DE3023433A1

DE3023433A1 - Acylaminobenzoesaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3023433A1
Application number: DE19803023433
Authority: DE
Inventors: Michael John Ashton; Garry Fenton; Anthony Howard Loveless; David Riddell
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1979-06-25
Filing date: 1980-06-23
Publication date: 1981-01-08
Also published as: AU5954580A; NL8003628A; NO801875L; LU82546A1; ES8105268A1; ES492693A0; DE3023432A1; AU5954680A; IT1197459B; GR69292B; DK268080A; FI802008A; ATA328780A; SE8004621L; NL8003627A; YU163680A; IT8022965A0; IL60378A0; SE8004622L; PT71444A

Description

915 / 922

MAY & BAEEE LIMITED

Dagenham, Essex, Großbritannien

Acylaminobenzoesäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch brauchbare Acylaminobenzoesäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die erfindungsgemäßen Acylaminobenzoesäurederivate v/eisen die allgemeine Formel (I) auf,

LTH-COR²

worin E ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die substi tuiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten des gleichen Typs, ausgewählt aus der Hydroxygruppe, den Alkenylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkanoyloxygruppen

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Geeignete Salze,die gebildet werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoff atom darstellt, umfassen die Alkalimetall- (z. B. Natrium- und Kalium), Erdalkalimetall- (z. B. Calcium- und Magnesium-) und Ammoniumsalze ^ und Salze von Aminen, von denerv bekannt ist, daß sie pharmazeutisch brauchbar sind, z. B. Äthylendiamin, Cholin, Diäthanolanrn, Triäthanolamin, Octadecylamin. Diethylamin, Triäthylamiix, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan-1 ,J-diol und 1-(3,4—Dihydroxyphenyl)-2-isopr opylaminoäthano1.

Es versteht sich, daß, wenn in der vorliegenden Beschreibung Verbindungen der allgemeinen Formel I genannt sind, auch deren pharmazeutisch brauchbare Salze gemeint sind, soweit der Begleittext dies zuläßt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmcLkologische Eigenschaften. Beispielsweise reduzieren sie die Proliferation der arteriellen glatten Muskelzellen, die ein Hauptmerkmal atheromatöser Beulen darstellen. Darüber hinaus inhibieren sie die Akkumulation von Cholesterylester und den Einschluß von Cholesteryloleat in den Gesamtcholesterylester sowie andere komplexe Lipide, die Characteristika der Enzym-Fettacyl-CoAiCholesterinacyl-Transferase sind. Die Stimulierung dieses Enzyms in der Anwesenheit von hyperlipamischem Plasma führt zur Entwicklung von atheromatösen Läsionen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I unterdrücken auch die Lympho cyt entransf ormat ion, wie dies antirheuinatische Arzneimittel tun. Sie sind brauchbar bei der Vorbeugung oder der Behandlung von Atherosclerose sowie von verwandten Erkrankungen wie Angina, Myocardialinfarkt, cerebralvasculärer Occlusion, arteriellem Aneurisma und periphärer vascularer Erkrankung; sowie von Arthritis, immunologischer Erkrankung, Krebs und der Abstoßung von Verpflanzungen.

Im folgenden sind Esispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt, die besonders interessant sind sowie

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ORIGINAL INSPECTED

mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen), vorzugsweise eine Methylgruppe darstellt j R⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

2 2

-COR "bedeutet und R eine ge^ad- oder verzweigtketti£3 Alkylgruppe, vorzugsweise eine geradkettige Alkylgruppe, mit 2 bis 20 (vorzugsweise 7 ois Ί6) Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie

die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon. Palls E eine substituierte Alkylgruppe ist, kann dic3 beispielsweise eine 2,3-Dihydroxyprop-1-yl-, Allyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe sein.

3s versteht sich für den Fachmann, daß in bestimmten Fällen

1 2

die Substituenten E und E zu einer optischen Isomer.ie beitragen. Alle derartigen Formen fallen in den Eahmen der vorliegenden Erfindung.

Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch brauchbares Salz" ist ein Salz zu verstehen, dae, falls E° ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten wurde durch Reaktion mit einer Säure oder,falls R oin Wasserstoffatom bedeutet, durch Reaktion mit einer Base, derart, daß das Anion (im Falle eines Säuroadditionssalzes) oder das Kation (im Falle eines Salzes gebildet aus einer "Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt) relativ unschädlich für den tierischen Organismus bei Verwendung in therapeutische η Dosierungen ist, so daß die günstigen pharmokologischen Eigenschaften der Stammverbindung der allgemeinen Formel·I nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die dem Anion oder Kation zuzuschreiben sind.

Brauchbare Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formc:i I, worin R⁰ ein Wasserst off atom darstellt, umfassen Salze, die sich von anorganischen Säuren herleiten, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate und Nitrate sowie von organischen Säuren herleiten, beispielsweise Methansulfonate, 2-Hydroxyäthansulfonate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-ß-hydroxynsphthoate, Gentisate und Di~p-toluojltartrate.

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gegebenenfalls deren optisch aktive Formen und ihre
Salze σ

Methyl-4—amino-3-(n-hexadecanamido)-benzoat . A

Methyl-4—amino-3-(n-dodecanamido)-benzoat . B Methyl-4-amino-3-(n-tetradecanamido)-benzoat C

3> ,4—BJ3-(n-hexadecanamido)-benzoesäure. E

Methyl-3,4—bis-(n-hexadecanamido)-benzoat , . Ϊ

Methyl-3,4—bis-(n-undecanamido)-benzoat G

Methyl-4—amino-3-(n-decanamido)-benzoat . H

Methyl-3,4~bis-(n-o.ctanamido)-benzoat , I

3 »,4—Bis-(η-pen υ ade canamidQ ^benzoesäure . J

Methyl-3,4-bis-(n-nonanamido)-benzoat _r K

3,4—Bis^r(n-heptadecanamido)-benzoesäure . .. ' . L

3,4-TBis-(n-lLeneicosanamido)-benzoesäure . K

3 ,.4—Bis- (n-eicosanamido) -benzoesäure . . ίί

4-Amino-3-(n-nonadecanamido)-b enzo esäure O

(ES) (ES)-3',4-Bis- (2-methyltetradecanamidp)-ben"zoesäure P

4-Amino-3^(2-hexyloctanamido)-benzoesäure _ ^

(ES)-4—Amino-3-(2-äthyldodecan3Jnido)-benzoesäure - B.

(ES)-4— AminoTT3-(2-butyldecanamido)-benzo esäure .S

2,3-Bis-(n-tetradecanamido)-benzoesäure ' _T

3-Amino-4—(n-he^adecanamidoO-benzoesäure U

4—Amino-3-(n-octanamido)-benzoesäure . V

4—Amino-3-(n-dodecanamido)-benzoesäure "W

4—Amino-3-(n-octadecanamido)-benzoesäure X

Metnyl-4—amino-3-(n-octanamido)-benzoat Y

Methyl-3,4—bis-(n-dodecanamidj)-benzoat · Z

Methyl—3j4—bis-(n-tridecanamiao)-benzoat AA

Methyl-3,4—bis-(n-tetradecanamido)-benzoat BB'

Methyl-3,4—bis-(n-octadecanamido)-benzoat . . CC

Methyl-3-amino-4-(n-o etanamido)-b enzoat DD

3-Amino-4— (n-o et anamido ) -b enz oesäure ES

3-Amino-4—(n-dodecanamido)-benzoesäure FF

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Methyl-3,4-bis-(n-decanamido)-benzoat GG

3,4—Bis-(n-dodecanamido)-benzoesäure HH

3,4-Bis-(n-octanamido)-benzoesäure II

3,4—Bis-(n-tetradecanamido)-'benzoesäure JJ

Meth.yI-3-amino-4-(n-dodecanamido )-ber_zDat KK

Me thyl-3-amir> o-4- (n-hexade canamido ) -b enz ο at LL

Methyl-3-aEii-tio-4- (n-de canamido ) -benzoat MM

4—Amino-3-(n-hexade canamido )-benzoesäure NIi

3,4—Bis-(n-decanamido)-benzoesäure OO

3,4-Bis-(n-tridecanamido)-benzoesäure PP

3,4-Bis-(n-octadecanamido)-benzoesäure QQ

2,3—Bis-(n-hexadecanamido)-benzoesäure, und EE

Methyl-4—amino-3-(n-lieptanamido)-benznat SS

Die Buchstaben A bis SS sind den Verbindungen zur leichteren späteren Bezugnahme in der Beschreibung, beispielsweise in den Tabellen, zugeordnet.

Die Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden durcli folgende Untersuchungen veranschaulicht:

Inhibierende Wirkung auf die aortale, glatte Muskelzellproliferation

Glatte Muskelzellen wurden ir Kulturen auf Explantaten der Thorax-Aorta von Schweinen unter Verwendung eines Dulbecco's Modified Eagles (DME) Mediums, das 20 % fötales Kälberserum (PCS) und Antibiotika enthielt, gezogen. Die Zellen-wurden bei 37 °C in einer Atmosphäre von 95 % Luft und 5 % Kohlendioxid inkubiert. Beim Zusammenfluß wurden die Zellen routii.euäßig subkultiviert durch Trypsinisieren und erneuten Plattenauftrag von etwa ein Drittel ihrer Zusammenströmungsdichte in DME-Medium, das 10 % J¹CS und Antibiotika enthielt.

Die glätten Muskelzellen wurden in Dichten von 100 000 bis 200 000 Zeülon pro 35 χ 10 mm Palcon-Schale in 2 ml DME-Medium, das 10 % PGS und Antibiotika enthielt, ausgebreitet. Nach 24 Stunden, wenn die Zellen an den Schalen hafteten, wurde das

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Medium durch 2 ml DME-Medium, das 1 % I¹CS und Antibiotika enthielt, ersetzt. Die Kulturen wurden für weitere drei Tage inkutpert, so daß die Zellen ruhig wurden (d. h. keine weitere Zellteilung mehr erfolgte). Das Medium wurde dann durch 2 ml Kontroll- odex Untersuchungsmedium ersetzt. Das Untercuchungsmedium bestand aus DME-Medium (das 10 % PCS und Antibiotika enthielt) und der zu unt ersuchend en Verbindung .in einer Konzentration von 5 yü-g/ml Medium. Die Verbindungen wurden vorhergehend in Aceton derart gelöst, daß die endgültige Konzentration des Acetons in dem Medium 0,2 % (Vol./Vol.) betrug. Das Kontrollmedium bestand aus DME-Medium (enthaltend 10 % JCS und Antibiotika) und Aceton in einer Konzentration von 0,2 % (Vol./ Vol.). Nach dreitägiger Inkubation in dem zu untersuchenden Medium oder Kontrollmedium wurde das Medium durch frisches, zu untersuchendes Medium oder Kontrollmedium ersetzt und die Zellen wurden weitere drei oder vier Tage inkubiert. Am linde der 6-r oder 7-täsigen Inkubationsperiode wurden die Zellzahlen durch Trypsinieren der Zellen und Zählen der Zellsuspension in einem Coulter-Zähler bestimmt.

Alle in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Ergebnisse stellen den Mittelwert von 4- Schalen mit Zellen dar. DLe prozentuale Inhibierung der Proliferation wurde unter Anwendung der folgenden Pormel berechnet:

Prozentuale Inhibierung der Proliferation = 100

- (ίτΞ-f

worin S = mittlere Zeilenzahl, pro Schale zu Beginn der Untersuchung (bei Zusatz des Kontrollnadiums oder des zu untersuchenden Mediums);

T = mittlere Zellanzahl pro Schale in den zu■untersuchenden Kulturen bei Beendigung dieser Untersuchung;

C = mittlere Zellanzahl pro Schale ir· den Kontrollkulturen bei Beendigung der Untersuchung.

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	Tabelle 1
Verbindung	% Inhibierung
Ύ	59,76,84,56,32,40,41,55
B	51,5?
D	61,6'I
a	54,48
JA	71,76,47,40
EK	24,47

Inhibierende Wirkung der Cholesterylesteranhätifung der aortischen, glatten Muskelzelle

Aortische, glatte-Muskelzellen, wie verstehend'in der Subkultur Nr. 8 beschrieben, wurden zum Zusammenfluß in Dulbecco's Modified Eagle's (DME) Medium kultiviert, das 10 % fötales Kälberserum (J¹CS) und Antibiotika enthielt.

Vier Eeplikatschalen der glatten Muskelzellen wurden 24 Stunden in DME-Medium inkubiert, das 10 % (Vol./VoI„) hyperlipämisches Kaninchenserum, <H-01eat in Komplex mit entfettetem Rinderserumalbumin (Molverhältnis von freier .Tettsäure · ΙΈΑ : Albumin = 0,862; Konzentration an Oleat in dem Medium 0,155 mmolar), Antibiotika (Penicillin G 100 I.E./ml, Streptomycin 100 lig/ml und Kanamycin 100 ug/ml) und die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von 100 ug/ml Medium enthielt. Kontrollschalen ohne die Testverbindung und Kontrollschalen mit 10 % Vol./Vol. >?CS anstelle des hyperlipämischen Kaninchenserums wurden ebenfalls inkubiert.

Die Sera wurden durch Wärme vor der Anwendung inaktiviert und enthielten 933 mg/dl bzw. 26 mg/dl Gesamtcholesterin.

Nach der Inkubation wurden die Zellen mit Hanks-Lösung gewaschen, ,zentrifugiert ^ö ° '

trypsiniert/und das Pellet wurde einer Ultraschallbehandlung in 0,27 mmolarem ΕΓΤΑ unterzogen. Die Zellkonzentrationen des freien und veresterten Cholesterins sowie die Einführung von <H-markiertem Cholesteryloleat in den Gesamtcholesterylester

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und andere, komplexe Lipide wurden "bestimmt unter Vergleich mit den Kontrollproben.

Alle Ergebnisse in den nachfolgenden Tabellen II und III zeigen die Hittelwerte von vier Zellschalen e».n.

Tabelle II

Verbin- Lösungs- % Verringerung der Konzentration im Vergleich dung mittel mit der Kontrollprobe mit hypsrlipämisehern

• Serum

freies Cholesterin Cholesterylester

Y Äthanol ' 16,2- 51

A Äthanol 32 2?

Tabelle III

% Verringerjjig der ITA-Einführung im Vergleich mit der Kontrolle des gleichen Lösungsmittels und Serums

Verbin dung	Phospho- lipid	Triglyceride	Cholesteryl ester	Gesamt- lipid
A	13,1 11,5	77,3 73,9	55,7 52,5	• 45,2 53,9

Inhibierende Wirkung der mitogen-stimulierten Lymphkrntenzell-Lymphocyten-Umwandlung beim Meerschweinchen Meerschweinchen wurden gegenüber dem Mycobacterium tuberculosum durch I¹UBsohleninjektionen von !"reund's Complete Adjuvant (I¹CA) (0,05 ml; 0,5 mg/ml 30 % Vol./Vol. ΙΌΑ-Lösung in steriler physiologischer Salzlösung) sensibilisiert.

Hach 14 Tagen wurden die Lymphknotenzellen entnommen und in Eagles Minimal Essential (EME) Medium suspendiert, das 10 %

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fötales Kälberserum (I¹CS) enthielt und gepuffert war mit Earle's Salz in einer Konzentration von 2,5 x 10 Zellen/ml.

Während 24 Stunden wurden 0,1 ml Zellsuspension bei 37 °C in einer Atmosphäre von 95 % Luft und 5 % Kohlendioxid in Anwesenheit von 0,15 ml Mitogen oder Mitogen und der zu untersuchenden Verbindung in EME Medium (enthaltend 10 % I¹CS und gepuffert ^it Earle^;3 Salzen) inkubiertο

18 Stunden vor der Ernte wurde ^H-Thymidin (1 /ul einer 100 JiCi/ ml Lösung in 0,9 % steriler Salzlösung) zugesetzt.

Als ein Index für'die DNS-Synthese wurde die 'H-Thymidineinarbeitung durch die. Zellen im Vergleich mit der Mitogenkontrolle gemessen.

Die Ergebnisse sind nachstehend in der Tabelle IV aufgeführt.

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Tabelle IV

Verbin dung	•	: D	Dosierung im Inkuba· tions- medium Aig/ml	% Inhibierung der -Έ-Thymi- - dineinfünrung in die ZeIl- DJSiS im Vergleich, mit der Mitogenkontrolie	(ii) I	-	(iii)
				Ci)
Y				17		14
	^C	3	5	59		61
		10	60	97 " '		96
H		30	94
	A	3	21
		10	78
3		30	90
3	27
10	46
30	71
3	35
10	51
30	76	-
⁴ 3	12
10	37
30	. 62
3	4
10	10
30	15

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Die Brauchbarkeit der Verbindungen wird dadurch erhöht, daß sie nur eine sehr geringe Toxizität aufweisen, was durch die folgende Untersuchung demonstriert wird:

Orale Toxizität bei der Maus

Gruppen von Mäusen wurden oral mit graduierten Dosierungen der zu untersuchenden Verbindung (in 0,5 % Gew./Vol. wäßriger Suspension von Traganthschleim) behandelt und danach 3 Tatj;e lang beobachtet. Der Prozentsatz der Tiere, die während dieses Zeitraums für jedes Dosisniveau starben wurde zur Aufstellung einer Graphik verwendet, aus der die 3^L₁-Q, d. h. die Dosierung in mg/kg tierisches Körpergewicht, die zur Tötung von i?0 % der Mäuse benötigt wird, berechnet wurde.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus der vorstehenden Liste wurden untersucht und dne DL^ jeder Verbindung war größer als 1000 mg/kg Körpergewicht der Tiere.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die vorstehend mit den Buchstaben Y, A, B, D und 0 gezeichneten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden durch Anwendung oc'er Anpassung bekannter bzw. üblicher Methoden (d. h. Methoden, die bisher verwendet oder i:i der chemischen Literatur beschrieben wurden), beispielsweise wie nachstehend angegeben.

(A) Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R° ein Vasserstoffatom darstellt, hergestellt durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II:

NH-COR²

II

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1 2
worin E und E wie vorstehend definiert sind, nach üblichen bzw. bekannten Methoden zur Reduktion einer Nitrogruppe in eine primäre Amino gruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise unter Verwendung eines Palladiumauf -Kohle-Katalysators.

(B) Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R° eine Gruppe

P P
der Formel -COR (worin R wie vorstehend definiert ist) dar—

stellt, oder worin die Substituentengruppe -KH-GOR (worin

ο
R wie vorstehend definiert ist) sich in meta-Stellung zur Substituentengruppe -COOR (worin R wie vorstehend definiert ist) befindet und R° ein Wasserstoffatom darstellt, hergestellt durch Reaktion einer Verbindung' der allgemeinen Formel III

R^x00C -4— I! ill

worin R wie vorstehend definiert ist, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel·. IV

R²COX¹ IV

2 Λ

worin R wie vorstehend definiert ist, und X ein Halogen-(vorzugsweise Chlor-) atom oder eine Hydroxygruppe di\xstellt.

Besonders geeignete Bedingungen sind im folgenden aufgeführt:

(i) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R° eine

2 2
Gruppe der Formel -COR (worin R wie vorstehend definiert ist) darstellt, werden hergestellt durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R wie vorstehend definiert ist, mit einem Acy!halogenid der allgemeinen Formel IV* (worin R wie vorstehend definiert ist, und X ein

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Halogen-, vorzugsweise Chloratom darstellt) in einem Inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid oder Dimethylformamid, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Trialkylamins (z. B. Triethylamin) oder eines Alkalimetallcarbonats oder- -bicarbonats (z. B. wasserfreies Natrium- oder Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur, die über der Raumtemperatur liegen kann, beispielsweise bei 10 bis 50 ⁰C.

(ii) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Substi-

P P
tuentengruppe -MH-COE (worin R wie vorstehend definiert ist) sich in meta-Stellung zur Substituentengruppe -COOR (worin R wie vorstehend definiert ist) befindet und R ein Wasserstoff atom darstellt, werden hergestellt durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III (insbesondere einer

1
solchen, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt) mit einem Acy!halogenid der allgemeinen Formel IV (worin R wie vorstehend definiert ist und X ein Iia'.ogen-, vorzugsweise Chloratom, darstellt) unter Bedingungen gleich den vorstehend unter (i) beschriebenen, jedoch unter Verwendung einer geringeren Menge des Acylhalogen:ds und Steuerung der Temperatur, vorzugsweise auf 0 C bis zur Raumtemperatur.

(C) Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R⁰ eine Gruppe der For-

2 2
mel -COR (worin R wie vorstehend definiert ist) darstellt, hergfctellt aus einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen iormel I (worix^ R° ein Wasserstoff atom darstellt) durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß " bekannten bzw. üblichen Methoden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel V:

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R¹OOC ί

(worin E wie vorstehend definiert ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in gleicher Weise wie vorstehend in der Methode CB) i) "beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können nach bekannten bzw. üblichen Methoden hergestellt werden.

(D) Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die

' A

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt (die substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten des gleichen Typs, ausgewählt aus der Hydroxygruppe, den Alkenylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen) hergestellt durch Verestern einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen

Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt oder durch Anwendung oder Anpassung bekannter bzw. üblicher Methoden, beispielsweise Reaktion des entsprechenden Diazoalkans in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels.

(E) Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbin-

düngen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, hergestellt durch alkalische Hydrolyse eines

entsprechenden Esters der allgemeinen Formel I, worin R eine gerar¹.- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die substituiert sein kann durch einen oder mehr als einen Substituenten des gleichen Typs, ausgewählt aus der Hydroxygruppe, den Alkenylgruppen, "enthaltend 2 bis 5 Kohlenstoff atome, oder Alkanoyloxygruppen, enthaltend 2 bis 7 Kohlenstoff atome) , darstellt, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid in einem wäßrigen organischen Lösungsmittelsystem und. bei erhöhter Temperatur.

- · ⁵I t S ü (S / ' c? « -030062/0842

(F) Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom und/oder E⁰ ein Wasserstoffatom darstellen, in ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze und vice-versa umgewandelt durch Anwendung oder Anpassung bekannter bzw. übliche"" Methoden.

Diese Verfahrensweise ist als solche brauchbar, jedoch auch brauchbar Zur Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, wobei man Vorteil aus den Löslichkeiosunterschieden der Verbindungen und ihrer Salze Uxid von jeglichen vorhandenen Verunreinigungen in Wasser und verschiedenen organischen Lösungsmitteln zieht, gemäß üblichen Methoden wie die Kristallisation.

(i) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt (wobei E° und R wie vorstehend definiert sind) können in ihre Salze mit pharmazeutisch brauchbaren Basen umgewandelt werden, beispielsweise dorch Reaktion mit der entsprechenden Base, beispielsweise des entsprechenden Amins oder einer Verbindung <^er allgemeinen Formel VI

H¹OR⁵ VI

(worin M ein Alkalimetallato¹^, z. B. Natrium oder Kalium darstellt, und R^ eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ζ. B. Methyl oder Äthyl oder ein Wasserstoffatom darstellt) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol oder einem Gemisch von V/asser und Aceton, worauf gegebenenfalls ein Teil des oder das gesamte Lösungsmittel verdampft wird und das feste Salz gesammelt wird.

Diese Salze können dann erneut in die Stammverbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einer geeigneten Säure, z. B. Eisessig, in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, ζ. B_c Wasser oder Äthanol, worauf gegebenenfalls das Verdampfen eines Teils des oder des gesamten Lösungsmittels und Sammeln der festen Verbindung der

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allgemeinen Formel I folgt.

(i) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin E ein Wasserstoff atom darstellt, können in ihre pharmazeutisch, brauchbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden, beispielsweise durch Eeaktion mit der geeigneten Säure in Lösung oder Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Methanol oder Äthanol, worauf gegebenenfalls das Verdampfen eines Teils des oder des gesamten Lösungsmittels folgt, worauf das feste Salz gesammelt wird.

Die Säureadditionssalze können erneut in die Stammverbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, beispielsweise durch Eeaktion mit wäßrigem Ammoniak in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z. S. Äthanol, worauf die Behandlung mit einer schwachen Säure, beispielsweise Eisessig, folgt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch brauchbar als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von therapeutisch wertvoller., üenzimidazolderivaten der aligemeinen Formel VII:

R¹OOC \- Il >-R" VII

1 2'

(worin E wie vorstehend definiert ist und S. eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 7 "bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt), wobei die Gruppe E¹OOC an die 4- oder 5-StelXving des Benzimidazolringsystems gebunden ist; in diese Verbindungen können sie durch Anwendung bekannter oder üblicher Cyclisierungsmethoden umgewandelt werden.

Beispielsweise

(i) wenn E° in der ?ormel I eine Gruope der Formel -COE (worin ο
E wie verstehend definiert ist) ist, kann die Cyclisierung '

zur Bildung eines Bensimidazolderivates der allgemeinen Formel VII

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bei erhöhter Temperatur beispielsweise von 60 bis 100 ⁰G durch Reaktion mit einer anorganischen Säure₅ beispielsweise Chlorwasserstoff säure, in Anwesenheit von Wasser und in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einem Keton wie Aceton oder Methyläthylketcn durchgeführt werden oder

(ii) falls R⁰ in der allgemeinen Formel I ein Wassers^offatom ist, kann die Cyclisieiung entweder unter Bedingungen gleich den wie vorstehend unter (i) beschriebenen oder alternativ durch Reaktion mit einer organischen Säure (z. B. p-Toluolsulfonsäure) in V/asser oder einem organischen Lösungsmittel (z. B. Toluol) vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 60 und 100 C, durchgeführt werden, oder

(iii) kann die Cyclisierung durchgeführt werden in Abwesenheit eines Lösungsmittels und bei erhöhter Temperatur (beispielsweise 150 bis 250 ⁰C) oder in Anwesenheit von Wasser und einer anorganischen Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure) und in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Diglyme.

Es versteht sich für den Faciur.ann, daß bei der Durchführung der vorstehenden, erfindungsgemäßan Verfahren es günstig sein kann, chemische Schutzgruppen in die Reaktionskomponenten einzuführen, um Nebenreaktionen zu vermeiden; beispielsweise können bei der vorstehend beschriebenen Methode zur Herstellung von Benzimidazolen Hydroxygruppen in dem Substituenten R der allgemeinen Formel I in Benzylcxygruppen umgewandalt werden, bevor die Reaktion wie beschrieben durchgeführt wird, worauf anschließend die Benzylgruppe abgespalten wird.

Die Benaimidazolderivate der allgemeinen Formel 711 sind brauchbar bei der Verhütung oder Behandlung von Diabetes mellitus, hyperlipoproteinäniochen Erkrankungen, von Atherosclerose und von verwandten Erkrankungen wie Angina, Myocardialinfarkt, cerebraler vasculärer Occlusion, arteriellem Aneurisma, pheriphärer vasculärer Sx'krankung, wiederkehrender bzw. chronischer

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Pancreatitis und Xanthomase, sowie Arthritis, immunologischer Erkrankung, Krebs und Abstoßung von Verpflanzungen bzw. Pfropfungen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1

Metnyl-4—amino-3-(ij.-hexadecanamido)-benzoat wurde nach einer der folgenden Methoden hergestellt:

(i) Eine gerührte Lösung von 35 S Methyl-3,4—diamino-benzoat in 1200 ml trockenem Dimethylformamid, die 11,8 g wäßriges Natriumcarbonat enthielten, wurde tropfenweise mit 58 g n-HexadecanoyiChlorid während 1 Stunde versetzt. Die Zugabegeschwindigkeit des n-Hexadecanoylchlorids war derart, daß die Temperatur des Reaktionsgemisch.es von einem Anfangswert von 10 ⁰C auf Raumtemperatur ansteigen konnte. Das Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur weitere 3 Stunden gerührt und wurde dann in 5 1 Wasser gegossen. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und in 1000 ml Aceton zum Sielen gebracht und das siedende Gemisch vn.rde anschließend filtriert. Das Filtrat wurde auf 0 ⁰C gekühlt und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert unter Bildung vor. 48,2 g Mc/i;hyl-4-amino-3-(n-hexadecanamido)-benzoat vom Fp. = 112-114 ⁰C.

(ii) Eine gerührte Lösung von 16,6 g Methyl-3j4-diamino-benzoat in 270 ml trockenem Methylenchlorid, enthaltend 10,3 g Triäthylamin wurde tropfenweise mit einer Lösung von 27,5 S ^D~Hexadecanoyl chlor id in 30 ml trockenem Methylenchlorid während 45 Minuten behandelt. Die Temperatur wurde während der Zugabe bei 16 bis 20 ⁰C gehalten. Das Gemisch-wurde weitere 2 Stunden gerührt. Der resultierende Feststoff wurde anschließend gewonnen und in einem Gemisch von 1000 ml Aceton und 150 ml Methanol zum Sieden gebracht und das unlösliche Material vjurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde auf 25 °C gekühlt und mit 800 ml Wasser versetzt unter Bildung von ...?-;

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Methyl-4- amino-3-(n-hexadecanamido)-benzoat in der Form eines beigen. Feststoffs vom Fp. 112-114 ⁰C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 25,0 £ Methyl-3,4-dlaminobenzoat in 1120 ml trockenem Dimethylformamid, enthaltend 7i7 g wasserfreies Natriumcarbonat wurde nit 30,5 g n-Dodecanoylchlorid in gleicher V/eise wie vorstehend in Beispiel 1 (i) beschrieben behandelt unter Bildung von 41 g rohem Methyl-4-amino-3-(ndodeeanamido)-benzoat in der Form eines beigen Feststoffs.

Beispiel ^

Eine gerührte Lösung von 25,0 g Hethyl-3,4—diamino-benzoat in 500 ml trockenem Methylenchlorid, enthaltend 15,5 g Triäthylamin, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 37,12 g n—Tetradecanoylchlorid in 50 ml trockenem liethylenchlorid in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 1 (ii) beschrieben behandelt unter Bildung von 40 p; rohem ilethyl-4-amino-3-v,n-tetradecanamido)-benzoat in der Form eines beigen Feststoffs.

Beispiel 4

Eine Lösung von 17,8 g Methyl-3,4-dx3minobenzoat in 350 ml Methyj.enchlorid, enthaltend 10,8 g Triäthylamin, wurde mit 25 S n-Tridecanoylchlcrid in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 1 (ii) beschrieben behandelt unter Bildung von 40 g rohem Methyl-4-amino-3-(n-tridecanamido)-benzoat.

Beispiel 5

Eine Lösung von 7,5 g 3,^t-Diaminobenzoesäure in 100 ml

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Methylenchlorid, enthaltend 15 g Triäthylamin, wurde mit 27,5 S n-Hexadecanoyl chlorid in gleicher Weise wie vorstehend in Beispi3l 1 (ii) beschrieben behandelt. Ein Feststoff wurde gewonnen und aus Eisessig und anschließend aus Methylethylketon (unter Filtrieren der heißen Lösung) umkristallieiert unter Bildung von 20 g 3)4— Bis-(n-hexadecanamido)-benzoesäure in der Form, eines beigen Feststoffs vom Fp* = 198-202 ⁰C.

Beispiel 6

_F

Eine Lösung von 5?0 g Methyl-Jj^—diaminobenzoat in 50 ml Methylenchlorid, enthaltend 6,2 g Triäthylamin, wurde mit 16,5 S n-Hexadecanoyl chlor id in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 1 (ii) beschrieben behandelt (die Temperatur des Reaktionsgemisches während der Zugabe konnte von 20 auf 30 C ansteigen). ^in Feststoff wurde gesammelt und aus Chloroform umkristallisiert unter Bildung von 14-,9 g Methyl-3,4—bis-(nhexadecanamido)-benzoat in der Form eines weißen Feststoffe vom Fp. = 129-132 ⁰C

Beispiel 7

Eine Lösung von 17,9 S Methyl-3,4-diaminobenzoat in.300 ml Methylenchlorid, enthaltend 21,8 g Tz-iäthylamin wurde mit 44-,3 S n-Undecanoylchlorid in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 6 beschrieben, behandelt. Ein Feststoff wurde gewonnen und zweimal aus Äthanol kanter Filtrieren der heißen Lösung) umkristallisisrt unter Bildung von 4-0,2 g hethyl-354—bis-(nundecanamido)-benzoat in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 139-14-1 ^CC

Beispiel 8

Eine gerührte Lösung von 16,6 g Methyl-3,4—diaminobenzoat in

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600 ml trockenem Dimethylformamid, enthaltend 5,3 S wasserfreies Natriumcarbonat, wurde tropfenweise mit 19,1 & n-Decanoyl chlorid in gleicher Weise wie vorstehend in Beispieli(i) beschrieben behandelt unter Bildung von 18,8 g Methyl-4—amino-3-(n-decanamiao)-benzoat in der Form eines beigen Fesistoffs vom ^p. 96-98 ⁰C.

Beispiel 9

Eine Lösung von 41,2 g Methyl-3,4-diaminobenzoat in 4-12 ml Methylenchlorid, enthaltend 51,0 g Triäthylamin, wurde mit einer Lösung von 80.6 g n-Octanoylchlorid in 330 ml Methylenchlorid in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 6 beschrieben behandelt unter Umkristallisieren aus Methanol (Behandlung mit Aktivkohle) unter Bildung von 81,8 g Methyl-3,4- -bis-Cn-octanamido)-benzoat in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 138-140 ⁰G.

Beispiel 10

Eine Lösung von 13,85 £ 3,4-Diaminobenzoesäure in 180 ml Dimethylformamid, enthaltend 27,6 g l'riäthylamin, wurde mit 47,4 g η-Pentadecanoylchlorid in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 1 (i) beschrieben behandelt. Der resultierende Feststoff wurde gewonnen und aus Methyläthylketon (unter Behandlung mit Aktivkohle und Filtrieren der heißen Lösung) umkristallisiert unter Bildung von 49,3 S 3,4-Bis-(n-pentadecanamido)-benzoesäure vom Fp. = 178-180 ⁰G.

BeisOiel 11

Eine gerührte Lösung von 152 g 3,4—Diaminobenzoesäure in 1500 ml Dimethylformamid, enthaltend 303 g Triätjylamin, wurde tropfenweise mit 54-9,0 g n-Hexadecanoylchlorid während 1,5 Stunden

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versetzt. Die Zugabegeschwindigkeit des n-HexadecanoylChlorids war derart, daß die Temperatur des Eeaktionsgemisch.es von Raumtemperatur auf 35-4-0 ⁰C anste5.gen konnte. Das Gemisch wurde anschließend bei Kaumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt und · schließlich in 10 1 bei 70 ⁰C gehaltenes heißes Wasser gegos- ■ sen, das 15O ^l konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (36,5 % Gew./Vol.) enthielt. Ler resultierende Feststoff wurde gewonnen und ergab 600 g rohe 3»4—Bis-Cn-hexadecanamido)-benzoesäure in dei' Form eines beiger Feststoffs vom Fp. 180-190 ⁰C.

Beispiel 12

Eine gerührte Lösung von 20 g Methyl-3? 4-diamino -benzo at in 250 ml trockenem Methylenchlorid, enthaltend 24,2 g Triäthylamin, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 44,12 g IFonanoylchlorid in 50 ^ml trockenem Methylenchlorid in-gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 1 (ii) beschrieben behandelt unter Bildung eines rosafarbenen Feststoffs., der umkristallisiert wurde aus llethanol, unter Behandlung mit Sntfärbungskohle, unter Bildung von 30,3 S Methyl-3,4-bis-(n-nonanamido)-^> >enzoat in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 142-145 °^·

Beispiel 13

Eine gerührte Lösung von 45,6 g 3_}4-Diaminobenzoesäure in 400 ml Dimethylformamid, enthaltend 75_?8 g Triäthylamin, wurde tropfenweise mit 130 g n-Hept ade canoyl chlor id in der gleichen Weise wie vorstehend in Beispiel 11 beschrieben behandelt unter Bildung von 140 g roher 3,4-Bis-(n-heptadecanamido)-benzoesäure in der Form eines rosafarbenen Feststoffs.

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Beispiel.14

Eine gerührte Lösung von 21,9 g 3,4-Diaminobenzoesäure in 175 m Dimethylformamid, enthaltend 43,6 g Triäthylamin, wurde tropfen weise mit 99»2 g n-Heneicosanoylchlorid in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 11 beschrieben behandelt unter Bildu^ von 1^pS,5 roher 3₅4-Bis-(n-heneicosanamido)-benzoesäure in aer Form eines hellbraunen Feststoffs.

Eine gerührte Lösung von 18,3 g 3,4-Diaminobenzoesäure in 200 ml Dimethylformamid, enthaltend 36,5 g Triäthylamin, wurde ti'opfenweise mit 79»4 g n~Ei co sanoyl Chlorid in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 11 beschrieben behandelt unter Bildung von 93 g roher 3?4-Bis-(n-eicosanamido)-benzoesäure in der Form eines blaßbrauen Peststoffs vom Pp. 160-170 ⁰C.

Beispiel 16

Eine gerührte Lösung von 38 6 3₅4-Diaminobenzoesäure in 500 ml Dimethylformamid, enthaltend 50,5 S Triäthylamin, wurde tropfenweise mit 79 »1 g n-MOnadecanoylchlorid in gleicher V/eise wie vorstehend im Beispiel 11 beschrieben behandelt unter Bildung einer orangefarbenen Lösung, die in 3000 ml Wasser gegossen wurde, das 100 ml konzentrierte Chlorwarοarstoffsäure (36,5 % Gew./Vol.) enthielt. Der Peststoff wurde gewonnen, miv zweimal 100 ml Wasser gewaschen und schließlich getrocknet unter Bildung von 107 S roher 4~Amino-3-(n-nonadecanamido)~benzoesäure vom Pp. 103-113 ⁰C«

Beispiel 17

Eine gerührte Lösung von 17>5 S 3,4-Diaminobenzoesäure in 140 ml

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Dimethylformamid, enthaltend 34-, 8 g Triethylamin, wurde tropfen weise mit 59 »7 g Pentadecan-2-oylchlorid in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 1:1 besehriehen "behandelt unter Bildung von 63 g roher (RS)(ES)-3_r4~Bis-(2-methyltetradecanamido)-■benzoesäure. "^

Beispiel 1& _; . ;. -_:. .'■■"-

Eine gerührte Lösung von 20,7 g 3j4—Diaminobenzoesäure in 165 Dimethylformamid, enthaltend 56j5 ml !Priäthylamin, wurde tropfen weise mit 67 g 2-Hexylο et anoyl chlorid in gleicher Weise'wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt. Der wachsartige Feststoff wurde gewonnen und in 500 ml Diathyläther gelöst und die ätherische Lösung wurde getrocknet und verdampft unter Bildung eines rotbraunen .Öls« Dieses öl wurde mit heißem Methanol extrahiert unter Verwendung einer kontinuierlichen Extraktionsvorrichtung während 5 Stunden. Die Methanollösung wurde in einem Eotationsverdampfer verdampft unter Bildung eines braunen !Feststoffs, der umkristalJ.ii-d.ert wurde aus Aceton unter Bildung von 15»2 g 4—Amino-3—(2~hexyloctanamido)-benzoesäure in ier SOrrn eines weißen Peststoffs vom_: Έ^>, 219-221 ⁰G.

Beispiel 19

Eine gerühmte Lösung von 22,8 g 3»^*—Diaminobenzoesäure in 200 ml Dimethylformamid j enthaltend 22,7 g 2?riäthylamin, wurde tropfenweise mit 37 g 2-Äthyldodecanoylchlorid in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 11 beschrieben behandelt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsprodukts wie vorstehend in Beispiel 18 beschrieben erhielt man einen Feststoff, der aus Äthylacetat unter Behandlung mit Entfärbungskohle umkristallisiert wurde unter Bildung von 22,2 g (ES)-4~Amino-3-(2-äthyldodecanamido)-benzoesäure in der .Form eines weißen Feststoffs vom ϊρ. 188-191 ⁰C

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Beispiel 20

Eine gerührte Lösung von 15»8 g 3_T4—Diaminobenzoesäure in 130 ml Dimethylformamid, enthaltend -'-3,4- g Triäthylamin, wurde tropfenweise mit 5I »4- S 2-Butyldecanoyichlorid in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 11 beschrieben behandelt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsprodukte wie vorstehend in Beispiel 18 beschrieben erhielt m?n 9,8 g (RS)-4-Amino-3-(2-butyldecanamido)-■benzoesäure in der Foi-ia. eines weißen Feststoffs vom Fp. 178-182 ⁰C.

Beispiel 21

Eine Lösung von 20 g 2,3-Diaminobenzoesäure in 200 ml Dimethylformamid, enthaltend 39 ·> 9 g ΐχ-iäthylamin, wurde mit ^»O g n-TetradecanoylChlorid behandelt. Die Zugabegeschwindigkeit des n-TetradecanoylChlorids war derart, daß die Temperatur des Reaktionsgemische von Raumtempex-atur auf 4-5-50 °C ansteigen konnte. Das Gemisch wurde anschließend weitere 2 Stunden gerührt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. 20 ml Methanol wurden zu dem Gemisch zugefügt und das resultierende Gemisch wurdo 20 Minuten gerührt und anschließend mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (36,5 % Gew./Vol.) versetzt, bis der pH-Wert 2 betrug. Das resultierende Gemisch vrurde in 1000 ml Wasser gegossen und der schwarze Feststoff wurde gesammelt, .mit 2 χ 500 ml V/asser und anschließend mit 5OO ml heißem Petroläther (Kp. ^0-80 ⁰C) gewaschen und schließlich umkristallisiert aus Äthanol unter Behandlung mit Entfärbungskohle unter Bildung von 17>7 g 2,3-Bis-(n-tetradecanamido)-benzoesäure in der Form eines beigen Feststoffs vom Fp. 150-158 ⁰G.

Beispiel 22

22 g 3—Nitro—4— (n-hexadecanamidο)-benzoesäure, gelöst in 500 ml

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n-Butanol, wurden hydriert unter Schütteln in Anwesenheit von 2,5 s Palladium-auf~Eohle (5 % Gew./Gew.) bei 70 ⁰C und Atmosphäreadruck während 6 Stunden. Das Gemisch wurde heiß filtriert und das Filtrat konnte sich abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und mit 100 ml Äthanol gewaschen unter Bildung von 11,6 g J-Amino—4—(hexadecanamido)-"benzoesäure inder Form eines cremefarbenen Feststoffs vom Fp., 160-162 C.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Nitro-4~ (n-hexadecanamido) benzoesäure wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 18,2 g 4~Amino-3-nitrobenzoesäure und 33,Og n-Hexadecanoyl chlor id in 100 ml trockenem. Dimethylformamid wurde 90 Minuten bei 97 °C erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und anschließend auf 300 g gebrochenes Eis gegossen. Der resultierende Feststoff wurde gesacmelt mit 3 x 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und umkristallisiert aus einem Gemisch von Aceton und Wasser (5 : 1)(unter Behandlung mit Entfärbungskohle) unter Bildung von 3^₅ 7 g 3-Nitro-4— (n-hexadecanamido)-benzoesäure in der Form eines blaßgelben Feststoffs vom Fp. 153-154· ⁰C

Beispiel 23

Unter Vorgehen in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel für die Herstellung von 4—Amino-3-(n-nonadecanamido)-'^Kenzoesäure beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-ETonadecanoylchloride durch n-Octanoylchlorid erhielt man 4—Amino-3-(n-octanamido)-benzoesäure in der Form eines fast weißen Feststoffs vom Fp. 202-203 C nach dem Umkristal±isieren aus Hothanol.

Beispiel 24

Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 16 für die Herstellung von 4—Aniho^-Cn-nonadecanamido)-benzoesäure beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-NonadecanoylChlorids

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durch. n-Dodecanoylchlorid und erhielt 4-Amino-3-(n-dodecanamido)-benzoesäure in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 183-185 ⁰C

Beispiel 25

Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 16 für die Herstellung der 4—Amino-3-C^-nonadecananido)-l3enzoesäure "beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-NonadecanoylChlorids durch n-0etadecanoylchlorid und erhielt 4—lmino-3-(n-octadecanamido)-benzoesäure in der Form eines hellbraunen Feststoffs vom Ep. 185-187 ⁰^ nach dem Umkristallisieren aus Methylethylketon.

Beispiel 26

Eine Lösung von 83,1 g Methyl-3,4—diaminobenzoat in 900 ml trockenem Dimethylformamid, enthaltend 50,8 g Triäthylamin, wurde tropfenweise mit 81,3 S n-Octanoylchlorid während 30 Minuten behandelt, wobei die '.temperatur bei ^>-8 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 2 weitere Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde in 8C00 ml Wasser gegossen. Ler resultierende Feststoff wurde gesammelt und zweimal aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 65₅5 g Methyl-4-amino-3-(n-octanamido)-benzcat in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 120 ⁰G.

Beispiel 27

Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 26 für die Herstellung von Methyl-4—amino-3-(n-octanamido)-benzoat beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Octsjioylchlorids durch n-Dodecanoylchlorid und erhielt Methyl-4-amino-3-(n-dodecanamido)-benzoat in der Form eines fast weißen Feststoffs vom Fp. 102-105 ⁰C nach dem Umkristallisieren aus Methanol.

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Beispiel" 28

Man ging in gleicher Weise vor wie vorstehend in Beispiel 26 für die Herstellung von Methyl-4—ajnino-J-Cn-octanamido)-benzoa beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Octanoylchlorids durch n-Tridecanoyl chlor id und erhielt Methyl-4-araino-3-(n-tridecanamido)-benzoat in der Form eines hellbraunen Feststofxs vom Fp. 101-104 ⁰C, nach lern Umkristallisieren aus Methanol.

Beispiel 29

Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 26 für die Herstellung von Methyl-4-amino-3-(n-octanamido)-benzoat beschrieben, Jedoch uncer Ersatz des n-Octanoylchlorids durch n-Tetradecanoylchlorid und erhielt Methyl-4—amino-3~(n-tetradecanamido)-benzoat in der Form eines hellbraunen Feststoffs vom Fp. 108-109 °C nach dem Umkrisrallisieren aus Methanol.

Beispiel 30

Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 26 für die Herstellung von Methyl-4-amino-3-(n-octanamido)-benzoat beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Octanoylchlorids durch n-Hexadecanoyl Chlorid und erhielt Methyl-4-amino-3-(n-hexadecan amido)-benzoat in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 109-110 C nach dem Umkristallisieren aus Methanol.

Beispiel 31

Eine gerührte Lösung von 5 g Methyl-3,4—diaiainobenzoat in 50 ml trockenem Dimethylformamid, enthaltend 6,1 g Triäthylamin, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 16,54- g n-HexadecanoylChlorid in 40 ml trockenem Dimethylformamid während 5 Minuten behandelt.

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Die Temperatur konnte von 20 ⁰C auf 50 ⁰C ansteigen. Das Gemisch wurde, weitere 3 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension wurde in 800 ml Wasser gegossen, das 10 ml Chlorwasserstoffsäure (36,5 % Gew./Vol.) enthielt. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und aus einem Gemisch von Chloroform und Aceton (1:1) umkristallisiert unter Bildung von 12,1 g Methyl-3,4—bis in—hexadecanamido)-be:izoat in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 129-132 ⁰C, der identisch mit dem Produkt von Beispiel 6 ist.

Beispiel 32

Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 31 für die Herstellung von MethyI-3,4—bis~(n-hexadecanamido)-benzoat beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-HexadecanoylChlorids durch n-0etanoylChlorid und erhielt Methyl-3,4—bis-(n-octanamido)-benzoat in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 14-5-14-7 °C nach dem Umkristallisieren aus Aceton.

Beispiel 33

Man g.-ing vor in gleicher Weis3 wie vorstehend in Beispiel 31 für die Herstellung von Methyl-3,4—bis-(n-hexadecanaEPdo)-benzoat beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Hexadecanoylchlorids durch n-Dodecanoylchlorid und erhielt Methyl-3,^z*—bis-(n-dodecanamido)-benzoat in dei* Form eines fast weißen Feststoffs vom Fp. 129-131 °C nach dem Umkristallisieren aus Aceton.

Beispiel 34-

Man ging vor in gleicher V/eise wie vorstehend in Beispiel 31 für die'--Herstellung von Methyl-3 ,4—bis-(n-hexadecanamido)-benzoat beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Kexadecanoylchlorids durch n-Tridecanoylchlorid und erhielt Methyl-3,4~bis-(n~tridecanamido)-

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benzoat in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 132-134-nach dem Umkristallisieren aus Aceton.

Beispiel 35

Man ging vor in gleiciier Weise wie vorstellend in Beispiel 3^Λ für die Herstellung von Methyl-3,4—^is-(n-hexadecanamido)-benzoat beschrieben, Jedoch unter Ersatz des n-Hex-'adecanoylchlorids durch n-Tetradecanoylchlorid und erhielt Methyl-3,4—bis-(ntetradecanamido)-"benzoat in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 132-133 °G nach dem Umkristallisieren aus Aceton.

Beispiel 36

Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 31 für die Herstellung von Methyl-3}4-T3is-(n-hexadecanamido)-benzoat beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Hexadecanoylchloride durch n-Octadecanoylchlorid und erhielt Methyl-Jj^—bis-(n-octadecanamido)-benzoat in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 120 ⁰C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch -roa Aceton und Methanol (1 : 1).

Beispiel 37

12,1 g 3-Amino-4-(n-octanamido)-benzoesäure in 200 ml Methanol wurden mit ätherischem Diazon.ethan behandelt, "bis die Reaktion vollständig war (was sich durch Dünnschichtchromatografie an Siliziumdioxidgel unter "Verwendung von Methanol:Chloroform: Eisessig; 10:90:0,3) zeigte. 0,2 ml Essigsäure wurden anschließend zugefügt und das Eeaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 9»2 g Ilethyl-3~aniino-4~(n-oci;anamido)-benzoat in der Form eines cremefarbenen Feststoffs vom Fp. 128-131 °G.

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Beispiel 38

25 S 3-Nitro-4— (n-octanamido)-benzoesäure, gelöst in 500 ml Äthanol "bei 50 ⁰C^ wurden unter Schütteln in Anwesenheit von 2,5 g Palladium-auf-Kohle (5 % Gew./Gew.) bei 50 ⁰C und Atmosphärendruck während 3 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde heiß filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser (1:1) umkristallisiert unter Bildung von 8 g 3-Amrno-4— (η-οetanamido)-benzoesäure in der Form eines blaßgelben Feststoffs vom Fp. 155-156 ⁰C

Die als Ausgangsmaterial vex-wendete 3-Nitro-4~(n-octanamido)-benzoesäure wurde wie folgt hergestellt:. Eine Lösung von 18,2 g 4—Amino-A—nitrobenzoesäi-'.re und 19»4· g n-Octanoylchlorid in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde 90 Minuten bei 97 ⁰C behandelt. Die Lösung wurde gekühlt und auf 300 g Eis gegossen. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und mit 3 x 100 ml Äther gewaschen, getrocknet und umkristallisiert aus einem Gemisch von Hethanol und Wasser (8:1) (Behandlung mit Entfärbungskohle) unter Bildung von 22 g 3-Nitro-4—(n-oetanamido)-benzoesäure in der Form eines blaßgelben Feststoffs vom Fp. 153-154 °C.

Beispiel 39

21 g 3-Nitro-4-(n-dodecanamicο)-benzoesäure, gelöst in 500 ml Äthylacetat, wurden hydriert unter Schütteln in Anwesenheit von 2,5 g Palladium-auf-Kohle (5 % Gew./Gew.) bei 50 ⁰C und Atmosphärendruck. Das resultierende Gemisch wurde heiß filtriert unter Bildung eines cremefarbenen Feststoffs beim Abkühlen. Die ses Produkt wurde aus Methanol umkriFtallisiert unter Bildung von 7j4 g 3"-Ä-mino—4-(n-dodecanamido)-benzoesäure als beiger Feststoff vom Fp. 158-160 ⁰C.

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Beispiel 40

Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 26 für die Herstellung von Methyl-4-amiro-3--(n-octanamido)-benzoat beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-OctanoylChlorids durch n-Decanoylchlorid und erhielt Methyl-4- amino-?-(n-decanamido)-benzoat in der Form eines weiüen Feststoffs vom Fp. 96-100 ⁰C.

Beispiel 41

Man ging vox* in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 31 für die Herstellung von Methyl-3,4-bis-(n-hexadecajaamido)-benzoat beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-HexadecanoylChlorids durch n-Dec6jaoylchlorid und erhielt Methyl-3₅4—bis-(n-decaramido)-benzoat in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 139-141 ⁰C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 42

Eine gerührte Lösung von 10 g 3j4-Diaminobenzocsäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid, enthaltend 28 g Kaliumcarbonat, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 33»1 S n-Dodecanoylchlorid in 30 ml trockenem Dimethylformamid während 5 Minuten behandelt. Die !temperatur konnte von 20 auf 50 C ansteigen. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde in 700 mi Wasser gegossen, das 10 ml Chlorwasserstoffsäure (36,5% Gew./Vol.) enthielt. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und aus Eisessig umkristallisiert; das Produkt wurde anschließend mit Wasser gewaschen und umkristallisiert aus Methyläthylketon unter Bildung von 12,5 S 3j4-Bis-(n-dodecanamido)-benzoesäure in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 195-197 ⁰C. .

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Beispiel 43

Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 42 für die Herstellung von 3»4-Bis~(n-dcü.3canamido)-benzoesäure "beschrieben, .jedoch unter Ersatz des n-DodecanoylChlorids durch n-Hexadecanuylchlorid und des Kaliumcarbonats durch Natriumcarbonat und erhielt 3i4-Bis-(n-hexadecanamido)-beiizoesäure in der Form eines weißen Feststoffs vom 3Tp. 198-202 ⁰C nach aufeinanderfolgender TTmkristallisation aus Eisessig und Methyläthylketon.-

Beispiel 44

Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 42 für die Herstellung von 3₅4-Bis-(n-dodecanamido)-benzoesäure "beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Dodecanoyl Chlorids durch n-Octanoylchlorid und erhielt 3j4-Bis-(n-octanamido)-Denzoesäure in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 195-197 °C nach dem aufeinanderfolgenden Umkristallisieren aus Eicossig und Methyl— äthylketon.

Beispiel 4^

Man ging vor in gleicher Weist? wie vorstehend in Beispiel 42 für die Herstellung von 3,4-Bis-(n-dndecanamido)-benzoesäure beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Dodecanoylchlrrids durch n-Tetradecanoylchlorid und erhielt 3,4-Bis-(n-tetradecanamido)-benzoesäure in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 201-206 C nach aufeinanderfolgender ümkristal!isation aus Eisessig und Methyläthylketon.

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Beispiel 46

21 g Methyl-4-(n-dodecanamido.)-3-nitrobenzoat, gelöst in 500 ml •warmem Xthylacetat (50-55 °C), wurden hydriert durch Schütte In in Anwesenheit von 2,0 g Palladium.-aiti-Koh.le (5 % Gew./Gew.) bei 60 ⁰C "und Atmosphärendruck wählend 2 Stunden. Das Gemisch wurde heiß filtriert und das Filtrat konnte sich abkühlen. Der Feststoff vnirde gesanrmolt unter Bildung von 14,1 g Methyl-3-amino-4-(n-dodecanamido)-benzoat in der Farm eines weißen Feststoffs vom Fp. 134-137 ⁰C^

Das als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-4-(n-dodecan.amido)-3-nitrobenzoat wurde wie folgt hergestellte 19 56 g Methy'l-4~amino-3-nitrobenzoat und 23 g n-Dodecanoyichlerid in 100 ml Dimethylformamid wurden 2 1/2 Stunden unter gelegentlichem Schütteln bei 97 ⁰C erwärmt. Die resultierend3 Lösung wurde auf 300 g gebrochenes Eis gegossen und der Feststoff wurde gesammelt und umkristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Chloroform (5 : 1) unter Bildung von 31 g Methyl-4-(n-aodecanamido)-3~iiitrobenzoat in der Form eines gelben Feststoffs vom Fp. 78-80 ⁰G.

Das ll8thyl-4-amino-3-nitrobenzoat wurde wie folgt hergestellt: 70 g 4-Amino-3-nitrobenzoesäuT»e wurden zu einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff il Methanol gefügt (hergestellt aus 78 g Acetylchlorid und 3OO ml trockenem Methanol). Das resultierende Gemisch wurde- 10 Stunden unter Rückfluß gehalten, in Eis gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt unter Bildung von 62 g Methyl-4-amino-3-E-itrcbenzoat in der Form eines gelben Feststoffs vom Fp. 193-195 ⁰C.

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Beispiel 47

Man ging in gleicher Weise vor wie vorstehend im Beispiel 46 für die Herstellung von Meth.yl-3-ami.no-4- (n-dodecanamido)— benzoat beschrieben, jedoch unter Ersatz des Hethyl-4-(n-dode"an amido)-3-nitrobenzoati^:i durch Methyl-4-(n-hexadeicanamido)-3-nitrouenzoat und erhielt Methyl~3-amino-4-(n-hexadecanamido)-benzoat in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp: 135-137 °C

Beispiel 48

Man ging in gleicher Weise vor wie vorstehend in Beispiel 46 für die Herstellung von Methyl-^-amino-A— (n-dodecanamido)-benzoat beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methy1-4-(n-dodecanamido)-3-nitrobenzoats durch Methyl-4-(n-decanamido)-3-nitrobenzoat und erhielt Methyl-3-amino-4-(n-decanamido)-benzoat in der Form eines weißen Feststoffs vom F. 131-I33 ⁰C.

Beispiel 49

Verb incLung_lWT

Eine gerührte Losung von 8,4 g 3»4-Diaminobenzoesäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid, enthaltend 15>27 g Kaliumcarbonat, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 15j17 g n-Hexadecanoylchlorid in 30 ml trockenem Dimethylformamid während 30 Minuten bei 0-5 ⁰C vorsetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden bei 0-5 C gerührt und konnte sif.h in 30 Minuten auf Eaumtemperatur erwärmen.

Die Lösung wurde in 700 ml Wasser gegossen, das 10 ml Chlorwasserstoffsäure (36,5 % Gew./Vol.) enthielt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit 300 ml Aceton bei 50 °G gewcrechen und aus Methyläthy!keton umkristallisiert unter Bildung von 9?4 g 4-Amino-3-(n-hexadecanamido)-benzoesäure in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 197-199 ⁰C.

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Beispiel 50

Man ging in gleicher Weise vor wie vorstehend in Beispiel 42 für die Herstellung von 3i4-Bis-(n-dodecanamido)-benzoesäure beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Dodecanoylchlorids durch n-Decanoylchlorid, wonei man 3j4-Bis-(n-decanamido)-benzoesäure in der Form eines weißen Feststoffs vom. Ep. 194-196 ⁰C nach aufeinanderfolgendem Umkristallisieren aus Eisessig und Methyläthylketon erhielt.

Beispiel ^1

Man ging in gleicher Weise vor wie vorstehend in Beispiel 42 für die Herstellung von 3)4-Bis-(n-dodecanamido)-benzcasäure beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Dodecanoylchlorids durch n-TridecanoylChlorid und erhielt Jj^-Bis-Cn-tridecanamido)-benzoesäure in der Form eines fast weißen Feststoffs vom Fj^. 192-194 ⁰G nach aufeiranderfolgendem Umkristallisieren aus Eisessig und Methyläthylküton.

Beispiel 52

Man ging in gleicher Weise vor wie vorstehend in Beispiel 42 für die Herstellung von 3,4-Bis-(n-dodecanamido)-benzoesäure beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Dodecanoylchlorids durch n-Octadecanoylchlorid und erhielt 3>4-Bis-(n-octadecanamido)-benzoesäure in der Form eines weißen Feststofft> vom Fp. 193-nach aufeinanderfolgendem Umkristallisieren aus Eisessig und Methyläthylket on.

Beispiel 5^

Eine Lösung von 40 g 2,3-Diaminobenzoesäure in 600 ml

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Dimethylformamid, enthaltend 79,7 g (109,5 ml) Triäthylamin, wurde mit 144,5 S n-Hexadecanoylchlorid behandelt. Die Zugabegeschtfindigkeit war derart, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs von Raumtemperatur auf 45-50 ⁰C ansteigen konnte. Das Gemisch wurde anschließend weitere 3 stunden gerührt und bei Räumtemperairur über Nacht stehengelassen. Das resultierende Gemisch wurue zu 1200 ml Wasser, enthaltend 50 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (36,5 % Gew.AoI.) gefügt und der resultierende Feststoff wurde gesammelt und mit 1200 nl Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde mit 4000 ml heißem Wasser (65 C) 30 Minuten gerührt und gesammelt und im Vakuum bei 70 C getrocknet unter Bildung von 2,3-Bis-(n-hexadecanamido)-benzoesäure.

Beispiel 54

Man ging vor in gleicher V/eise wie vorstehend in Beispiel 26 für die Herstellung von Methyl-4-amino-3-(n-octanamido)-benzoat beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-0etanoylChlorids durch n-Heptanoylchlorid und erhielt Methyl-4-amino-3-(n-heptanamido)-benzoat in der "Form eines blaßbraunen Feststoffs vom Fp. 103-106 °C.

In den Rahmen der Erfindung fallen auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon zusammen mit einem, pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis können die erfindungsg-jmäßen Verbindungen parenteral verabreicht werden, werden jedoch vorzugsweise rektal oder vorzugsweise oral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen sind eine oder mehrere der aktiven Verbindungen vermischt mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Stärke, Saccharose oder Lactose« Die Zusammensetzungen

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können auch gemäß üblichei* Praxis zusätzliche Substanzen, die von den inerten Verdünnungsmitteln verschieden sind, enthalten, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.

Flüssige Zusammensetzungen zui· oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch "brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die inerte Veraännungsmittel enthalten, wie sie üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen Zusätze enthalten, wie Benetzringsmittel und Suspendiermittel und Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und konservierende Mittel. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, enthaltend ein oder mehrere aktive Substanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipienten.'

Präparate gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermittel sind Propylenglykol, PoIyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl und injizierbare organische Ester, wie üthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Zusätze enthalten wie Stabilisierungsmittel, Konserviermittel·, Benetzungsmittel. Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert iein durch beispielsweise !Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen durch Bestrahlen oder Erwärmen. Sie können auch in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem beliebigen anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor ihrer Anwendung gelöst werden können.

Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien, die nach üblichen Methoden formuliert sind und eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon enthalten.

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Der Prozentsatz des aktiven Bestandteils in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei er einen derartigen Anteil "bilden sollte, daß eine "brauchbare Dosierung erhalten werden kann. Es versteht sich, daß mehrere Dosiseinheitsformen etwa gleichzeitig verabreicht werden können. Die verwendete Dosierung wird vom Mediziner bestimmt und hängt von dem gewünschten therapeutischen effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung sowie dem Zustand des Patienten ab. Beim Erwachsenen liegen die Dosierungen im allgemeinen bei 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei oraler Verabreichung, beispielsweise als Antiatherommittel und in Verbindung mit cardiovascularen Erkrankungen bei 10 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei oraler Verabreichung und bei der Behandlung von Arthritis und verwandten Erkrankungen bei 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei oraler Verabreichung.

Das folgende Beispiel veranschaulicht pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.

Beispiel 55

Nach üblicher Verfahrensweise wurden Gelatinekapseln der Größe Ur. ?. hergestellt, die jeweils enthielten:

Methyl-4-amino-3-(n-octanamiao)-benzoat 20 mg

Lactose 100 mg

Stärke 60 mg

Dextrin 4-0 mg

Magnesiumstearat 1 mg

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Zusammenfassend betrifft die Erfindung Acylaminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel

NH-COR²

NHR^c

worin E ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die substituiert sein kann durch einen oder mehr als einen Substituenten des gleichen Typs, ausgewählt aus der Hydroxygruppe, den Alkenylgruppen mit 2 bis 5 Eohlenstoffatomen und der. Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoff atomen) darstellt, R° ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der

2 2

JFormel -COR bedeutet und E eine Alkylgruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, bei denen es sich um neue Verbindungen handelt, die pharmakologische Eigenschaften aufweisen und unter anderem geeignet sind zur Verhinderung oder Behandlung von Atherosclerose.

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Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koanigsbcrger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zuoi.steo jun

PATENTANWÄLTE

8000 München 2 - BräuhausstraGe 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 2253 41 ■ Telnaramme Zumnai · TrIbx S 29 979

3023A33

I4AY & BAZER LIMITED, Dagenham, Essex EM10 ?XS, England.

/ 922

Patentansprüche

cylaminob^nzoesäurederivate der allgemeinen formel I

NH-COR²

ISiHR¹

* verzweigtkettigo

worin fi ein Wasserstoff atom oder eine gera".- oder / Alk,/ j.--gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die substituiert sein kann durch einen oder durch mehr als einen Substitrenten des gleichen Typs ausgewählt aus der Hvdroxygruppe, den Alicenylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen) bedeutet, ß ein Wasserstoffatoffi oder eine Gruppe cer ."Formel -COS" darstellt,

S eine gerad- oder verzweigtkexöige Alky!gruppe mi"¹" 2 bis 20 Kolilenstoffatomen bedeutet, sowie die pharmazeutiscn brauchbaren Salze davon.
2. Acylaiainobenzoesaurederivate nach Anspruch 1, worin H ein Wasserstoffatosi oder eine gerad- oder veraweigtkettige Alkyigruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Acylaminobenzoesäurederivate nach Anspruch 1, worin S ein Wasserstoffatom darstellt«

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4. Acylaminobenzoesäurederivate nach. Anspruch. 1, worin R eine Methylgruppe "bedeutet.

5· Acylaminobenzoesäurederivate nach Anspruch Ί, worin R eine 2,3-Dihydroxyprop-i-yl-, Allyl- Cvler Pivaloyloxymethylgruppe darstellt.

. 6. Acylaminobenzoesäurederiv?.te nach einem der Ansprüche 1

ρ
bis 5» worin H eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 "bis Kohlenstoffatomen bedeutet.

7· Acylaminobenzoesäurederivate nach einem der Ansprüche 1

2 *

bis 6, worin E. eine Alkylgruppe mit 7 "bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet.

8. riethyl-4— amino-3-(n-octanamido)-benzoat.

9- Methyl-4—amino-3-(n-hexadecanamido)-bensoat.

10. Methyl-';—amino-3-(n-dodecanamido)-benzoat.

11. Kethyl-4—amino-J-C^-tetoadecanamido^benzoat.

12'. Hethyl-'ⁱi—amino-3-(n-tride canamido)-"benzoat.

13- Pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 8 bis 12.

14. 3 }4-Bis-(n-hexadecanamido)-benzoesäure, Me thy 1-3 •■+•-bis- (nhexadecanamido)-benzoat, Methyl-3,4-~bis-(n-undecanamido),-benzoat, Methyl-4-amino-3-(n-decanamido)-benzoat, Methyl-3,4-bis-(n-octanam.ido)-benzoat und 3>4-Bis-(n-pentadecanamido)-benzoesäure.

15« Pharmazeutisch brauchbare Salze Jeder der Verbindungen nach Anspruch 14.

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16. Methyl-3,4-bis-(n-nonanamido)-benzoat, 3 ^Bis-Cn-heptadecanamido^benzoesäure, 3)4-Bis-Cn-heneicosanamido^benzoesäure, 3,4-Bis-(n-eicosanamido)-benzoesäure, 4-Amino-3-Cⁿ-nonadecanamido) -benzoesäure, 3,4-Bxs-(2-methyltetradecanamido)-benzoesäure, 4-Amino-3-(2-he:xyloctanamido)-benzoesäure, 4—Aminc-3-(2-äthyldodecanamido)"benzoesäure, 4-Amino-3-(2-butyldecanamido)-benzoesäure, 2,3-Bis-(n-Letradecanamido)-benzoesäure, 3-AiHiIiO-^-(n-liexadecaiiamido)-benzoesäure, 4-Amino-3-(n-octanamido)-benzoesäure; 4-Ain.iiio-3-(n-dode canamido)—benzoesäure, 4-Amino-3-(n-octadecanamido)-benzoesäure, Methyl-3,4-bis-(ndodecanamido)-benzoat, Methyl-3,4-bis-(n-tridecanamido)-benzoat, Met;nyl-3,4-bis-(rL-tetradecanamido)-benzoat, Methyl-3,4—bis-(n-octadecanainido)-benzoat;, Meth.yl-3-amino-4— (n-octanamido)-benzoat, 3-^ino-4-(n-octanamido)-benzoesäure. 3 -Amino—4-(n-dodecanamido)-benzoesäure, Methyl-3,4—bis—(ndecanamido)-benzoai;, 3 ,4-3is-(n-dodecanamido)-benzoesäure, 3,4-Bis-(n-octanamido)-benzoesäure, 3,4-Bis-(n-tetradecanamido) -benzoesäure, Methyl-3-amino-^/-i -(n-dodecanamido)-benzoat und Methyl-3-amino-4-(rL-hexadecanamido)-benzoat.

17· Pharmazeutisch, brauchbare Salze jeder der Verbindungen nach Anspruch 16.

18. Methyl—3—amino-4-(n-decanamido)-benzoat, 4-Amino-3~(n-hexadecanamido)-benzoesäure, 3,4-Bis-(n-decanamido)-benzoesäure, 3,4-Bis-v''n-tridecanaiaido)~benzoesäure , 3,4-Bis-(n-octadecanamido)-benzoesäure, 2,3-Bis-(i_J.-hexadecanamido)-beiizoesäure und Methyl-4-amino-3-(n-heptanamido)-benzoat.

19. i-narmazeutisch brauchbare Salze jeder der Verbindungen nach Anspruch 18.

20. Verfahren zur Herstellung eines Acylaminobenzoesäurederivats der allgemeiner iOrmel gemäß Anspruch 1, worin R° ein Wasserstoff atom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

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3023A33

NH-COR²

R¹OOC-I- I II

worin R und R wie in Anspruch. 1 definiert sind, nach "bekannter Methoden zur Reduktion einer Nitrogruppe in eine primäre Aminogruppe reduziert.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch, gekennzeichnet, daß man die Reduktion uer Nitrogruppe in eine primäre Aminogruppe durch katalytisch^ Hydrierung "bewirkt. .

22. Verfahren zur Herstellung eines Acylaminobenzoesäurederivats der allgemeinen Formel gemäß Anspruch. 1 -, worin R° eine Gruppe der Formel -GOR (worin R"~ wie in Anspruch. 1 definiert ist)

2 2 darstellt oder die Substituentongruppe -EH-COR (worin R wie in Anspruch 1 definiert ist;) sich in meta-Steliung zur

1 /■ Ά

Sub st itue nt engrupp e -COOR (wori^i R wie in Anspruch 1 definiert ist) "befindet und R° ein Wasserstoff atom darstellt, dadurcn gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

R¹OOC-

worin (i wie in Anspruch ι definiert ist, mit einem„Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV

R²COX¹ IV

2 1

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, und X ein Halogen atom oder die Hydroxygruppe darstellt, umsetzt.

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23- Verfahren zur Herstellung eines Acylaminobenzoesäurederivats der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, worin E⁰ eine

2 2

Gruppe der Formel -COR (worin R wie in Anspruch 1 definiert ist) darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹OOC

NH-COR²

Ί 2
(worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel

R²COX¹

2 ' Ί

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, und X ein Hrlogenatom oder die Hydroxygruppe darstellt, umsetzt.

Verfahren zur Herstellung eines Acylaminobenzoesäurederivats nach Anspruch 1 , worin R eine gerad- odei verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die substituiert sein kann durch einenoder mehr als einen Substituenten des gleichen Typs, ausgewählt aus dex- Hydroxygruppe, den Alkenylgruppen mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen und Alkanoyloxyg-cuppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen) darstellt und R⁰ und R wie in Anspruch 1 definiert Flad, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R° und R wie in Anspruch Λ definiert sind, in geeigneter Weise verestert.■

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25· Verfahren zur Herstellung einer Acylaminobenzoesäure nach Anspruch 1, worin R ein Wassers to ff atom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen entsprechenden Ester

der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin E eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 "bis
6 Kohlenstoff-' atomen, die substituiert sein kann durch einen oder mehr als einen Substituenten des gleichen Typs, .ausgewählt aus der Hydroxygruppe, den Alkenylgruppen mit 2 "bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkanoyloxygruppen mit 2 ?;xs 7 Kohlenstoffatomen, darstellt und E° und E wie in Anspruch 1 definiert sind, alkalisch hydrolysiert.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 "bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Umwandlung eines so erhaltenen Acylaminobenzoesäurederivats der allgemeinen Formel des Anspruchs Λ nach an sich bekannten Methoden in ein pharmazeutisch brauchbares Salz folgt.

27» Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens ein Acylaminobenzoesäurederivat oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon gemäß einem der Ansprüche Ί bis zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug.

28. Pharmazeutioehe Zusammensetzungen gemäß Anspruch 27, geeignet als Arzneimittel, insbesondere zur Verhütung oder Behandlung von Atherosclerose unö verwandten Erkrankungen wie Angina, Myocardinfarkt, cerebral vasculäre Occlusion, artiellea Aneurisma und periphäre vasculäre Erkrankung; sowie Arthritis, immunolfgisehe Erkrankung, Krebs und die Abweisung von Verpflanzungen bzw. Implantaten.

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