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Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinonen Die Erfindung betrifft
ein verhältnismäßig einfaches Verfahren zur Herstellung von q.-Oxy-3-acetyl-d 3-pyrrolinon-(2)
und seinen in i- und/oder 5-Stellung substituierten Derivaten aus leicht zugänglichen
Ausgangsstoffen. Diese Verbindungen werden im folgenden ganz allgemein als Pyrrolinone
bezeichnet.
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Es ist bekannt, solche Pyrrolinone durch Umsetzung von Ammoniak oder
primären Aminen mit einem Ester der ß-Keto-y-halogenbuttersäure herzustellen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinonen der
allgemeinen Formel
in der R1, Ra und R3 Aryl-, Aralkyl- oder niedere Alkylgruppen, alicyclische Gruppen
oder Wasserstoffatome
bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, daß
gegebenenfalls N-monosubstituierte a-Aminocarbonsäureester -mit Diketen umgesetzt
werden und auf die so erhaltenen Acetylessigsäureamide der allgemeinen Formel
in der Ri, R, und R3 die obige Bedeutung haben und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
ein Claisen-Kondensationsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, gegebenenfalls
bei erhöhter Temperatur, zur Einwirkung gebracht wird.
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Unter niederen Alkylgruppen sind die .Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,
Amyl- und Hexylgruppe zu verstehen. Als Beispiele für Arylgruppen seien die Phenyl-,
Methylphenyl-, Nitrophenyl-, Chlorphenyl-und Dimethylphenylgruppe erwähnt. Als Aralkylgruppen
seien die Benzyl- und Phenyläthylgruppe und als alicyclische Gruppen die Cyclopropyl-,
Cyclohexyl-und Methylcyclohexylgruppe genannt.
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Die Acetylessigsäureamide werden in der ersten Stufe des Verfahrens
gemäß der Erfindung durch Umsetzung vona-Azninocarbonsäureesternderallgemeinen Formel
mit Diketen erhalten. Diese Umsetzung von Diketen mit a-Aminocarbonsäureestern ist
bisher noch nicht bekannt. Sie verläuft glatt und liefert das gewünschte Acetylessigsäureamid
in guter Ausbeute. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch langsame Zugabe des Diketens
zu dem a-Aminocarbonsäureester bewirkt, -welcher mit einem inerten organischen Lösungsmittel,
z. B. Benzol, Toluol oder Chloroform, verdünnt oder darin aufgelöst sein kann.
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Nach einer anderen Ausführungsweise kann der Ester in einem Alkohol,
z. B. Äthylalkohol, aufgelöst sein. In diesem Falle muß z. B. durch Kühlung .der
Lösung während der ganzen Dauer der Zugabe des Diketens dafür gesorgt werden, daß
das Diketen vorzugsweise mit der Amiuogruppe und nicht mit der Hydroxylgruppe des
Lösungsmittels reagiert.
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Die meisten a-Aminocarbonsäureester reagieren leicht mit Diketen bei
Zimmertemperätür. Wenn jedoch die Umsetzung bei Zimmertemperatur allzu langsam vonstatten
geht, kann die Reaktionsmischung auch erwärmt werden. Unter diesen Umständen wird
die Umsetzung zweckmäßig in Gegenwart eines i erten Lösungsmittels vorgenommen.
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Die a-Aminocarbonsäureester liegen häufig als salzsaure Salze vor,
und es ist zunächst erforderlich, die freien Ester herzustellen. Die Umwandlung
des salzsauren a-Aminocarbonsäureesters in den freien Ester kann in bekannter Weise
durch den Zusatz einer Base zu einer Lösung des salzsauren Esters erfolgen, und
gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird der erhaltene freie
Ester ohne vorherige Abtrennung mit dem Diketen umgesetzt. Beispielsweise kann der
salzsaure a-Aminocarbonsäureester in einem Alkohol; z. B. Äthylalkohol, aufgelöst
und dann mit der äquivalenten Menge einer Alkalialkoholatlösung, z. B. Natriumäthylatlösung,
versetzt und das gebildete Alkalichlorid abfiltriert werden. Der freie Ester kann
auch in bekannter Weise durch Zugabe von Ammoniak zu einer Lösung des salzsauren
a-Aminocarbonsäureesters in Chloroform dargestellt werden, wobei sich der freie
Ester im Chloroform löst, während festes Ammoniumchlorid ausfällt, das abfiltriert
wird. Beim Konzentrieren der gewonnenen Lösung unter vermindertem Druck wird ein
etwa vorhandener Überschuß an Ammoniak entfernt und eine Chloroformlösung des a-Aminocarbonsäureesters
erhalten, die sich dann direkt mit Diketen umsetzen läßt.
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Beispiele für Acetylessigsäureamide, die sich erfindungsgemäß in Pyrrolinone
umwandeln lassen, sind die Acetylessigsäureamide der niederen Alkylester von a-Aminocarbonsäuren,
z. B. Glycin, a-Alanin, Valin, Leucin, ß-Phenylalanin, Tyrosin, a-Aminophenylessigsäure;
a-Aminocyclohexylessigsäure und ihre N-Phenyl-, N-Methyl- und N-Cyclohexylderivate.
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Der Ringschluß des Acetylessigsäureamides nach dem Verfahren der Erfindung
unter Bildung des entsprechenden Pyrrolinons und unter Abspaltung des Alkohols R4
- OH erfolgt unter der Einwirkung der bekannten Claisen-Kondensationsmittel, z.
B. Natrium-und Kaliummetall, Natrium- oder Kaliumalkoholat, Triphenylmethylnatrium,
Natriumhydrid oder Natriumamid. Mit Natrium- oder Kaliumalkoholaten sind die Natrium-
oder Kaliumsalze gemeint, welche sich von niederen aliphatischen Alkoholen, wie
Methyl-, Äthyl-, Butyl- und Hexylalkohol, herleiten.
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Die -für das erfindungsgemäße Verfahren anzuwendende Menge der Kondensationsmittel
"kann in weiten Grenzen schwanken. Es ist jedoch zweckmäßig, solche Mengen zu verwenden,
welche ungefähr dem Gewicht des verwendeten Acetylessigsäureamids äquivalent sind.
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Die Bildung der Pyrroliuone nach der Erfindung erfolgt bei niedrigen
Temperaturen, z. B. Zimmertemperatur, verhältnismäßig langsam; es ist deswegen zweckmäßig,
das Verfahren bei erhöhten Temperaturen durchzuführen.
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Die Umsetzung wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,
z. B.- von Benzol, Toluol, niederen aliphatischen Alkoholen oder Mischungen solcher
Lösungsmittel, und zweckmäßig beim Siedepunkt des Lösungsmittels, gegebenenfalls
unter Rückfluß, bewirkt. Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird
das Kondensationsmittel in einem Lösungsmittel aufgelöst und die erhaltene Lösung
einer Lösung des Acetylessigsäureamids in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel
zugesetzt.
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Die so erzeugten Pyrrolinone können aus dem Reaktionsgemisch in bekannter
Weise, beispielsweise durch Extraktion mit Hilfe eines Lösungsmittels, abgetrennt
werden.
Einige der erfindungsgemäß hergestellten Pyrrolinone besitzen wertvolle medizinische
Eigenschaften.
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Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße
Verfahren.
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Beispiel i 4-Oxy-3-acetyl-d 3-pyrrolinon-(2) 42 Gewichtsteile salzsaurer
Glycinäthylester werden in 8o Raumteilen warmem Äthylalkohol aufgelöst und mit einer
Lösung von Natriumäthylat behandelt, welche durch Lösen von 6,9 Gewichtsteilen Natrium
in 8o Raumteilen Äthylalkohol erhalten worden ist. Das Gemisch wird unter Umrühren
rasch abgekühlt und das gebildete Natriumchlorid rasch abfiltriert. Die Lösung von
Äthylaminoacetat in Äthylalkohol wird mit Diketen umgesetzt, indem 26 Gewichtsteile
Diketen während 2o Minuten zugegeben werden, wobei die Temperatur durch Kühlen in
einem Eisbad unterhalb 5° gehalten wird. Nachdem i Stunde bei Zimmertemperatur gerührt
worden ist, wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der feste
Rückstand sodann wiederholt mit Äther ausgezogen, wobei eine geringe Menge Natriumchlorid
zurückbleibt. Nach dem Abdampfen des Äthers werden 49 Gewichtsteile (87 °/o Ausbeute)
einer weißen festen Substanz mit dem Schmelzpunkt 45° erhalten, die in Wasser, Alkohol,
Äthylacetat leicht löslich, in Petroläther unlöslich ist. Da das Umkristallisieren
schwierig ist, wird der erhaltene Äthylester der Acetylacetaminoessigsäure zweckmäßig
ohne weitere Reinigung verwendet. Eine kleinere Menge wird aus Äther umkristallisiert
und liefert Nadeln vom Schmelzpunkt 49 bis 50°.
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49 Gewichtsteile des Rohesters werden in ioo Raumteilen Benzol gelöst
und unter Umrühren mit einer Lösung von Natriumäthylat, die durch Lösen von 7 Gewichtsteilen
Natrium in 8o Raumteilen Methylalkohol hergestellt worden ist, am Rückflußkühler
erhitzt. Nachdem die Mischung über Nacht gestanden hat, wird sie mit ioo Raumteilen
Wasser geschüttelt und die wäßrige Schicht ablaufen gelassen. Die Lösungsmittelschicht
wird zweimal mit je 5o Raumteilen Wasser ausgezogen. Die wäßrigen Auszüge werden
sodann zusammengegeben, mit 16 Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure angesäuert
und wiederholt mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden nach dem Waschen mit
Kochsalzlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft,
wobei 28,2 Gewichtsteile Substanz (76 % Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 148
bis 15o° verbleiben. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat oder einer Aceton-Petroläthermischung
wird reines 4-Oxy-3-acetyl-d 3-pyrrolinon-('2) in Form farbloser Mikrokristalle
vom Schmelzpunkt 155° erhalten. Die Verbindung ist in Aceton löslich, mäßig löslich
in Wasser, löslich in Alkali und unlöslich in Säuren. Sie gibt eine Rotfärbung mit
Ferrichlorid und löst sich in Natriumbicarbonatlösung unter Entwicklung von Kohlendioxyd.
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Ihr 2, 4-Dinitrophenylhydrazon wird in Form dunkelroter Mikrokristalle,
welche bei 229° unter Zersetzung schmelzen, und ihr Phenylhydrazon in Form goldfarbiger
Nadeln vom Schmelzpunkt igi bis i92° erhalten.
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Das als Kondensationsmittel verwendete Natriumäthylat kann durch die.
entsprechende Menge Kaliumäthylat oder ein anderes Natrium- oder Kaliumalkoholat,
Triphenylmethylnatrium, Natriumamid oder Natriumhydrid ersetzt werden. Unter den
angegebenen Bedingungen werden praktisch die gleichen Ergebnisse erhalten. Beispiel
2 5-Methyl-4-oxy-3-acetyl-d 3-pyrrolinon-(2) 25 Gewichtsteile salzsaurer a-Alaninäthylester
werden in 5o Raumteilen warmem Äthylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 3,7
Gewichtsteilen Natrium in 5o Raumteilen Äthylalkohol behandelt. Das Reaktionsprodukt
wird rasch abgekühlt, filtriert, um ausgeschiedenes Natriumchlorid zu entfernen;
dann werden innerhalb i Stunde 14,5 Gewichtsteile Diketen langsam zugegeben, wobei
die Temperatur unterhalb io° gehalten wird. Das Produkt wird i Stunde bei Zimmertemperatur
stehengelassen und dann unter verringertem Druck abgedampft, wobei nach Entfernung
des Lösungsmittels 24 Gewichtsteile eines Öles erhalten werden.
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Die Herstellung des Äthylesters der a-Acetylacetaminopropionsäure
kann auch folgendermaßen erfolgen: 2o Gewichtsteile salzsaurer a-Alaninäthylester
werden bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 2,4 Gewichtsteilen Ammoniak in
go Raumteilen Chloroform 3 Stunden lang verrührt. Das ausgeschiedene Ammoniumchlorid
wird abfiltriert und die sich ergebende Lösung durch Abdampfen bei vermindertem
Druck konzentriert und vom überschüssigen Ammoniak befreit.
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Zu der Chloroformlösung werden während 1/2 Stunde unter Umrühren 11,5
Gewichtsteile Diketen gegeben, wobei nach Entfernung des Lösungsmittels 24 Gewichtsteile
eines Öles erhalten werden.
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28 Gewichtsteile des Äthylesters der a-Acetylacetaminopropionsäure
in 5o Raumteilen Benzol werden mit einer Lösung von 3,75 Gewichtsteilen Natrium
in 50 Raumteilen Äthylalkohol gemischt und die sich ergebende Mischung unter
Umrühren 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Sie wird dann über Nacht stehengelassen.
Zum Auflösen der Natriumsalze werden 15o Raumteile Wasser zugegeben und die Benzolschicht
darauf zweimal mit je 25 Raumteilen Wasser ausgezogen. Die vereinigten Auszüge werden
mit 8 Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und unter vermindertem
Druck auf ungefähr ioo Raumteile konzentriert, wobei sich etwas feste Substanz ausscheidet.
Gründliche Extraktion mit Äther ergibt nach Entfernung des Lösungsmittels 11,5 Gewichtsteile
einer weißen festen Substanz, weiche nach dem Umkristallisieren aus einem Äthylacetat-Petroläthergemisch
Nadeln vom Schmelzpunkt 115 bis 116° liefert.
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Das 2, 4-Dinitrophenylhydrazinderivat kristallisiert aus wäßriger
Essigsäure in roten Mikrokristallen aus, welche bei 223° unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel
3 1-Phenyl-4-oxy-3-acetyl-d 3-pyrrolinon-(2) 17,6 Gewichtsteile Diketen werden tropfenweise
einer kochenden Lösung von 33,4 Gewichtsteilen N-Phenylaminoäthylacetat in
50 Raumteilen Benzol während 1/2 Stunde zugesetzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels
fällt der Äthylester der N-Phenylacetylacetaminoessigsäure in Form eines Öles an.
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Der Rohester wird 5 Stunden in iöo Raumteilen Benzol mit einer Lösung
von 5 Gewichtsteilen Natriumäthylat, welche durch Lösen von 5 Gewichtsteilen Natrium
in 5o Raumteilen Äthylalkohol hergestellt worden ist, am RückfiuBkühler erhitzt.
Das Produkt wird nach dem Stehen über. Nacht mit Wasser extrahiert und der wäBrige
Extrakt mit 10,7 Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure in 50 Raumteilen
Wasser angesäuert. Das Reaktionsprodukt fällt als ein orangefarbiger Niederschlag
aus, welcher beim Umkristallisieren -aus Äthylalkohol 37 Gewichtsteile reines 1-Phenyl-4-oxy-3-acetyl-d
3-pyrrolinon-(2) in Form bräunlichgelber Platten vom Schmelzpunkt 148° ergibt.
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Das Phenylhydrazinderivat kristallisiert in Form gelbbrauner Platten
vom Schmelzpunkt 198 bis igg°. Das 2, 4-Dinitrophenylhydrazinderivat ist eine rate
feste Substanz vom Schmelzpunkt .263° (unter Zersetzung).