26406472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2425983A Expired DE2425983C3 (de) | 1973-06-12 | 1974-05-30 | Sulfonsäuresalze von Acylcholinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3903137A (de) |
| DE (1) | DE2425983C3 (de) |
| DK (1) | DK141905B (de) |
| FR (1) | FR2233045B1 (de) |
| GB (1) | GB1436978A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3639378A1 (de) * | 1985-11-19 | 1987-05-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Acyloxyalkanoylcholin-salze zur linderung und therapie von dementia |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58180463A (ja) * | 1982-04-19 | 1983-10-21 | Toyama Chem Co Ltd | ビスコリンジスルホナ−ト類の製造法 |
| US20030180249A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Khanna Satish Chandra | Dosage forms for hygroscopic active ingredients |
| PE20050973A1 (es) * | 2003-10-29 | 2005-11-19 | Theravance Inc | Sales de acido naftalen-1,5-disulfonico de un compuesto de 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos |
| WO2005080375A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Theravance, Inc. | Crystalline form of a biphenyl compound |
| BRPI0510008A (pt) | 2004-04-20 | 2007-09-18 | Sanofi Aventis | sal de clopidogrel e formas polimórficas deste |
| TW200540154A (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-16 | Theravance Inc | Crystalline form of a substituted pyrrolidine compound |
| TWI372749B (en) | 2005-03-10 | 2012-09-21 | Theravance Inc | Crystalline forms of a biphenyl compound |
| US20060205949A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Theravance, Inc. | Crystalline forms of a biphenyl compound |
| US7973055B2 (en) * | 2006-03-09 | 2011-07-05 | Theravance, Inc. | Crystalline forms of a biphenyl compound |
| CN100475773C (zh) * | 2006-11-24 | 2009-04-08 | 李晓祥 | 萘二磺酸乙乳胆铵及其类似化合物的合成方法 |
| PT2453894E (pt) | 2009-07-15 | 2016-02-02 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Forma de base livre cristalina de um composto bifenilo |
| CN110386878B (zh) * | 2018-04-20 | 2022-04-22 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种萘二磺酸乙乳胆铵的工业化制备方法 |
| BR112020024299B8 (pt) * | 2018-06-29 | 2023-12-19 | Basf Se | Sal de esteramina, processo para a preparação de um sal de esteramina, uso do sal de esteramina, e, composição para cuidados pessoais. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1336350A (en) * | 1970-12-28 | 1973-11-07 | Toyama Chemical Co Ltd | Choline derivatives and process for producing the same |
-
1974
- 1974-05-30 DE DE2425983A patent/DE2425983C3/de not_active Expired
- 1974-05-31 US US475048A patent/US3903137A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-06-11 DK DK310374AA patent/DK141905B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-06-11 GB GB2593974A patent/GB1436978A/en not_active Expired
- 1974-06-12 FR FR7420352A patent/FR2233045B1/fr not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3639378A1 (de) * | 1985-11-19 | 1987-05-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Acyloxyalkanoylcholin-salze zur linderung und therapie von dementia |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2425983C3 (de) | 1978-09-14 |
| DK141905B (da) | 1980-07-14 |
| FR2233045B1 (de) | 1978-07-21 |
| US3903137A (en) | 1975-09-02 |
| FR2233045A1 (de) | 1975-01-10 |
| GB1436978A (en) | 1976-05-26 |
| DK141905C (de) | 1980-11-24 |
| DK310374A (de) | 1975-02-03 |
| DE2425983B2 (de) | 1978-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3026172C2 (de) | ||
| DE2425983A1 (de) | Cholinsulfonatderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3022788C2 (de) | 7-Ketocholesterin- und 7-Hydroxycholesterin-berstein- bzw. -phthal-säure-halbester und ihre Salze und ihre Verwendung als Immunsuppressiva und Antiphlogistika | |
| DE2159509A1 (de) | Herstellung von Prostaglandinestern | |
| DE1925230C3 (de) | Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums Streptozotocin | |
| DE2846321A1 (de) | Verfahren zur herstellung von rifamycinen | |
| DE2253914C3 (de) | Chromon-3-acrylsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| DE2323956A1 (de) | Substituierte naphthylanthranilsaeure | |
| DE1695500C3 (de) | Verfahren zum Herstellen von 1-Methyl-S-nitrobnidazolverbindungen | |
| DE2738498C3 (de) | H2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-acetamido-2desoxy- ß -D-glucopyranosyl)- harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2409675A1 (de) | Alpha-alkyl(oder -aryl)-thio-5-hydroxytryptophan-derivat und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE2549863C3 (de) | Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate, deren Herstellung und Verwendung | |
| DE3236144A1 (de) | Verfahren zur herstellung von vinkaminsaeureestern | |
| DE1695605A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-N,N'-dioxyden | |
| DE2856534A1 (de) | 11-alkanoyl-4''desoxy-4''-isonitrilo-oleandomycin-derivate und ihre verwendung | |
| DE2843136B2 (de) | 6-O-Mono- und 1,6-O-Di-acylierte 2- [3-(2-Chloräthyl)- 3-nitroscureido] -2- desoxy-Dglukopyranosen sowie Gemische aus 13,6-O-Tri und 1,4,6-O-Tri-acylierten 2- [3-(2-Chloräthyl)-3nitrosoureido] -2-desoxy- D-glukopyranosen | |
| AT390614B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-halogen-nicergolinen | |
| DE2003840A1 (de) | 3-Phenyl-4-acyloxycarbostyrile,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2536170A1 (de) | Neue flavon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE3500029A1 (de) | Anthracyclinester | |
| CH630879A5 (de) | Verfahren zur herstellung lipidsenkender alkylenglykolderivate. | |
| DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2425663A1 (de) | Cyclodextrinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE696319C (de) | Verfahren zur Darstellung von Halogeniden der Sterinreihe | |
| CH494241A (de) | Verfahren zum Herstellen von Thiaminderivaten des Thiol-Typs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |