KR20050058443A - (2s,5z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 결정성 고형 - Google Patents
(2s,5z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 결정성 고형 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20050058443A KR20050058443A KR1020057002999A KR20057002999A KR20050058443A KR 20050058443 A KR20050058443 A KR 20050058443A KR 1020057002999 A KR1020057002999 A KR 1020057002999A KR 20057002999 A KR20057002999 A KR 20057002999A KR 20050058443 A KR20050058443 A KR 20050058443A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- iminoethyl
- methylhept
- acid
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 7
- XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N (z,2s)-2-amino-7-(1-aminoethylideneamino)-2-methylhept-5-enoic acid Chemical compound CC(=N)NC\C=C/CC[C@](C)(N)C(O)=O XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 14
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 14
- XRYVIWRHMIMIDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(1-aminoethylideneamino)-2-methylhept-5-enoic acid Chemical compound CC(=N)NCC=CCCC(C)(N)C(O)=O XRYVIWRHMIMIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- BNJMLKUXIDPCSH-MEDGODRVSA-N (z,2s)-2-amino-7-(1-aminoethylideneamino)-2-methylhept-5-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=N)NC\C=C/CC[C@](C)(N)C(O)=O BNJMLKUXIDPCSH-MEDGODRVSA-N 0.000 claims description 6
- -1 ethaneimidoylamino Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 abstract description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 7
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- XPMXAAGISRJZIU-SREVYHEPSA-N (z)-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypent-2-en-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC\C=C/CO XPMXAAGISRJZIU-SREVYHEPSA-N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- QVGWYWBYZDAPEV-CNLZFRROSA-N (Z,2S)-2,3-diamino-8-imino-2-methylnon-5-enoic acid dihydrochloride Chemical compound CC(=N)C/C=C\CC([C@@](C)(C(=O)O)N)N.Cl.Cl QVGWYWBYZDAPEV-CNLZFRROSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 2
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- VQCFYKBTJKIGNX-HZMBPMFUSA-N (2s,4s)-3-benzoyl-2-tert-butyl-4-methyl-1,3-oxazolidin-5-one Chemical compound CC(C)(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 VQCFYKBTJKIGNX-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- GVHBANORCFEVLL-GKSIYDETSA-N (z,2s)-2-amino-7-(1-aminoethylideneamino)-2-methylhept-5-enoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N)=NC\C=C/CC[C@](C)(N)C(O)=O GVHBANORCFEVLL-GKSIYDETSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical class CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFOVFIRMBLLEJP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-purine Chemical compound N1CNC=C2NC=NC21 FFOVFIRMBLLEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 241000218631 Coniferophyta Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Chemical class 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N N-Methyl-arginine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Chemical class 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
(2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산은 무수성 화학량론적 1.5 HCl 염으로서 결정화되고, 측량가능한 결정화 방법을 개시한다. 염 형태는 특성화되고 키랄 중심의 절대배열은 "S"로 확인되었다. (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산은 고융점이며 약학 조성물로 사용하기에 적합한 비-흡수성으로 나타난다.
Description
본 발명은 질병 치료에 유용한 신규한 화합물, 보다 상세하게는 산화질소 합성효소의 유도성 이성형으로부터 산화질소의 부적절한 발현과 관련된 증상을 치료하기 위한 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 하이드로클로라이드의 신규한 염 및 이의 약학 조성물을 포함한다. (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산은 2000년 9월 15일자로 출원된 미국 가출원 번호 제 60/232,683 호를 우선권 주장하는, 2001년 9월 15일자로 출원된 미국 특허출원 제 09/953,049 호에 개시 및 청구되어 있으며, 이들 두 문헌을 본원에서 참조로서 인용한다. (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산은 2001년 9월 15일자로 국제 특허 출원 제 PCT/US0128673 호로서 출원되어 2002년 3월 21일자로 공개된 국제 공개 제 WO 02/22562 호에도 개시되어 있으며, 이는 본원에서 참조로서 인용한다.
산화질소(NO)는 산화질소 합성효소(NOS)의 몇가지 이성형 중 임의의 하나에 의해 제조되는 생활성 유리 라디칼 기체이다. 이하 NO로서 지칭된 산화질소의 물리학적 활성은 아세틸콜린에 의해 유발되는 혈관 이완이 혈관 내피의 존재에 의존한다는 사실이 밝혀진 1980년대 초반에 처음 발견되었다. 이러한 혈관 이완을 매개하는 내피세포이완인자(EDRF)로 불리는 내피로부터 유래된 인자는 현재 NOS의 하나의 이성형에 의해 혈관 내피에서 생성되는 NO인 것으로 공지되어 있다. 혈관확장제로서 NO의 활성은 100년에 걸쳐 충분히 알려졌다. 게다가, NO는 아밀니트라이트 및 글리세릴트라이니트레이트를 비롯한 공지된 니트로혈관확장제로부터 유래된 활성 종이다. 또한, 산화질소는 가용성 구아닐레이트 사이클라제(cGMP)의 내부 자극제로서 cGMP 생산을 자극한다. NOS가 N-모노메틸아르기닌(L-NMMA)에 의해 억제될 경우 cGMP 형성이 완전히 방지된다. 내피 의존성 이완과 더불어, NO는 중추신경계에서 포식세포의 세포독성 및 세포 대 세포 신호전달을 비롯한 많은 생물학적 작용과 관련된다고 공지되어 있다.
NO로서 EDRF의 확인은 NO가 NO 합성효소에 의해 아미노산 L-아르기닌으로부터 합성되는 생화학적 경로의 발견과 일치된다. 하기와 같은 3가지 이상의 NO 합성효소 유형이 있다:
(i) 수용체 또는 물리적 자극과의 반응에서 NO를 방출하는, 두뇌에 위치한 구조적인 Ca++/칼모둘린 의존성 효소;
(ii) 혈관 평활근, 대식세포, 내피세포, 및 내독소 및 사이토카인에 의한 많은 기타 세포의 활성화 후 유도되는 Ca++ 독립성 효소, 130kD 단백질; 및
(iii) 수용체 또는 물리적 자극과의 반응에서 NO를 방출하는, 내피에 위치한 구조적인 Ca++/칼모둘린 의존성 효소.
발현시, 유도성 산화질소 합성효소(이하 "iNOS"라 칭함)는 장기간동안 계속적으로 NO를 생성한다. NO 생산 및 iNOS 발현이 다양한 만성 염증성 질환, 예컨대 루마티스 및 뼈관절염(예를 들어, 문헌[McInnes I. B. et al., J. Exp. Med. 184:1519(1996)] 참조), 염증성 창자병(예를 들어, 문헌[Lundberg J. O. N. et al., Lancet 344: 1673, (1994)] 참조) 및 천식(예를 들어, 문헌[Hamid, Q, et al., Lancet 342:1510(1993)] 참조)에서 증가되고, iNOS는 이러한 만성 염증성 질환에서 주요한 병리 인자로서 관련된다는 사실이 임상적인 연구로부터 밝혀졌다.
따라서, iNOS에 의한 과량의 NO 생성의 억제화는 항염증성일 것이다. 그러나, eNOS 및 nNOS로부터 NO의 생산은 정상적인 생리학과 관련되므로, eNOS-생성 NO에 의한 혈압의 정상적인 생리학적 조율 및 nNOS-생성 NO에 의한 비아드레날린성 비콜린성 신경 전달이 변하지 않고 그대로 유지되도록 하기 위해 iNOS에 대해 선택적인 염증을 치료하는데 사용되는 임의의 NOS 억제제가 바람직하다.
모든 약학 화합물 및 조성물에 있어서, 약물 화합물의 화학적 및 물리적 안정성은 약물 물질의 상업적인 진보 면에서 중요하다. 이러한 안정성은 주변온도 조건, 특히 습윤 조건 및 저장 조건에서의 안정성을 포함한다. 상이한 저장 조건에서 증가된 안정성은 상업적 산물의 수명 동안 상이한 가능한 저장 조건을 예견하기 위해 요구된다. 안정한 약물은 특별한 저장 조건의 사용 뿐만 아니라 잦은 재고 대체품으로서의 사용을 피한다. 또한, 약물 화합물은 균일한 입자 크기 및 표면 영역을 갖는 약물 물질을 수득하기 위해 약물의 밀링을 종종 요구하는 제조공정 동안 안정해야 한다. 불안정한 물질은 종종 다형성 변화를 겪게 된다. 따라서, 약물 물질의 안정성 프로파일을 증강시키는 약물 물질의 임의의 변형은 낮은 안정성을 갖는 물질에 비하여 의미있는 장점을 제공한다.
iNOS의 몇가지 억제제는 예컨대 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산으로서 2001년 9월 15일자로 국제 특허 출원 제 PCT/US0128673 호로서 출원되어 2002년 3월 21일자로 공개된 국제 공개 제 WO 02/22562 호에 개시되어 있다. 그러나, 이 화합물은 무정형 고체이다. 따라서, (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산과 같은 iNOS 억제제의 결정성 고형을 제공할 것이 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 하이드로클로라이드의 신규한 결정성 염, 약학 조성물, 신규한 염 화합물을 제조하는 방법, 약학 조성물을 제조하는 방법, 및 산화질소 합성효소의 구조적인 이성형에 비해 산화질소 합성효소의 유도성 이성형을 바람직하게 억제시키거나 조율시키는 화합물의 염을 투여함으로써 산화질소 합성의 억제 또는 조율이 필요한 객체에서 산화질소 합성을 억제하거나 조율하기 위해 상기 신규한 염 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 염 화합물은 유용한 산화질소 합성효소 억제활성을 가지며, 산화질소의 합성 또는 과합성이 기여 부를 형성하는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 유용할 것으로 기대된다.
화학량론적으로, 신규한 염의 단위 세포는 두 개 분자의 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 및 세 개 분자의 염산이다.
신규한 염은 하기 물리적 측정치의 몇몇 또는 모두에 의해 특성화된다: 원소 분석(예컨대 연소 분석에 의함), 융점 및 융합열(시차주사열량계 및 열중량분석), 굴절률(편광 현미경), X-선 분말 회절 패턴, 습윤 수착(예를 들어, DVS 습기 평형) 및 진동기호(라만 스펙트럼).
본 발명의 신규한 염은 특정한 증상, 예컨대 관절염에서 일어나는 연골 퇴화와 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, L-아르기닌으로부터 NO 생성을 억제하는데 유리한 증상은 관절염 증상, 예컨대 류마티스 관절염, 뼈관절염, 통풍 관절염, 소아관절염, 패혈성 관절염, 척추관절염, 급성 류마티스 관절염, 창자병증 관절염, 신경병관절염 및 발열 관절염을 포함한다. 게다가, 연골세포 호흡의 NO 유도된 우울증은 관절염, 특히 뼈관절염에서 매트릭스 손실 및 제 2의 연골 광화작용을 조율할 수 있다.
본 발명의 염이 유용할 수 있는 기타 증상은 만성 또는 염증성 창자병, 심장혈관 허혈, 당뇨병, 울혈성 심장기능상실, 심근염, 죽상경화증, 편두통, 녹내장, 대동맥류, 역류식도염, 설사, 과민대장증후군, 낭섬유종, 폐공기종, 천식, 기간지확장증, 통각과민, 뇌경색, 혈전 발작, 통괄경색(2차적인 심장 정지), 다발경화증 및 NO와 관련된 기타 중추신경계 질환, 예를 들어 파킨슨 질환 및 알쯔하이머 질환을 포함한다. 또한, NO 억제가 유용할 수 있는 신경퇴화 질환은 질환, 예컨대 저산소증, 저혈당증, 간질, 및 외상(예컨대 척수 및 머리 상해), 고압산소 경련 및 독성, 치매, 예를 들어 초로치매 및 AIDS 관련 치매, 시덴함 무도병, 헌팅톤 질병, 근육위축가쪽경화증, 코르사코프 질병, 대뇌혈관질환과 관련하는 중간백치증, 졸음질환, 정신분열증, 우울증, 월경전 증후군(PMS)과 관련된 우울증 또는 기타 증상, 불안 및 패혈성 쇼크에서 신경 퇴화 및/또는 신경 괴사를 포함한다.
또한, 본 발명의 염은 산화질소 억제가 신체성(통각수용기 또는 신경병증) 통증을 비롯한 급성 및 만성 통증과 같은 치료에서 역할을 수행할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 공통 NSAID 또는 아편 유사진통제가 전형적으로 투여되는 임의의 상태에 사용될 수 있다.
본 발명의 염을 사용하여 NO 생산을 억제시킴으로써 치료될 수 있는 기타 질환은 연장된 아편 진통제를 요구하는 환자에서의 아편 내성, 및 벤조디아제핀을 필요로하는 환자에서의 벤조디아제핀 내성 및 기타 습관성 행동, 예를 들어 니코틴 및 식이질환을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 항균제로서 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 염이 L-아르기닌으로부터 NO 생산을 억제하는데 사용될 수 있는 증상은 광범위한 다양한 시약으로 유도된 패혈성 및/또는 독성 쇼크와 관련된 전신저혈압; 사이토킨, 예컨대 TNF, IL-1 및 IL-2를 사용한 치료; 및 항원보강제로서이식치료에서 단시간 면역억제를 포함한다.
본 발명의 염은 또한 안구 증상(예컨대 고안압증 망막염 포도막염), 전신 홍반성 루푸스(SLE), 사구체신염, 재협착, 바이러스성 감염의 염증성 후유증, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 산화제-유도 폐 손상, 예컨대 암 환자에서의 IL2 치료, 종말증, 예컨대 이식 치료에서의 면역억제, 위장관 운동 질환, 일광화상, 습진, 건선, 치은염, 췌장염, 감염으로 기인된 위장관 손상, 낭섬유종, 기능장애 면역계 치료, 예컨대 항원보강제로서 기관 이식치료에서 단시간 면역억제, 유도 분만, 선종폴립증, 종양 성장 조절, 화학치료, 화학예방 및 기관지염의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 하이드로클로라이드의 결정을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 비히클과 함께 포함하는, 통증, 천식 및 기타 기도 질환, 암, 관절염, 망막유두염 및 녹내장을 비롯한 안구질환, 과민대장증후군을 비롯한 염증성 관련 질환, 및 산화질소의 과량 생성이 역할을 하는 기타 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
인간의 치료에 있어서의 유용함 이외에도, 이러한 유형은 또한 애완 동물, 외래 동물 및 가축, 예컨대 포유류, 조류 등의 수의적 치료에 유용하다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
도 1은 본 발명의 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 1.5 HCl 결정성 염의 단위 세포의 도식이다.
도 2는 본 발명의 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 1.5 HCl의 시차주사열량계 분석 그래프이다.
도 3은 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 1.5 HCl의 분말 X-선 패턴이다.
도 4는 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 1.5 HCl의 분말 X-선 패턴을 사용하여 오버레잉(overlaying)된 단일 결정 구조로부터 계산된 X-선 분말 패턴이다.
도 5는 본 발명의 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 1.5 HCl의 열중량분석 플롯이다.
도 6은 본 발명의 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 1.5 HCl 염의 라만 스펙트럼이다.
용어
본원에서 사용되는 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 예방, 고식적 치료 또는 회복적 치료를 포함한다.
"유효량"이란 용어는 치료에 이바지하는 투여량을 의미한다. 유효량은 투여기간에 걸쳐 단일 투약으로 또는 분할 투약으로 투여될 수 있다.
"구과상"이란 용어는 구과 유형에 근접한 것을 의미한다.
"구과"란 용어는 상이한 물질의 광범위한 범위로 일어나는 결정성 응집체의 편재하는 유형을 의미하는 것으로, 구형 균형을 유도하는 방사상 성장에 의해 특성화된다.
약어
ACN 또는 택일적인 CH3CN은 아세토니트릴이다.
AcOH는 아세트산이다.
CH2Cl은 메틸 클로라이드이다.
DIBAL은 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드이다.
DMF는 다이메틸포름아마이드이다.
Et3N은 트라이에틸아민이다.
EtOAc는 에틸 아세테이트이다.
KHMDS는 칼륨 헥사메틸다이실라자이드이다.
KOH는 수산화 칼륨이다.
MeI는 메틸 요오다이드이다.
MS는 질량 스펙트럼이다.
MsCl은 메실클로라이드이다,
NaHCO3은 나트륨 수소 카보네이트(중탄산 나트륨)이다.
Na2SO4는 황산 나트륨이다.
THF는 테트라하이드로퓨레인이다.
또한, 본 발명에는 결정성 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 하이드로클로라이드를 하나 이상의 비독성인 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제(이하에서는 총체적으로 "담체" 물질로 칭함), 및 필요에 따라 기타 활성 성분과 조합으로 포함하는 약학 조성물 부류가 포괄된다. 본 발명의 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 하이드로클로라이드의 결정형은 임의의 적합한 경로, 바람직하게는 이러한 경로에 부합되는 약학 조성물의 형태로 목적하는 치료에 대해 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 활성 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 하이드로클로라이드 및 조성물은 예를 들어 경구, 혈관내, 복막내, 피하, 근육내 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
경구 투여에 있어서, 약학 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 유액의 형태일 수 있다. 약학 조성물은 바람직하게 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투약 단위의 형태로 제조될 수 있다. 이러한 투약 단위의 예로는 정제 또는 캡슐이 있다. 활성 성분은 예를 들어, 생리식염수, 덱스트로즈 또는 물이 적합한 담체로서 사용될 수 있는 조성물로서 주사로서 투여될 수도 있다.
투여되는 치료 활성 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질병 증상을 치료하기 위한 투약 요법은 다양한 인자, 예를 들어 연령, 체중, 성별 및 객체의 의약적 증상, 질병의 중증도, 투여 경로 및 빈도수 및 사용된 특정한 화합물에 의해 좌우되며, 이에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 약학 조성물은 약 0.1 내지 2000mg, 바람직하게 약 0.5 내지 500mg, 가장 바람직하게 약 1 내지 100mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약 0.01 내지 100mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg/kg 체중의 하루 투여량이 적절할 수 있다. 하루 투여량은 하루에 1 내지 4회 투약으로 투여될 수 있다.
결정성 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 하이드로클로라이드는 경피 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직하게 국소 투여는 저장소 및 다공성 막 유형 또는 고체 매트릭스 변형체의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 어느 경우이든, 활성제는 환자의 피부 또는 점막에 접촉되어 활성제 투과성 접착제에 막을 통해 저장소 또는 미세캡슐로부터 계속적으로 전달된다. 활성제가 피부를 통하여 흡수될 경우, 활성제의 조절되고 예정된 유동이 환자에게 투여된다. 미세캡슐의 경우에는 캡슐화제가 막으로서 기능을 할 수도 있다.
본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상은 단지 유화제를 포함할 수 있지만, 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일과의 혼합물, 또는 지방 및 오일과의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 함께, 안정화제 구조를 갖거나 또는 갖지 않는 유화제는 소위 유화 왁스라 칭하고, 크림 제형의 오일 분산된 상을 형성하는 오일 및 지방을 함께 함유하는 왁스는 소위 유화 연고 기제라고 칭한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 이외의 것들 중 트윈 60, 스팬 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
약학 에멀젼 제형에서 사용될 수 있는 대부분의 오일에서 활성 화합물의 가용성은 매우 낮으므로, 제형에 대해 적합한 오일 또는 지방의 선택은 요구되는 삼투성을 달성하는 것을 기준으로 한다. 따라서, 크림은 바람직하게 투브 또는 기타 용기로부터 누출을 피하기 위해 적합한 점조도를 갖는 기름기를 함유하지 않고, 비착색되고 세척가능한 산물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 단염기성 또는 이염기성 알킬 에스터, 예컨대 다이-아이소아디페이트, 아이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 다이에스터, 아이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 아이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스터의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 요구되는 성질에 따라 단독으로 또는 조합으로 사용될 수도 있다. 택일적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 유연한 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타 광물유가 사용될 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분에 대한 수성 용매에 용해되거나 또는 현탁되는 눈 점적약도 포함한다. 항염증성 활성 성분은 바람직하게 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5%(w/w)의 농도로 이러한 제형 중에 존재한다.
치료적인 목적을 위하여, 결정성 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 하이드로클로라이드가 통상 지시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 보조제와 조합된다. 입으로 투여될 경우, 화합물은 락토즈, 슈크로즈, 전분 분말, 알케이노산의 셀룰로즈 에스터, 셀룰로즈 알킬 에스터, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 폴리바이닐피롤리돈, 및/또는 폴리바이닐 알콜과 혼합되어 통상적인 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있는 조절 방출성 제형을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 수성 또는 비수성 등장성 멸균 주사액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제형에서 사용되는 것으로 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 결정형 B는 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알콜, 염화 나트륨, 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다. 기타 보조제 및 투여 방식은 약학 분야에 광범위하게 잘 알려져 있다.
(2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 하이드로클로라이드의 무정형은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
실시예 1: (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-(1-이미노에틸)-아미노-5-헵텐산 다이하이드로클로라이드의 제조
(2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-(1-이미노에틸)-아미노-5-헵텐산 다이하이드로클로라이드
실시예 1A
문헌[Harold, Mohr and Tamm Helvetica Chemica Acta 66, 2 1983, 744-754]의 방법에 따라 (Z)-5-t-부틸다이메틸실릴옥시-2-펜텐-1-올(실시예 1A)을 5,5-다이하이드로-2-피론(알드리치(Aldrich))로부터 제조하였다.
실시예 1B
CH2Cl2(25ml) 중의 실시예 1A에서 제조된 화합물(720mg, 3.3mmol)의 용액에 Et3N(525mg, 5.3mmol) 및 메테인설포닐 클로라이드(561mg, 4.90mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반한 다음 실온에서 16시간동안 교반하였다. 추가의 CH2Cl2를 첨가하고, 용액을 NaHCO3, 염수로 추출하고 건조하여 790mg의 황색 오일을 수득하였다. 오일을 DMF(20ml)에 용해시키고 (513mg, 3.7mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 염수로 분획하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축하여 오일을 수득하고 실리카 겔 상에서 에테르:헥세인(1:1)을 용출액으로 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1HNMR 분석 결과 단지 목적 Z-이성체를 함유하는 투명한 오일로서 780mg(79%)의 목적하는 보호된 Z-알릴성 환식 아미다인 산물을 수득하였다.
실시예 1C
아세트산(1ml), THF(3ml) 및 물(1ml)의 혼합물 중의 실시예 1B에서 제조된 화합물(100mg, 0.34mmol)의 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 농축하여 EtOAc에 용해시켜 오일을 수득하였다. 유기층을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 증발시켜 투명한 무색 오일로서 80mg(정량)의 목적하는 알콜 산물을 수득하였다.
실시예 1D
CH2Cl2(3ml) 중의 실시예 1C에서 제조된 화합물(80mg, 0.43mmol)의 용액에 Et3N(44mg) 및 트라이플 무수물(146mg, 0.52mmol)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 1.5시간동안 교반하였다. 용액을 진공 농축하였다. 생성된 황색 슬러리에 CH2Cl2(1.5ml) 중의 실시예 2D에서 제조된 화합물(0.15g, 0.74mmol)의 용액을 첨가하였다. 조질 물질을 실리카 겔 상에서 EtOAc:헥세인(1:1)을 용출액으로 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 62mg(44%)의 목적하는 트라이플레이트 산물을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 1E
(2S,4S)-3-벤조일-2-t-부틸-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-5-온(참조)(532mg, 2.04mmol)의 THF(10ml) 용액에 -78℃에서 KHMDS(4.48ml, 2.2mmol, THF 중 0.5M)를 첨가하였다. 생성된 오랜지색 용액을 15분동안 교반한 후 실시예 1D에서 제조된 화합물(580mg, 1.8mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시킨 다음, KHSO4(10%, 1.5ml), 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조 및 진공농축하여 960mg의 황색 오일을 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔 상에서 EtOAc:헥세인(1:1)을 용출액으로 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 138mg(18%)의 목적하는 알킬화 산물을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 1F
메탄올(10ml) 중의 실시예 1E에서 제조된 화합물(138mg, 0.32mmol)의 용액에 린드라(Lindlar) 촉매(260mg)를 첨가하였다. 교반된 슬러리를 2시간동안 환류시킨 다음, 실온으로 식혔다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고 여과물을 스트립핑(stripping)시켜 목적하는 탈보호된 아미다인 산물을 엷은 황색 오일로서 수득하였다. HCl(6N, 10ml) 중의 황색 오일의 용액을 1.75시간동안 환류시켰다. 용매를 진공 제거하고 생성된 폼을 30분동안의 0 내지 40% CH3CN/H2O(0.25% 아세트산) 구배를 사용하여 용출하는 역상 HPLC로 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 모으고 폼으로 농축하였다. 산물을 1N HCl에 용해시키고 용매를 진공 제거하여(2회) 34mg(20%)의 목적하는 (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산 다이하이드로클로라이드 산물을 수득하였다.
실시예 2: (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 결정형의 제조
결정화
과량의 하이드로클로라이드를 갖는 무정형 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산은 물, 메탄올 및 에탄올에 매우 가용성이며, 아이소프로판올 및 THF 중의 10% 물, 물 포화 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 중의 10% 물 및 물을 함유하는 고급 알콜과 같은 물을 함유하는 다양한 용매에 가용성이다. 무정형은 시험된 무수 용매: 아세톤, MEK, 메틸 아이소부틸 케톤, THF, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 헥세인, 사이클로헥세인, 다이아이소프로필 에테르, 아세토니트릴 및 톨루엔 중에 1mg/ml 미만의 양으로 상당히 불용성이다.
약 460mg의 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산을 10ml의 HPLC 급 물에 용해시켰다. (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 용액을 pH 10.7로 적정하기 위해 염화물 유형으로부터 수산화물 유형으로 전환되는 앰버라이트(Amberlite) IRA4000 이온 교환 수지를 사용하였다. 지시된 염화물의 염화물 선택적인 전극을 200rpm으로 감소시켰다. 수득된 용액을 밀리포어(Millipore) 5㎛ LS 막을 통해 여과시키고 용액을 동결건조시켰다. 동결건조된 고체의 원소 분석 결과는 하기 표 II에 나타내었으며, 이는 사용된 염화물이 200ppm 이온 선택적인 전극 기록과 일치하는 0.25 당량으로 감소되었음을 시사한다.
하이드로클로라이드 염, (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산을 물, 다양한 저급 알콜, THF-물, 아세토니트릴-물 및 물 포화 에틸 아세테이트에 용해시켜 농축된 용액을 수득하였다. 용액으로부터 염을 수득하는데 상기에 개시된 항용매를 사용하였다. 액체-액체 상을 제거하고 에멀젼 및 유리성 침전물을 모든 경우에서 수득하였다. 증기 확산 세포를 몇몇 시스템을 사용하여 설정하여 제조된 에멀젼 상만을 수득하였다.
하이드로클로라이드 염의 시료를 회전 증발시키고, 용해 및 동결건조시킨 다음, 흄 후드(fume hood)에서 4 내지 6주동안 방치하였다. 수득된 시료가 자발적으로 변하기 시작하였다. 결정화가 일어났는지를 관찰하기 위해 편광 현미경을 사용하였다. 반 정도 부피의 시료가 변색되고 결정화되었으나, 거의 반 정도는 결정화되지 않았다. 몇몇 물질을 다양한 용매를 사용하는 많은 결정화 실험에서 종자(seed)로서 사용하여 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 하이드로클로라이드로부터 보다 결정성 물질을 수득하였다. 임의의 결정화가 일어나지 않는 경우는 거의 없고, 단지 매우 느리게 일어날 뿐이다. 각 로트로부터 결정을 다형체의 입증을 위해 편광 현미경을 사용하여 관찰하였다. 결정성 습성 및 광학성은 하나의 형태와 여전히 일치하였다. 각 로트로부터 결정은 2축이었으며, n1-n2 <0.006의 높은 복굴절면 및 낮은 복굴절면을 나타내었고 광학 축은 낮은 복굴절면으로부터 나타났다.
에너지 분산 분광광도계 SEM/EDS 또는 가열 단계 편광 현미경을 사용하여 주사 전자 현미경으로 관찰하였으나 용매화의 증거를 찾을 수 없었다. 결정을 용해시키지도 않고 완전하게 제거되지 않는 탈색된 오일 상을 갖는 결정의 공융점은 약 210℃였다.
구조 측정을 위해 제 1 시료로부터 몇몇 큰 결정을 단리하였다. 단위 세포의 화학량론은 두 개의 독립적인 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 분자 및 세 개의 HCL로 결정되었다. 용매화는 관찰되지 않았다. 공간 기는 P1(삼사정) 및 단위 세포(a=8.1623, b=9.0524, c=10.5937, 알파=71.522, 베타=73.472, 감마=86.086)였다. 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 절대배열은 "S"로 확인되었다.
약 1.5g의 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 (2.5HClx2.0H2O)을 5.0ml의 H20에 용해시키고, pH 전극 및 계량기로 측정된 pH 7로 적정하기 위해 앰버라이트 OH 수지를 첨가하였다. 용액을 5㎛ LS 밀리포어 여과기를 통해 여과시키고 동결건조시켜 903mg의 모노하이드로클로라이드 염을 수득하였다. 동결건조된 물질을 사실상 0.38% H2O 함유 6.0ml의 아이소프로판올에 용해시킨 다음, HCl(150㎕, 12M)을 첨가하여 세스퀴하이드로클로라이드를 형성하였다. 수득된 혼합물을 진동시키고 초음파 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반하여 포화 및 평형을 유지시켰다. 종자 결정(약 0.1mg)을 가한 다음, 계속 교반하였다. 결정화가 수분내에 개시되어 실제로 3시간내에 나타났다. 용액을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 결정을 여과하여 모으고, 적은 부피의 아이소프로판올로 세척하고 40℃에서 밤새 진공 건조하여 860mg(이론치 89%)의 백색 고체를 수득하였다.
(2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 "종자화(seeding)"는 개시된 조건하에서 핵화를 개시하거나 증가시킬 수 있다는 것이 예측될 수 있다. 결정은 파마시아 코포레이션(미국 일리노이주 60077 스코키 시얼 파크웨이 4901 소재)로부터 입수하였다.
두 개의 유사한 실험결과를 수득하였다. 수백 밀리그램의 (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산을 이전 실험에서 동결건조된 물질로서 대략적으로 동일한 농로로 아이소프로판올에 용해시켰다. 하이드로클로라이드 농도가 적정되지 않았다. 이러한 시스템을 종자화하고 주변온도에서 교반하였다. 결정화가 관찰되지 않았다. 이후 실험에서, 용액의 pH를 농축 수산화 나트륨을 사용하여 pH 약 3으로 조정하고 종자화하였다. 몇몇 결정성 산물을 수득하였지만, 수율이 단지 약 30 내지 40%이었다. 에테르의 첨가가 수율을 거의 90%로 증가시켰다.
실시예 3: (2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 결정성 염의 특성화
편광 현미경으로 확인한 결과 고체 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 1.5 HCl은 결정성이었으며, 결정체 크기는 1㎛ 정도였다. 응집된 입자는 구과였다. 물리적인 방법론으로 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 1.5 HCl을 원소 분석한 결과 하기 표 III에 나타난 바와 같이 용매화 없이 1.5 HCl 염에 대한 이론치와 매우 일치하는 것으로 나타났다. 전량분석 칼 피처(Coulometric Karl Fischer) 수 분석 결과, 2회의 측정값의 평균으로 0.6% 물, 0.09 당량임이 관찰되었다.
(2S,5Z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 1.5 HCl의 편광 현미경 분석 결과, 굴절율 ηd α1.508, β약 1.59, γ1.608, 음성 광학 신호 및 2V 근처 37 값을 나타내었다. 광학 축의 강한 분산은 간섭 형상에서 나타났다.
시차주사열량계(DSC)로부터 224℃의 단일 융점 및 147 J/g(joules/gram)의 융합열이 관찰되었다(도 2 참조).
도 3은 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 1.5 HCl의 분말 X-선 패턴을 나타낸다.
도 4에서 보듯이, 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 1.5 HCl의 분말 X-선 패턴으로 오버레잉되는 단일 결정 구조로부터 계산된 X-선 분말 패턴이 온도 차이에 대한 허용성과 매우 동일하였다. 단일한 결정 데이터를 120°K에서 모으고, 분말 x-선 데이터를 주변에서 모았다.
열중량계 분석(TGA)을 통하여 관찰한 결과 용융 개시에 대한 질량 손실이 없었다(도 5 참조). 0.47%의 손실이 TGA에 의해 용융 동안 관찰되었다.
결정성 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 1.5 HCl은 70% 상대습도 이하에서 비-흡습성이다. 25℃에서 DVS 습윤 균형으로 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산 1.5 HCl의 습윤 수착은 70% 상대습도에서 0.91%의 습기를 수득하는 것으로 나타났다. 80% 상대습도에서는 18.5%, 90% 상대습도에서는 76.8%가 수득되었다. 낮은 상대습도에 대해 역 순환되는 기기 및 시료를 제거하고 편광 현미경으로 관찰하였다. 습윤 균형으로부터 제거후 시료는 완전히 결정성이었지만, 결정체 크기는 증가하였다. PLM으로 쉽게 관찰된 광학 성질은 결정형의 변화가 일어나지 않지만, 적어도 몇몇의 시료는 건조로 융해되고 재결정된다는 것을 시사한다. 하기 표 IV는 DVS 습윤 균형으로부터 수득된 상세한 데이터이다. 이러한 염 형태, 즉 1.5 HCl은 용해화되지 않았다.
Claims (8)
- 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 결정형.
- 도 3에 나타낸 x-선 분말 회절 패턴, 도 6에 나타낸 라만(Raman) 스펙트럼, 224℃의 융점 및 147J/g의 융합열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물리적 측정치를 갖는 2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 결정형.
- 하기 화학식 I의 (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산 1.5 하이드로클로라이드 또는 이의 물리학적 작용성 유도체:화학식 I
- 유효량의 (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산 1.5 하이드로클로라이드를 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
- 산화질소 합성효소의 억제제가 사용되도록 지시되는 포유동물, 예컨대 인간에게 제 1 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 산화질소 합성효소의 억제제가 사용되도록 지시되는 임상적 증상을 예방 또는 치료하는 방법.
- 제 5 항에 있어서,임상적 증상이 신체성(통각수용기 또는 신경병증) 통증을 비롯한 급성 및 만성 통증; 연장된 아편 진통제를 요구하는 환자에서의 아편 내성; 및 벤조디아제핀을 필요로하는 환자에서의 벤조디아제핀 내성; 니코틴 및 식이질환을 포함하는 습관성 행동; 패혈성 또는 독성 쇼크와 관련된 전신저혈압; 안구 증상; 전신 홍반성 루푸스(SLE); 사구체신염; 재협착; 바이러스성 감염의 염증성 후유증; 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS); 산화제-유도 폐 손상; IL2 치료와 관련된 합병증; 종말증; 면역억제; 위장관 운동 질환; 일광화상; 습진; 건선; 치은염; 췌장염; 감염으로 기인된 위장관 손상; 낭섬유종; 기능장애 면역계 치료; 선종폴립증; 종양 성장; 및 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
- 산화질소 합성효소의 억제제가 사용되도록 지시되는 임상적 증상의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
- 하기 (a) 내지 (f) 단계를 포함하는 결정성 (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산 1.5 하이드로클로라이드의 제조방법:(a) (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산의 비결정형을 수득하는 단계;(b) 선택적으로, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산이 1.5 HCl 당량으로 될 때까지 염산을 첨가하는 단계;(c) 선택적으로, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산이 1.5 HCl 당량으로 될 때까지 적절한 염기를 사용하여 염산 농도를 조정하는 단계;(d) 선택적으로, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산이 1.5 하이드로클로라이드 당량으로 될 때까지 (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산으로부터 임의의 기타 염 반대이온을 제거하고, 염산을 첨가하는 단계;(e) 선택적으로, 결정성 (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산 1.5 하이드로클로라이드를 사용하여 수득된 (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산 1.5 하이드로클로라이드를 접종하는 단계; 및(f) 선택적으로, 용매를 첨가하는 단계.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40552602P | 2002-08-23 | 2002-08-23 | |
US60/405,526 | 2002-08-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20050058443A true KR20050058443A (ko) | 2005-06-16 |
KR100893647B1 KR100893647B1 (ko) | 2009-04-17 |
Family
ID=31946886
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057002999A KR100893647B1 (ko) | 2002-08-23 | 2003-08-22 | (2s,5z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 결정성 고형 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6998503B2 (ko) |
EP (1) | EP1534668B1 (ko) |
JP (1) | JP4708024B2 (ko) |
KR (1) | KR100893647B1 (ko) |
CN (1) | CN100588647C (ko) |
AR (1) | AR041038A1 (ko) |
AT (1) | ATE556047T1 (ko) |
AU (1) | AU2003258327B2 (ko) |
BR (1) | BR0313752A (ko) |
CA (1) | CA2494583C (ko) |
ES (1) | ES2384969T3 (ko) |
HK (1) | HK1078562A1 (ko) |
IL (2) | IL166599A0 (ko) |
MX (1) | MXPA05001708A (ko) |
NO (1) | NO20050609L (ko) |
NZ (1) | NZ538184A (ko) |
PL (1) | PL375557A1 (ko) |
RU (1) | RU2314290C2 (ko) |
TW (1) | TWI340133B (ko) |
WO (1) | WO2004018412A1 (ko) |
ZA (1) | ZA200501134B (ko) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9127376D0 (en) | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
DK0751930T3 (da) | 1994-03-24 | 2000-04-17 | Searle & Co | Amidinoderivater anvendelige som nitrogenoxid-synthase-inhibitorer |
US5684008A (en) * | 1994-11-09 | 1997-11-04 | G. D. Searle & Co. | Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
US5945408A (en) * | 1996-03-06 | 1999-08-31 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
AR030741A1 (es) * | 2000-09-15 | 2003-09-03 | Pharmacia Corp | Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-5-heptenoico y - heptinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa |
GB0031179D0 (en) * | 2000-12-21 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Nitric oxide synthase inhibitors |
US7012098B2 (en) * | 2001-03-23 | 2006-03-14 | Pharmacia Corporation | Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers |
-
2003
- 2003-08-22 NZ NZ538184A patent/NZ538184A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-22 AR ARP030103042A patent/AR041038A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-08-22 US US10/646,266 patent/US6998503B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-22 TW TW092123205A patent/TWI340133B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-22 RU RU2005104954/04A patent/RU2314290C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-22 BR BR0313752-0A patent/BR0313752A/pt active Search and Examination
- 2003-08-22 IL IL16659903A patent/IL166599A0/xx unknown
- 2003-08-22 AU AU2003258327A patent/AU2003258327B2/en not_active Ceased
- 2003-08-22 JP JP2004529853A patent/JP4708024B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-22 AT AT03793292T patent/ATE556047T1/de active
- 2003-08-22 EP EP03793292A patent/EP1534668B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-22 MX MXPA05001708A patent/MXPA05001708A/es active IP Right Grant
- 2003-08-22 PL PL03375557A patent/PL375557A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-08-22 ES ES03793292T patent/ES2384969T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-22 CA CA002494583A patent/CA2494583C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-22 KR KR1020057002999A patent/KR100893647B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-08-22 WO PCT/US2003/026347 patent/WO2004018412A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-08-22 CN CN03820017A patent/CN100588647C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-31 IL IL166599A patent/IL166599A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-03 NO NO20050609A patent/NO20050609L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-02-08 ZA ZA200501134A patent/ZA200501134B/en unknown
- 2005-11-18 HK HK05110411.5A patent/HK1078562A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2494583A1 (en) | 2004-03-04 |
JP4708024B2 (ja) | 2011-06-22 |
TW200413291A (en) | 2004-08-01 |
KR100893647B1 (ko) | 2009-04-17 |
JP2005536541A (ja) | 2005-12-02 |
ATE556047T1 (de) | 2012-05-15 |
CN100588647C (zh) | 2010-02-10 |
WO2004018412A1 (en) | 2004-03-04 |
US6998503B2 (en) | 2006-02-14 |
NZ538184A (en) | 2008-02-29 |
NO20050609L (no) | 2005-03-21 |
RU2005104954A (ru) | 2005-07-20 |
EP1534668B1 (en) | 2012-05-02 |
MXPA05001708A (es) | 2005-04-19 |
AU2003258327A1 (en) | 2004-03-11 |
AR041038A1 (es) | 2005-04-27 |
IL166599A (en) | 2010-12-30 |
TWI340133B (en) | 2011-04-11 |
US20040132822A1 (en) | 2004-07-08 |
RU2314290C2 (ru) | 2008-01-10 |
CA2494583C (en) | 2010-02-02 |
ES2384969T3 (es) | 2012-07-16 |
CN1678572A (zh) | 2005-10-05 |
HK1078562A1 (en) | 2006-03-17 |
IL166599A0 (en) | 2006-01-15 |
BR0313752A (pt) | 2005-06-21 |
PL375557A1 (en) | 2005-11-28 |
EP1534668A1 (en) | 2005-06-01 |
ZA200501134B (en) | 2006-10-25 |
AU2003258327B2 (en) | 2009-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
EP2874993B1 (de) | Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung | |
EA009413B1 (ru) | Полиморфные формы габоксадола, агониста gaba | |
JPH04230681A (ja) | 1,4‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
SK732003A3 (en) | Novel form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide | |
US7132541B2 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form | |
CA2403264A1 (en) | Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms | |
EP1309557B1 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
JP3190679B2 (ja) | 複素環式化学 | |
KR100893647B1 (ko) | (2s,5z)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 결정성 고형 | |
RU2177478C2 (ru) | Безводная кристаллическая форма гидрохлорида r(-)-n-(4,4-ди (3-метилтиен -2-ил) бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
KR20020030280A (ko) | Nk-1 수용체 길항제인 결정질(2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2,2,2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-암모늄클로라이드의 다형체 | |
WO1998043638A1 (fr) | Agent therapeutique pour maladies auto-immunes | |
TW202012414A (zh) | 三環ask1抑制劑 | |
JP6849615B2 (ja) | チアジドアミド誘導体とその利用 | |
HU201006B (en) | Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
JPS642596B2 (ko) | ||
EP1918289A2 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form | |
SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
CA2459407A1 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment | ||
FPAY | Annual fee payment | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |