DE3500029A1

DE3500029A1 - Anthracyclinester

Info

Publication number: DE3500029A1
Application number: DE19853500029
Authority: DE
Inventors: Federico Nerviano Arcamone; Sergio Penco; Antonino Mailand/Milano Suarato
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SpA Mailand/milano; Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1985-01-02
Filing date: 1985-01-02
Publication date: 1986-09-04

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Anthracyclinen mit Anti-Tumorwirkung.
Die Erfindung betrifft insbesondere einen Ester in der 14-Stellung von 4'-Epidoxorubicin der Strukturformel worin R eine Acylgruppe einer Säure, ausgewählt aus der Gruppe substituierte oder unsubstituierte aliphatische, aromatische, cycloaliphatische, arylaliphatische, heterocyclische Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe Halogenatome, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkyloxygruppen, freie Aminogruppen, mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppen und Nitrogruppen, und Alkyl- oder Arylkohlensäure, Carbamin- oder Alkylcarbaminsäure und Sulfonsäure, bedeutet.
4'-Epidoxorubicin ist eine bekannte Anti-Tumorverbindung, welche in der US-PS 4 058 519 der gleichen Anmelderin beschrieben wird.
Im Verlauf der Forschungsarbeiten wurde iiberraschenderweise gefunden, daß die Ester in der 14-Stellung von 4'-Epidoxorubicin der obigen Formel I nicht nur eine Anti-Tumorwirkung besitzen, die in einigen Fällen höher ist als die der Stammverbindung, sondern auch eine verringerte Toxizität aufweisen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 4'-Epidoxorubicin-14-estern unter Verwendung von 4'-Epidaunorubicin als Ausgangsmaterial, welches in der US-PS 4 345 068 der gleichen Anmelderin beschrieben wird.
4'-Epidaunorubicin in Form eines Salzes, bevorzugt des Hydrochlorids, wird in einem geeigneten wasserfreien, organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon, wie Methanol und Chloroform, mit Brom bei Zimmertemperatur unter Bildung eines entsprechenden 14-Brom-4'-epidaunorubicins umgesetzt, welches als Salz, wie das Hydrochlorid, nach an sich bekannten Verfahren isoliert wird.
Der erfindungsgemäße Ester von 4'-Epidoxorubicin der obigen Formel I wird durch Umsetzung von 14-Brom-4'-epidaunorubicin oder einem seiner Salze, bevorzugt dem Hydrochlorid, mit einem Salz der gewünschten Säure hergestellt. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht insbesondere in der Umsetzung von 14-Brom-4'-epidauno rubicin-hydrochlorid mit einem Salz der Formel ROM, worin R die oben gegebene Definition besitzt und M ein Alkali-oder Erdalkalimetall oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein kann. Die Reaktion wird in Anwesenheit eines inerten, polaren Lösungsmittels, wie Aceton, bei der Siedetemperatur während kurzer Zeit oder in der Kälte während einer längeren Reaktionszeit durchgeführt.
Die so erhaltenen 14-Ester von 4'-Epidoxorubicin werden als solche isoliert oder in ein Salz einer organischen oder anorganischen Säure überführt und durch Extraktion oder andere Reinigungsverfahren gereinigt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 4'-Epidoxorubicin-14-acetat 1,5 g 4'-Epidaunorubicin-hydrochlorid werden in 150 ml Chloroform gelöst und mit 9,25 ml einer 2obigen Bromlösung in Chloroform behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das gebildete kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Ethylacetat umkristallisiert.
Man erhält 1,2 g 14-Brom-4'-epidaunorubicin-hydrochlorid.
1,0 g 14-Brom-4'-epidaunorubicin werden in 650 ml wasserfreiem Aceton suspendiert und mit 2,7 g Kaliumacetat in feinverteilter Form behandelt.
Die Lösung wird 50 min unter Rühren am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abfiltriert. Der RUckstand wird in einer O,iN Lösung von Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und die Lösung mit 40 ml Chloroform dreimal und dann mit Butanol extrahiert. Nach der Konzentration werden 0,65 g 4'-Epidoxorubicin-14-acetathydrochlorid erhalten.
Beisiel 2 4'-EDidoxorubicin-14-octanoat 2,5 g 14-Brom-4'-epidaunorubicin, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 450 ml wasserfreiem Aceton suspendiert und 4 g trockenes Natriumoctanoat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h und 40 min am Rückfluß erhitzt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Chloroform und 50 ml Methanol aufgenommen und mit einer methanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wird konzentriert und der erhaltene Niederschlag aus Methanol-Chloroform umkristallisiert. Man erhält 1,3 g 4'-Epidoxorubicin-14-octanoat-hydrochlorid.
Beispiel 3 4'-EDidoxorubicin-14-benzoat Eine Suspension von 1 g 14-Brom-4'-epidaunorubicin in 700 ml wasserfreiem Aceton wird mit 3,5 g Natriumbenzoat behandelt. Die Lösung wird 3 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abfiltriert. Eine Lösung von 2,5 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser und anschließend 150 ml Chloroform werden zu dem Rückstand gegeben. Nach dem Rühren wird die wäßrige Phase abgetrennt und erneut mit Chloroform extrahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt und zu einem geringen Volumen eingedampft und mit IN Chlorwasserstoffsäure in Methanol- angesäuert. Der erhaltene Niederschlag liefert nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform 0,7 g 4' -Epidoxorubicin-1 4-benzoat-hydrochlorid.
Beispiel 4 4'-Epidoxorubicin-14-nicotinat Man behandelt 1,0 g 14-Brom-4'-epidaunorubicin, suspendiert in 650 ml wasserfreiem Aceton, mit 3,5 g Natriumnicotnnat. Das Gemisch wird 3 h unter Rühren am RUckfluß erhitzt, dann abgekühlt, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform und 100 ml einer eigen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Nach dem Rühren wird die wäßrige Phase abgetrennt und erneut mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden gewaschen und auf ein geringes Volumen eingedampft. Eine methanolische Lösung von 7N Chlorwasserstoffsäure wird zugesetzt und der Niederschlag aus Methanol-Chloroform kristallisiert. Man erhält 0,6 g 4'-Epidoxorubicin-14-nicotinat-hydrochlorid.
Arbeitet man gemäß den vorstehenden Beispielen, verwendet jedoch geeignete Salze anderer Säuren, kann man die folgenden Ester von 4'-Epidoxorubicin herstellen: 14-Formiat, 14-Propionat, 14-Glycinat, 14-Hemisuccinat und 1 4-Cyclopentylpropionat.

Claims

Anthracyclinester Patentansprüche Verfahren zur Herstellung eines 4'-Epidoxorubicin-14-esters der Formel worin R eine Acylgruppe einer Säure, ausgewählt aus der Gruppe substituierte und unsubstituierte aliphatische, aromatische, cycloaliphatische, arylaliphatische, heterocyclische Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlen- stoffatomen, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe Halogenatome, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkyloxygruppen, freie Aminogruppen, mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppen und Nitrogruppen, und einer Alkyl- oder Arylkohlensäure, einer Carbamin- oder Alkylcarbaminsäure und aus Sulfonsäure, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 4'-Epidaunorubicin in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon mit Brom bei Zimmertemperatur unter Bildung des entsprechenden 14-Brom-Derivats umsetzt, das 14-Brom-Derivat oder eines seiner Salze mit einer Verbindung der Formel ROM, worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt und M ein Alkali-, Erdalkalimetall, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, in einem inerten polaren Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt isoliert.
2. Verbindung der Formel worin R eine Acylgruppe einer Säure, ausgewählt unter substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, aromatischen, cycloaliphatischen, arylaliphatischen, heterocyclischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe Halogenatome, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkyloxygruppen, freie Aminogruppen, mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppen und Nitrogruppen, und Alkyl- oder Arylkohlensäure, Carbamin- oder Alkylcarbaminsäure und Sulfonsäure, bedeutet.
3. 4'-Epidoxorubicin-14-acetat.
4. 4'-Epidoxorubicin-14-octanoat.
5. 4'-Epidoxorubicin-14-benzoat.
6. 4'-Epidoxorubicin-14-nicotinat.