DE1695897C3

DE1695897C3 - N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1695897C3
Application number: DE1695897A
Authority: DE
Inventors: Y Imashiro; K Masuda
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1966-07-04
Filing date: 1967-07-01
Publication date: 1979-02-15
Also published as: NL6709279A; FR6734M; CH489517A; US3769283A; US3812128A; NL145548B; GB1186878A; DE1695897A1; DE1695897B2; BE700901A

Description

N ^v-■' C = NR
\ /
O

in der R einen niedermolekularen Alkyl-carbonyl-, einen niedermolekularen Alkoxy-carbonyl-, einen Benzoyl-, einen Halogenphenylsulfonylresl oder die Nitrosogruppe bedeutet und deren Salze mit Säuren

2. 3-Morpholino-N-benzoylsydnonimin.

3. 3-Morpholino-N-äthoxycarbonyIsydnonimin.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Morpholinosydnonimin der Formel II

O Ν —Ν

CH

C-- NH

(H)

Die Erfindung betrifft neue, als Arzneimittel brauchbare N-Acryl-sydnonimine, ihre Salze mit Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Diese Verbindungen zeigen charakteristische Wirkungen als blutdrucksenkende Mittel, als coronare und periphere Gefäßerweiterungsmittel, als Muskelrelaxantien und Herzaktivierungsmittel.

Es sind bereits Sydnonimine als blutdrucksenkende Stoffe die an dem in 3-Stellung stehenden Stickstoffatom Substituenten tragen. Die Verbindungen sind als blutdrucksenkende Mittel auf periphere Gefäße wirksam, zeigen aber gewisse Nachteile. So tritt die blutdrucksenkende Wirkung dieser Verbindungen nicht nur ziemlich langsam nach der Verabreichung ein. sondern sie kann auch nur über eine kurze Zeitspanne aufrechterhalten werden. Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen eine ziemlich hohe akute Toxizität.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen N-Acyl-ϊ sydnonimin-Derivate diese Nachteile nicht zeigen. Die neuen Verbindungen zeigen nicht nur eine schne"ere blutdrucksenkende Wirkung nach der Verabreichung, sondern sie sind auch in der Lage, diese Wirkung über eine größere Zeitspanne zu halten.

in Außerdem zeigen sie eine geringere Toxizität im Vergleich zu den vorstehend erwähnten Sydnonimin-Verbindungen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls als Muskelrelaxantien, Herzgefäßerweiterungsmittel und als Mittel zur

υ Steigerung der Aktivität des Herzens brauchbar. Demzufolge sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Hypertension, der Raynaudschen Krankheit und Herzinsuffizienz.

-"i Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I

in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel R—OH, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägern und Verdünnungsmitteln.

O N-N

CH

(D

' = NR

in der R einen niedermolekularen Alkylcarbonyl-, einen niedermolekularen Alkoxycarbonyl-, einen Benzoyl-, einen Halogenphenylsulfonylrest oder die Nitrosogruppe bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I, die mit den verschiedensten Säuren Salze bilden, können beispielsweise folgende sein:

3-MorphoIino-N

3-Morpholino-N

imin,

3-Morpholino-N-nitiOSo-sydnonimin.

•acetyl-sydnoniniin,

■propionyl-sydnonimin,

•benzoyl-sydnonimin,

■methoxycarbonyl-sydnonimin,

■äthoxycarbonyl-sydnonimin,

•propoxycarbonyl-sydnonimin,

•p-chlorphenylsulfonyl-sydnon-

■>() Gegenstand der Erfindung ist ferner das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Morpholinosydnonimin der Formel II

O Ν —Ν

CH

(H)

N V.^ C = NH

v" /
O

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen

der Formel II werden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:

Cyanid + HCHO oder

^-\ HO—CH,-CN _/—χ

O N-NH₂ ► O N-NHCH₂-CN

^N— ^/ Cvanalkylierung ^N— ^/

Nitrosieruns»

-* O >N—N—CH,CN » O >

N-N-

NO

CH

Erfindungsgemäß führt man die Umsetzung durch, indem man ein Ausgangsmaterial der obigen Formel II mit einem Acylierungsmittel umsetzt, um den gewünschten Acylrest in die Ausgangsverbindung einzuführen, wobei die Bindung dann an das Stickstoffatom erfolgt, das an das in 5-Stellung stehende Kohlenstoffatom des Ausgangsmaterials gebunden ist.

Die Einführung der —NO-Gruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung eines Ausgangsmaterials der Formel II mit einer Nitroso-Verbindung, beispielsweise Alkalinitrit (zum Beispiel Natriumnitrit, Kaliumnitrit) oder Ammoniumnitrit in einem wäßrigen Medium, vorzugsweise unter Kühlung, oder indem man Nitrosedämpfe in eine Lösung oder Suspension des Ausgangsmaterials, vorzugsweise unter Kühlung einleitet. Als flüssiges Medium verwendet man zu diesem Zweck ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin oder ein anorganisches Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, oder Mischungen derselben.

Als reaktionsfähige Säurederivate können beispielsweise die Säurehalogenide, die Säureanhydride, Säureester, Ketene oder Isocyanate verwendet werden. Die Umsetzung führt man vorzugsweise unter Kühlung in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Wasser, Alkoholen, Pyridin, Acetonitril oder Äther, unter Verwendung eines säureverbrauchenden Mittels, beispielsweise alkalischen Substanzen (z. B. Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat) oder Amin-Verbindungen (z.B. Triäthylamin, Pyridin) durch.

Auf diese Weise werden die gewünschten N-Acylsydnoniminderivate als freie Basen oder in Form ihrer Säuresalze hergestellt. Erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen als freie Basen, so kann man sie in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze umwandeln. Zu solchen Salzen gehören solche, die sich

Tabelle I

von Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organischen Säuren, beispielsweise Ameisensäure, Essig- _>(i säure, Buttersäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure und p-Aminosalicylsäure, ableiten.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die aus einer der neuen Verbindungen als Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Trägern und Verdünnungsmitteln bestehen.

Die erfindungsgemäßen N-Acyl-sydnonimin-derivate oder ihre Salze werden vorzugsweise In Form einer wäßrigen Lösung verabreicht, die etwa 1 mg des N-Acyl-sydnonimins pro ml Wasser enthält. Die «ι Verabfolgung erfolgt im allgemeinen oral, kann aber auch durch Injektion erfolgen. Die Dosis für einen erwachsenen Menschen liegt zwischen etwa 5 und etwa 1OO mg pro Tag.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. J"> In den folgenden Beispielen bedeuten Teilangaben, falls nicht anders angegeben, Gewichtsteile. Gewichtsteile zu Volumteile verhalten sich wie Gramm zu Milliliter.

■"' Bestimmung der Depressor-Wirkung

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch einen Schlauch, den man vorher in den Magen oder den Zwölffingerdarm eingeführt hat, in den Ma-

■n gen oder den Dünndarm von anästhesierten Katzen mit abgebundenem Magenausgang eingeführt. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabfolgung bestimmt man den systorischen und diastrischen Blutdruck der Katzen mit einem Hämodynamometer,

in um die prozentuale Änderung des erniedrigten Drucks zu berechnen.

Die Ergebnisse dieses Tests sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Verbindung	Art der Verab reich UHj:	Dosis (mg kg)
3-Morpholino-N-äthoxy- carbonyl-sydnonimin	G D	~t 1
3-Morpholino-N-benzoyl- sydnonimin	G D	I I
3-Morpholino-sydnonimin (KontrollDrobe)	G D	I 1

ProzentuaIc Änderung des erniedrigten Drucks (syst./diasi.)

Min. 1(1 Mm. fil) Min 120 Min. ?40 Min.

-8/-5 -9/-I -12/-7 -16/-11 -16/-11

-33/-24 -35Z-27 —30/—19 — 19/— 12 -7/-5

— II/ — 10 -12/-11 — 13/— 14 -17/-I3 -15/-9

-10/0 -11/0 -12/0 -12/0 -10/0

0/0 0/0 0/0 0/0 0/0

-3I/-3O -34/-35 -30/-29 — 15/— 12 —10/ —9

In der vorstehenden Tabelle bedeutet
G = inlra-gastrische Verabreichung;
D = intra-duodenale Verabreichung.

Die Ergebnisse dieses Versuches zeigen, daß die bekannte Sydnonimin-Verbindung nur von dem Zwölffingerdarm absorbiert wird, kaum aber vom Magen. Demgegenüber werden die Verbindungen gemäß der Erfindung nicht nur vom Zwölffingerdarm, sondern auch vom Magen in großer Menge absorbiert. Aus dieser Tatsache kann gefolgert werden,

Tabelle 2

daß die Verbindungen gemäß der Erfindung ihre Aktivitäten schneller zeigen als die Kontrollprobe.

Bestimmung der hypotensiven Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral anästesierten Pentobarbitai-Hunden (5 kg) verabreicht und der Blutdruck der Hunde wird fortgesetzt mittels eines Hämodynamomeiers gemessen und die Distinktionen des Blutdrucks vor der Verabreichung und zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung werden berechnet; die Distinktionen sind als erniedrigter Blutdruck in der Tabelle 2 angegeben.

Verbindulli!

Erniedrigter Blutdruck. mm/Hg

10 Min. 20 Min. 30 Min. 60 Min. 120 Min. 180 Min.

3-Morpholino-N-äthoxycarbony]-	-13	-18	-25	-40	-40	-31
sydnonimin
3-Morpholino-N-benzoyl-	-11	— 22	-23	-30	-30	— 22
sydnonimin
Kontrollprobe:
3-Morpholino-sydnonimin	-10	-14	-18	-14	-12	-11

Die Verbindungen (1) und (2) gemäß der Erfindung sind wirksamer und sind über eine längere Zeitdauer wirksam als die Kontrollverbindung (3) bei der Erniedrigung des Blutdrucks.

Bestimmung der akuten Toxizität

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden intraperitoneal Gruppen von jeweils

6 Mäusen (männlich, 4 Wochen alt, ICR-JCL-Stamm) verabreicht.

Die entsprechenden LD₅₀-Werte werden aus der Anzahl der toten Tiere in jeder Dosisgruppe während

7 Tagen nach der Litchfield-Wilcoxon-Metho'de bestimmt.

Verbindung

LI),,,. mg/kg (i. p.|

Tabelle 3

Verbindung

3-MorphoIino-N-benzoyl-

sydnonimin

3-Morpholino-N-äthoxy-

carbonyisydnonimin

3-Morpholino-N-p-chlor-

benzolsulfonylsydnonimin

3-Morpholino-N-nitrososydnonimin

Tabelle 4

LD₅H. mg kg (i. p.l

791(622-1014)*)
1140-(897-1460)*) 1274(991-1854)*)
1204(923-1712)*)

791(622-1014)*)
440(301-566)*)

i" 3-Morpholino-N-acetylsydnonimin
Kontrollverbindung
3-Morpholino-sydnonimin

j- *) Grenzwert der LD₅₁, mit Wahrscheinlichkeit P = 0.05.

Versuchsbericht

I. Vergleich der Einwirkung auf den Blutdruck

zwischen Verbindungen gemäß der Erfindung

_w und Guanethidin bei der anästetisierten Katze

Katzen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 2 und 4,5 kg werden mit Chloralose (40 mg/ kg i. v.) und Urethan (250 mg/kg i. v. und 50 mg/kg i.p.) anästet'siert. Der Blutdruck wird an der kanü-

4-, lierten Karotis (Halsschlagader) nach Einsetzen eines endotrachialen Rohrs gemessen. Die Arterialkanüle ist mit heparinisierter Salzlösung gefüllt und an einem Druck übertrager bzw. einem Quecksilbermanometer befestigt. Der Drucküberträger ist mit einem Ver-

>» stärker verbunden, und der Blutdruck wird mit einem Polygraphen aufgezeichnet. Die Bewegung des Instruments wird auf Rußpapier aufgezeichnet.

Die Ergebnisse der intravenösen Verabfolgung sind V) in Tabelle 4 dargestellt.

Verbindung

Guanethidin

Dosis, Anlangmg/kg. licher
i. v. Blutdruck

Prozentuale Änderung

1,0 3,0

(mm Hg) I

(Min.)

141
146
136

122

+ 23 + 14 + 47 + 53

(Min.)

+ 26 + 4 + 48 + 59

5
(Min.I

15
(Min.)

-14
-18

30
(Min.)

-12

-21 -30

60
(Min.)

-12

-22 -30

90
(Min.)

-K)
-10
-22
-27

120
(Min.)

-22

Fortsetzung	Dosis.	Anfäng	Prozentuale Änderuni'	τ	5	15	30	60	90	120
Verbindung	mg/kg.	licher		(Min.)	(Min.)	(Min.)	(Min.)	(Min.)	(Min)	(Min.
	i.V.	Blutdruck		_3	-10	-15	-20	-20	-16	-12
		tmm Hg)	I	_2	-8	12	-18	-16	-14	-13
			(Min.)	-4	-10	-15	-24	-22	-20	-18
	0,5	140	0	-6	-12	16	-25	-25	-21	-19
3-Morpholino-		160	0	-5	-15	-20	-35	- .TO	-32	-25
N-äthoxy-	1,0	135	0	-10	20	- 25	-32	-30	-28	-20
carbonyl-		135	-3
sydnonimin	2,0	140	0
		150	-5

11. Vergleich der Wirkung von erfindungsgemäßen

Verbindungen mit blutdrucksenkenden Verbindungen vom Nitrit-Typ (2-Aminoälhylnitrat-p-loIuolsulfonat und Pentaerythritoltetranitrat) an der

nichtanästetisierten spontan hypertensiven Ratte

Der systolische Blutdruck von spontan hyperlensiven Wistar-Ratten (O k a m ο t ο und A ο k i »Jap. J. Circul.« 27 [1963], S. 282) mit einem Körperge-

Tabelle 5

wicht zwischen 200 und 260 g wurde am nichtanästetisierten Tier nach der »tail cuff«-Melhode von Nakao et al. (Seitai no Kagaku, 6 [1955], S. 181) bestimmt. Die Messungen wurden 1, 3 und 5 Stunden vor der Vergabe der Präparate durchgeführt. Die folgende Tabelle 5 zeigt die Wirkung von 3-Morpholino-N-äthoxycarbonylsydnonimin HCI, 2-Aminoäthylnitrat-p-toluolsulfonat und Pentaerythritoltetranitrat nach oraler Vergabe.

Verbinduni!

Orale Konlroll- Änderung des Blutdrucks (mm Hg)

Dosis blutdruck

Im« kg) (mm Hg) I Sld. 3 Std 5 Std.

3-Morpholino-N-äthoxycarbonyIsydnonimin
HCl

2-Amir.oäthylnilrat-p-toluolsulfonat
Pentaerythritoltetranitrat

5	184,2
10	168,0
50	181,4
100	171,5

- 25,6 ± 3,9 - 9,2 ±5,4 — 1,2 ± 3,6

- 38,0 ±9,3 - 17,6 ± 9,3 - 8,6 ± 6,6

-3,2 ±4,1 -7,2 ±10,1 -2,6 ±6,6

-7,6 ±7,1 -2,6 ±4,6 -1,4 ±3,9

Nachweis der hypertensiven Wirkung

Kaninchen mit einem Körpergewicht von 1,8 bis 2,6 kg wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg i. v.) anästetisiert Der Blutdruck wurde an der kanülierten Karotis nach Einsetzen eines endotrachialen

Tabelle 6

Rohres gemessen. Die Arterialkanüle wurde an einem Quecksilbermanometer befestigt und der Blutdruck durch Aufzeichnung auf Rußpapier gemessen. Jede 4) Test verbindung wurde dem Testtier intravenös und oral verabfolgt. Die Versuchsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 6 enthalten.

Verbindung

3-Morpholino-N-acetylsydnonimin

3-Morpholino-N-benzoylsydnonimin

3-Morpholino-N-p-chlorbenzolsulfonylsydnonimin

3-Morpholino-N-nitrososydnonimin
3-MorphoIino-N-äthoxycarbonyIs)dnonimin

Verdünnungs mittel	Dosis (mg/kg)	Verab folgung	Blutdruck (mm Hg)	Dauer (Min.)
Salzlösung Wasser	2 10	i.V. p.o.	-4--28 -34	TI/2**) 5 120
DMA*)	10	p.o.	-32 ~ -46	220
DMA*)	10	p.o.	— 8 15	180
DMA*)	Ί	i. v.	-7- -46	Tl 2**) 3—25
DMA*) Wasser	2 10	i.v. p.o.	_54^_60 -62	TI/2**) 10—13 300

*) Dimelhylacetamid.
**) Zeit bis zur 50%igen Wiederherstellung

Die eifindungsgemäßen Verbindungen wirken anders als Guanethidin, und zwar direkt auf die Blutgefäße unter Erweiterung, und führen daher immillei-. bar nach der Vergabe zu einer Absenkung des Blutdrucks. Sie sind daher von besonderem Vorteil bei der Behandlung des ischämischen Herzens, weil sie direkt auf die Koronargefäße einwirken, was Guanethidin nicht tut. Damit sind die erfindungsgemäßcn Verbindungen mit konventionellen blutdrucksenkenden Mitteln vom Nitrittyp, wie Nitroglycerin, 2-Aminoäthylnitral-p-toluolsulfonat oder Penlaerythritoltetranitrat,zu vergleichen, denen dieerfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der Wirkungsdauer überlegen ist, wie Tabelle 6 zeigt.

Tabelle 7

LD_5n und das Verhältnis von oraler Toxizität
zu intravenöser Toxizität

Verbindung	Species	LH₅₁,	mg/kg	Verhältnis vnn
		p.o.	i. v.	LD₅i,p.o. zu
				LD₅₁, i. v.
3-Morpho-	Maus	830	860	1,0:1,0
lino-N-äth-	Ratte	1050	830	1,3:1,0
oxycarbonyl-
oxydnonimin-
hydrochlorid
2-Amino-	Maus	4225	1240	3,4:1,0
äthylnitrat-
p-toluol-
sulfonat
Guanethidin³)	Ratte	1000	23	43,5:1,0

III

2(1

') Nakaguchi el al. J. Med. Soc. Toho, Japan, 17, 26, 1970.

^J) Tomizawa, unveröffentlichte Daten.

■') M a χ w e 11 et al., J. Pharmacol, cxp. Thcrap. 128, 22, 1960.

Beispiel 1

20 Gew.-Teile 3-MorphoIinosydnonimin-rrydrochlorid, die in einem Gemisch aus 200 Vol.-Teilen Essigsäureanhydrid und 40 Vol.-Teilen Pyridin suspendiert sind, werden 48 Stunden bei Raumtemperatur bewegt, wobei ein Niederschlag gebildet wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus etwa 700 Vol.-Teilen Äthanol umkristallisiert, wobei man 20,3 Gew.-teile(84%)3-Morpholino-N-acetyl-sydnonimin-hydro- chlorid mit einem Schmelzpunkt von 175° C (unter Zersetzung) erhält.

Analyse für C₉H₁₅N₄O₃Cl:

Berechnet ... C 38,64, H 5,27, N 22,53;

gefunden .... C 38,77, H 5,26. N 22,23. „

Beispiel 2

Zu 5,0 Gew.-Teilen 3-Morpholinosydnonimin-hydrochlorid, die in 25 Vol-Teilen Pyridin suspendiert sind, fügt man tropfenweise unter Eiskühlung und wi Bewegung 5,0 Gew.-Teile Benzoylchlorid bei. Das erhaltene Gemisch bewegt man 4 Stunden, wobei man rohe Kristalle erhält. Die so erhaltenen rohen Kristalle filtriert man ab, wäscht sie mit 75 Vol.-Teilen Wasser und kristallisiert sie aus 500 Vol.-Teilen es absolutem Methanol um, wobei man 5,5 Gew.-Teile 3 - Morpholino - N - benzoylsydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 188° C erhält.

5.5 Gew.-Teile des so erhaltenen 3-Morpholino-N-benzoyl-sydnonimins löst man in einer methanolischen Salzsäure und dampft das Lösungsmittel unter vermindertertem Druck ab, wobei man rohe Kristalle erhält. Die Umkristallisation der rohen Kristalle aus Methanol ergibt 6,0 Gew.-Teile 3-Morpholino-N-benzoyl-sydnonimin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 160⁰C (unter Zersetzung).

Analyse: C₁₃H₁₅N₄O₃CI.

Berechnet ... C 50,25, H 4,87, N 18,03;
gefunden .... C 50,35, H 4,78, N 17,99.

Beispiel ?

/u 1,0 Gew.-Teil 3-Morpholino-sydnonimin-hydiudiluiid, das in 5 Vol.-Teilen Pyridin suspendiert ist, fügt man tropfenweise unter Eiskühlung und Bewegung 1,2 Gew.-Teile p-Chlorphenylsulfonylchlorid und bewegt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, wobei Kristalle gebildet werden. Anschließend fügt man 30 Vol.-Teile Wasser hinzu. Dieses Gemisch filtriert man. wobei man 1,5 Gew.-Teile an rohen Kristallen erhält, die aus etwa 200 Vol.-Teilen Äthanol umkristallisierl werden, wobei man 1,3 Gew.-Teile (78%) 3-Morpholino-N-p-ehlorphenylsulfonyl-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179° C (unter Zersetzung) erhält.

Analyse: C₁₂Hi₃N₄O₄SCl:

Berechnet ... C 41,80, H 3,80, N 16,25;
gefunden C 41,50, H 3,72, N 16,13.

Beispiel 4

1.6 Vol.-Teile Äthylchlorformiat fügt man tropfenweise unter Bewegung zu einer Suspension von 1,0 Gew.-Teil 3-MorphoIino-sydnonimin-hydrochlorid in 5 Vol.-Teilen Pyridin und bewegt das Gemisch noch eine Weile, wobei die Reaktion stattfindet. Das Pyridin entfernt man aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen und löst den Rückstand in einer kleinen Menge Wasser und extrahiert diese mehrmals mit Chloroform. Den Extrakt entwässert man durch Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Das Chloroform entfernt man von dem Filtrat durch Destillation, wobei man rohe Kristalle erhält. Die Umkristallisation dieser rohen Kristalle aus Toluol ergibt 0,6 Gew.-Teile 3-Morpholino-N-carboäthoxysydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141°C. Ausbeute: 51%.

Analyse: C₉H₁₄N₄O₄:

Berechnet ... C 44,62, H 5,83, N 23,13;
gefunden .... C 44,57, H 5,85, N 23,19.

Beispiel 5

Zu 1,0 Gew.-Teil 3-Morpholino-sydnonimin-hydrochlorid, gelöst in 5 Vol.-Teilen Wasser, fügt man unter Eiskühlung und Bewegung 0,4 Gew.-Teile Natriumnitrit in 15 Vol.-Teilen Wasser. Das Gemisch bewegt man 6 Stunden. Dann läßt man das Gemisch über Nacht stehen, wobei man einen gelben Niederschlag erhält, den man abfiltriert. Die Umkristallisation des Niederschlages ergibt 0,8 Gew.-Teile an gelben Prismen von 3-Morpholino-N-nitroso-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 130° C (unter Zer-, Setzung). Ausbeute: 83%.

Π . 12

Analyse: C₆H₉N₅O₃: temperatur, wobei weiße Kristalle ausgeschieden wer-

Berechnet ... C 36,18, H 4,55, N 35,16; ^den- ^{Die Krista}j^{le flltrier}.^{C man a}_^b.^u5.^d krist^lHsiert sie

gerunden .... C 36,06, H 4,53, N 34,94. ^a"^s ?opropanol um, wobei man 3,2 Gew.-Te.le 3-Mor-

pholino-N-propinoyl-sydnonimin-Hydrochlond mit n._{it ni}.| t < einem Schmelzpunkt von 169 bis 17IC (unter Zer-

Setzung) erhalt.

3,0 Gew.-Teile 3-Morpholino-sydnonimin-hydiO- _Δ , r η μ η π
Chlorid suspendiert man in einem Gemisch aus 19 Gew.- Analyse: L₉M₁₅M₄U₃Li:
Teilen Propionsäureanhydridund4Vol.-TeilenPyndin. Berechnet ... C 41,45, H 5,76, N 21,33;
Anschließend rührt man etwa 20 Stunden bei Raum- m gefunden C 41,42, H 5,78, N 21,23.

Claims

Patentansprüche:

1. N-Acy]-sydnonimine der allgemeinen Formel 1

O Ν —Ν

CH

(D