DE2409675C3 - 5-Hydroxytryptophan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

5-Hydroxytryptophan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2409675C3
DE2409675C3 DE2409675A DE2409675A DE2409675C3 DE 2409675 C3 DE2409675 C3 DE 2409675C3 DE 2409675 A DE2409675 A DE 2409675A DE 2409675 A DE2409675 A DE 2409675A DE 2409675 C3 DE2409675 C3 DE 2409675C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
acid
compounds
group
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2409675A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2409675A1 (de
DE2409675B2 (de
Inventor
Katsuyuki Sagamihara Kanagawa Ogura
Genichi Tokio Tsuchihashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sagami Chemical Research Institute filed Critical Sagami Chemical Research Institute
Publication of DE2409675A1 publication Critical patent/DE2409675A1/de
Publication of DE2409675B2 publication Critical patent/DE2409675B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2409675C3 publication Critical patent/DE2409675C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

NHY O
XC-H1CH1-C-C (II)
I \
SR SR
worin R und Y die vorstehende Bedeutung haben und X
RO
CH
bedeutet, worin R eine nicdrig-Alkylgruppe bedeute! oder beide R zusammen eine Alkylengruppe bilden können, mit p-IIydroxyphenyl-Indrazin-Derivatcn der allgemeinen Formel
ZO
(III)
NIINH,
worin / die vorstellende Ucdculting hat. unter sauren Bedingungen umsetzt.
4 Verfahren gemäß .Anspruch 3. dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperalur im Bereich von Raumtemperatur bis 150 C heizt.
-CH1 NHY
I
/\
I 		I />
— c — c
I \
V I N
SR
O
Λ
I Γ V
N
H		 \
SR
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohleastoffatomen, Y eine Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzyloxycarbonyl-
oder p-Toluolsulfonylgruppe und
Z eine Alkyl-, Benzyl-, Benzoyl- oder Acetylgruppe bedeuten, sowie ein Verfahren zu ihrer herstellung.
Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, die sehr wirksam als Zwischen produkte für die Herstellung einer Vielzahl von organischen Verbindungen verwendet werden können. Unter Verwendungdieser Verbindungen kann z. B. 5-Hydroxytry piophan. welches als wirksames Medikament gegen Depression und Mongolismus oder als Antioxydans für Nahrungsmittel allgemein bekannt ist, leicht hergestellt werden.
Als einige der typischen üblichen Methoden zur Herstellung von 5-Hydroxytryptophan seien ein Oxydationsvcrfahrcn von 2,3-Dihy drotry ptophan-Derivaten (DE-OS 21 52OK8) oder ein Verfahren, das sich eines Enzyms bedient, das durch Mikroorganismen erzeugt wird (veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 34 152/1972) genannt. Diese Verfahren beinhalten eine komplizierte nichtchemische gärungslcchnischc Stufe, die einer Kultur von speziellen Bazillen bzw. Bakterien unter außerordentlich spez.ielk-n Bedingungen bedarf. Diese Verfahren sind daher nicht vielseitig und für die Herstellung im großen Maßstab ungeeignet. Beim ersten Verfahren muß das Ausgangsmatcrial. 2.3-Dihvdrolryptophan. durch Reduktion von Tryptophan, welches gürungstcchniscli hergestellt wurde, synthetisiert werden, während beim letzteren Verfahren die Züchtung sehr spezieller Bakterien notwendig ist.
Im Gegensatz dazu können die Verbindungen der allgemeinen Formel I leicht chemisch synthetisiert werden, und sie können weiter in das 5-Hydroxytryptophan leicht UiHi wirksam nach bekannten chemischen Reaktionen umgewandelt werden, wie Umesterung mit Alkoholen R "OH. reduktive Desiilluricruiig unter gleichzeitiger Abspaltung der Schutzgruppe /... Abspaltung der Schutzgruppe Y und ähnliches, wie in dem nachstehenden Reaktionsschema veranschaulicht wird. Die reduktive Dcsulfurierung kann z. B. unter Verwendung von aktivem Nickel durchgeführt werden, und die Abspaltung der Schutzgruppe Y kann durch saure Hydrolyse bewirkt werden.
ZO
CH2
N
Il
NIIY O
I /
C C)
SR SR
HO
OR"
HO
(5-Hydroxytryptophan)
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I leicht dadurch hergestellt werden können, daß man einen Thiolester der allgemeinen Formel II
NHY O
XCH2CH2-C-C (U)
ίο SR SR
worin R und Y die bereits angegebene Bedeutung haben und X
O
Il
HC-
oder
Bei der Herstellung von 5-Hydroxyiraptophan aus der Verbindung der allgemeinen Formel I werden die beiden Gruppen —SR, wie in den vorstehenden Reaktionsformeln veranschaulicht, abgespalten. Somit spielt es keine besondere Rolle, welche Gruppen die beiden R sind.
F.s müssen jedoch die beiden Substitucnten R niedrig-Alkylgriippen mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere jeweils Methylgruppen, bedeuten. Dies deswegen, weil iiii'^r den Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel II, die die Ausgangsverbindungen für die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind, solche Verbindungen am leichtesten erhältlich sind, in denen die beiden K niedrig-Alkylgruppcn mit I bis 3 Kohlenstoffatomen sind.
Weiterhin ist es aus Can. J. C'hcm. 37. 1374 6 (1959 (Referat in Chcm. Abstracts, 54. I960. X65()d) in Verbindung mit J. Org. Chcm. 24, 1959. S. 179 183 bekannt. 5-Hydroxytryptophan, ausgehend von p-Bcn-/yloxyphenylhydra/in. über das Benzyloxytryptophaii in fünf Stufen herzustellen. Bei vergleichbaren Ausbeuten ist aber offensichtlich ein Verfahren, das mit weniger Stufen auskommt, vom industriellen Standpunkt vorteilhafter.
Außerdem wird das i'rl'mdungsgemäl.i verwendete .Ausgangsprodukt der allgemeinen Formell! in nur zwei Stufen hergestellt, während zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, die nach dem Stand der Technik mit p-Bcnzylphciioxyhydrazin umgesetzt wird, ausgehend von Diäthylmalonat. nach dem Stand der Technik vier Stufen notwendig sind.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen kannalsodas5-Hydro\ytryptophan unter Anwendung von drei Synthcscstufen weniger erhalten werden als nach dem Stand der Technik.
In der vorstehenden allgemeinen Formel I ist Y eine Schutzgruppe für die Aniinofunktion und Z eine Schutzgruppe für die Hy droxy funk tion. Sehn tzgruppen bedeuten in diesem Fall inerte Gruppen, die ein aktives VV'asscrstoffaiom der Amino- oder Hydroxygruppe ersetzen, so daß zeitweilig bzw. vorübergehend die Reaktivität dieser Gruppen unterdrückt wird. Der Schutz der Aminogriippe und der Ihdrowgriippc durch die Schulzgruppen wiril benötigt, um unerwünschte Nehenreaktioucn bei der Synthese der Verbindung der allgemeinen Formel I und auch bei der Umwandlung tier Verbindung zu 5-llulnnvlr\ ptophan zu verhindern.
RO
RO
CH-
bedeutet, wobei R' eine aiedrig-AIkylgruppe bedeutet und die beiden Gruppen R' zusammen eine Alkylengruppe bilden können, mit einem p-Hydroxyphenylhydrazin-Derivat der allgemeinen Formel IH
ZO
(III)
NHNH,
worin Z die bereits angegebene Bedeutung hat. unter sauren Bedingungen umsetzt.
Wenn X in der vorstehenden Formel Il eine Formylgruppc
HC —
bedeutet, ist die Verbindung ein 4-Formyl-2-amino-2-alkylthiomilchsäurcthiolestcr. worin ein Wasserstoffatom der Aminogriippe durch die Schutzgruppe substituiert ist.
Wenn X ferner
RO
CH
RO
bedeutet, entspricht die Verbindung einem Acetal der vorstehenden Formy!verbindung und ist ein 5,5- Dialko\y(odcr-Alkylendio\y)-2-amino-2-alk\lthiolvaleriansäurethiolcster. worin ein Wasserstoffatoni der \minogruppe durch die Schutzgruppe substituiert ist. F.s ist bevorzugt, daß die beiden Gruppen R' Alk) !gruppen mit I bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder daß die beiden Gruppen R' zusammen eine Äthylengruppe bilden.
Die Thiolester der allgemeinen Formel Il sind ebenfalls neue Verbindungen, die zum erstenmal nach dem in der DF-OS 23 45 775 beschriebenen Herstellungsverfahren synthetisiert wurden.
Das Verfahren umfaßt die Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel
XCH2CH2CN
mit einem Sulfoxyd der allgemeinen Formel
RSCH2SR
O
ZO
NHY O
CH, — C —
SR
SR
(I)
in Gegenwart eines Metallisierungs- bzw. Metallierungs- bzw. Metallisations-Mittels und das Kontaktieren der erhaltenen Reaktionsmischung mit einem protischen Material, um ein Enaminüsulfoxyd der allgemeinen Formel
NH2 SOR
C = C
XCH2CH2 SR
zu erhalten, wonach das so erhaltene Enaminosulfoxyd mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, um einen Thiolester der allgemeinen Formel
NHY O
I //
XCH2CH2-C-C
SR
SR
zu ergeben.
1 η den vorstehenden Formeln haben R. X und Y die bereits angegebenen Bedeutungen.
Ein anderes Ausgangsmalerial für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III. die sich vom bekannten p-Hvdroxyphenylhydrazin ableiten, dessen Hydroxygruppc durch die vorstehende Schutzgruppe geschützt ist. Es können auch Salze der vorstehenden Hydrazinderivate mit Mineralsauren als bevorzugtes Ausgangsmaterial verwendet werden.
Es wird angenommen, daß die Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111 gemäß den folgenden Reaktionsgleichungen abläuft:
NHY O
ZO
XCH2CH2-C-C
SR
ZO
SR
(IM)
NIIN-CHCHjCH3-C-C
(Zwischenprodukt)
to Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel werden polare Lösungsmittel bevorzugt, wie Wasser, Methanol,Äthanol, Essigsäure und Mischungen dieser Verbindungen. Zusammen mit diesen polaren Lösungsmitteln können nichtpolare Lösungsmittel, wie Äther, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform und ähnliches in Form von Mischungen verwendet w erden.
DieKeaktion wirduntersauren Bedingungen durchgeführt. Als Verbindungen, die saure Bedineunuen herstellen, können alle Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, organische Säuren, wie Essigsäure. p-Toluolsulfonsäure ιπ·d Sulfosalicylsäure. und Lewis-Säuren, wie Zinkchlorid, verwendet werden. Wenn als Ausgangsmaterial ein Salz der Hydrazin verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Mineralsäure verwendet wird, können im Reaktionssvstem die sauren Bedingungen ohne Zu-
jo gäbe der vorstehenden säureliefernden Verbindungen aufrechterhalten werden. Es reicht bereits eine Menge vonO. 1 Moläquivalenten der zuzugebenden Säure aus. jedoch wird sie vorzugsweise in aquimolarcn Mengen oder darüber in bezug auf die Au-.gangsverbindiing !Il verwendet.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von Raumtemperatur bis 150 C und vorzuiisweise im Bereich von 40 bis 150 C.
Die ErIiIKJiIiIg wird durch die folgenden Beispiele
4(i und Bezugsbcispiele weiter beschrieben.
Bezugsbeispiel I
(S\nthcsc der Ausgangsvcrbindiiiig
der allgemeinen Formel II)
a) 2.370 g Fornialdehvddimcthylmcrcaptal-S-owd w Lirden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, wozu 475 mg Nalriumhulrid unter Eiskühli.mg zugegeben wurden. Anschließend wurde das System 50 Minuten bei 0 C
)0 und weitere 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter ei neuter Eiskühlung wurden 3.73 ml 4.4-Dimetho\\biityronitril tropfenweise zu dem System zugegeben, ιιικί anschließend wurde das System Ii. Stunden bei Raumtemperatur und 23 Stunden bei
Yi 50 bis 55 C gerührt. Nach erneuter Eiskühlu'ig des NHNH2 S)slcm wurden 30 ml Methylenchlorid und ImI Wasser zugegeben, und das System wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Rcaktions-
Wi mischung abfiltricrl. und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Durch Abtrennung des Rückstands durch Säulcnchromatographic [chromatographisches Adsorbens: »Florisil« (Handelsname der Floridiii Company. USA). Eluicriings-
hr> mittel: Mcthylcrxhlorid. Älhylacctat und Methanol] wurden 457 mg Formaldchuldimcthylmercaptal-S-ox) d und 4.332 μ an Kristallen er ha I ten. Die erhaltenen Kristalle wurden in heißem Methvlcnchlorid auf-
NHY O
SR SR
gelost, um unlösliche Subslan/en /u entfernen, und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei .1.7 μ S^-Dirncthoxy^-aminomethylsiilfinyl-l-methylthioi-penten vom ]■'. ■■- 86 bis S7 C erhallen w urden I \usbeutc: 76.5%).
IR-Spektrum (KHr): KK)X. 1627. 3150. 3273 3400 cm '.
NMR-Spcktrimi (C I)CI1): lis ergaben sich zwei geometrische Isomeren von Ii und Z.
Das eine Isomere: Λ 2.29 s (311). 2.65 s (311). 3.37 s in (6 11). 1.65 3.15 m (411). 4.40 1 (III. .1 5.3 cps). 5.53 diffuser Peak (211).
Das andere Isomere: λ 2.19s (311). 2.74s (311). 3.37s (611). 1.65 3.15 (411). 4.45t (I H. .1 5.3cps). 5.1JO diffuser Peak (211). ι-,
\nahse fur C1H111O1S-N:
Berechne! (.'■',"'(-■('. !! 7 ς6 S ""ς 1!",-.
gerunden.... C 42.54. 117.61. S25.I5",,.
b) Zu 300 mg 5.5-Dimetho\y-2-amino-l-meth\lsulliinl l-methylthio-l-pcnten wurde etwa I ml Aceta η hui rid zugegeben, und die Mischung w urde I 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden Acetanhydrid und Essigsaure unter vermindertem _'i Druck enlfernt. wobei Kristalle erhalten wurden. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus einem Tetrachlorkohlenstofr/CycIohcxan/Benzol-Sy stern umkristallisiert. wobei 229 mg 5,5-Dimethoxy-2-acety lamino-2-metlnlthiovalcriansüuremethanthiolesier in Form in hellgelber Kristalle vom F-". = K)I bis 102 C erhallen wurden. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch eine Säule (»F-Iorisil«. Methylenchlorid. Allylacetat und Methanol) geleitet, wobei weitere 25 mg 5.5-Diinclhoxy-2-aceUl- |-> amino-2-methylthiovaleriansäiiremethanthiolesler erhalten wurden, wobei die Ausbeute insgesamt 72.7'Ό betrug.
IR-Spektrum (KHr): 166S 1692.3272 cm '.
NMR-Spektrum (CDCl,): Λ 1.96 s (3 H). 2.07 s(3H). in 2.3Ss (3H). 1.2 2.3 m (411). 3.32s (6H). 4.37 t (I H. .i - 5.6 cps. 6.72 diffuser Peak (i H).
Analyse für CnH21O4NS,:
Berechnel ... C 44.72. H 7.17. S 21.71'Ό; .r,
eefunden .... C 44.46. H 6.88. S 21.641O.
Beispiel I
332 mg p-Benz\lox\phenylhydrazin-h\drochlorid und 351 mg 5.5-Dimethoxyamino-2-methyhhi'.)va!criansäuremethanthiolester wurden zu 15 ml einer Mischung aus Essigsäure und Wasser (I : 3) zugegeben, und es wurde !3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Rühren des Systems während 2 Stunden bei 80 C wurden 447 mg p'-(5-Benzylo\\- indolyl-3)-\-acetylamino-\-methyIthiopropionsäuremethanthiolester in Form eines hellgelber, Feststoffs in einer Ausbeute von 87.5% extrahiert. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthanol umkrislallisiert. wobei farblose Kristalle vom F. = 201 bis 202 C (Zers.) erhalten wurden.
IR-Spektrum (KBr): 3350. 3180. 1675. 1652cm '.
NMR-Spekirurn (CD3SOCD,1.: Λ 1.82s (3H). 1.98 s (3H). 2.19s (3H). 3.37d (IH. J= 14Hz). 3.73 d (IHJ = 14Hz). 5.04 s (2 HI. 6.6 7.6 m (9 H). 8.30 breit (I H). 10.80 breit (IHl.
Anal\se für C
Berechnet .
uefiiiulen . .
, H24N;O1S,:
. C 61.55. Il 5.65. S 14.97",,:
. C 61.43. Il 5.55. S I4.X6",,.
Beispiel 2
332 mg p- Bc;·/\Io\\pheti\!hydrazin-Iisdrochloi id und 350 mg 5.5-Athylendioxy-2-acetylamino-2-mcthylthiovaleriansiuiremcthanthiolester wurde zu IO ml einer Mischung aus Essigsaure und Wasser (I : 3) zugegeben, und das System wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 80 C gerührt. Durch Zugabe von 15 ml Wasser zu dem System wurden 391) mg /;-|.ti-Henz\lo\\indolyl-3)-\-ai:et\lami-DO - \ - niethyllhiopropionsäurcniethanthiolester in Form von hellgelben Kristallen in einer Ausbeute \on 77% erhalten.
Beispiel 3
332 mg p- Benzylowphen \ !hydrazin- h yd roch I or id und 351 mg 5.5-Dimetliov,-2-acet\lamino-2-meth>lthioviileriansäuremethanthiolester wurden zu 10 ml Äthanol zugegeben, und das System wurde I Stunde bei Raumtemperatur und anschließend 2 Stunden unier Rückflußsieden gerührt. Durch Zugabe von I 5 ml Wasser zu dem System wurden 309 mg /,'-(5-Benzylowind IyI - 3)- \ - acctylamino - \ - methylthiopropionsäuremcthanthiolester in Form von hellgelben Kristallen in einer Ausbeute von 61 % erhalten.
Beispiel 4
283 mg p-Ben/ylo\\phenylhydrazin und 351 mg 5.5 -Di methoxy- 2-acetylamino- 2- melhylthiovalcria iisäuremcthanthiolesler wurden in 15 ml ciner Mischung aus Wasser und Äthanol (1:1) gelöst, und anschließend wurden 3(X) mg p-Toluolsulfonsäure zu der Reaktionsmischung zugegeben. Das System wurde I 1 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden hei 80 C gerührt. Durch Zugabe von 15 ml Wasser zu dem System wurden 263 mg /i-(5-Ben/vIoxy indolyl-3)- \ - acctylamino - λ - methylthiopropionsäuremethanthioicsier durch Filtration in einer Ausbeute von 52" η isoliert.
Beispiel 5
283 mg p-BenzvIoxvphenylhydrazin und 351mg 5.5-Dimethoxy-2-acetyiamino-2-methyl thin Valeria nsäuremethanthiolester wurden zu 15 ml einer Mischung aus Äthanol und Wasser (1:1) zugegeben, und anschließend wurden 162 mg Zinkchlorid ?u dem System zugegeben. Die Reaktionsmischung w urde IO Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 80 C gerührt, und es wurden 224 mg ^-(5-Benzyiosyindolyl-3)-^acetylamino-\-methylthiopropionsäuremeihanthioiesier in Form eines hellgelben Feststoffs in einer Ausbeute von 44% extrahiert.
Beispiel 6
Nach demselben Vorgehen wie in Beispiel 5. mit der Ausnahme, daß 303 mg Sulfosalicylsäure anstelle von 162 mg Zinkchlorid verwendet wurden, wurden 201 mg [i - (5 - Benzyloxyindolyl - 3) - \ - acetylamino- -< - methylthiopropionsäurernethanthiolester in einer Ausbeute von 39% erhalten.
Beispiel 7
Nach demselben Vorgehen wie in Beispiel 1. mit der Ausnahme, daß 297 mti 4-Formvl-2-acetvlamino-
2 - metrnllhiomiMisäiiremethaiithiolcsler anstelle um 351 mg .\M)imethox>-2-acet)larniiio-2-methv1-thiovaleriansäuremethanlhiolester verwendet wurden, «luden 430 mg /;-l5-Ben/yloxyindoivl-3)-\-acet\lami-IKi - ■> - methylthiopropionsäurcmethanthiolesler in ί einer .Ausbeute von 84% erhaller
Bez.ugsbeispiel 2
(Synthese von 5-Hydroxy tryptophan κι
aus tier Verbindung der allgemeinen Formel Il
449 mg ,;-(5- Benzylovyindohl - 3)- \ -aceUlainino- \-niethyl(hiopropionsäuremcthanlhiolester wurden /u IO ml Äthanol zugegeben, und anschließend wurde r> I ml Triülln lumin /u der Mischung zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischuny 17 Stunden am Riiek-
1KIU lllllt/l. 1^Ul-Il UCI IMIIIULI1JU1IW1I Ulllt-l *«„i
mindertem Druck und anschließender Abtrennung des Rückstands durch Säulenchromatographie (SiIi- -'« ciumdioxvdgel. Äthylacetat) wurden 353 mg Mcthyl-,;-( 5-henzylo\yindolyl-3)- \-acctylamino- -«-methylthiopropionat in einer Ausbeute von K1.5% in Form einer farblosen, glasähnlichen Substanz erhallen. Die linikrislallisation der Substanz aus Methanol'Wasser 2-> ergab 287 mg Kristalle.
Farblose Krislalle: F. = 178 bis 174.5 C.
NMR-Spektrum (DMS()-d„|: Λ 1.85s (3H). 2.03s (3H). 3.32d (I H. J = 15 Hz). 3.71 d (1 H. J = 15 Hz). 5.'.\>s (2H). (S.7 7.6 m (9H). 8.29 s (IH. NH). 10,82 m breit s Il H. NH).
IR-Speklrum (KBr): 3360. 3200. 1736. lMKIcm V
Analyse für (.W-I24O4N2S:
Berechnet
gefunden .
C 64.05. H 5.87%;
C 64,1 I. H 6.05%.
zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung I Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach zur Fnlfernung von unlöslichen Substanzen filtriert. Der Rückstand wurde mit KM) ml Äthanol und 50 ml Aceton gewaschen, und sowohl das Filtrat als auch das Waschwasser wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Durch SäulenchromiitographielSiliciumdioxydgel und Aceton) wurden 210 mg Methyl-//-(5-hydroxyindolyl-3)-i-acelylaminopropiiinat in Form einer farblosen, glasähnlichen Substanz in einer Ausbeute von 90% erhalten.
NMR-Spektrum (DMSO-d,,): Λ 1,83s (3Hl 3.02 d (211. .1-6Hz). 3,62s (3H). 4.57 m (IM)11I. 6.62 d des d (I H. J = 8.5. 2.5 Hz). 6.82 d (1 H. .1 = 2,5 Hz). 7.07 breit s(l H)"). 7.13 d (I H..I = 8.5 Hz). 8.25 breit d (I H. .1 = 8 Hz)'). 10.52 breit s (I H)').
Nach der D2O-Behandlung:
a) triplett I ■= 6 Hz.
b) scharfes Singulelt.
c) verschwand.
IR-Spektrum (KBr): 3350 (breit). 1736. 1650cm '.
Das erhaltene Produkt wurde dann in üblicher Weise (Acetanhydrid/Pyridin) acetyliert. F. = 175 bis 176.5 C.
3.5 ecm Raney-Nickel wurden in 10 ml Äthanol suspendiert, und zu der Mischung wurden 356mg Methyl -//- (5 - bcnzyloxsindolyl - 3) - ^ - aminoacety 1- tu \-meth\lthiopronionat zusammen mit 20 ml Äthanol Analyse fur
Berechnet
gefunden
C 60.37.
C 60.18.
H 5.70. N 8.80%;
H 5.51. N 8.54%.
Zu 430 m|; Methyl-/i-(5-hydroxyindolyl-3)-\-acetylaminopropionat wurden 50 ml 10%ige Schwefelsäure z.ugegcben, und die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Kondensation unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 15 ml wurde die Reaktionslösung mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 4 neutralisiert, wobei ein Extrakt erhalten wurde. Der erhaltene Extrakt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 265 mg 5-Hydroxytryptophan in einer Ausbeute von 7fl% erhalten wurden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 5-Hydroxytryptophan-Derivate der allgemeinen Formel
    Die Erfindung betrifft 5-Hydro\ytryptophan-Derivate der allgemeinen Formel
    worin
    R eineAlkylgruppe mit ] bis 3 Kohlenstoffatomen, Y eineAcetyl-.Trifiuoracetyl-,Benzyloxycarbonyl-
    oder p-Toluolsulfonylgruppe und
    Z eine Alkyl-. Ben/yl-, Benzoyl- oder Acety !gruppe bedeuten.
    _. TWItMiIiItIIi^ ^iiiui.1 . in.ijiitit.il ι, vitiutiiv.il gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe bedeutet.
    3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man einen Thiolester der allgemeinen Formel
DE2409675A 1973-03-01 1974-02-28 5-Hydroxytryptophan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2409675C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2373473A JPS5418251B2 (de) 1973-03-01 1973-03-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2409675A1 DE2409675A1 (de) 1974-09-26
DE2409675B2 DE2409675B2 (de) 1979-02-01
DE2409675C3 true DE2409675C3 (de) 1979-09-20

Family

ID=12118526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2409675A Expired DE2409675C3 (de) 1973-03-01 1974-02-28 5-Hydroxytryptophan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4001276A (de)
JP (1) JPS5418251B2 (de)
CA (1) CA1018985A (de)
DE (1) DE2409675C3 (de)
FR (1) FR2219791B1 (de)
GB (1) GB1440468A (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199512A (en) * 1976-05-10 1980-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating hypertension
DE2647255C2 (de) * 1976-10-20 1978-11-09 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 4-Acylamido^^-dicarbalkoxy-butanalphenylhydrazon
US4165320A (en) * 1977-01-17 1979-08-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4491590A (en) * 1982-02-18 1985-01-01 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
JPS56103161A (en) * 1980-01-18 1981-08-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd Tryptophan derivative and its preparation
JPS6339684Y2 (de) * 1981-05-06 1988-10-18

Also Published As

Publication number Publication date
US4001276A (en) 1977-01-04
DE2409675A1 (de) 1974-09-26
FR2219791A1 (de) 1974-09-27
JPS5418251B2 (de) 1979-07-06
GB1440468A (en) 1976-06-23
JPS49109374A (de) 1974-10-17
FR2219791B1 (de) 1977-11-04
DE2409675B2 (de) 1979-02-01
USB446107I5 (de) 1976-03-09
CA1018985A (en) 1977-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0240868A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Desoxynojirimycin und dessen N-Derivaten
DE2346535B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Dimethylamino-e-desmethyl-e-desoxytetracyclin über 9-tert.Butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin
DE2452691A1 (de) 2,6-disubstituierte phenylaminoguanidinverbindungen
DE2425983C3 (de) Sulfonsäuresalze von Acylcholinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DE2409675C3 (de) 5-Hydroxytryptophan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3132221A1 (de) Neue cyclophosphamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3102769A1 (de) &#34;bis-moranolinderivate&#34;
DE2731306C3 (de) 9-Desacetyl- und 9-Desacetyl-9-epi-daunorubicin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP0738258A1 (de) Verfahren zur herstellung von n-substituierten glycinsäuren oder glycinestern und verwendung des verfahrens zur indigosynthese
DE2453365A1 (de) Verfahren zur herstellung von n-trimethylsilylacetamid
DE2757057A1 (de) Daunomycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0003052B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-chlormethylimidazol
DE2065698C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon
EP3507271B1 (de) Verfahren zur herstellung von salicyloyl-l-carnitin-hydrochlorid
AT344335B (de) Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des vitamins d2 bzw. d3 und des epi-vitamins d2 bzw. d3
DE3831695A1 (de) Elaiophylinderivate, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende arzneimittel
CH634581A5 (de) Verfahren zur herstellung eines schwefel-tert. phosphin-goldkomplexes eines eine thiolgruppe enthaltenden mono- oder disaccharids.
DE1046063B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, amoebicid wirkender Acetanilide
DE2628469B2 (de) Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen
DE2331044A1 (de) Diphenylmethan-derivate und verfahren zu deren herstellung
EP0033830B1 (de) Verfahren zur Herstellung polycyclischer stickstoffhaltiger Verbindungen
DE2723417C3 (de) 5,6-Epineamin und dessen Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen
DE2217965C3 (de) 2alpha-Methyl-17 beta-cyclopentyloxy -5 alpha-androstan-3-on, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dieses enthaltendes Mittel
EP1430018A1 (de) Verfahren zur herstellung von beta-alaninamiden
AT399872B (de) Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee