DK141905B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af sulfonsyresalte af acylcholiner. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af sulfonsyresalte af acylcholiner. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141905B DK141905B DK310374AA DK310374A DK141905B DK 141905 B DK141905 B DK 141905B DK 310374A A DK310374A A DK 310374AA DK 310374 A DK310374 A DK 310374A DK 141905 B DK141905 B DK 141905B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- preparation
- sulfonic acid
- reaction
- sulfonate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/33—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
- C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
- C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT H1905 \Ra/ DANMARK (6,) lntcl·3 t 0°7 c mm «(21) Ansøgning nr. 5105/74 (22) Indleveret den 11 . JUTL· 19^ (23) Løbedag 11. jun. 197^ (44) Ansøgningen fremlagt og _ oq fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 14· jul · 1
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den 12. jun. 1975# 65551/75, J?
20. jun. 1975# 68724/75# JP
<71) TOYAMA. CHEMICAL CO. LTD, 18, 1-chome, Kayaba-cho, Nihonbashi, Chuo-ku,
Tokyo, JP.
(72) Opfinder: Koji Miura, 2, 5-2, Ishibiki, Kanazawa-shi, Ishikawa-ken, JP: Noboru Takagawa, 1-10, Kaminhonmachi, Toyama-shi, Toyama-ken, JP:
Yasuyuki Suzuki, 594-1', Ooizumi, Toyama-shi, Toyama-ken, JP: Yuji Matsumoto, 60-4, FujinokL, Toyama-shi, Toyama-ken, JP.
(74) Fuldmægtig undar sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af sulfonsyresalte af acyl= choliner.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af sulfonsyresalte af acylcholiner.
Tidligere har ansøgeren fundet, at forbindelser med følgende almene formel (I) har en aktiverende virkning på fordøjelses-funktionen (japansk patentansøgning nr. 127*605/70 og nr. 79.005/71, britisk patent nr. 1*556.550, tysk patent nr. 2.165*121) 2 141905 ν 0 ir- (CH ) irC^C^OCOCH-R-1 X<C·* ________ I 2
OCOR
1 2 hvori R er en lavere alkylgruppe, R er en methylgruppe og X er e.t halogenatom.
Det har imidlertid vist sig, at disse forbindelser (i) har ulemper, der forårsager nedbrydning på grund af fugtighed absorberet til forbindelsen, idet denne er stærkt hydroskopisk, når den fremstilles i tablet eller anden dosisform.
Som et resultat af studier har ansøgeren nu overraskende fundet hidtil ukendte sulfonsyresalte af acylcholiner med den i krav l*s indledning angivne formel (II), der er mindre hygroskopiske, og som er stabile, når de fremstilles i dosisform, samt udviser en ækvivalent farmakologisk virkning, når de sammenlignes med de tidligere forbindelser (i).
Ved opfindelsen tilvejebringes en analogifremgangsmåde, der er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del angivne.
Fremgangsmåde (a) kan illustreres ved hjælp af følgende reaktions skema: <£> 3Ø f - i ' niØ 'I (CHj,RCHoCHo0H · R ->1 (CH^RCIkCH-OCOCffir . R·5 • 3 3 2 2 y, r i i 3 3 2 2 .
-L _ n R CHGOY I 2 n i DOOR"1 n n I 2 -1
000R
(III) (IV) (II) 12 3 hvori Y betegner en reaktiv gruppe, R , R og R og n har den i krav l*s indledning angivne betydning.
141905 3
Fremgangsmåde (b) kan illustreres ved hjælp af følgende reaktionsskema: , , Γ 0 ni ?0 n (CH^NCHgCHgOCOCffir R^(CH3)n (CH^NCH^H^COCHR1 . R5 I 2 -^ ^ 2 OCOR^ ' OCOR^ (v) (VI) (II) 1 o ^ hvori R , R , R og n har den i krav lfs indledning angivne betydning.
Fremgangsmåde (c) kan illustreres ved hjælp af følgende reaktionsskema: Γ Θ 1* TO Θ i 1'5r (CHjJcHoCHo0C0CHRX . R5 n(R?C0Y) (ΟΗ,),ΝΟΗ2ΟΗ2ΟΟΟ^λ R^
3 3 2 2 i -i-> o 0 t I
OH J n OCOR jn (VII) (VIII) (II) 1 . 2 ^ hvori R , R , R , n og Y har den i krav l's indledning angivne betydning.
R1 og R2 i forbindelserne (II, IV, V, VII og VIII) er alkyl-grupper, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl og pentyl.
R'’ i forbindelserne méd formlen II, III, VI og VII angiver monosulfonsyredelen eller disulfonsyredelen. Monosul-fonsyredelen omfatter f.eks. arylsulfonsyre, såsom benzensul-fonsyre, toluen-2-sulfonsyre, toluen-4-sulfonsyre, naphthalen-1-sulfonsyre, naphthalen-2-sulfonsyre, camphor-3-sulfonsyre, camphor-8-sulfonsyre og camphor-10-sulfonsyre. Disulfonsyren kan f.eks. være en aryl-disulfonsyre, såsom benzen-l,3-disul-fonsyre, toluen-3,5-disulfonsyre, naphthalen-l,5-disulfonsyre, naphthalen-2,6-disulfonsyre, naphthalen-2,7-disulfonsyre. (I ovennævnte sulfonsyrer kan arylgruppen være substitueret med 141905 4 nitro, alkyl med 1 til 5 carbonatomer eller halogen).
Egnede reaktive derivater svarende til forbindelserne med formlen IV og VIII omfatter for eksempel syrehalogenider, syreanhydrider eller de blandede syreanhydrider med andre syrer, såsom toluen-4-sulfonsyre eller ethylchlorcarbonat.
Endvidere opnås snifonsyresaltene af acylcholinerne med formel III, der anvendes som udgangsmateriale ved metode a), nemt ved at omsætte dimethylaminoethanol med et methylsulfonat (VI).
Endvidere opnås cc-alkanoyloxy-a-alkyleddikesyredimethylamino-ethylestrene med formlen V, der skal anvendes som udgangsmateriale i metode b), nemt ved at omsætte dimethylaminoethanol med et a-alkanoyloxy-a-alkyleddikesyrehalogenid .
Endvidere opnås oc-hydroxy-a-alkyleddikesyre-trimethylammonium-ethylestersulfonat erne svarende til formel VII ved at omsætte a-hydroxy-a-alkyleddikesyre-dimethylaminoethylestere med methylsulfonat er (VI).
Ved udførelse af metode a) omsættes forbindelser med formlen III og IV i et inert opløsningsmiddel, medens der opvarmes, eller forbindelsen med formlen III opløses i overskud af forbindelsen med formlen IV, og omsættes under opvarmningen.
Som inert opløsningsmiddel kan anvendes chloroform, dioxan, acetone og acetonitril. Reaktionstemperaturer på 50 - 100° G er egnede, og reaktionen forløber i 2 - 5 timer. Efter afslutning af reaktionen henstår reaktionsblandingen ved stuetemperatur for at aflejre krystaller. Således opnås det ønskede produkt II i form af krystaller ved filtrering af de bundfældede krystaller.
Ved udførelse af metode b)blandes forbindelsen med formlen V og 5 1A1905 VI, og omsættes i nærværelse eller fravær af et inert opløsningsmiddel. Som inert opløsningsmiddel foretrækkes det for eksempel' at anvende ethere, ketoner, alkoholer og carbonhydrider, og reaktionen foregår ved en temperatur på 20 - 100° C i 1 - 2 timer. Herefter henstår reaktionsblandingen ved stuetemperatur til hundfældning af krystaller. Det ønskede produkt opnås ved filtrering af de bundfældede krystaller.
Ved udførelse af metode c) opløses forbindelsen med formlen VII og VIII i nærværelse af et inert opløsningsmiddel, eller forbindelsen med formlen VII opløses i overskud af forbindelsen VIII og omsættes med eller uden organisk base, såsom pyridin eller triethylamin. Som inert opløsningsmiddel kan for eksempel anvendes chloroform, dioxan, acetone og acetonitril. Der foretrækkes en temperatur mellem 50 og 100°C. Efter reaktionen henstår reaktionsblandingen ved stuetemperatur for at aflejre krystaller.
Når reaktionen endvidere udføres under anvendelse af overskud af forbindelsen med formlen VIII, kan man efter reaktionen for eksempel ekstrahere overskud af forbindelsen med formlen VIII og et biprodukt, der dannes ved reaktionen,ved at tilsætte diethylether til reaktionsblandingen. Den tiloversblevne opløsning henstår tinder afkøling, hvorved der udfældes krystaller af det ønskede produkt II. Herefter opnås rene krystaller ved filtrering.
De omhandlede forbindelser med den almene formel II opnås således ved en af metoderne a), b) og c) ifølge den foreliggende opfindelse i særdeles høj renhed. Om nødvendigt kan produkterne omkrystalliseres med opløsningsmidler Såsom acetone og ethylalkohol til opnåelse af helt rene krystaller.
141905 6
De farmakologiske virkninger, toxiciteten og stabiliteten (fremtræden, hygroskopiske egenskaber og dekomponeringshas-tighed) af de omhandlede produkter vil blive beskrevet som følger: (A) Virkning på isoleret museileum og hygroskopiske egenskaber.
7 141905
TABEL I
/ _ S
Θ . ,¾ (c^J^NCHgOiycocm * i5 ocor2 „ ____L-iL·.-- s2
Hygroskopiske egenskaber *1 Eugtig-
Vlrkning på Til- bedsab-EORBINDELSE isoleret: stand sorpti- museileum > onsgrad ir. R1 R2 R5 n 1*5 CH, CH, Cl 1 ++++ Hen- 20,0 i 3 3 fly- ch2so5 . dende
Del- 2 OH, OH, (oH _c>ch I 1 +++ vls 5,0 % d o 3| hen- dende SO, 3 OH- OH, ^ 1 ++++ Sta- 0,2 ø 5 5 ^ bil SO, 4 CH, CH, 1 ++++ Sta- 0,1 jt 5 3 ψ bil 5 CH, CH, (O®-305 1 +++ Sta- 0,4 9^ 3 3 Ml 6 CH, CH, (pip) 2 ++-H- Sta- 0,07# 3 3 Jo fcil bu3 7 CH3 CH3 jSféjT30? 2 ++++ Sta- 0,7 £ SO^ M1 S°3 8 CH, C0H, (θ') 1 ++++ Sta- 0,5 # 5 2 5 Y bil 0h5 S03 9 CH, σ,Η7 © 1 +++ Sta- 0,6 £ 3 3 ί I ν,-f η CH5 011 10 CH, CX 2 ++++ Sta- 0,3 # 3 2 5 én bil __2115___ 8 141905 *1: Her er angivet det kontrastive forhold i en koncentration på 1 x 10-5 g/mi for hver forbindelse, idet 1 x 10~^ g/ml acetylcholinchlorid svarer til en 100% ileum-kontraktion. Gradueringen er sket efter følgende skala: 10 - 30 % + 30 - 50 % ++ 50 - 80 % +++ 80 - 100 % κ ι -t *2: Dette henfører til krystallens tilstand og variationen af vægten efter henstand i 24 timer ved en fugtighed på 80 % og ved 18° C.
*3: Forbindelsen er a-acetoxy-a-methyleddikesyre-dimethyl- aminoethylester, methochlorid.
(B) Virkning på henholdsvis isoleret museileum og stimulerende virkning på tyndtarmen og maven hos marsvin in vivo.
TABEL II
si Kil sill .
Virkning på Stimulerende virkning Stimulerende virkning
Forb. isoleret museileum på tyndtarm hos mar- på mave hos mar-nr. svin in vivo svin in vivo [ED50(M)1 [mg/kg(P.O.)] [mg/kg(P.O.)]
Ach1 - 150 ingen virkning 150 ingen virkning -5 1 1,06 x 10 150 virkningsfuld 150 virkningsfuld -5 4 1,40 x 10 150 virkningsfuld 150 virkningsfuld -5 6 1,57 x 10 150 virkningsfuld 150 virkningsfuld
Kontrolforbindelse; acetylcholin forskellig fra 3 H tabel 1.
141905 9 xl : Målt ved Magnus-metode. Beregnet ved sammenligning med a>7 kontraktionen af Ach ved 1 x 10 g/ml som 100 #.
xll : Målt ved metoden beskrevet i Z. Biol. 61, 67 (1913).
xlll: Målt ved Ballon-teknik.Carlson, A. J. (1916): The control of hunger in health and disease. The Univ. of Chicago Press, Chicago.
(C) Virkningen af et trækulsmåltid med hensyn til gastro-intestinalmobilltet hos mus, og den akutte toxicitet på mus.
Tabel III
Forbindel- Fremdrivningsvirkning på Akut toxicitet på mus se nr. et trækulsmåltid xl ____________ [mg/kg (S.C.)] LD50 g/kg (P.O.) LD^Q mg/kg (S.<3
Ach ' 30 110 i> 3 170 1 20 120 i» 6,8 576 4 20 115 Jt >10 625 6 20 114 $ >15 826 x) Kontrolforbindelsen xl: Forbindelserne blev indgivet subkutant til mus, der havde fa stet i 17 timer. Efter 20 minutter indgaves trækulssuspensionen, og efter yderligere 20 minutter blev tarmen isoleret. Forholdet mellem den længde, som trækullet var transporteret og den totale længde af tarmkanalen (fra pylorus til anus ), beregnedes sammenlignet med kontrolgrupper .
(D) Fugtighedsabsorptionsgrad og dekompositionsgrad.
Tabel IV viser fugtighedabsorptionsgraden og dékompo-sitionsgraden for hver forbindelse, efter at denne var holdt ved 35° C og en fugtighed på 55 % i 10 dage.
10 141905
Tabel IV
Forbindel- Tilstand Fugtighedsabsorp- Nedbrydningsse nr. tionsgrad' * I grad s II
1 henflydende 30,0 % 25,0 $ 4 stabil 0,6 $ 0,5 1° 6 stabil 0,1 % 0,2 fa
* I : Fugtighedsabsorptionsgrad {%) = —Forøget vægt — χ iqO
Vægt før henstand k II: Nedbrydningsgrad efter metoden beskrevet i (Hestrin S., J. Biol., Chem., 180, 249 (1949)).
Nedbrydningsgrad (%) = 1 -Γ-Absorbans af prøve_ x 100 |_Absorbans af standardopløsning
Som det ses af tabellerne I til IV har de omhandlede forbindelser en særdeles stor og åbenbar stimulerende virkning i fortyndet opløs- —5 ning op til en'koncentration på 10 , og selv om de indgives i mæng der, der er mindre end den effektive mængde for Ach (kontrolforbindelsen), viser de opnåede forbindelser tilstrækkelige virkninger både på tyndtarmen og maven. Endvidere har de omhandlede forbindelser en stærkere fremdrivningsvirkning på trækulsmåltid end den kendte Ach, og også den akutte toxicitet er ekstrem lav.
Endvidere ses det, at den tidligere kendte forbindelse a-acetoxy-a-methyleddikesyre-dimethylaminoethylmethochlorid (nr. 1) er henflydende og nedbrydes delvis hvorimod de omhandlede forbindelser meget vanskeligt absorberer fugtighed og er særdeles stabile.
Følgende eksempler illustrerer nærmere den foreliggende opfindelse.
11 141905
Eksempel 1
Fremstilling af a-acetoxy-cc-methyleddikesyre-trimethylam-moniumethylesterbenzensulfonat_ 3 g cholinbenzensulfonat (opnået véd at omsætte methylbenzen-sulfonat med dimethylaminoethanol) suspenderedes i 15 ml acetone, hvortil sattes 3,7 g diacetylmælkesyreanhydrid, og dernæst kogtes blandingen i 4 timer med tilbagesvaling. Derefter afkøledes reaktionsblandingen. Dernæst tilsattes 8 ml diethylether, og opløsningen henstod natten over til aflejring af krystaller. De bundfældede krystaller opsamledes ved filtrering. Der opnåedes således 3,7 g (86 $>) af det ønskede produkt, der havde et smeltepunkt på 96 - 99° C.
Eksempel 2
Fremstilling af a-acetoxy-a-methyleddikesyre-trimethylam-moniumethylester-toluen-4-sulfonat____ 3 g cholintoluen-4-sulfonat (opnået ved at omsætte methyl-toluen-4-sulfonat med dimethylaminoethanol) suspenderedes i 15 ml acetone, 4 g blandet syreanhydrid, opnået ved at omsætte acetylmælkesyre med ethylchlorcarbonat, tilsattes, og blandingen kogtes med tilbagesvaling i 3 timer. Efter reaktionen afkøledes reaktionsopløsningen til stuetemperatur, og opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk, og de fremkomne krystaller opsamledes ved filtrering. Der opnåedes således 3,1 g (75 %) af det ønskede produkt, der havde et smeltepunkt på 106 - 109° C. Når dette omkrystalliseredes fra acetone, opnåedes der et oprenset produkt, der havde et smeltepunkt på 108 - 110° C.
Eksempel 3
Fremstilling af a-acetoxy-a-methyleddikesyre-trimethylam-moniumethylester-Dl-camphor-lO-sulfonat_ 3,3 g cholin-DL-camphor-10-sulfonat suspenderedes i 10 ml 12 141905 acetone, hertil sattes 3,8 g diacetylmælkesyreanhydrid, og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter reaktionen afkøledes neaktionsopløsningen ved stuetemperatur. Dernæst fjernedes opløsningsmidlet i vakuum. Herefter tilsattes 8 ml ethylacetat, og opløsningen henstod natten over til udfældning af krystaller. Disse opsamledes ved filtrering. Som resultat opnåedes der 3,5 g (78 $) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 153 - 156° C.
Eksempel 4
Fremstilling af bis-[a-acetoxy-a-methyleddikesyre-trimethyl-aTninoniumethylester 1-naphthalen-l, 5-disulfonat___ 5,2 g cholin-naphthalen-1,5-disulfonat suspenderedes i 30 ml acetonitril, hvorefter der tilsattes 10 g mælkesyreanhydrid-diacetat. Blandingen kogtes i 3 timer, herefter henstod blandingen ved stuetemperatur til udfældning af det ønskede produkt.
De opnåede krystaller opsamledes ved filtrering, og der opnåedes 5,5 g (76 i*) af det ønskede produkt, der havde et smeltepunkt på 189 - 191° C.
Eksempel 5
Fremstilling af a-butyryloxy-a-methyleddikesyre-trimethylam-moniumethylester-toluen-4-sulfonat__ 3 g cholin-toluen-4-sulfonat suspenderedes i 8 ml dioxan, og der tilsattes 2 g butyryllactoyl.
Chloridet tilsattes, og reaktionen varede 2 timer ved 80° G.
Herefter afkøledes blandingen til stuetemperatur, og opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk til opnåelse af en remanens. Herefter tilsattes 8 ml diethylether, og opløsningen henstod natten over til udfældning af krystaller. Som et resultat opnåedes der 3,3 g (72 e/o) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 91 - 94° C.
13 141905
Eksempel 6
Fremstilling af a-acetoxy-a-methyleddikesyre-trimethylam-moniumethyle ster-toluen-4-sulfonat. ^
3 g chlolin-toluen-4-sulfonat suspenderedes i 10 ml acetone, og dernæst sattes det blandede syreanhydrid, opnået fra 1,5 g acetylmælkesyre, 2,2 g toluen-4-sulfonylchlorid og 1,5 g tri-ethylamin dertil, og der omsattes yderligere 1 time ved 50 -60° C. Herefter tilsattes 30 ml diethylether til opløsning af de opløselige stoffer. Etherfasen fjernedes til opnåelse af den olieagtige remanens. Denne henstod natten over ved stuetemperatur til udfældning af krystaller. Der opnåedes 2,5 g (61 fi) af det ønskede rene produkt, der havde et smeltepunkt L
på 109 - 110° C ved omkrystallisation af de aflejrede krystaller fra acetone.
4 -
Eksempel 7
Fremstilling af a-acetoxy-a-methyleddikesyre-trimethylam-moniumethylester-benzensulfonat___ 5 g a-acetoxy-a-methyleddikesyre-dimethylaminoethylester opløstes i 20 ml acetone, og der tilsattes 4,3 g methylbenzen-sulfonat. Reaktionen gik frem ved hjælp af den exoterme reaktion. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur, og de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering. Som et resultat opnåedes 8,8 g (95 $>) af det ønskede produkt, der havde et smeltepunkt på 100 - 103° C.
Eksempel 8
Fremstilling af a-acetoxy-a-methyleddikesyre-trimethylam-moniumethylester-toluen-4-sulfonat________ 20 g a-acetoxy-a-methyleddikesyre-dimethylaminoethylester opløstes i 30 ml acetone. Der tilsattes gradvis 19 g methyl-
14 14190S
toluen-4-sulfonat til opløsningen under afkøling. Reaktionen fortsattes ved den exoterme reaktion. Reaktionsopløsningen henstod til afkøling og udfældning af krystaller. Som et resultat opnåedes 3,6 g (90 ¢) af det ønskede produkt, der havde et smeltepunkt på 108 - 110° C ved filtrering af de udfældede krystaller. Da produktet omkrystalliseredes fra acetone, opnåedes det ønskede produkt med et smeltepunkt på 109 - 110° C.
Eksempel 9
Fremstilling af a-acetoxy-a-methyleddikesyre-trimethylam-moniume thyle ster-DIi-eamphor-10-sulfonat_ · 5 g methyl-DL-camphor-lO-sulfonat opløstes i 20 ml ethylacetat, og 4 g a-acetoxy-a-methyleddikesyre-dimethylarninoethylester sattes dertil, og der omsattes ved 50 - 60° C i 10 minutter.
Efter reaktionen henstod opløsningen til afkøling med henblik på udfældning af krystaller. Som et resultat opnåedes 7,5 g (84 $>) af det ønskede produkt, der havde et smeltepunkt på 153 - 156° G ved filtrering af de aflejrede krystaller.
Eksempel 10
Fremstilling af a-acetoxy-a-methyleddikesyre-trimethylam-moniumethylester-naT)hthalen-2-sulfonat_ 2,2 g me thyl-naph thalen-2“-sulf onat opløstes i 10 ml ethylacetat, og der tilsattes 2 g oc-acetoxy-a-methyleddikesyre-dimethylamino-ethylester, og reaktionen forløb ved 50 - 60° C i 10 minutter.
Efter omsætningen henstod den fremkomne reaktionsopløsning til afkøling for at udfælde krystaller. Som et resultat opnåedes 3,1 g (70 $>) af det ønskede produkt, der havde et smeltepunkt på 90 - 96° 0 ved filtrering af de aflejrede krystaller. Når disse omkrystalliseredes fra acetylacetat opnåedes det rene produkt med et smeltepunkt på 94 - 97° G.
15 141905
Eksempel 11
Fremstilling af bis-[a-acetoxy-a-methyleddikesyre-trimethyl-ammoniumethvlester1-naphthalen-l.5-disulfonat_ 5 g methyl-naphthalen-1,5-disulfonat suspenderedes i 40 ml acetonitril, 6,5 g a-acetoxy-a-methyleddikesyre-dimethylamino-ethylester. Opløsningen opvarmedes i 30 minutter ved 50 -55° C. Herefter henstod reaktionsopløsningen til afkøling for at udfælde krystaller. Som et resultat opnåedes 10 g (87 %) af det ønskede produkt, der havde et smeltepunkt på 189 -191° C ved filtrering af de aflejrede krystaller.
Eksempel 12
Fremstilling af bis-[a-acetoxy-a-methyleddikesyre-trimethyl-ammoniumethylester l-naphthalen-2,6-disulfonat___ 5 g methylnaphthalen-2,6-disulfonat suspenderedes i 40 ml acetonitril, og der tilsattes 6,5 g a-acetoxy-a-methyleddike-syre-dimethylaminoethylester. Reaktionen og efterbehandlingen udførtes på samme måde som i eksempel 6, og der opnåedes 10,5 g (91 ί>) af det ønskede produkt, der havde et smeltepunkt på 227 - 230° C. Når dette omkrystalliseredes fra methylalkohol, opnåedes et rent produkt med et smeltepunkt på 228 - 230° C.
Eksempel 13
Fremstilling af bis-[a-propionyloxy-a-methyleddikesyre-trimethylammoniumethylester1-naphthalen-l.5-disulfonat 3 g methyl-naphthalen-1,5-disulfonat suspenderedes i 20 ml ethylalkohol. Hertil sattes 4 g a-propionyloxy-a-methyl-eddikesyre-dimethylaminoethylester, og der omsattes i 30 minutter ved 40 - 50° C, og 10 ml ether tilsattes. Den opnåede reaktionsblanding henstod natten over ved stuetemperatur til aflejring af krystaller. Der opnåedes herved 5,8 g (83 $>) 16 141905 af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 120 - 123° C ved filtrering af de aflejrede krystaller.
Eksempel 14
Fremstilling af a-propionyloxy-a-methyleddikesyre-trimethyl-ammoniumethvle ster-toluen-4-sulfonat
Til 5 g a-hydroxy-a-methyleddikesyre-trimethylammoniumethyl-ester-toluen-4-sulfonat med et smeltepunkt på 106 - 108° C (opnået ved at omsætte dimethylaminoethyllactat med methyl-toluen-4-sulfonat), sattes 15 ml propionsyreanhydrid og 1 ml pyridin, og der omsattes ved 100° C i 3 timer. Herefter hen-stod til afkøling. Der tilsattes 30 ml diethylether for at ekstrahere urenheder fra reaktionsopløsningen. Dernæst fjernedes diethyletherfasen, og der opnåedes en olieagtig remanens. Denne henstod natten over i køleskab til opnåelse af 4,8 g (83 $) af det ønskede rå produkt med et smeltepunkt på 84 - 88° C.
Produktet omkrystalliseredes fra ethylacetat, og der opnåedes et oprenset produkt med et smeltepunkt på 87 - 90° O.
Eksempel 15
Fremstilling af a-butyryloxy-a-methyleddikesyre-trimethyl-ammoniumethylester-toluen-4-sulfonat 5 g a-hydroxy-a-methyleddikesyre-trimethylammoniumethylester-toluen-4-sulfonat tilsattes 15 ml smørsyreanhydrid og 1 ml pyridin. Herefter behandledes på samme måde som i eksempel 8, og der opnåedes 4,7 g (79 %) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 95 - 97° C.
Claims (2)
17 141905 Patentkrav :
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af sulfonsyre-salte af acylcholiner med den almene formel: ® i -z **© ( CH^ ) ,NCH„ CH„ OCOCH-RX · RD 3 3 é 2 i 0C0R2 n 11 12 z hvori R og R betegner alkyl med 1-5 carbonatomer, Rv betegner resten af en arylsulfonsyre med 6 eller 10 carbonatomer, camphersulfonsyre eller aryldisulfonsyre med 6 eller 10 carbonatomer, der kan være substitueret med en eller flere substi-tuenter valgt blandt nitro, alkyl med 1-5 carbonatomer og halogen, og n er 1 eller 2, kendetegnet ved, at man a) omsætter et sulfonsyresalt af cholin med formlen: Θ 3n0 (CH3)3NCH2CH20H n * R^ XII z hvori R·' og n har den ovenfor anførte betydning, med et reaktivt derivat af en α-alkanoyloxy-oc-alkyleddikesyre med den almene formel: R1CH-C00H I o IVa OCOR^ 2 hvori R og R har samme betydning som defineret ovenfor, eller b) omsætter en a-alkanoyloxy-a-alkyleddikesyre-dimethylaminoethyl- ester med den almene formel : ........
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6533173A JPS5221490B2 (da) | 1973-06-12 | 1973-06-12 | |
| JP6533173 | 1973-06-12 | ||
| JP6872473 | 1973-06-20 | ||
| JP6872473A JPS551251B2 (da) | 1973-06-20 | 1973-06-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK310374A DK310374A (da) | 1975-02-03 |
| DK141905B true DK141905B (da) | 1980-07-14 |
| DK141905C DK141905C (da) | 1980-11-24 |
Family
ID=26406472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK310374AA DK141905B (da) | 1973-06-12 | 1974-06-11 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af sulfonsyresalte af acylcholiner. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3903137A (da) |
| DE (1) | DE2425983C3 (da) |
| DK (1) | DK141905B (da) |
| FR (1) | FR2233045B1 (da) |
| GB (1) | GB1436978A (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58180463A (ja) * | 1982-04-19 | 1983-10-21 | Toyama Chem Co Ltd | ビスコリンジスルホナ−ト類の製造法 |
| JPH0733332B2 (ja) * | 1985-11-19 | 1995-04-12 | 富山化学工業株式会社 | 痴呆症状改善・治療剤 |
| US20030180249A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Khanna Satish Chandra | Dosage forms for hygroscopic active ingredients |
| PE20050973A1 (es) * | 2003-10-29 | 2005-11-19 | Theravance Inc | Sales de acido naftalen-1,5-disulfonico de un compuesto de 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos |
| WO2005080375A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Theravance, Inc. | Crystalline form of a biphenyl compound |
| BRPI0510008A (pt) | 2004-04-20 | 2007-09-18 | Sanofi Aventis | sal de clopidogrel e formas polimórficas deste |
| TW200540154A (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-16 | Theravance Inc | Crystalline form of a substituted pyrrolidine compound |
| TWI372749B (en) | 2005-03-10 | 2012-09-21 | Theravance Inc | Crystalline forms of a biphenyl compound |
| US20060205949A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Theravance, Inc. | Crystalline forms of a biphenyl compound |
| US7973055B2 (en) * | 2006-03-09 | 2011-07-05 | Theravance, Inc. | Crystalline forms of a biphenyl compound |
| CN100475773C (zh) * | 2006-11-24 | 2009-04-08 | 李晓祥 | 萘二磺酸乙乳胆铵及其类似化合物的合成方法 |
| PT2453894E (pt) | 2009-07-15 | 2016-02-02 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Forma de base livre cristalina de um composto bifenilo |
| CN110386878B (zh) * | 2018-04-20 | 2022-04-22 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种萘二磺酸乙乳胆铵的工业化制备方法 |
| BR112020024299B8 (pt) * | 2018-06-29 | 2023-12-19 | Basf Se | Sal de esteramina, processo para a preparação de um sal de esteramina, uso do sal de esteramina, e, composição para cuidados pessoais. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1336350A (en) * | 1970-12-28 | 1973-11-07 | Toyama Chemical Co Ltd | Choline derivatives and process for producing the same |
-
1974
- 1974-05-30 DE DE2425983A patent/DE2425983C3/de not_active Expired
- 1974-05-31 US US475048A patent/US3903137A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-06-11 DK DK310374AA patent/DK141905B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-06-11 GB GB2593974A patent/GB1436978A/en not_active Expired
- 1974-06-12 FR FR7420352A patent/FR2233045B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2425983C3 (de) | 1978-09-14 |
| DE2425983A1 (de) | 1975-01-09 |
| FR2233045B1 (da) | 1978-07-21 |
| US3903137A (en) | 1975-09-02 |
| FR2233045A1 (da) | 1975-01-10 |
| GB1436978A (en) | 1976-05-26 |
| DK141905C (da) | 1980-11-24 |
| DK310374A (da) | 1975-02-03 |
| DE2425983B2 (de) | 1978-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK141905B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af sulfonsyresalte af acylcholiner. | |
| DK166827B1 (da) | Saccharosealkyl-4,6-orthoestere og en fremgangsmaade til fremstilling af saccharose-6-estere | |
| RU1771476C (ru) | Способ получени 1,6-дихлор-1,6-дидезокси- @ -D-фруктофуранозил-4-хлор-4-дезокси- @ -D-галактопиранозида | |
| UA101956C2 (uk) | Спосіб і проміжні сполуки для одержання інгібіторів інтегрази | |
| RU2566826C1 (ru) | Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с использованием этого соединения | |
| AU2017304887A1 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| EP2984099A1 (en) | Stable solid forms of regadenoson | |
| BG107737A (bg) | Гликозидиране на индолокарбазол чрез фазопреносен катализ | |
| IL127861A (en) | Crystals of vitamin d derivatives and process for the preparation thereof | |
| JP2562935B2 (ja) | 抗腫瘍性物質ｓｆ２５８２誘導体 | |
| DE3106815A1 (de) | "chemische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antigene oder immunadsorbentien" | |
| KR101382162B1 (ko) | 리피드 ａ 유사체의 제조 방법 | |
| EP3713967A1 (en) | Method of synthesising 6-deoxy-6-amino- -d-glucopyranoside-containing polymers and their precursors | |
| JP6891131B2 (ja) | エンザルタミドを調製するための新規な方法 | |
| US4021542A (en) | Derivatives of hydrazino-monosaccharides and aldohexoses which are useful as intermediates for preparing compounds or as compounds which lower the uric acid | |
| CN114075255B (zh) | 一种糖基供体及其在制备糖苷中的用途 | |
| US20100249394A1 (en) | Processes for producing decitabine | |
| CN104619712B (zh) | 制备磺达肝素的方法和中间体 | |
| Chen et al. | Selective deprotection of the Cbz amine protecting group for the facile synthesis of kanamycin A dimers linked at N-3 ″position | |
| JP2663105B2 (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| RU2563453C2 (ru) | Способ аралкилирования 4'-гидроксильной группы антрациклинов | |
| PL187648B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej deoksyurydyny | |
| JPS6310957B2 (da) | ||
| FI61193B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-deoxi-2-nikotinamido-1-0-nikotinoyl-glukopyranos-derivat | |
| JPH0586782B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |