DE1670539C3 - Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

CH₃ CH₂CH₂OR'

in der einer der Reste R oder R' einen Nicotinoylfest und der andere einen Nicotinoyl- oder Benzoylrest oder einen Alkanoylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein anorganisches Säuresalz eines O-Acylthiamins der allgemeinen Formel 11

N=C-NH₁ · HX
CH₃-C C-CH₂-

Il Il

Ν—C-H

(H) CH₁CH_-1OR'

oder ein S-Acylthiamiti der allgemeinen Formel III

N=C-NH₂ CHO

Il /

CH₃-C C-CH₂-N S —R'

Il Il \ / (in)

N—C—H C=C

CH₃ CH₂CH₂OH

35

40

mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV

Y-R (IV)

in an sich bekannter Weise acyliert oder ein anorganisches Säuresalz des Thiamins mit einer äquimolaren Menge eines Acylierungsmittels der allgemeinen Formel V

Y' —R'

(V)

in Gegenwart einer starken Base in an sich bekannter Weise acyliert und das so gebildete S-Acylthiamin in situ mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV in Gegenwart einer starken Base in an sich bekannter Weise acyliert, wobei in den vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln II bis V die Reste R und R' die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, X das Anion einer anorganischen Säure und Y und Y' die reaktiven Reste der Acylierungsmittel bedeuten, und gewünschtenfalls das so erhaltene Diacylthiamin in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

Die Erfindung bezieht sich auf Diacylthiamine der allgemeinen Formel I

N=C-NH₁

Il

CH₃-C C-CH₂-N

CHO

S —R

/ (D

N—C—H

C = C

IO CH₃

CH₁CH₁OR'

in welcher einer der Reste R oder R' einen Nicotinoylrest und der andere einen Nicotinoyl- oder Benzoylrest oder einen Alkanoylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssaize sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Von Diacylthiaminen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I werden die folgenden bevorzugt: 0,S - Dinicoiinoylthiamin, S - Nicotinoyl - O - benzoyl-, -O-propionyl-, -O-acetyl-, -O-isobutyroyl-, -O-butyroyl- und -O-valery'-thiamin; O-Nicotinoyl-S-benzoyl-, -S-acetyl-, -S-propionyl-, -S-butyroyl-, -S-isobutyroyl- und -S-valerylthiamin. O,S-Dinicotinoylthiamin, O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin, S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin, S-Acetyl-O-nicolinoylthiamin. S-Butyroyl-O-nicotinoylthiarnin und S-Isobutyroyl-O - nicotinoylthianiin sind als Verbindungen besonders bevorzugt.

Die Diacylthiamine der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zeigen bei oraler Verabreichung eine ausgezeichnete Absorption im Darmtrakt (entera) und einen sehr hohen Vitamin-B,-Spiegel im Blut. Während eine gesteigerte Dosis an Thiaminchlondhydrochlorid zu keiner erhöhten Absorption durch den Darmtrakt führt, nimmt im Gegensatz dazu die Absorption der Verbindungen gemäß der Erfindung proportional zu der verabreichten Dosis zu, wobei ein hoher Vitamin-B|-Spiegel im Blut in vivo lange Zeit aufrechterhalten wird. Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen auch eine hohe Affinität zu den. Zellen von lebenden Geweben und werden bei hohen Konzentrationen insbesondere zur Leber übergeführt, welche das Hauptorgan, das an der Bildung von Carboxylase teilnimmt, darstellt. Sie zeigen auch eine viel stärkere Beständigkeit gegenüber Aneurinase. Darüber hinaus ergeben sie ein hohes Verhältnis von Carboxylasespiegel im Blut zu Vitamin-B,-Spiegel im Blut. Demgemäß sind sie als aktive Vitamin-Bi-Derivale mit rasch einsetzender und lang anhaltender Vitamin-BpAktivität besonders brauchbar. Es wurde ferner festgestellt, daß die erfindungsgemäße Vereinigung von Vitamin B, mit Nikotinsäure beachtlich die unerwünschten 'Nebenwirkungen der üblichen Nikolinsäurederivate hemmt. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist darin zu sehen, daß sie einen andauernden höheren Spiegel an NAD (Nicotinsäurcamidadenindinucleotid) als die entsprechende Menge an Nicotinsäure ergeben. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind außerdem zur Verhinderung und medizinischen Behandlung von vascuiären Störungen brauchbar, da sie Nicotinsäure in vivo freisetzen und die Blutzirkulation wie Nicotinsäure fördern.

Auf diese Weise sind sie auch als ein Nicolinsäurederivat mit den vorteilhaften Wirkungen der Nicotinsäure brauchbar.

Die Diacyldiamine der allgemeinen Formel I können aus eintm O-Acylthiaminsalz einer anorganischen Säure der allgemeinen Formel 11

N=C-NH₂-HX

CH₃-C C-CH₂-N+-
N—C—H

(H)

oder einem S-Acylthiamin der allgemeinen Formel III

N=C-NH₂ CHO /-ο —c C—CHo—N <ϊ R'

Ii Il \ /

N-C-H C = C (IU,

CH,

CH₂CH₂OH

durch Acylierung mit einem Acylierungsmittel der Formel

Y-R

in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

In den vorstehenden Formeln besitzen die Reste R und R' die gleiche Bedeutung wie vorstehend für die allgemeine Formel I angegeben, der Rest X stellt das Anion der anorganischen Säure und Y den reaktiven Rest des Acylierungsmittels dar.

O-Acylthiaminsalze von anorganischen Sauren der vorstehenden allgemeinen Formel II und S-Acylthiamine der allgemeinen Formel III, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können durch Acylierung von Thiaminsalzen anorganischer Säuren hergestellt werden; einige dieser Verbindungen sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der Literatur beschrieben.

Bezüglich S-Acylthiaminen ist in der japanischen Patentschrift 18 390/1963 beschrieben, daß z. B. S-Benzoylthiamin und S-p-Methylbenzoylthiamin, durch Acylierung von Thiaminchlorid-Hydrochlorid mit dem entsprechenden Natriumacylthiosulfat in Gegenwart einer starken Base erhalten werden können. Ferner beschreibt die japanische Patentschrift 21 373/1964, daß S-Alkanoylthiamine. z.B. S-Propionyl-, S-Butyroyl-, S-Hexanoyl- und S-Heptanoylthiamine durch Acylierung von anorganischen Säuresalzen des Thiamins mit dem entsprechenden Alkanoy I-chlorid in Gegenwart von Äthylacetat gebildet werden können. Das Herstellungsverfahren von S-Butyroylthiamin durch Acylierung mit einem Säureanhydrid ist in der USA.-Patentschrift 2 752 348 beschrieben, und '" der japanischen Palentschrift 1396/1965 ist ein Verfahren zur Herstellung von S-Benzoylthiamin beschrieben, bei welchem das Natriumsalz des Thiamins vom Thioltyp mit Benzoylchlorid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel acylicrt wird.

S-Nicotinoylthiamin war bisher nicht beschrieben worden. Es ist anzunehmen, daß diese Verbindung nach bekannten Acylierungsmethoden, wie vorstehend beschrieben, gebildet werden kann, beispielsweise durch die Acylierung von Thiaminchlorid-hydrochlorid mit einer äquimolarcn Menge an Nicotinsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumhydroxyd, jedoch ist dies ungünstig und unvorteilhaft, da diese Arbeitsweise die Bildung von O.S-Dinicotinoylthiamin in beachtlich großer Menge als Nebenprodukt bewirkt. Es wurde gefunden, daß S-Nicotinoylthiamin mühelos durch Umsetzung eines anorganischen Säuresalzes von Thiamin in Gegenwart einer starken Base mit einer äquirnolaren Menge eines S-Nicotinoyldihiocarbamats der allgemeinen Formel VI

/ I

PH '

³ CH₂CH₁OR'

CO — S — CS — N

(VI)

R,

in welcher R_} und R₂ jeweils einen Alkyl- (vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Phenylrest darstellen oder die Reste R. und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, z. B. Pyrrolidin, Piperidin oder Piperazin bedeuten, oder mit einer äquimolaren Menge eines Alkyl-S-nicotinoylxanthogenats der allgemeinen Formel VII

CO —S-CS- OR,

(VlI)

in welcher R₃ einen Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, hergestellt werden können.

Die Reaktion wird vorzugsweise in solchen Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkohol oder einer Mischung von Wasser und Alkohol oder einer Mischung von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, ausgeführt. Beispiele Für geeignete starke Basen umfassen Hydroxyde und Alkoholate von Alkalimetallen, z. B. Natrium und Kalium. Der Dithiocarbamat- oder Xanthogenaireaktionsteilnehmer kann als solcher zugesetzt werden, oder er kann als Lösungs in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äthylacetat, zugetropft werden. Die Umsetzung wird vorteilhaflerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis 10⁰C unter Aussalzen durch z. B. Natriumchlorid ausgeführt. Diese S-Acylierungsmethode ist ebenfalls mit Vorteil Für die Herstellung von bekannten S-Acylthiaminen, z. B. S-Benzoylthiamin, anwendbar, wobei das entsprechende S-Acyldithiocarbamat oder S-A.cylxanthogenat zur Anwendung gelangt. Besondere Beispiele Für die Herstellung von als Ausgangsverbindungen benötigten S-Acylthiaminen in dieser Weise sind nachstehend angegeben.

S-Nicotinoylthiamin

3,37 g Thiaminchlorid - hydrochlorid wurden in 15 ml Wasser gelöst, und nach Zusatz von 12 ml 10%igem, wäßrigem Natriumhydroxyd unter Eiskühlung wurde die Lösung 30 Minuten lang stehengelassen. Die Lösung wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt, worauf unter kräftigem Rühren im Verlaul von etwa 10 Minuten 10 ml einer 3 g rohes S-Nicotinoyl - N,N - dimethyldithioearbamat enthaltender Chloroformlösung zugesetzt wurden. Nach weiteren Rühren während einer Stunde wurden die gebildeter Kristalle abnitriert, mit einer kleinen Menge Chloro form, und dann mit Eiswasscr gewaschen und ge trocknet. Auf diese Weise wurden 2,8 g S-Nicotinoyl Ihiamin mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 91 ( erhallen. Das bei dem vorstehenden Verfahren ver wendete S-Nicotinoyl-N.N-dimethyldithioearbama wurde in folgender Weise hergestellt:

1,8 g Nicotinoylchlorid wurden in 4 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung gelöst, und der erhaltenen Lösung wurden weiterhin 2 g Dimethylammonium - N,N - dimethyldithiocarbamat allmählich zugesetzt. Nach Zusatz von Eiswasser wurden die ausgefällten Kristalle filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 2 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 72⁰C erhalten wurden.

S-Benzoylthiamin

IO

A. 3,37 g Thiaminchlorid - hydrochlorid wurden in 24 ml Wasser gelöst, und der erhaltenen Lösung wurden 12 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Stehen während 30 Minuten wurden der Lösung 2,2 g pulverisiertes S - Benzoyl - N,N - dimethyldithiocarbamat unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung filtrier* und die Ausfällung zuerst mit Eiswasser und dann mil Äther gewaschen und getrocknet, wobei 3,5 g S-Benzoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147° C erhalten wurden.

Das bei der vorstehenden Arbeitsweise verwendete S-Benzoyl-N,N-dimethyldithiocarbamat wurde in folgender Weise hergestellt: 6,0 g Dimethylammonium - Ν,Ν - dimethyldithiccarbamat wurden in 10 ml Wasser gelöst, und unter Kühlen der Lösung mit Eis wurden 3 ml Triäthylamin unter Rühren und dann 5,0 g Benzoylchlorid langsam zugegeben. Dabei wurde eine kristalline Ausfällung erhalten, wobei nach Umkristallisation aus Chloroform-Hexan 7,0 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 57 bis 59° C erhalten wurden.

B. Zu 3,37 g Thiaminchlorid-hydrochlorid wurden

30 ml einer 1 n-NaOH-Lösung zugegeben, worauf während 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Unter Kühlen der Lösung mit Eis und Rühren wurden dann 2,7 g Äthyl-S-benzoylxanthogenat langsam zugegeben, wobei eine weiße kristalline Ausfällung gebildet wurde. Nach einer Stunde weiteren Rührens wurden die Kristalle abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 3,2 g S-Benzoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147° C erhalten wurden.

S-Isobutyroylthiamin

16 g Thiaminchlorid - hydrochlorid wurden zu 56 ml 10%igem, wäßrigem Natriumhydroxyd gegeben, worauf 30 Minuten lang beim Raumtemperatur stehengelassen wurde. Anschließend wurden unter Eiskühlung und Rühren 10,9 g Äthyl-S-isobutyroylxanthogenat langsam der Lösung zugegeben, wobei eine Ausfällung von weißen Kristallen erhalten wurde. Das Rühren wurde während weiterer 30 Minuten fortgesetzt, und die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, mit Wasser und dann mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurden 12 g S-Isobutyroylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 141⁰C (Zersetzung) erhalten.

Das in dem vorstehenden Verfahren verwendete Äthyl-S-isobutyroylxanthogenat wurde in folgender Weise hergestellt: 11,5 g Kaliumxanthogenat wurden in 50 ml Äther suspendiert, und der Suspension wurden 7,64 glsobutyroylchloridbci 5 bis 10°C zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde einige Stunden gerührt, worauf die Ätherschicht mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der Äther wurde entfernt, und es wurden 11 g öliges Äthyl-S-isobutyroylxanthogenat erhalten.

Für die Herstellung der anorganischen Säuresal/.e der O-Acylthiamine ist ein Verfahren bekannt, bei welchem ein anorganisches Säuresalz des Thiamins unmittelbar mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure (ζ. B. Säureanhydrid oder Säurechlorid) umgesetzt wird. Beispielsweise sind in der japanischen Patentschrift Ί5 147/1964 O-Acetyk O-Propionyl-. O-Butyroyl- und O-Benzoylthiamin beschrieben. In ähnlicher Weise sind O-Benzoyl-und O-Isovalerylthiamin in Yakugaku Zasshi (J. Pharm. Soc. Japan). 84 (1964), S. 782 beschrieben.

Das anorganische Säuresalz von O-Nicotinoylthiamin ist in der Literatur bisher nie beschrieben worden. Es wurde gefunden, daß man das anorganische Säuresalz von O-Nicotinoylthiamin mühelos und in besserer Ausbeute als nach bekannten Reaktionsweisen erhalten kann, indem man S-Nicotinoylthiamin mit einer anorganischen Säure in einem organischen Lösungsmittel behandelt. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel umfassen Pyridin. Chloroform, Äthylacetat, Aceton, Benzol od. dgl. Zweckmäßig wird die anorganische Säure, z. B. Salzsäure oder Salpetersäure, in wasserfreiem Zustand, z. B. in Form einer Lösung der anorganischen Säure in Alkohol, verwendet. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 70° C ausgeführt, wobei eine Temperatur von 0 bis IOC während der Anfangsstufe der Reaktion bevorzugt wird. Diese Arbeitsweise kann allgemein zur Herstellung der als Ausgangsmaterial benötigten anorganischen Säuresalze von O-Acylthiaminen au; S-Acylthiaminen angewendet werden. Besonders Beispiele für die Herstellung von O-Acylthiamin-Ausgangsverbindungen nach dieser Verfahrensweise sine nachstehend angegeben:

O-Nicotinoylthiamin

4,1 g S-Nicotinoylthiamin wurden in 60 ml Pyridir suspendiert. Der Suspension wurden 16 ml einei 30%igen äthanolischen Salzsäure tropfenweise untei Eiskühlung und Rühren zugegeben, worauf die Reak tionsmischung homogen wurde. Die Lösung wurd( über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, unc die kristalline Ausfällung wurde abfiltriert und aui Äthanol-Wasser umkristallisiert. Es wurden dabe 4,4 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid mi einem Schmelzpunkt von 208 bis 209⁰C (Zersetzung erhalten.

O-Benzoylthiamin

10 g S-Benzoylthiamin wurden in 100 ml Pyridii suspendiert, und 20 ml einer 30%igen äthanolischei Salzsäure wurden der Suspension unter Eiskühluni und Rühren zugegeben, worauf die Reaktionsmischunj homogen wurde. Die Lösung wurde über Nacht be Raumtemperatur stehengelassen, und die ausgefälltei Kristalle wurden filtriert, mit Äthanol gewaschen un< aus Äthanol — Wasser umkristallisiert, wobei ein< Ausbeute von 10,8 g O-Benzoylthiaminchlorid-hydro chlorid mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 228° ( (Zersetzung) erhalten wurde.

Der Rest Y des Acylierungsmittels der allgemeine] Formel IV kann ein Halogenatom, den Rest —OR worin R die vorstehend angegebene Bedeutung be sitzt, den Rest — OCOO—R₄, worin R₄ eine Alkyl gruppe vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomer

B. -OCOOC₂H₅, darstellt, den Rest

/(NO₂),,
— Ο—/ ^<V.

R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder einen Rest

(NO₂L

— O—t

in welchem /ι eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, z. B. p-Nilrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophcnyloxy. den Rest

10

— S — CS

in welchem R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen oder den Rest —S—CS — OR₃, in welchem R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen. Der Rest Y ist jedoch nicht auf die vorstehend aufgeführten Reste beschränkt, sondern kann einen beliebigen Rest darstellen der die Acylierung fördert.

Die Acylierungsreaktion kann in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer starken Base ausgeführt werden. Als geeignete starke Base können Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, und Alkalialkoxyde, wie Natriummethoxyd, Kaliummethoxyd, Natriumäthoxyd und Kaliumäthoxyd. verwendet werden.

Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, z. B. Methanol und Äthanol, einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol oder einem Gemisch aus einem organischen mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dioxan, und Wasser bei einer Temperatur im Bereich von O bis 10 C ausgeführt werden. Das Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV kann dem Reaklionssystem als solches oder in Form einer Lösung in einem organisehen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Chloroform zugegeben werden.

Gemäß dieser Arbeitsweise reagieren bekanntlich sowohl das anorganische SaurcsalzdesO-Acylthiamins der allgemeinen Formel 11 und die S-Acylthiaminc der allgemeinen Formel III zuerst mit der starken Base unter Bildung eines O-Acylthiamins der Thiolan der allaemeinen Formel VIII

N = C-NH,

I 1

CH₃- C C-CH₂-N

CHO

N-C

C = C

CH,

50

S — Mc

(VIII) CH ,CH, OR'

in welcher R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Mc ein Alkalimetall darstellt, das anschließend durch das Acylierungsmittel der ailgemeinen Formel IV in S-Stcllung acyliert wird.

Andererseits können die Diacvlthiamine der allgemeinen Formel 1 hergestellt werden, indem man auf ein S-Acyithiamin der allgemeinen Formel III ein Acylierungsmittel der al'gemeincn Formel IV. in welcher Y ein Halogenalom. einen Rest -OR. worin worin 11 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder einen anderen, die O-Acylierungsreaktion fördernden Rest darstellt, in Abwesenheit einer starken Base einwirken läßt, um die Acylierung des ersteren zu bewirken. Diese Umsetzung kann gegebenenfalls unter Zusatz einer organischen Base z. B. Pyridin, Triäthylamin, od. dgl., in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Äthylacetat, Dioxan od. dgl., ausgeführt werden. In diesem Fall kann die organische Base auch als Lösungsmittel dienen. Die optimale Reaktionstemperatur wird in Abhängigkeit von den zur Anwendung gelangenden Reaktionsteilnehmern und dem Lösungsmittel bestimmt. Obgleich normalerweise die Umsetzung bei O bis 7O⁰C ausgeführt wird, soll die Reaktion bei Verwendung einer organischen Base vorzugsweise bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen, beispielsweise im Bereich von O bis 10^rC. ausgeführt werden.

Gemäß dieser Arbeitsweise bleibt der Acyl rest R' an der S-Stellung des S-Acylthiamins der allgemeinen Formel III in dem Reaklionsprodukt als solcher zurück, ohne irgendeine innermolekulare Umlagerung, so daß ein Diacylthiamin der allgemeinen Formell'

N=C-NH,

CH₁-C C-CHy-N

CHO

N —C —H

C = C

CH₃

S-R'

CH₁CH₁OR

erhalten wird.

Die Diacylthiamine der allgemeinen Formel I können auch nach einem Verfahren erhalten werden, bei weichem ein anorganisches Säuresalz des Thiamins mit einer äquimolaren Menge eines Acylierungsmiitels der alicemeinen Formel V

YR'

in welcher R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Y' den Rest des Acylierungsmittels darstellt, in Gegenwart einer starken Base acyliert, fernet das System ohne Abtrennung des so gebildeten S-Acylthiamins mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV in an sich bekannter Weise in Gegenwari einer starken Base acyliert. Wenn das anorganische Säurcsalz des Thiamins mit einer äquimolaren Menge des Acylierungsmittels der allgemeinen Formel V ir Gegenwart einer starken Base acyliert wird, wird cir S-Acylthiamin der allgemeinen Formel 111 gebildet Dieses kann in die Struktur der allgemeinen Forme VIII durch weiteren Zusatz einer starken Base zu derr System ohne Zwischenisolicrung des Produkts übergeführt werden und kann außerdem in der zweiter Stufe mit dem Acylierungsmittel der allgemeiner Formel IV acyliert werden.

Der Rest Y' in dem Acylierungsmittel der allgemei nen Formel V kann irgendeine der Restgruppen de Acylierungsmittels. die vorstehend mit Bezug auf ^ angegeben wurden, sein. Wenn jedoch ein derartige

ίο

Acylierungsmittel, in welchem Y' ein Halogenatom, den Rest —OR, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, den Rest -OCOOR₄. worin R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt oder den Rest

(NO₂),,

-Q-

worin π die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zur Anwendung gelangt, wird während des Acylierungsvorgangs die Bildung einer beachtlichen Menge an OS-Diacylthiamin, in welchem beide Acylreste aus R' bestehen, als Nebenprodukt beobachtet. Dies ist nachteilig, so daß als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel VIII, S-Acyldithiocarbamate der allgemeinen Formel IX

R'— S—CS- N

(IX)

R,

in welcher R', R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und Alkyl-S-acylxanthogenate der allgemeinen Formel

R' —S-CS-OR₃

in welcher R' und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, besonders bevorzugt werden. Bei Verwendung dieser Acylierungsmittel kann die Bildung von O,S-Diacylthiaminen, in welchen beide der zwei Acylreste R' darstellen, als Nebenprodukt in der ersten Acylierungsstufe gehemmt werden.

O,S-Dinicotinoylthiamin kann mühelos durch Acylierung eines anorganischen Säuresalzes des Thiamins in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer starken Base mit einem Acylierungsmittel der Formel

Y-CO

in welcher Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der

ίο allgemeinen Formel I können mühelos durch Behandlung der Verbindungen mit Säure in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Alkohol, hergestellt werden.

Pharmazeutisch annehmbare Additionssalze umfassen z. B. Monohydrochlorid, Dihydrochlorid, Monohydrobromid, Dihydrobromid, Monohydrojodid. Dihydrojodid, Mononitrat, Dinitrat, Sulfat, Phosphat, Maleat, Succinat, Amsonat, Embonat od. dgl. Falls das Diacylthiamin der allgemeinen Formel I durch Acylierung eines S-Acylthiamins der allgemeinen Formel III mit einem Acylhalogenid in Abwesenheit einer starken Base, jedoch in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, erhalten wurde, kann untei bestimmten Bedingungen O^-Diacylthiaminhydrohalogenid erhalten werden. Beispielsweise wird be Verwendung eines Lösungsmittels, wie Pyridin odei Chloroform, wobei der Zusatz während oder bei dei Endstufe der Reaktion von einem organischen Lö

, sungsmittel, in welchem CS-Diacylthiaminhydrochlo rid sehr schwer löslich oder unlöslich ist, z. B. vor Äther, Petroläther oder Hexan, gegebenenfalls aus geführt werden kann, das kristalline Hydrohalogenic mühelos isoliert.

In den nachstehenden Tabellen I bis X sind dv

3S Ergebnisse von Tierversuchen mit einigen der Ver bindungen der allgemeinen Formel I im Vergleicl mit Thiaminchloridhydrochlorid, einem im Hände erhältlichen, aktiven Vitamin-B,-Mittel. Thiaminpro pyldisulfid, einem bekanntem Diacylthiamin un<

Nicotinsäure aufgeführt.

Tabelle I Gastroinleslinale Absorption (Verteilung von Vitamin B₁ in Prozent, 30 Minuten nach der Injektion)

Thiaminchloridhydrochlorid

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin

S-Isobulyroyl-O-nicotinoylthiamin

Λ	Magen B	C	Λ	Jejunum B	C	Λ	Ileus B
84.7	6.6	8,7	62.1	8.3	29.6	84,4	9.3
69.0	11,6	11.4	25,0	30,8	43.4	37.2	13.4
67.8	12,4	19.8	18.3	28,9	52.8	28.6	17.0

49.4

Art der Verabreichung: Hinc Menge äquivalent 711 5(H) r des Thiuminchloridhydroi-hlorids wurde in das oben aufgerührte Oman inji/io

Versuchstiere: Ratten.

A = Im Inhalt des Organs.

B = Im Gewebe des Organs.

C = Absorbiert.

Tabelle II Vitamiri-B,-Spiegel im Blut nach oraler Verabreichung (;ig/dl)

Vüamin-B.-Spicgel nach Stunden

Thiaminchloridhydrochlorid ...
S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin.

	ι	37.6	40.1	39.7
27.3	29.7	68.3	62.6	50.7
22,1	69.2

11

Fortsetzung

O.S-Dinicotinoyllhiamin

O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin....

S-Acetyl-O-nicotinoylthiamin

O-Nicotinoyl-S-propionylthiamin . S-Nicotinoyl-O-propionylthiamin . S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin ... S-Isobutyroyl-O-nicotinoyllhiamin O-Nicotinoyl-S-valerylthiamin ....

O-Acetyl-S-nicotinoylthiamin

O-lsobutyroyl-S-nicolinoylthiamin O-Butyroyl-S-nicotinoylthiamin ... S-Nicotinovl-O-valerylthiamin

Thiaminpropyldisulfid

O,S-Dibenzoylthiamin

Versuchstiere: Kaninchen.

Dosierung: Menge iiquivalcnl 5 mg Thiaminchloridhydrochlorid je

	Vitamin-B,	-Spiegel	nach Stunden	6
(I	I	2		47,7
24.8	52.4	53,8		51,6
21,8	66,8	64,6		56.2
21.0	81.5	66.7		57,5
19.4	79.6	66.8		60,5
21.5	87.6	62,2		60,1
24.4	76.6	81,7		53,0
22.6	95.6	74,2		55,5
24,9	82.5	72.5		56,6
21.6	92.8	77.3		49,3
24,7	63.!	58.7		47,6
23,0	65.7	59.7		46.7
22,1	61,0	60.5		62.9
24,6	61,4	70.1		43.1
19.2	51.4	42.5
kg Körpergewicht.
	3
	54,2
	62,6
	63,6
	60,9
	60,8
	72,1
	72,0
	69,9
	73,0
	55,3
	52.1
	54,8
	67,2
	45,9

Tabelle 111 Vitamin-B,-Spiegel im Blut nach oraler Verabreichung (ug/dl)

Thiaminchloridhydrochlorid

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin....

O.S-Dinicolinoylthiamin

O-Benzoyl-S-nicotinoyllhiamin ...

S-Aectyl-O-nicotinoylthiamin

O-Nicolinoyl-S-propionylthiamin . S-Nicotinoyl-O-propionylthiamin . S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin ... S-lsobutyroyl-O-nicolinoylthiamin O-Nicotinoyl-S-valcryllhiamin

O-Acelyl-S-nicotinoyhhiamin

Thiaminpropyldisulfid

O.S-Dibenzovlthiamin

23.8 21.6 25.3 22.6 21.4 20.9 23.5 22.7 19.3 20.4 19.2 18.8 Vilamin-B,-Spiegel nach Stunden 2.3

37.5
235
206
178
228
174
234
267
359
238
215
165
150

41.0
193
158
167
189
223
194
224
314
207
171
150
133

39,1 173 139 137 161 199 177 201 248 191 143 147 113

Versuchsticrc: Kaninchen.

Dosierung: Menge äquivalent 2ü mg Thiaminchloridhytiroclilorid je 1 kg Körpergewicht.

Tabelle IV ViUimin-B|-Spiegel im Blut nach oraler Verabreichung (ug dl)

Thiaminehloridhydrochlorid

S-Ben/.oyl-O-nicolinoyhhiamin....

O.S-Dinicotinoyl-thiamin

O-Bcnzoyl-S-nicolinlhiamin

S-Bulyroyl-O-nicotmoyllhiamin ... S-lsobutyroyl-O-nicotinoyllhiamin Thiaminpropyldisulfid

39.1 128 114 110 143 129 123 155 180 152 115 103 106

	Vitamin-B,-Spiegel nach Stunden	41.5	3	39.6
0	1	432	41.3	313
2L4	38.1	303	382	229
20.3	441	366	256	241
17.4	357	409	313	284
20.2	368	569	341	423
21.3	458	481	573	313
22.5	706	425
20.2	567

Versuchstiere: Kaninchen.

Dosierung. Menge äquivalent 50 mg Thiaminchloridhydrochlorid je I kg Körpergewicht.

13

14

iit hol ic \

Vitamin-B|-Spiegel in der Leber nach oraler Verabreichung (;j.g'dl)

Normal

Thiaminchloridhydrochlorid

3-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin

O.S-Dinicotinoylthiamin

O-Benzoyl-S-nicolinoylthianiin

S-Isobutyroyl-Ü-nicotinoylthianiin

Thiaminpropyldisulfid

Versuchstiere: Ratten.

Dosierung: Menge äquivalent IO mp Thiaminchloridhydrochlorid ie I kg Körpergewicht.

Tabelle Vl
Resistenz gegenüber Aneurinasen (verbleibender Prozentsatz nach einer Stunde Züchtung)

	Vitamin-B1-Spiegel nach Stunden	4
1
13.9		15.0
14,9
24.2
20,5
20.5		17.4
26.1		17.6
17.1
2
16.4
21.2
20.4
20,4
24,6
20.4

Thiaminchloiid-liydrochlorid

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin....

O.S-Dinicotinoylthiamin

O-Benzoyl-S-nicotifioylthiamin.... S-Bulyroyl-O-nicotinoylthiamin ... S Isobulyroyl-O-nicotinoylthiamin O.S-Dibcnzoylthianiin

Aneurinascn	An Il	(Bacill'is Aneurino\liici
\n 1 (Bacillus Thiaminovllicusl		Κ.Λ
MM		25.3
9.8		46.0
95.1		81.1
75.5		52.0
66.7		100.0
99.9		92.9
100.0		28.4
94.5

Tabelle VII
Carboxylasespiegel im Blut nach oraler Verabreichung (vg dl, berechnet als Vitamin B₁)

Thiaminchlorid-hydrochlorid 19.3 20.7

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin 15.4 35,9

O.S-Dinicotinoylthiamin 17.6 37.5

O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin 17.9 37.2

S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin I9.O 37 χ

S-lsobutyroyl-O-nicotinoyhhiamin 19.0 39.9

Thiaminpropyldisulfid 20.6 | 38.8

Versuchstiere: Kaninchen.

Dosierung: Menge äquivalent 5 mg Vhiaminchloridhydrochlorid ie 1 kg Körpcrucuicri!

Tabelle VIII
Außmaß der Phosphorylierung im Blut nach der oralen Verabreichunsi

Carrunylasespicgcl nach Stunden

(1

17.9 47.3 44.2 46.6 45.3 59.8 45.1

14.4 36.8 29.0

37.2 39.4

47.3 ^S S

Thiaminchlorid-hydrochlorid

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin.... S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin . .. S-Isobutyroyl-O-nicotinovllhiamin Thiaminpropyldisiiliid

Ausmaß der Phosphorylierung nach Stunden fi

69.7
51.9
49.3
41.7
63.2

44.6
75.6
62.8
83.1
67.1

36.3 72.6 65.6 89.2 56.4

Ausmaß der Phosphorvlicrun.:.- ■ KM)

\ iiamin-Bj-Spicgel
Versuchs!icre: Kaninchen.
Dosierung: Menge äquivalent > mg Thiaminchloridhuirochlorid ic | kg Körpcrgcwichl.

Tabelle IX NAD-Spiegel in der Leber nach oraler Verabreichung (iig g)

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin

G.S-Dinicotinoylthiamin

O-ßenzoyl-S-nicotinoylthiamin

S-Butyroyl-O-nicotinoyllhiamin

S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin

Nicotinsäure

Thiaminchlorid-hydrochlorid + Nicotinsäure

Normal

NAD: Nicotinsäureamidadenindinucleotid.

Versuchstiere: Männliche Rauen.

Dosierung: Menge äquivalent KX) mg Nicotinsäure je 1 kg Körpergewicht.

4.5

1117
1057
1167
918
1006
831
889
(595)

NAD-Spiegel nach	Stunden	15
6	9	771
1065	1212	703
1080	987	908
1140	1228	800
933	965	679
947	1081	679
757	741	597
727	651

Thiaminchlorid-hydrochlorid

S-Benzoyl-O-nicotinoyllhiamin....

O.S-Dinicotinoyilhiamin

O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin....
S-Butyroyl-O-nicotinoyllhiamin ...
S Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin
Thiaminpropyldisulfid

Tabelle X Akute Toxizilät (LD₅₀ in mg kg)

Versuchstiere: Männliche ICR-Mäuse.

i. p.: Verabreicht in Form einer Lösung in Salzsäure mit einem pH-Wert von 4.5 bis 5,0.

ρ. ο.: Verabreicht in Form einer Suspension in wäßriger Carboxymethylcellulose.

LIX₁

i.p.	p.o.
315	8500
595	>9()00
375	>9000
5(K)	>9000
505	> 90(K)
490	> 9000
390	3300

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Einer Lösung von 6 g Thiaminchlorid-hydrochlorid in 18 ml Wasser wurden 21ml 10%iges wäßriges Natriumhydroxyd unter Eiskühlung zugesetzt, worauf 30 Minuten lang gerührt wurde. Anschließend wurden langsam 9 g Nicotinsäureanhydrid zugegeben. Während der Umsetzung wurde gelegentlich 10%iges wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, um die Reaktionsmischung alkalisch zu halten. Nach Vervollständigung der Zugabe von Nicotinsäureanhydrid wurde das Rühren während 20 Minuten fortgesetzt, und die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde zuerst mit wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde entfernt, und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei eine Ausbeute von 6,5 g O.S-Dinicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159'C erhalten wurde.

Beispiel 2

Einer Lösung von 6 g Thiaminchlorid-hydrochlorid in 40 ml Wasser wurden 21ml 10%iges. wäßriges Natriumhydroxyd unter Eiskühlung zugegeben, worauf 30 Minuten lang stehengelassen wurde. Danach wurden langsam 10,6 g Nicotinoyläthylcarbonat unter Rühren zugegeben, wobei 10%iges wäßriges Natriumhydroxyd zugesetzt wurde, um die Reaktionsmischung alkalisch zu halten. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde während weiterer 20 Minuten gerührt, worauf die Reaktionsmischung mit Chloroform exlrahiert wurde. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert, und der Rückstand wurde aus Alkohol umkristallisiert. wobei eine Ausbeute von 5,8 g O,S-Dinicotinoylthiamin in Form von farblosen, prismatischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159° C erhalten wurde. Das in diesem Beispiel verwendete Nicotinoyläthylcarbonat wurde in folgender Weise hergestellt: 7,26g Nicotinsäure wurden in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert, und der Suspension wurden 6 g Triäthylamin unter Kühlen bei -2 bis -5°C mittels einer Gefriermischung zugegeben. Dann wurden 20 ml einer 6,43 g Chloräthylcarbonat enthaltenden wasserfreien Tctrahydrofuranlösung tropfenweise der Lösung unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren während einer weiteren Stunde bei der gleichen Temperatur fortgesetzt, worauf filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei 10.33 g eines breiartigen

Produkts erhalten wurde, das in zufriedenstellender Weise für die Nicotinoylierung ohne Reinigung zur Anwendung gelangen kann.

B e i s f. i e 1 3

Einer Suspension von 4 g S-Nicotinoylthiamin in 40 ml wasserfreiem Pyridin wurden 2,2 g Nicotinoylchloridhydrochlorid unter Rühren zugegeben, worauf über Nacht stehengelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Dem Rückstand wurde Wasser zugegeben; die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Alkohol wurden 2 g O,S - Dinicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159°C erhalten.

Beispiel 4

Einer Lösung von 3 g O-Nicotinoylthiaminchloridhydrochlorid in 20 ml Wasser wurden 7,9 ml 10%iges wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, worauf 30Minuten lang stehengelassen wurde. Während der Um-Setzung wurde die Reaktionsmischung alkalisch gehalten. Der Lösung wurden 2,24 g Nicotinsäureanhydrid in Teilen zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Bei Umkristallisation des Rückstandes aus Alkohol wurde 2,1 g O,S-Dinicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 158°C erhalten.

Beispiel 5

35

Einer Suspension von 10 g S-Benzoylthiamin in 100 ml Pyridin wurden 7,2 g Nicotinsäureanhydrid zugegeben, worauf über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Das Pyridin wurde unter verringertem Druck entfernt, der verbleibende ölige Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die dabei abgetrennte ölige Substanz wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde getrocknet und konzentriert. Bei Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol wurden 9,5 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158° C erhalten.

Beispiel 6

Einer Suspension von 4 g S-Benzoylthiamin in 40 ml Pyridin wurden 2,2 g Nicotinoylchloridhydrochlorid unter Rühren zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht stehengelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, dem Rückstand Wasser zugegeben, die erhaltene Lösung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Bei Umkristallisation des Rückstands aus Alkohol wurden 3 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158' C erhalten.

B e i s ρ i e 1 7

Einer Mischung von 1,93 g S-Benzoylthiamin, 2 g Pyridin und 20 ml Chloroform wurden 1,07 g Nicotinoylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß während etwa 2 Stunden erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat mit Salzsäure extrahiert. Nach Neutralisieren der Salzsäurelösung mit Nairiumbicarbonat wurde die gebildete Ausfällung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und konzentriert. Bei Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Äthanol wurden 1,5 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158⁰C erhalten.

Beispiele ·

Einer Lösung von 5 g O-Nicotinoylthiaminchloridhydrochlorid in 35 ml Wasser wurden 13 ml 10%iges wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, worauf 30 Minuten lang stehengelassen wurde. Die Lösung wurde alkalisch gehalten, und dabei wurden der Reaktionsmischung J 5 ml einer Ätherlösung mit einem Gehah von 1,7 g Benzoylchlorid tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei sich eine ölige Substanz abtrennte, die allmählich kristallisierte. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Bei Umkristallisation aus Äthanol wurden 4 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158'C erhalten.

Beispiel 9

Einer Suspension von 1 g S-Nicotinoylthiamin in 10 ml Wasser wurden 10 ml 1 %iges wäßriges Natriumhydroxyd unter Eiskühlung zugegeben, worauf die Kristalle gelöst wurden. 5 Minuten später wurden 0,36 g Benzoylchlorid der Lösung zugegeben, wobei sich ein viskoses, öliges Produkt abschied. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumhydroxyd schwachalkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, die wäßrige Schicht mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und konzentriert. Die sich ergebende ölige Substanz kristallisierte allmählich aus. Es wurden 0,5 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158° C erhalten.

Beispiel 10

Einer Suspension von 1,9 g S-Nicotinoylthiamin in 20 ml Pyridin wurden 0,84 g Benzoylchlorid unter Eiskühlung zugegeben, worauf gelegentlich geschüttelt wurde. Nach etwa 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung homogen. Diese Reaktionsmischung wurde über Nacht stehengelassen, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, der Rückstand in Chloroform gelöst und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Bei Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol wurden 0,88 g O-Benzoyl-S-nicotinoyllhiamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140' C erhalten.

Beispiel 11

Eine Mischung aus 1 g S-Nicotinoyllhiamin. 0,6 g Benzoesäureanhydrid und 0,5 ml Pyridin in 20 ml Chloroform wurde über Nacht stehengelassen. Ungelöste Materialien wurden abfiltriert, und das Filtrat

wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert, worauf die naclifolgenden Behandlungen in ähnlicher Weise wie im Beispiel 10 beschrieben ausgeführt wurden. Dabei wurden 0,8 g O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin erhalten.

Beispiel 12

10 g O-Benzoylthiaminchlorid-hydrochlorid wurden in 25 ml einer wäßrigen, 2,61 g Natriumhydroxyd enthaltenden Lösung gelöst, worauf 30 Minuten lang gerührt und dann 5,9 g Nicotinsäureanhydrid der Lösung in Teilen zugegeben und erneut 30 Minuten lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform und die Chloroformschicht mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Aktivkohle entfärbt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die abgetrennte Substanz wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert. Bei Umkristallisation aus Äthanol wurden 6,5 g O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140⁰C erhalten.

Beispiel 13

Einer Suspension von 1,29 g S-Benzoylthiamin in 50 ml Wasser wurden 2 ml einer wäßrigen Lösung, mit einem Gehalt von 0,13 g Natriumhydroxyd unter Eiskühlung zugesetzt, worauf 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung filtriert wurde. Dann wurden 0,76 g Nicotinsäureanhydrid dem Filtrat in Teilmengen zugegeben, worauf 20 Minuten lang gerührt wurde. Dabei trennte sich ein viskoses öliges Produkt ab, das mit Chloroform extrahiert wurde. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Extraktion der Chloroformschicht mit verdünnter Salzsäure, Neutralisation der sich ergebenden wäßrigen Schicht mit Natriumbicarbonat, Rückextraktion dieser Schicht mit Chloroform. Waschen mit Wasser und Trocknen der Chloroformschicht, Abdestillation des Chloroforms, Kristallisation des öligen Rückstands durch Zusatz einer geringen Menge Äthanol und Umkristallisation aus Äthanol wurden 0,7 g O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140° C erhalten.

Beispiel 14

Einer Lösung von 3 g O-Benzoylthiaminchloridhydrochlorid in 20 ml Wasser wurden 7,9 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung zugegeben, worauf 30 Minuten lang stehengelassen wurde. Der Lösung wurden dann 1,9 g Nicotinoyläthylcarbonat in Teilmengen zugegeben, wobei die Reaktionsmischung alkalisch gehalten wurde; anschließend wurde während weiterer 30 Minuten gerührt. Die sich ci_facbende ölige Substanz wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform entfernt wurde. Bei Umkristallisation des Rückstands aus Alkohol wurden 2,1 g O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140" C erhallen.

Beispiel 15

Einer Lösung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid in 30 ml Wasser wurden 6 ml einer wäßrigen, 0,6 g Natriumhydroxyd enthaltenden Lösung unter Eiskühlung zugegeben, worauf 30 Minuten lang gerührt und dann 0,95 g Buttersäureanhydrid zugegeben wurden, wobei die Lösung durch gelegentlichen Zusatz von Natriumhydroxyd alkalisch gehalten wurde. 30 Minuten später wurde die abgeschiedene ölige Substanz mit Chloroform extrahiert. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Schütteln der Chloroformschicht mit 30 ml 10%iger Salzsäure, Neutralisation der Salzsäureschicht mit Natriumbicarbonat, Rückextraktion dieser Schicht mit Chloroform, Waschen der Chloroformschicht mit Wasser, Trocknen derselben über wasserfreiem Natriumsulfat, Konzentrierung, und Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Äthanol—Äther, wurden 0,63 g S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 99° C erhalten.

Beispiel 16

Unter Verwendung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid und 0,61 g Essigsäureanhydrid wurden die im Beispiel 15 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 0,82 g S-Acetyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 136 C erb alten wurden.

B e i s ρ i e 1 17

Unter Verwendung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid und 0,78 g Propionsäureanhydrid wurden die im Beispiel 15 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 0,68 g O-Nicotinoyl-S-propionylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 132° C erhalten wurden.

Beispiel 18

Unter Verwendung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid und 0,95 g Isobuttersäureanhydrid wurden die im Beispiel 15 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 0,68 g S-lsobutyroyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Sichmelzpunkt von 109 bis lirC erhalten wurden.

Beispiel 19

Unter Verwendung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid und 0,72 gn-Valerylchlorid wurden die im Beispiel 15 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 0,4 g O-Nicof'noyl-S-valerylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 95^CC erhalten wurden.

Beispiel 20

Einer Suspension von 5.9 g S-Nicotinoylthiamin in 50 ml Wasser wurden 6 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 0,6 g Natriumhydroxyd zugegeben, und nach anschließendem Rühren während 15 Minuten wurden 2,34 g Propionsäureanhydrid in Teilmengen zugesetzt. Während der Reaktion wurde die Reaktionsmischung durch gelegentliche Zugaben von wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann 20 Minuten lang gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit

Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichi wurde mit verdünnter Salzsäure geschüttelt und die wäßrige Schicht erneut mit Chloroform nach Neutralisation mit Natriumbicarbonat extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten Lösung von

Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und von Chloroform durch Destillation befreit. Bei Umkristallisation des erhaltenen Rückstands aus Äthanol—Äther wurden

4,1 g O-Nicotinoyl-S-propionylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 132° C erhalten.

Beispiel 21

Einer Suspension von 3,66 g S-Valeiylthiamin in 19 ml Pyridin wurden 1,8 g Nico inoylchlorid-hydrochlorid langsam unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Nach etwa 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde der Reaktionsmischung Hexan zugesetzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und erneut mit Chloroform extrahier·.. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Chloroform durch Destillation entfernt und der zurückbleibende rote kristaiiine Rückstand aus Äthanol—Äther umkristallisiert. Es wurden dabei 3 g farbloses, kristallines O-Nicotinoyl-S-valerylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 95⁰C erhalten.

Beispiel 22

Einer Suspension von 3,52 g S-Butyroylthiamin in 18 ml Pyridin wurden 1,8 g Nicolinoylchlorid-hydrochlorid allmählich unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Die nachfolgenden Behandlungen wurden in gleicher Weise, wie vorstehend im Beispiel 21 beschrieben, ausgeführt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt wurde. Es wurden dabei 2,5 g farbloses kristallines S - Butyroyl - O - nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 99° C erhalten.

Beispiel 23

Lnter Verwendung von 3,52 g S-lsobulyroylthiamin and 1,8 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid wurden die im Beispiel 21 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 2,8 g S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 11 Γ C erhalten wurden.

Beispiel 24

Unter Verwendung von 3,24 g S-Acetylthiamin und 1,8 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid wurden die im Beispiel 22 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 0,8 g S- Acetyl - O - nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 136^CC erhalten wurden.

Beispiel 25

Einer Suspension von 3,52 g S-Isobutyroylthiamin in 18 ml Pyridin wurden 2,3 g Nicotinsäureanhydrid allmählich unter Eisk.ühlung und Rühren zugegeben. Anschließend wurde das Pyridin bei tiefer Temperatur entfernt, und die durch Auflösen des Rückstands in Wasser gebildete Lösung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemachi;, worauf mit Chloroform extrahiert wurde. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformschicht konzentriert, und der Rückstand wurde aus Äthanol—Äther umkristallisiert, wobei 2 g S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111 C erhalten wurden.

Beispiel 26

Einer Lösung von 3.:> g O-Acetylthiaminhydrochlorid in 20 ml Wasüer wurden 10 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 1.1 g Nalriumhydroxyd zugesetzt, worauf 30 Minuten lang gerührt wurde. Der Lösung wurde Nicotinsäureanhydrid zugegeoen. wobei die Reaktionsmischung durch gelegentlichen Zusatz einer wäßrigen Natriumhydroxydlosung a'-kalisch gehalten wurde. Das Rühren wurde während weiterer 30 Minuten fortgesetzt, und d.e Reakt.onsmischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Schütteln der Chloroforrnschicht mit verdünnter Salzsäure, Neutralisation der salzsauren Base mit Natriumbicarbonat. Rückextraktion mit Chloroform, Trocknen der Chlorolormsch.cht über wasserfreiem Natriumsulfat, Abdestillation des Lösungsmittels, Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie auf Kieselsäuregel und Lmknstallisation des Produkts aus Äthanol —Äther wurden 1 2 ε O- Acetyl - S - nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107^C erhalten.

Beispiel 27

Einer Lösung von 8,23 g O-Propionylthiaininehloridhydrochlorid in 30 ml Wasser wurden 10 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 2.4 g Natrium-

hydroxyd unter Kühlung zugegeben, worauf nach Sättigung mit Natriumchlorid Nicotinsäureanhydrid und dann 20 ml Chloroform unter Kühlen und Rühren zugesetzt wurden. Nach 15 Minuten langem Rühren wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert.

Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Extraktion der Chloroformschicht mit verdünnter Salzsäure, Zusatz von Natriumbicarbonat zu der Salzsäureschicht, um sie alkalisch zu machen. Chloroformextraktion der dabei abgeschiedenen öligen Substanz, Trocknen der Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat, Abdestillation des Chloroforms und Reinigen des Rückstands durch Chrcmotographie auf Kieselsäuregel, wurden 3,2 g S-Nicotinoyl-O-propionylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115' C erhalten.

Beispiel 28

Einer Lösung von 4,4 g O-Valerylthiaminchloridhydrochlorid in 10 ml Wasser wurden 20 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 1,2 g Natriumhydroxyd unter Kühlen mit Eis zugegeben, worauf während ' 5 Minuten stehengelassen wurde. Nach Sättigung mit Natriumchlorid wurden zuerst 20 ml Chloroform und dann langsam 2,4 g Nicotinsäureanhydrid unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wurde während weiterer 30 Minuten fortgesetzt, und danach wurde die Chloroformschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde weiter mit Chloroform extrahiert, und die erhaltene Chloroformschicht wurde mit der zuerst abgetrennten Chloroformschicht vereinigt. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Schütteln der Chloroformschichl mit 5%iger Salzsäure, Rüclkextraktion der Salzsäureschicht, die mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht worden war, mit Chloroform, Trocknen der Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat, Abdestillation des Chloroforms, Reinigen von 3,5 g des erhaltenen Rückstands durch Chromatographie auf Kieselsäuregel und anschließende Umkristallisation aus Äther—Hexan, wurden 1,2 g weißes kristallines S-Nicotinoyl-O-valeirylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 8I⁰C erhalten.

Beispiel 29 Beispiel 34

Unter Verwendung von 4,3 g O-Butyroylthiaminchlorid-hydrochlorid und 2,4 g Nicotinsäureanhydrid wurden die im Beispiel 28 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 1,5 g weißes, kristallines O-Butyroyl-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94° C erhalten wurden.

Beispiel 30

10

Einer Lösung von 4,07 g O-Butyroylthiaminchloridhydrochlorid in 50 ml Wasser wurden 12 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 1,2 g Natriumhydroxyd unter Kühlen mit Eis zugegeben, worauf während 30 Minuten gerührt und 2,13 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid in Teilmengen zugegeben wurden. Während der Umsetzung wurde der Reaktionsmischung wäßriges Natriumhydroxyd zugesetzt, um sie alkalisch zu halten. Die Lösung wurde während weiterer 20 Minuten gerührt mit Natriumchlorid ausgesalzen und mit Chloroform extrahiert. Bei Behandlung der Chloroformschicht in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 26 beschrieben, wurden 1,5 g O-Butyroyl-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94^ C erhalten.

Beispiel 31

Einer Suspension von 5,28 g S-Butyroyllhiamin in 50 ml Wasser wurden 6 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 0,6 g Natriumhydroxyd zügesetzt, worauf 20 Minuten gerührt und 4.1 g Nicotinsäureanhydrid in Teilmengen zugegeben wurden, während die Reaktionsmischung alkalisch gehalten wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung während 20 Minuten gerührt, mit Natriumchlorid ausgesalzen und mit Chloroform extrahiert. Bei Behandlung des Chloroformextrakts in ähnlicher Weise, wie vorstehend im Beispiel 28 beschrieben, wurden 1,8 g O- Butyroyl - S - nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94' C erhalten.

Beispiel 32

Einer Suspension von 4 g S-Nicolinoylthiamin in 30 ml Pyridin wurden 1,3 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatür wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und die wäßrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Behandlung der wäßrigen Schicht mit Kohlenstoff-Entfärbungsmittel, Neutralisation derselben mit Natriumbicarbonat. Extraktion mit Chloroform, Waschen der Chloroformschicht mit Wasser, Trocknen derselben über wasserfreiem Natriumsulfat, Konzentrierung und Reinigung des sich ergebenden Rückstands von 2,6 g durch Chromatographie auf Kieselsäuregel und nachfolgender Umkristallisation aus Äthanol—Äther wurden 1,5 g O-Acetyl-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107⁰C erhalten. ,

Beispiel 33

Unter Verwendung von 4 g S-Nicotinoylthiamin und 1,5 g Propionsäureanhydrid wurde die im Beispiel 32 beschriebene Arbeitsweise wiederholt, wobei 1,2 g S-Nicotinoyl-O-propionyllhiamin mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115 C erhalten wurden. Unter Verwendung von 3,94 g S-Nicotinoylthiamin und 1,1 g Propionylchlorid wurde die im Beispiel 32 beschriebene Arbeitsweise wiederholt, wobei 0,9 g S-Nicotinoyl-O-propionylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115° C erhalten wurden.

Beispiel 35

Unter Verwendung von 4 g S-Nicotinoylthiamin und 1,9 g Buttersäureanhydrid wurde die im Beispiel 32 beschriebene Arbeitsweise wiederholt, wobei 1,5 g O- Butyroyl - S - nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94⁰C erhalten wurde.

Beispiel 36

Einer Suspension von 53,5 g S-Benzoylthiamin in 268 ml Pyridin wurden 27,12 g Nicotinoylchloridhydrochlorid unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zuerst homogen, und unmittelbar danach begannen sich Kristalle abzuscheiden. Nach Stehen über Nacht wurden die Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei 37 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin-monohydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 180^p C (Zersetzung) erhalten wurden.

Danach wurde die Mutterlauge der Umkristallisation konzentriert, der erhaltene Rückstand mit Chloroform gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei 18 g des gleichen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 180° C (Zersetzung) erhalten, wurde. Die Gesamtausbeute betrug 55 g.

Beispiel 37

Einer Suspension von 3,5 g S-lsobutyroylthiamiii in 7 ml Pyridin wurden 1,78 g Nicotinoylchloridhydrochlorid langsam unter Eiskühlung und Rührer zugegeben. Nach Stehen während etwa 2 Stunder wurde eine große Menge an Hexan der Reaktions mjschung zugesetzt, und das dabei gebildete unlösliche ölige Material wurde gründlich mit Hexan gewaschen wobei es allmählich kristallisierte. Bei Umkristalli sation der so erhaltenen Kristalle aus Äthanol—Was ser wurden 4,1 g S-lsobutyroyl-O-nicotinoylthiamin monohydrochlorid (Monohydrat) mit einem Schmelz punkt von 155 bis 158 C erhalten.

Beispiel 38

Einer Lösung von 2,29 g S-Isobutyroyl-O-nicotir oyltheamin in 25 ml Äthanol wurden 0,42 ml (1 Mo Äquivalent) 37%iger Salzsäure zugesetzt, und da Lösungsmittel wurde abgestilliert. Der Rückstan war kristallisiert und ergab bei Umkristallisation ai Isopropanol eine Ausbeute von 2,47 g S-lsobutyroy O-nicotinoylthiamin - monohydrochlorid (Monoh} drat) mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 158°(

Bei Verwendung von 0,84 ml (2 Mol-Äquivalcn der 37%igen Salzsäure bei dem vorstehend beschri benen Verfahren ergab sich S-lsobutyroyl-O-nicotii oylthiamin-dihydrochlorid-(monohydrat) mit eine: Schmelzpunkt von 138 bis 139" C.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden SaI: unter Verwendung der jeweils entsprechenden Sau erhalten:

Monohydrobromid-(monohydrat) F. = 138—140⁰C

(Zersetzung)
Dihydrobromid F. = 186—187⁰C

(Zersetzung)

Mononitrat F. = 124—128°C

Dinitrat F. = 151—153°C

(Zersetzung)

Monohydrojodid F. = 150— 152⁰C

Dihydrojodid-(monohydrat) F. = 157—158,5^DC

(Zersetzung)

Maleat F. = 130— 132°C

Succinat F. = 122—125°C

Beispiel 39

Eine Lösung von 229 g S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin in 5 ml 1 η-Salzsäure wurde tropfenweise einer anderen Lösung von 0,93 g Amsonsäure in 5 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung unter Rühren zur Bildung einer kristallinen Ausfällung zugesetzt. Die Ausfällung wurde abfiltriert, wobei 3,22 g S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiaminamsonat -(monohydrat) mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 140° C (Zersetzung) erhalten wurden.

Bei Ersatz der Amsonsäure durch Embonsäure in dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurde S-lsobutyroyl - O - nicotinoylthiaminembonat mit einem Schmelzpunkt von 80⁰C erhalten.

Beispiel 40

Einer Lösung von 4,3 g O-Isobutyroylthiaminchloridhydrochlorid in 10 ml Wasser wurden 20 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 1,2 g Natriumhydroxyd unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Nach wenigen Minuten Rühren wurde die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt, worauf zuerst 20 ml Chloroform und dann langsam 2,4 g Nicotinsäureanhydrid unter Rühren zugegeben wurde. Nach 30 Minuten wurde die Chloroformschicht abgetrennt und die verbleibende wäßrige Schicht erneut mit Chloroform extrahiert. Beide Chloroformschichten wurden vereinigt und mit 5%iger Salzsäure extrahiert. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Neutralisation der erhaltenen wäßrigen Schicht mit Natriumbicarbonat, Extraktion mit Chloroform, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, Abdestillation des Lösungsmittels, wurde der Rückstand über Kieselsäuregel chromatographiert und die EIuierung mit 2% Methanol enthaltendem Chloroform ausgeführt. Das Eluat wurde konzentriert, und die erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol—Äther unter Bildung von 1,0 g O-Isobutyroyl-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 9TC umkristallisiert.

Beispiel 41

Einer Lösung von 5 g O-Nicotinoylthiaminchloridhydrochlorid in 35 ml Wasser wurden 13 ml einer

wäßrigen, 10%igen Natriumhydroxydlösung zugesetzt, worauf während 30 Minuten stehengelassen wurde. In diese Lösung wurde eine Chloroformlösung mit einem Gehalt von 2,7 g S-Benzoyl-N,N-dimethyldithiocarbamat tropfenweise unter Rühren einge-

bracht, wobei das Rühren während einer weiteren Stunde fortgesetzt wurde. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Bei Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol wurden 4,5 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158° C erhalten.

Beispiel 42

Einer aus 5 g O-Benzoylthiaminchlorid-hydrochlorid in 20 ml Wasser gebildeten Lösung wurden 13 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung zugegeben, worauf während 30 Minuten stehengelassen wird. Anschließend wurde der Lösung 2,7 g S-Nicotinoyl - N,N - dimethyldithiocarbamat in Teilmengen und unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Schütteln der Chloroformschicht mit 10%iger Salzsäure, Entfärbungsbehandlung der erhaltenen wäßrigen Schicht mit Aktivkohle, Neutralisation mit Natriumbicarbonat, erneute Chloroformextraktion der so ausgefällten Substanz, Trocknen der Chloroformschicht, Entfernung des Chloroforms durch Destillation und Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol wurden 4 g O- Benzoyl - S - nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140° C erhalten.

Beispiel 43

Einer Lösung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Wasser und 20 ml Äthanol wurden 6 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 0,6 g Natriumhydroxyd unter Eiskühlung zugegeben worauf während 30 Minuten gerührt wurde. Der Lösung wurden dann 1,3 g 2,4 - Dinitrophenylisobutyrat zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde Wasser der Reaktionsmischung zugesetzt, und die so abgetrennte ölige Substanz wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit 30 ml 10%iger Salzsäure geschüttelt, die sich ergebende Salzsäureschicht mi¹ Natriumbicarbonat neutralisiert, erneut mit Chloro form extrahiert und die Chloroformschicht mit Wassci gewaschen, getrocknet und konzentriert. Bei Um kristallisation des Rückstands aus Äthanol—Äthe wurden 1,5 g S- Isobutyroyl - O - nicotinoylthiamii mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 99° C erhallen

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Diacylthiamine der allgemeinen Formel

N=C-NH,

CHO

CH₃-C C-CH₁-N

Il Il " \

N—C—H C = C

S —R

(D