DE112012003416B4 - Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin und 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin und 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin Download PDFInfo
- Publication number
- DE112012003416B4 DE112012003416B4 DE112012003416.3T DE112012003416T DE112012003416B4 DE 112012003416 B4 DE112012003416 B4 DE 112012003416B4 DE 112012003416 T DE112012003416 T DE 112012003416T DE 112012003416 B4 DE112012003416 B4 DE 112012003416B4
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- adenosine
- acid
- reaction
- methoxycarbonylpyrazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- ADMYVFYYALQDPK-QYVSTXNMSA-N methyl 1-[6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 ADMYVFYYALQDPK-QYVSTXNMSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- ZPVLTIXYQGANFL-IDTAVKCVSA-N ethyl 1-[6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 ZPVLTIXYQGANFL-IDTAVKCVSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- BAYFDGKAUSOEIS-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-hydrazinylpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(NN)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BAYFDGKAUSOEIS-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims abstract description 15
- HXJYQEAKVUQQLM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethoxymethyl)-3-hydroxyprop-2-enoate Chemical compound COC(OC)C(=CO)C(=O)OC HXJYQEAKVUQQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 4
- GHNZTFJJBRPTQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(diethoxymethyl)-3-hydroxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC(OCC)C(=CO)C(=O)OCC GHNZTFJJBRPTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 0 *C(C(O)ON)C(O*)O* Chemical compound *C(C(O)ON)C(O*)O* 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- MGEBVSZZNFOIRB-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-iodopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(I)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MGEBVSZZNFOIRB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical class OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl formate Natural products COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- SIALOQYKFQEKOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-diethoxypropanoate Chemical compound CCOC(OCC)CC(=O)OCC SIALOQYKFQEKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- DJLAXCIRHSDXRM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(diethoxymethyl)-3-hydroxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC(OCC)C(=CO)C(=O)OC DJLAXCIRHSDXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVLNEVAZNRJIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethoxymethyl)-3-hydroxyprop-2-enoate;sodium Chemical compound [Na].COC(OC)C(=CO)C(=O)OC JDVLNEVAZNRJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGVQQOJKHUCONM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethoxymethyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(OC)C(=C)C(=O)OC MGVQQOJKHUCONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethoxypropanoate Chemical compound COC(OC)CC(=O)OC SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- LZPZPHGJDAGEJZ-AKAIJSEGSA-N regadenoson Chemical compound C1=C(C(=O)NC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 LZPZPHGJDAGEJZ-AKAIJSEGSA-N 0.000 description 1
- 229960003614 regadenoson Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Abstract
Ein Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ia und 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ibdurch Reaktion von 2-Hydrazinoadenosin der Formel III,dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter Verwendung des Natriumsalzes von 3,3-Dimethoxy-2-methoxycarbonylpropen-1-ol der Formel Va im Falle von 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ia, oder des ...
Description
- Technisches Gebiet
- Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ia und 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ibwobei 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ib ein Zwischenprodukt ist, das für die Herstellung von Regadenoson der Formel II
verwendet wird, und 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ia eine neu hergestellte Verbindung ist, die ein potentielles Zwischenprodukt für die Herstellung von Regadenoson der Formel II ist. Regadenoson findet als Koronar-Vasodilatator für diagnostische Zwecke bei Radionukliduntersuchungen des Herzens Verwendung.
- Technologischer Hintergrund
- Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ib basieren auf der Kondensation von 2-Hydrazinoadenosin der Formel IIIund (Ethoxycarbonyl)malondialdehyd der Formel IV.
-
- Eine Reaktion von 2-Hydrazinodenosin der Formel III und (Ethoxycarbonyl)malondialdehyd der Formel IV in einer Methanol/Essigsäure-Mischung unter 3-stündigem Sieden mit einer Ausbeute an 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ib von 91% ist bekannt (
US 6,403,567 oder J. Zablocki et al. – Nucleotides, Nucleosides und Nucleic Acid 2001, 20 (4–7), 343–360). - In einem weiteren gut bekannten Verfahren wird eine Reaktion von 2-Hydrazinoadenosin der Formel III und (Ethoxycarbonyl)malondialdehyd der Formel IV in Isopropylalkohol unter 4-stündigem Sieden durchgeführt; es wurde von einer Ausbeute an 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ib von 89,6% mit einer Reinheit von 96,6% (HPLC) berichtet (
WO 2007/092372 WO 2008/143667 - Ein ähnliches Verfahren zur Durchführung dieser Reaktion unter Sieden in Ethanol ist in der Patentanmeldung
US 2010/0267953 - In der Literatur wird auch die Möglichkeit der Synthese von Derivaten des Esters Ib durch eine Kreuzkupplungsreaktion zwischen 2-Iodadenosin und Derivaten der 4-Pyrazolcarbonsäure (Drugs of the Future 2004, 29 (10), 998 und in
US-Patent 6,514,949 ) erwähnt. Diese Synthese ist jedoch nicht ausreichend durch experimentelle Daten belegt; es kann jedoch angenommen werden, dass in diesem Falle Komplexe mit Schwermetallen verwendet werden und das synthetisierte Derivat dann einer arbeitsaufwändigen (chromatographischen) Reinigung unterzogen werden muss. - Ein Nachteil der oben erwähnten Verfahren besteht in der geringen Reinheit des hergestellten Esters Ib aufgrund der relativ harschen Reaktionsbedingungen (Sieden der Reaktionsmischung über mehrere Stunden) und ebenfalls im Hinblick auf die begrenzte Stabilität des Ausgangsstoffes (Ethoxycarbonyl)malondialdehyd der Formel IV (siehe z. B. S. H. Bertz – J. Org. Chem. 1982, 47, 2216) und insbesondere des 2-Hydrazinoadenosins der Formel III, welches sehr hitzeempfindlich ist (siehe z. B. H. J. Schaeffer et al. – J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3738).
- Offenbarung der Erfindung
- Die oben erwähnten Nachteile werden durch das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung überwunden, welches aus einem Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ia und 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ibdurch Reaktion von 2-Hydrazinoadenosin der Formel (III)
besteht, wobei das Natriumsalz von 3,3-Dimethoxy-2-methoxycarbonylpropen-1-ol der Formel Va im Falle von 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ia oder das Natriumsalz von 3,3-Diethoxy-2-ethoxycarbonylpropen-1-ol der Formel Vb im Falle von 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ib für die Reaktion verwendet wird.
-
- Ein Ziel der Erfindung besteht in der Durchführung der Reaktion in Kombination mit einem Lösungsmittel und in Kombination mit einem sauren Agens. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, dass als Lösungsmittel für die Reaktion Wasser oder ein Lösungsmittel aus der Gruppe der Alkohole, insbesondere Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, oder ein Lösungsmittel aus der Gruppe der polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere Dimethylsulfoxid, verwendet wird, oder dass Mischungen davon als Lösungsmittel verwendet werden. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Durchführung der Reaktion in Kombination mit einem sauren Agens, wobei als das saure Agens vorzugsweise eine organische Säure, insbesondere eine Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, verwendet wird. Weiterhin besteht die Möglichkeit der Verwendung einer Mineralsäure, insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, als dem sauren Agens. Saure Salze, wie Bisulfite, Hydrogensulfate und Dihydrogenphosphate, können ebenfalls als saures Agens verwendet werden.
- Es wurde nachgewiesen, dass die Reaktion ohne die Verwendung eines sauren Agens mit deutlich niedrigerer Ausbeute und deutlich niedrigerer Reinheit abläuft.
- Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Durchführung der Reaktion unter Überschuss des Natriumsalzes von 3,3-Dimethoxy-2-methoxycarbonylpropen-1-ol der Formel Va oder des Natriumsalzes von 3,3-Diethoxy-2-ethoxycarbonylpropen-1-ol der Formel Vb bei der Temperatur von 25 bis 60°C über 2 bis 7 Stunden.
- Das Natriumsalz von 3,3-Dimethoxy-2-methoxycarbonylpropen-1-ol der Formel Va oder das Natriumsalz von 3,3-Diethoxy-2-ethoxycarbonylpropen-1-ol der Formel Vb kann in einfacher Weise durch die Claisen-Kondensation von Methyl-3,3-dimethoxypropionat der Formel VIa oder Ethyl-3,3-diethoxypropionat der Formel VIbmit Methyl- oder Ethylformiat hergestellt werden, unter Verwendung einer starken Base wie etwa Natriumhydrid (siehe z. B. P. Zhichkin et al., Synthesis 2002, Nr. 6, 720).
- Die oben erwähnten Salze sind relativ stabil, und leicht erhältlich; beispielsweise ist das Natriumsalz 3,3-Dimethoxy-2-methoxycarbonylpropen-1-ol der Formel Va in festem Zustand kommerziell erhältlich. Beide Salze können auch direkt in Form einer Reaktionsmischung ohne Isolierung als Lösung oder Suspension verwendet werden.
- Gemäß dem veröffentlichten Patent
US 6,403,567 wurde eine Ausbeute von 91% erreicht, ohne Spezifizierung der Reinheit, und gemäß der PatentanmeldungWO 2007/092372 Ausbeute /%/ HPLC-Reinheit /%/ US 6,403,567 85,3 93,9 WO 2007/092 372 80,0 92,7 Vorliegende Erfindung, Beispiel 1 95,0 99,2 - Die Tabelle zeigt, dass mit allen drei Verfahren hohe Ausbeuten erzielt wurden.
- Mit den Verfahren gemäß
US 6,403,567 undWO 2007/092372 US 6,403,567 undWO 2007/092372 US 6,403,567 undWO 2007/092372 - Die Vorteile des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung sind wie folgt:
- – Die Reaktionstemperatur ist gemäßigt: 25 bis 60°C
- – Die Reaktionszeit ist kurz: 2 bis 7 Stunden.
- – Unter optimalen Bedingungen ist die Reinheit des Produktes erheblich höher (über 99%, HPLC) als bisher beschrieben (96,6%, HPLC gemäß PCT
WO 2007/092372 - Beispiele
- Das Wesentliche des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. Diese Beispiele sind lediglich illustrativer Natur und begrenzen den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise. NMR-Spektren wurden unter Verwendung einer Varian NMR 400-Vorrichtung bei 400 MHz (1H) und bei 100 MHz (13C) gemessen. Die Proben wurden in 15 mg/0,7 ml DMSO-d6 gelöst und bei einer Temperatur von 300 K gemessen. Differentialscanningkalorimetrie (DSC) wurde unter Verwendung von Perkin Elmer-Apparatur, dem Pyris Diamond DSC-Modell mit Evaluierung unter Verwendung der Pyris-Software Version 5,0, durchgeführt. Die Proben wurden in offenen Aluminiumschalen in einer Stickstoffatmosphäre analysiert.
- Beispiel 1
- 10 ml Essigsäure werden zu einer Suspension von 8,8 g 2-Hydrazinoadenosin (29,6 mmol) in 60 ml Wasser und 20 ml Methanol gegeben. Nach Rühren bei Labortemperatur über einen Zeitraum von ca. 5 min, ist eine Lösung hergestellt, die mit 7,6 g des Natriumsalzes von 3,3-Dimethoxy-2-methoxycarbonylpropen-1-ol (38,5 mmol) versetzt wird und, nach Rühren für weitere ca. 5 min, wird eine gelbe Reaktionslösung erhalten, die auf 50 bis 55°C erwärmt wird und für 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten wird, während das Produkt ausfällt. Dann wird die dicke Reaktionsmischung gekühlt und filtriert. Nach der Filtration und Waschen mit Wasser und Methanol wird das Produkt bis zur Trockne in vacuo getrocknet. Diese Vorgehensweise ergibt 11,0 g 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin, d. h. 95,0%, mit einer Reinheit von 99,2% (HPLC). Eine analysenreine Probe wird durch Umkristallisieren aus einer Dimethylsulfoxid/Methanol-Mischung erhalten. Schmelzpunkt – nicht korrigiert: 225–228°C Differentialscanningkalorimetrie (DSC) zeigt einen endothermen Übergang bei 227,6°C.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,94 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,41 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,83 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,49 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,00 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,59 (1H, m), 4,16 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,63 (2H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 162,85, 156,87, 150,56, 150,52, 142,54, 140,71, 132,51, 118,60, 115,91, 87,66, 86,13, 74,11, 70,87, 61,87, 51,99 - Beispiel 2
- 10 ml Ameisensäure werden zu einer Suspension von 8,8 g 2-Hydrazinoadenosin (29,6 mmol) in 40 ml Wasser und 40 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Nach Rühren bei Labortemperatur für ca. 5 min, wird eine Lösung erhalten, die mit 7,6 g des Natriumsalzes von 3,3-Dimethoxy-2-methoxycarbonylpropen-1-ol (38,5 mmol) versetzt wird und nach Rühren für weitere ca. 5 min wird eine gelbe Reaktionslösung erhalten, die auf 45 bis 50°C erwärmt und für 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten wird, während das Produkt ausfällt. Danach wird die dicke Reaktionsmischung gekühlt und gefiltert. Nach der Filtration und Waschen mit Wasser und Methanol wird das Produkt bis zur Trockne in vacuo getrocknet. Diese Vorgehensweise ergibt 11,0 g 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin, d. h. 95,0%, mit einer Reinheit von 98,7% (HPLC).
- Beispiel 3
- 10 ml Propionsäure werden zu einer Suspension von 8,8 g 2-Hydrazinoadenosin (29,6 mmol) in 60 ml Wasser und 20 ml Isopropylalkohol gegeben. Nach Rühren bei Labortemperatur für ca. 5 min, wird eine Lösung erhalten, die mit 7,6 g des Natriumsalzes von 3,3-Dimethoxy-2-methoxycarbonylpropen-1-ol (38,5 mmol) versetzt wird und, nach Rühren für weitere ca. 5 min wird eine gelbe Reaktionslösung erhalten, die bei 25°C 7 Stunden lang gerührt wird, während das Produkt ausfällt. Danach wird die dicke Reaktionsmischung gekühlt und filtriert. Nach der Filtration und Waschen mit Wasser und Methanol wird das Produkt bis zur Trockne in vacuo getrocknet. Diese Vorgehensweise ergibt 10,7 g 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin, d. h. 92,0%, mit einer Reinheit von 98,5% (HPLC).
- Beispiel 4
- 15 ml Essigsäure werden zu einer Suspension von 8,8 g 2-Hydrazinoadenosin (29,6 mmol) in 40 ml Wasser gegeben. Nach Rühren bei Labortemperatur für ca. 5 min, wird eine Lösung erhalten, die mit einer Lösung von 9,96 g des Natriumsalzes von 3,3-Diethoxy-2-methoxycarbonylpropen-1-ol in 1,2-Dimethoxyethan versetzt wird. Eine gelbe Reaktionslösung wird erhalten, die auf 55 bis 60°C erwärmt wird und für 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten wird, während das Produkt ausfällt. Danach wird die dicke Reaktionsmischung gekühlt und filtriert. Nach der Filtration und Waschen mit Wasser und Methanol wird das Produkt bis zur Trockne in vacuo getrocknet. Diese Vorgehensweise ergibt 10,9 g 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin, d. h. 91,0%, mit einer Reinheit von 98,0% (HPLC).
- Beispiel 5
- 6 ml Essigsäure werden zu einer Suspension von 8,8 g 2-Hydrazinoadenosin (29,6 mmol) in 50 ml Wasser gegeben. Nach Rühren bei Labortemperatur für ca. 5 min, wird eine Lösung erhalten, die zu der Reaktionsmischung hinzugegossen wird, welche 7,5 g Natriumsalz von 3,3-Dimethoxy-2-methoxycarbonylpropen-1-ol (37,8 mmol) in 45 ml 1,2-Dimethoxyethan (hergestellt gemäß P. Zhichkin et al., Synthesis 2002, Nr. 6, 720) enthält. Eine Reaktionslösung wird erhalten, die auf 55°C erwärmt und für 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten wird, während das Produkt ausfällt. Danach wird die dicke Reaktionsmischung gekühlt und filtriert. Nach der Filtration und Waschen mit Wasser und Methanol wird das Produkt bis zur Trockne in vacuo getrocknet. Diese Vorgehensweise ergibt 10,6 g 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin, d. h. 91,5%, mit einer Reinheit von 99,0% (HPLC).
- Beispiel 6
- 3,3 ml Salzsäure werden zu einer Suspension von 8,8 g 2-Hydrazinoadenosin (29,6 mmol) in 100 ml Wasser gegeben. 7,5 g des Natriumsalzes von 3,3-Dimethoxy-2-methoxycarbonylpropen-1-ol werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf 40°C erwärmt, bis der Ausgangsstoff 2-Hydrazinoadenosin vollständig reagiert hat (HPLC-Test), für einen Zeitraum von etwa 4 Stunden. Dann wird die Reaktionsmischung auf die Labortemperatur heruntergekühlt und die Feststoffe durch Filtration entfernt, mit Wasser und Methanol gewaschen und in vacuo getrocknet. Diese Vorgehensweise ergibt 10,9 g 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin, d. h. 91,0%, mit einer Reinheit von 97,5% (HPLC). Anstelle von Salzsäure können beispielsweise auch Phosphorsäure oder Schwefelsäure unter ähnlichen Bedingungen verwendet werden.
- Beispiel 7
- 0,3 g Natriumbisulfit und 7,6 g des Natriumsalzes von 3,3-Dimethoxy-2-methoxycarbonylpropen-1-ol (38,5 mmol) werden allmählich zu einer Suspension von 8,8 g 2-Hydrazinoadenosin (29,6 mmol) in 100 ml Wasser gegeben. Unter Rühren und Erwärmen geht die Suspension in eine Lösung über, die auf eine Temperatur von 60°C, für 5 Stunden, erwärmt wird, während das Produkt ausfällt. Danach wird die dicke Reaktionsmischung gekühlt und gefiltert. Nach der Filtration und Waschen mit Wasser und Methanol wird das Produkt bis zur Trockne in vacuo getrocknet. Diese Vorgehensweise ergibt 10,6 g 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin, d. h. 91,5%, mit einer Reinheit von 99,1% (HPLC). Anstelle von Natriumbisulfit können beispielsweise auch Kaliumhydrogensulfat oder Natriumdihydrogenphosphat unter ähnlichen Bedingungen verwendet werden.
Claims (8)
- Ein Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ia und 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ibdurch Reaktion von 2-Hydrazinoadenosin der Formel III,
dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter Verwendung des Natriumsalzes von 3,3-Dimethoxy-2-methoxycarbonylpropen-1-ol der Formel Va im Falle von 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ia, oder des Natriumsalzes von 3,3-Diethoxy-2-ethoxycarbonylpropen-1-ol der Formel Vb im Falle von 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ib
in Kombination mit einem Lösungsmittel und in Kombination mit einem sauren Agens, durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als das saure Agens eine organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, verwendet wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als das saure Agens Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, verwendet werden.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als das saure Agens saure Salze, wie Bisulfite, Hydrogensulfate und Dihydrogenphosphate verwendet werden.
- Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als das Lösungsmittel Wasser oder ein Lösungsmittel aus der Gruppe der Alkohole oder ein Lösungsmittel aus der Gruppe der polaren aprotischen Lösungsmittel, oder Mischungen davon, verwendet werden.
- Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion über einen Zeitraum von 2 bis 7 Stunden durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen von 25 bis 60°C durchgeführt wird.
- 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin der Formel Ia, gekennzeichnet durch die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften: Schmelzpunkt – nicht korrigiert: 225–228°C Die Differentialscanningkalorimetrie DSC zeigt einen endothermen Übergang bei 227,6°C 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,94 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,41 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,83 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,49 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,00 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,59 (1H, m), 4,16 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,63 (2H, m) 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 162,85, 156,87, 150,56, 150,52, 142,54, 140,71, 132,51, 118,60, 115,91, 87,66, 86,13, 74,11, 70,87, 61,87, 51,99
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-511A CZ308577B6 (cs) | 2011-08-18 | 2011-08-18 | Způsob přípravy 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu a 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu |
| CZ2011-511 | 2011-08-18 | ||
| CZPV2011-511 | 2011-08-18 | ||
| PCT/CZ2012/000078 WO2013023626A1 (en) | 2011-08-18 | 2012-08-09 | A method for the preparation of 2-(4-methoxycarbonylpyrazol-l-yl)adenosine and 2-(4-ethoxycarbonylpyrazol-l-yl)adenosine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE112012003416T5 DE112012003416T5 (de) | 2014-07-31 |
| DE112012003416B4 true DE112012003416B4 (de) | 2017-09-14 |
Family
ID=46829591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE112012003416.3T Expired - Fee Related DE112012003416B4 (de) | 2011-08-18 | 2012-08-09 | Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin und 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140206857A1 (de) |
| CZ (1) | CZ308577B6 (de) |
| DE (1) | DE112012003416B4 (de) |
| WO (1) | WO2013023626A1 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305213B6 (cs) | 2013-04-29 | 2015-06-10 | Farmak, A. S. | Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007092372A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6514949B1 (en) | 1994-07-11 | 2003-02-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Method compositions for treating the inflammatory response |
| US6403567B1 (en) * | 1999-06-22 | 2002-06-11 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists |
| ZA200604414B (en) * | 2004-01-16 | 2007-11-28 | Sumitomo Chemical Co | Malononitrile compound as pesticides |
| JP5244369B2 (ja) * | 2006-11-10 | 2013-07-24 | 富士フイルム株式会社 | ５−アミノピラゾール誘導体の製造方法、アゾ色素 |
| CN101668768B (zh) * | 2007-05-17 | 2012-08-29 | 吉利德帕洛阿尔托股份有限公司 | 制备a2a-腺苷受体激动剂及其多晶型物的方法 |
-
2011
- 2011-08-18 CZ CZ2011-511A patent/CZ308577B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-09 WO PCT/CZ2012/000078 patent/WO2013023626A1/en active Application Filing
- 2012-08-09 US US14/239,261 patent/US20140206857A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-09 DE DE112012003416.3T patent/DE112012003416B4/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007092372A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SORBERA, L. A.; CASTAÑER, J.; LEESON, P. A.: Regadenoson : adenosine A 2A agonist adjunct for myocardial perfusion imaging. In: Drugs of the future, Vol. 29, 2004, no. 10, S. 998-1002. - ISSN 0377-8282 |
| SORBERA, L. A.; CASTAÑER, J.; LEESON, P. A.: Regadenoson : adenosine A 2A agonist adjunct for myocardial perfusion imaging. In: Drugs of the future, Vol. 29, 2004, no. 10, S. 998-1002. - ISSN 0377-8282 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE112012003416T5 (de) | 2014-07-31 |
| CZ308577B6 (cs) | 2020-12-16 |
| US20140206857A1 (en) | 2014-07-24 |
| WO2013023626A1 (en) | 2013-02-21 |
| CZ2011511A3 (cs) | 2013-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2504334B1 (de) | Verfahren zur reinigung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat | |
| DE112012003470B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-[4-[(Methylamino)carbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinmonohydrat | |
| DE102009060150B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen von Pyrazolen | |
| DE2425983C3 (de) | Sulfonsäuresalze von Acylcholinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung | |
| DE1795022C3 (de) | Lysergsäurederivate | |
| DE112012003416B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin und 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin | |
| CH412889A (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-oxypyridinen | |
| EP1607090B1 (de) | Asimadolin für die Behandlung des Irritable Bowel Syndroms | |
| EP1028938B1 (de) | Herstellung von aminohalogencrotonaten | |
| EP0048695A1 (de) | Verfahren zur Isomerisierung von Ergolinderivaten | |
| DE3634942A1 (de) | Neue 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate | |
| EP1578752A1 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridoxin oder seines säureadditionssalzes | |
| EP0078949B1 (de) | Neue 1-Furyl-3,4-dihydroisochinoline diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE2409675A1 (de) | Alpha-alkyl(oder -aryl)-thio-5-hydroxytryptophan-derivat und verfahren zu seiner herstellung | |
| CH645623A5 (en) | 2-Methyl-3-acetoxy-4,5-bis(halomethyl)pyridines, process for their preparation and process for the preparation of pyridoxin | |
| DE1695554C3 (de) | Verfahren zur Herstellung kondensierter Piperazinonderivate | |
| DE3440295A1 (de) | Verfahren zur diastereoselektiven reduktion von 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-onen | |
| AT390615B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen, 3-substituierten 2-oxo-hexahydro-pyrimido (1,2-a)azepinen sowie von deren pharmazeutisch geeigneten salzen | |
| DE60308170T2 (de) | Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten | |
| DE939207C (de) | Verfahren zur Herstellung von als Lokalanaesthetica verwendbaren basisch substituierten Fettsaeure-(2-chlor-6-methyl-aniliden) und ihren Salzen | |
| DE908020C (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-pyridinverbindungen | |
| WO2023213445A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-[5-[bis(2-chlorethyl)amino]-1-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl]butansäurealkylestern und formylierten derivaten | |
| DE945237C (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinonen | |
| AT277474B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Bufadienolidglykosiden | |
| DE1812979C (de) | Aminomethylbicyclo oktan und nonan carbonsaure Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R012 | Request for examination validly filed | ||
| R016 | Response to examination communication | ||
| R018 | Grant decision by examination section/examining division | ||
| R020 | Patent grant now final | ||
| R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |