ES2384969T3 - Forma sólida cristalina del ácido (2S-5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico - Google Patents

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Abstract

Una forma cristalina del ácido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico 1:5 clorhidratocaracterizado por al menos una medición física seleccionada entre: patrón de difracción de rayos x de polvo comose muestra en la Figura 3, espectro Raman como se muestra en la Figura 6, un punto de fusión de 224ºC y un calorde fusión de 147 julios gramo

Description

Forma solida cristalina del acido (2S-5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico
Campo de la invención
La presente invencion comprende un nuevo compuesto util en el tratamiento de enfermedades y, mas
5 particularmente, una nueva sal de clorhidrato del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico, y composiciones farmaceuticas del mismo, para el tratamiento de afecciones que implican una expresion inapropiada de oxido nitrico a partir de la isoforma inducible de la oxido nitrico sintasa. El acido (2S,5Z)-2-amino-7(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico se describe y reivindica en la Patente de Estados Unidos de cesion comun con numero de serie 09/953.049 transferida legalmente, presentada el 15 de septiembre de 2001, que reivindica
10 prioridad respecto a la Patente de Estados Unidos provisional con numero de serie 60/232.683, presentada el 15 de septiembre de 2000, ambas incorporadas en el presente documento por referencia. El acido (2S,5Z)-2-amino-7(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico tambien se describe en la publicacion internacional numero WO 02/22562, publicada el 21 de marzo de 2002, que es una publicacion de la solicitud de patente internacional de cesion comun PCT/US0128673 transferida legalmente, presentada el 15 de septiembre de 2001 y que se incorpora en el presente
15 documento por referencia.
Antecedentes de la invención
El oxido nitrico (NO) es un gas de radicales libres bioactivo producido por una cualquiera de las diversas isoformas de la enzima oxido nitrico sintasa (NOS). La actividad fisiologica de lo que posteriormente se identifico como NO se descubrio inicialmente a principios de los aros 80 cuando se descubrio que la relajacion vascular provocada por 20 acetilcolina era dependiente de la presencia del endotelio vascular. El factor derivado del endotelio, denominado entonces factor de relajacion derivado de endotelio (EDRF), que media dicha relajacion vascular, se sabe ahora que es NO que es generado en el endotelio vascular por una isoforma de NOS. La actividad de NO como vasodilatador se conoce desde hace mas de 100 aros. Ademas, el NO es la especie activa derivada de nitrovasolidatarios conocidos incluyendo amilnitrito y gliceriltrinitrato. El oxido nitrico tambien es un estimulador endogeno de guanilato
25 ciclasa soluble (GMPc) y, de esta manera, estimula la produccion de GMPc. Cuando NOS es inhibida por Nmonometilarginina (L-NMMA), la formacion de GMPc se evita completamente. Ademas de la relajacion dependiente del endotelio, se sabe que el NO esta implicado en un numero de acciones biologicas, incluyendo citotoxicidad de las celulas fagociticas y comunicacion celula a celula en el sistema nervioso central.
La identificacion del EDRF como NO coincidio con el descubrimiento de una ruta bioquimica mediante la cual el NO 30 se sintetiza a partir del aminoacido L-arginina por la enzima NO sintasa. Hay al menos tres tipos de NO sintasa como sigue:
(i)
una enzima constitutiva dependiente de Ca++/calmodulina, localizada en el cerebro, que libera NO como respuesta a la estimulacion de un receptor o estimulacion fisica;
(ii)
una enzima independiente de Ca++, una proteina de 130 kD, que es inducida despues de la activacion del
35 musculo liso vascular, macrofagos, celulas endoteliales y un numero de otras celulas por endotoxinas y citocinas; y
(iii) una enzima constitutiva, dependiente de Ca++/calmodulina, localizada en el endotelio, que libera NO como respuesta a la estimulacion de un receptor o estimulacion fisica.
Una vez expresada, la oxido nitrico sintasa inducible (en lo sucesivo en el presente documento UiNOSU) genera NO
40 continuamente durante largos periodos. Los estudios clinicos han mostrado que la produccion de NO y la expresion de iNOS aumentan en una diversidad de enfermedades inflamatorias cronicas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis (vease, por ejemplo, Mcinnes L B. y col., J. Exp. Med 184: 1519 (1996)), enfermedad inflamatoria del intestino (vease, por ejemplo, Lundberg J. O. N. y col., Lancet 344: 1673, (1994)), y asma (vease, por ejemplo, Hamid, Q. y col., Lancet 342: 1510 (1993)), e iNOS esta implicado como un factor patologico principal en estas
45 enfermedades inflamatorias cronicas.
De esta manera, la inhibicion de una produccion de NO excesiva por iNOS es probable que sea antiinflamatoria. Sin embargo, puesto que la produccion de NO a partir de eNOS y nNOS esta implicada en la fisiologia normal, seria deseable que cualquier inhibidor de NOS que se use para tratar la inflamacion fuera selectivo para iNOS, de manera que la modulacion fisiologica normal de la presion sanguinea por el NO generado por eNOS, y la transmision
50 neuronal no adrenergica, no colinergica por el NO generado por nNOS permanecieran sin verse afectados.
Con todos los compuestos y composiciones farmaceuticas, la estabilidad quimica y fisica de un compuesto farmaceutico es importante en el desarrollo comercial de esa sustancia farmaceutica. Dicha estabilidad incluye la estabilidad en condiciones ambiente, especialmente en condiciones de humedad y almacenamiento. La estabilidad elevada en diferentes condiciones de almacenamiento es necesaria para predecir las diferentes condiciones de 55 almacenamiento posibles durante la vida util de un producto comercial. Un farmaco estable evita el uso de condiciones de almacenamiento especiales asi como la reposicion de inventario frecuente. Un compuesto farmaceutico debe ser estable tambien durante el proceso de fabricacion que, a menudo, requiere molienda del farmaco para conseguir material farmaceutico con un tamaro de particula y area superficial uniformes. Los
materiales inestables a menudo experimentan cambios polimorficos. Por lo tanto, cualquier modificacion de una sustancia farmaceutica que mejore su perfil de estabilidad proporciona un beneficio significativo sobre las sustancias menos estables.
Se han descrito diversos inhibidores de iNOS, tales como, por ejemplo, el acido (2S,5Z)-2-amino-7(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico, que se describe en la publicacion internacional con numero WO 02/22562 transferida legalmente, publicada el 21 de marzo de 2002, que es una publicacion de la solicitud de patente internacional PCT/US0128673, presentada el 15 de septiembre de 2001. Este compuesto, sin embargo, es un solido amorfo. Seria deseable, por lo tanto, proporcionar una forma solida cristalina de un inhibidor de iNOS, tal como el acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico.
Sumario de la invención
La presente invencion se refiere a una nueva sal cristalina de clorhidrato del acido (2S,5Z)-2-amino-7(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico. El presente compuesto en forma de sal posee actividad inhibidora de oxido nitrico sintasa util, y se espera que sea util en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que la sintesis, o sintesis en exceso, de las formas de oxido nitrico es una parte contributiva.
Estequiometricamente, una celdilla unitaria de la nueva sal son dos moleculas de acido (2S,5Z)-2-amino-7(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico y tres moleculas de acido clorhidrico.
La nueva sal esta caracterizada por algunas o todas las siguientes mediciones fisicas: analisis elemental (tal como por analisis por combustion), punto de fusion y calor de fusion (calorimetria de exploracion diferencial y analisis termogravimetrico), indices de refraccion (microscopia de luz polarizada), patron de difraccion de rayos x de polvo, absorcion de humedad (por ejemplo, equilibrio de humedad DVS) y firma vibratoria (espectro Raman).
La presente sal novedosa puede usarse en composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades que implican degeneracion del cartilago, que tiene lugar en ciertas afecciones tales como artritis. Por consiguiente, las afecciones en las que es provechoso inhibir la produccion de NO a partir de L-arginina incluyen afecciones artriticas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, artritis septica, espondiloartritis, artritis reumatica aguda, artritis enteropatica, artritis neuropatica y artritis biogenica. Ademas, la depresion inducida por NO de respiracion de condrocitos podria modular la perdida matricial y la mineralizacion del cartilago secundario en artritis, en particular osteoartritis.
Otras afecciones para las que la presente sal puede ser util incluyen enfermedad inflamatoria o cronica del intestino, isquemia cardiovascular, diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva, miocarditis, aterosclerosis, migrara, glaucoma, aneurisma aortico, esofagitis por reflujo, diarrea, sindrome del intestino irritable, fibrosis quistica, enfisema, asma, bronquiectasia, hiperalgesia, isquemia cerebral, ictus trombotico, isquemia global (posterior a la parada cardiaca), esclerosis multiple y otros trastornos del sistema nervioso central mediados por NO, por ejemplo enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. Otros trastornos neurodegenerativos en los que la inhibicion de NO puede ser util incluyen degeneracion nerviosa y/o necrosis nerviosa en trastornos tales como hipoxia, hipoglucemia, epilepsia y heridas externas (tales como lesiones en medula espinal y cabeza), convulsiones y toxicidad por oxigeno hiperbarico, demencia, por ejemplo demencia pre-senil y demencia relacionada con SiDA, corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Korsakoffs, imbecilidad relacionada con un trastorno de los vasos cerebrales, trastornos del suero, esquizofrenia, depresion, depresion u otros sintomas asociados con el sindrome premenstrual (SPM), ansiedad y choque septico.
La presente sal puede usarse tambien cuando la inhibicion del oxido nitrico puede desemperar tambien un papel en el tratamiento, tal como dolor incluyendo somatogenico (bien nociceptivo o neuropatico), tanto agudo como cronico. Los presentes compuestos podrian usarse en cualquier situacion en la que se administraria tradicionalmente un AiNE comun u otro analgesico opioide.
Ademas, otros trastornos que puedan tratarse inhibiendo la produccion NO con la presente sal incluyen tolerancia a opiaceos en pacientes que necesitan analgesicos opiaceos prolongados y tolerancia a benzodiazepina en pacientes que toman benzodiacepinas, y otro comportamiento adictivo, por ejemplo, nicotina y trastornos de la alimentacion. Los presentes compuestos pueden ser utiles tambien como agentes antibacterianos.
Afecciones adicionales en las que la presente sal puede usarse para inhibir la produccion de NO a partir de Larginina incluyen hipotension sistemica asociada con choque septico y/o toxico inducido por una amplia diversidad de agentes; terapia con citocinas tales como TNF, iL-1 e iL-2; y como un adyuvante para inmunosupresion a corto plazo en terapia de trasplantes.
La presente sal puede ser util tambien en el tratamiento de una afeccion ocular (tal como hipertension ocular, retinitis uveitis), lupus sistemico eritematoso (SLE), glomerulonefritis, restenosis, secuelas inflamatorias de infecciones viricas, sindrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS), lesiones en los pulmones inducidas por oxidantes, terapia con iL-2 como en un paciente con cancer, caquexia, inmunosupresion, tal como terapia de trasplantes, trastornos de motilidad gastrointestinal, quemadura solares, eczemas, psoriasis, gingivitis, pancreatitis, daro al tracto gastrointestinal resultante de infecciones, fibrosis quistica, tratamiento para un sistema inmune disfuncional tal
como un adyuvante para inmunosupresion a corto plazo en terapia de trasplante de organos, induccion del parto, poliposis adenomatosa, control del crecimiento de tumores, quimioterapia, quimioprevencion y bronquitis.
La presente sal puede ser util tambien en composiciones farmaceuticas para el tratamiento del dolor, asma y otros trastornos de las vias respiratorias, cancer, artritis, trastornos oculares, incluyendo retinopatias y glaucoma, trastornos relacionados con la inflamacion incluyendo sindrome del intestino irritable y otros trastornos en los que una produccion excesiva de oxido nitrico desempera un papel, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un cristal de clorhidrato del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico junto con un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Ademas de ser util para tratamiento humano, esta forma tambien es util en composiciones farmaceuticas para tratamiento veterinario de animales de comparia, animales exoticos y animales de granja, incluyendo mamiferos, aves y similares. Los animales mas preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un diagrama de una celdilla unitaria de la sal cristalina acido 2-amino-7-(etanimidoilamino)-2metilhept-5-enoico 1,5 HCl de la presente invencion; La Figura 2 es un grafico del estudio de calorimetria de exploracion diferencial del acido 2-amino-7(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico 1,5 HCl de la presente invencion; La Figura 3 es un patron de rayos X de polvo del acido 2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico 1,5 HCl; La Figura 4 es un patron de rayos X de polvo calculado a partir de la estructura cristalina individual superpuesta con el patron de rayos X de polvo del acido 2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico 1,5 HCl; La Figura 5 es una representacion termogravimetrica del acido 2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5enoico 1,5 HCl de la presente invencion; y La Figura 6 es el espectro Raman de la sal 1,5 HCl del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept5-enoico de la presente invencion.
Descripción detallada de la invención
1. Definiciones
Los terminos UtratarU, UtratamientoU y UtratandoU, como se usan en el presente documento, incluyen tratamiento profilactico paliativo o tratamiento reparador. La expresion Ucantidad eficazU significa una dosis que conduce al tratamiento. Una cantidad eficaz puede
administrarse en una sola dosis o en dosis divididas durante un periodo de tiempo. El termino UesferuliticoU significa que toma la forma aproximada de una esferulita. El termino UesferulitaU significa una forma ubicua de agregado cristalino, que se da en un amplio intervalo de
materiales diferentes, caracterizado por un crecimiento radial que conduce a simetria esferica.
Abreviaturas ACN o, como alternativa, CH3CN es acetonitrilo AcOH es acido acetico CH2Cl es cloruro de metilo DiBAL es hidruro de diisobutilaluminio DMF es dimetilformamida Et3N es trietilamina EtOAc es acetato de etilo KHMDS es hexametildisilizada potasica KOH es hidroxido potasico Mei es yoduro de metilo EM es espectro de masas MsCl es cloruro de mesilo
NaHCO3 es hidrogenocarbonato sodico (bicarbonato sodico)
Na2SO4 es sulfato sodico
THF es tetrahidrofurano
Las composiciones farmaceuticas que comprenden clorhidrato del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2metilhept-5-enoico cristalino pueden estar en asociacion con uno o mas vehiculos y/o diluyentes y/o adyuvantes farmaceuticamente aceptables no toxicos (denominados colectivamente en el presente documento materiales de UsoporteU) y, si se desea, otros ingredientes activos. La forma cristalina del clorhidrato del acido (2S,5Z)-2-amino-7(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico de la presente invencion puede administrarse por cualquier via adecuada, preferentemente en forma de una composicion farmaceutica adaptada a dicha via, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. El clorhidrato del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico activo y sus composiciones, por ejemplo, pueden administrarse por via oral, intravascular, intraperitoneal, subcutanea, intramuscular o topica.
Para administracion oral, la composicion farmaceutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, capsula, suspension o liquido. La composicion farmaceutica esta fabricada preferentemente en forma de una unidad de dosificacion que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de dichas unidades de dosificacion son comprimidos o capsulas. El ingrediente activo puede administrarse tambien por inyeccion como una composicion en la que, por ejemplo, puede usarse solucion salina, dextrosa o agua como un vehiculo adecuado.
La cantidad de compuesto terapeuticamente activo que se administra y el regimen de dosificacion para tratar una patologia con el compuesto y/o las composiciones de la presente invencion depende de una diversidad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado medico del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la via y frecuencia de administracion y el compuesto particular empleado y, de esta manera, puede variar ampliamente. Las composiciones farmaceuticas pueden contener ingredientes activos en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000 mg, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500 mg y, lo mas preferentemente, entre aproximadamente 1 y 100 mg. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal y, lo mas preferentemente, entre aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse de una a cuatro dosis por dia.
El clorhidrato del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico cristalino puede administrarse tambien mediante un dispositivo transdermico. Preferentemente la administracion topica se conseguira usando un parche de tipo deposito o tipo membrana porosa o de una variedad de matriz solida. En cualquier caso, el agente activo se suministra continuamente desde el deposito o en forma de microcapsulas a traves de una membrana hacia el adhesivo permeable al agente activo, que esta en contacto con la piel o la mucosa del destinatario. Si el agente activo se absorbe a traves de la piel, un flujo controlado y predeterminado del agente activo se administra al destinatario. En el caso de microcapsulas, el agente de encapsulacion puede funcionar tambien como la membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de la presente invencion puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o ambos grasa y aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrofilo junto con un emulsionante lipofilo que actua como estabilizador. Tambien se prefiere incluir ambos aceite y grasa. Juntos, el emulsionante o emulsionantes con o sin estabilizador o estabilizadores constituyen lo que se denomina cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen lo que se denomina base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones en crema. Los emulsionantes y estabilizadores de emulsion adecuados para su uso en la formulacion de la presente invencion incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearilico, alcohol miristilico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato sodico, entre otros.
La eleccion de aceites o grasas adecuados para la formulacion esta basada en conseguir las propiedades cosmeticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoria de los aceites probablemente usados en las formulaciones farmaceuticas en emulsion es muy baja. De esta manera, la crema preferentemente no deberia ser grasa, que no manche y que sea un producto que pueda lavarse con una consistencia adecuada para evitar fugas desde tubos u otros recipientes. Pueden usarse esteres de alquilo mono- o di-basicos de cadena lineal
o ramificada, tales como di-isodiapto, estearato de isocetilo, propilenglicol diester de acidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitado de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada. Estos pueden usarse solos o en combinacion dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lipidos de alto punto de fusion tales como parafina blanda blanca y/o parafina liquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administracion topica al ojo incluyen tambien gotas para los ojos en las que los ingredientes activos estan disueltos o suspendidos en un vehiculo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios estan presentes preferentemente en dichas formulaciones en una concentracion del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente aproximadamente al 1,5% p/p.
Para fines terapeuticos, el clorhidrato del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico cristalino normalmente se combina con uno o mas adyuvantes apropiados para la via de administracion indicada. Si se administra per os, el compuesto puede mezclarse con lactosa, sacarosa, almidon de polvo, esteres de celulosa de acidos alcanoicos, esteres de alquilo de celulosa, talco, acido estearico, estearato de magnesio, oxido de magnesio, 5 sales de sodio y calcio de acidos fosforico y sulfurico, gelatina, goma de arabiga, alginato sodico, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinilico, y despues se forma en comprimidos o encapsula para administracion conveniente. Dichas capsulas o comprimidos pueden contener una formulacion de liberacion controlada que puede proporcionarse en una dispersion del compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa. Las formulaciones para administracion parenteral pueden estar en forma de soluciones para inyeccion esteril isotonica acuosas o no acuosas o suspensiones. Estas
10 soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o granulos esteriles que tienen uno o mas de los vehiculos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administracion oral. La Forma B cristalina puede disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maiz, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, alcohol bencilico, cloruro sodico y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administracion se conocen bien y ampliamente en la tecnica farmaceutica.
15 La forma amorfa de clorhidrato del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico cristalino puede prepararse de acuerdo con el esquema general mostrado a continuacion:
Esquema de Síntesis Genérico
a) KOH b) MeI c) TBSCl d) DIBAL e) MsCl f) sal potásica de 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona g) AcOH h) Tf2O i) 20 KHMDS / (2S,4S)-3-benzoil-2-t-butil-4-metil-1,3-oxazolidin-5-ona j) catalizador de Lindlar k) HCl 6 N
Ejemplo 1 -Preparación de diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5heptenoico
Diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico
EJ-1A) (Z)-5-t-butildimetilsililoxi-2-penten-1-ol (EJ-1A) se preparo a partir de 5,5-dihidro-2-pirona (Aldrich) por el procedimiento de Harold, Mohr y Tamm Helvetica Chimica Acta 66, 2, 1983 744-754.
10 EJ-1B) A una solucion del EJ-1A (720 mg, 3,3 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) se le aradio Et3N (525 mg, 5,3 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (561 mg, 4,90 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 15 min a 0�C y despues a temperatura ambiente durante 16 h. Se aradio CH2Cl2 adicional, la solucion se extrajo con NaHCO3, salmuera y se seco produciendo 790 mg de un aceite amarillo. El aceite se disolvio en DMF (20 ml) y se aradieron (513 mg, 3,7 mmol). La solucion resultante se agito a 50�C durante 16 h. El disolvente se retiro al vacio y el residuo se dividio
15 entre EtOAc y salmuera. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro produciendo un aceite que se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice eluyendo con eter:hexano (1:1) dando 780 mg g (79%) del producto de amidina ciclica Z-alilica protegida deseada como un aceite transparente, que contiene unicamente el isomero Z deseado por RMN de 1H.
20 EJ-1C) Una solucion del EJ-1B (100 mg, 0,34 mmol) en una mezcla de acido acetico (1 ml), THF (3 ml) y agua (1 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La solucion resultante se concentro al vacio hasta un aceite que se disolvio en EtOAc. La fase organica se lavo con NaHCO3 saturado, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo dando 80 g (cuant.) del producto de alcohol deseado como un aceite incoloro transparente.
25 EJ-1D) A una solucion en CH2Cl2 (3 ml) del EJ-1C (80 mg, 0,43 mmol) se le aradio Et3N (44 mg) y anhidrido triflico (146 mg, 0,52 mmol) a 0�C, la mezcla se agito durante 1,5 h. La solucion se concentro al vacio y a la suspension amarilla resultante se le aradio una solucion del EJ-2D (0,15 g, 0,74 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml). El material bruto se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice eluyendo con EtOAc:hexano (1:1) dando 62 mg (44%) del producto de triflato deseado en forma de un aceite transparente.
EJ-1E) A una solucion en THF (10 ml) de (2S,4S)-3-benzoil-2-t-butil-4-metil-1,3-oxazolidin-5-ona (Ref.) (532 mg, 2,04 mmol) a -78�C se le aradio KHMDS (4,48 ml, 2,2 mmol, 0,5 M en THF). La solucion de color naranja resultante se agito durante 15 min seguido de la adicion del EJ-1D (580 mg, 1,8 mmol). La solucion resultante se dejo calentar a temperatura ambiente seguido de la adicion de KHSO4 (10%, 1,5 ml), salmuera y EtOAc. La fase organica se separo, se seco y se concentro al vacio dando 960 mg de un aceite amarillo. El material bruto se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice eluyendo con EtOAc:hexano (1:1) dando 138 mg (18%) del producto alquilado deseado en forma de un aceite transparente.
10 EJ-1) A una solucion en metanol (10 ml) del EJ-1E (138 mg, 0,32 mmol) se le aradio catalizador de Lindlar (260 mg). La suspension agitada se calento a reflujo durante 2 horas, despues se enfrio a temperatura ambiente. El catalizador se retiro por filtracion a traves de celite, y el filtrado se separo dando el producto de amidina desprotegido deseado en forma de un aceite amarillo palido. Una solucion del aceite amarillo en HCl (6 N, 10 ml) se calento a reflujo durante 1,75 horas. El disolvente se retiro al vacio, y la espuma resultante se purifico por HPLC en fase
15 inversa eluyendo con un gradiente de 30 minutos de CH3CN al 0-40% H2O (0,25% acido acetico). Las fracciones que contenian el producto se combinaron y concentraron hasta una espuma. El producto se disolvio en HCl 1 N y el disolvente se retiro al vacio (2x) dando 34 mg (20%) de producto diclorhidrato del acido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7[(1-iminoetil)aminof-5-heptenoico deseado. EM calculado para C10H19N3O2: m/z = 214 [M+Hf+, encontrado: 214. (100 %) RMN de 1H (D2O) δ 1,40 (s, 3H), 1,5-2,0 (m, 4H) 1,90 (s, 3H), 3,55 (m, 2H) 5,15-5,25 (m, vinilo, 1H), 5,30-5,45
20 (m, vinilo, 1H).
Tabla I: Análisis Nombre del material: acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)2-metilhept-5-enoico (sal HCl, hidrato)
Aspecto identidad por CL-EM
vidrio/goma de incoloro a decolorado se ajusta al acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)2-metilhept-5-enoico con una masa de 214 (electronebulizacion+)
Ensayo por CL-EM (por UV) impurezas por CL-EM (por UV) Otras impurezas individuales identidad por CL quiral (por UV)
>99% -contiene co-eluyente superreducido clorhidrato del acido (2S)-2-amino-7(etanimidoilamino)-2-metilheptanoico 2,5% de clorhidrato del acido (2S)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilheptanoico superreducido (por proporcion de integrales del canal de EM) ninguno detectable se ajusta a un patron > 99,9% de pureza quiral (isomero S) 94,62% de pureza quimica de acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico
(continuacion)
Ensayo por CL quiral (por UV) Otras impurezas individuales por CL quiral identidad por RMN de 1H (D2O)
Tabla I: Análisis 1,73% superreducido del clorhidrato del acido (2S)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2metilheptanoico ninguna detectada se ajusta a la estructura del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5enoico
Pureza por RMN de 1H (D2O) impurezas por RMN de 1H (D2O)
98% de pureza quimica del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5enoico 1% de especies superreducidas de clorhidrato del acido (2S)-2-amino-7(etanimidoilamino)-2-metilheptanoico
1% de especies de enlace migrado
TFA residual (% p/p)
no detectado (el limite de cuantificacion es 50 ppm)
Analisis de metales
Pb < 1 mg/kg Pd < 2 mg/kg Ni 1,8 mg/kg Fe 18,7 mg/kg
Analisis elemental
calculado C: 35,28 H: 7,55 N: 12,34 Cl: 26,03 encontrado C: 34,97 H: 7.41 N: 12,33 Cl: 24,07 → 2,5 HCl 2 H2O (Nota: El material parece ser higroscopico -el analisis elemental refleja el contenido de agua en el momento del analisis).
Ejemplo 2 - preparación de la forma cristalina de ácido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5enoico
Cristalización
El acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico amorfato, con exceso de clorhidrato, es muy soluble en agua, metanol y etanol, y soluble en isopropanol y diversos disolventes que contienen agua tales como agua al 10% en THF, acetato de etilo saturado en agua, agua al 10% en acetonitrilo y alcoholes superiores con
agua. El amorfato es insoluble a significativamente menos de un mg/ml en los disolventes secos ensayados: acetona, MEK, metil isobutil cetona, THF, acetato de etilo, cloroformo, cloruro de metileno, hexanos, ciclohexano, eter di-isopropilico, acetonitrilo y tolueno.
Aproximadamente 460 mg de acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico se disolvieron en 10 ml de agua de calidad para HPLC. La resina de intercambio de iones Amberlite iRA400 que se habia convertido de la forma cloruro a la forma hidroxido se uso para valorar la solucion de acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)2-metilhept-5-enoico a pH 10,7. Un electrodo selectivo de cloruro indicaba que el cloruro se redujo a 200 ppm. Esta solucion se filtro a traves de una membrana LS Millipore de 5 μm y la solucion se liofilizo. El analisis elemental del solido secado congelado, Tabla ii, indicaba que el cloruro se redujo a 0,25 equivalentes, que era consistente con las 200 ppm de ion selectivo que leyo el electrodo.
Tabla II
Resultados del analisis elemental: medido por analisis por combustion frente a teorico; porcentaje en peso
Elemento
Teorico 0 HCl Teorico 0,25 HCl Medido (por duplicado)
Carbono
56,3 51,96 52,47 / 52,06
Hidrogeno
8,98 8,72 8,89 / 8,96
Nitrogeno
19,7 18,18 18,16 / 17,96
Cloro
0 3,83 3,98
La sal clorhidrato del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico se disolvio en agua, diversos alcoholes inferiores, THF-agua, acetonitrilo-agua y acetato de etilo saturado en agua para obtener soluciones concentradas. Los antidisolventes indicados anteriormente se usaron para forzar la sal de la solucion. Cuando sale el liquido -fase liquida, se obtuvieron emulsiones y precipitados vitreos en todos los casos. Las celdas de difusion de vapor se constituyeron tambien con unos pocos sistemas, produciendo exclusivamente salidas en fase emulsion.
Una muestra de la sal clorhidrato se evaporo rotatoriamente, se disolvio, liofilizo y se dejo reposar durante cuatro a seis semanas en una campana extractora de humos. Esta muestra empezo a cambiar espontaneamente. La microscopia de luz polarizada se uso para mostrar que la cristalizacion estaba ocurriendo. Casi la mitad del volumen de la muestra se decoloro y nunca cristalizo, pero casi la mitad se hizo cristalina. Parte del material se uso como semillas en un numero de experimentos de cristalizacion, con diversos disolventes, para obtener mas material cristalino a partir del clorhidrato del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico. Ocurrio muy poca, si acaso alguna, cristalizacion y despues solo muy lentamente. Los cristales de cada lote se examinaron por microscopia de luz polarizada para evidencias de polimorfismo. El habito cristalino y las propiedades opticas permanecieron consistentes para una forma. Los cristales de cada lote eran biaxiales, presentando una cara de alta birrefringencia y una cara de baja birrefringencia, n1-n2 < 0,006, con ejes opticos que surgian de la cara de baja birrefringencia.
No se observo evidencia de solvatacion por microscopia electronica de exploracion con espectroscopia dispersiva de energia SEM/EDS o microscopia de luz polarizada de platina caliente. El fundido eutectico de los cristales, con la fase oleosa decolorada que no podria haberse retirado completamente sin disolver tambien los cristales, era de aproximadamente 210 �C.
Se aislaron varios cristales grandes de una primera muestra para determinacion estructural. La estequiometria de la celdilla unitaria se determino que era: dos moleculas independientes de acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)2-metilhept-5-enoico y tres de HCl. No se observo solvatacion. El grupo espacial era P1 (triclinico) y la celdilla unitaria a = 8,1623, b = 9,0524, c = 10,5937, alfa = 71,522, beta = 73,472, gamma = 86,086. Se confirmo que la configuracion absoluta del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico era USU.
Aproximadamente 1,5 g de acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico, (2,5 HCl x 2,0 H2O) se disolvieron en 5,0 ml de H2O y la resina amberlite OH se aradio para valorar a pH 7, segun se mide con un electrodo de pH y un medidor. La solucion se filtro a traves de un filtro Millipore LS de 5 μm y se liofilizo produciendo 903 mg de la sal monoclorhidrato. El material liofilizado se disolvio practicamente en 6,0 ml de isopropanol que contenia H2O al 0,38%, seguido de la adicion de HCl (150 μl, 12 M) para formar el sesquiclorhidrato. Esta mezcla se sometio a formacion de vortice y a ultrasonidos y se dejo en agitacion durante una noche a temperatura ambiente para asegurar la saturacion y el equilibrio. Los cristales de siembra se aradieron despues (aproximadamente 0,1 mg) y la agitacion continuo. Se observo que la cristalizacion comenzaba en unos minutos y resulto ser sustancial a las 3 horas. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. Los cristales se recogieron por filtracion, se lavaron con un pequero volumen de isopropanol y se secaron al vacio a 40�C durante una noche para producir 860 mg, 89% del teorico de solido blanco.
Se apreciara que UsembrarU una solucion de acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico podria iniciar o aumentar la nucleacion en las condiciones descritas. Los cristales estan disponibles en Pharmacia Corporation, 4901 Searle Parkway, Skokie, illinois, USA 60077.
Se realizaron dos experimentos similares. Unos pocos cientos de miligramos del acido (2S,5Z)-2-amino-7(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico se disolvieron a aproximadamente la misma concentracion en isopropanol como el material liofilizado en el experimento previo. La concentracion de clorhidrato no se ajusto. Este sistema se sembro y se agito a temperatura ambiente. No se observo cristalizacion. En el siguiente experimento, el pH de la solucion se ajusto con hidroxido sodico concentrado a aproximadamente pH 3 y se sembro. Se obtuvo algo de producto cristalino, pero el rendimiento era solo de aproximadamente el 30 al 40%. La adicion de eter aumento el rendimiento a casi el 90%.
Ejemplo 3 - Caracterización de la sal cristalina de ácido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5enoico
El acido 2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico 1,5 HCl solido era cristalino por microscopia de luz polarizada y el tamaro de la cristalita era del orden de un micrometro. Las particulas aglomeradas era esferuliticas. El analisis elemental del acido 2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico 1,5 HCl por metodologia fisica proporciono una correspondencia muy fuerte con la teoria para una sal 1,5 HCl sin solvatacion, vease la Tabla iii. El analisis del agua por Karl Fischer Coulometrico encontro un 0,6% de agua, 0,09 equivalentes, a partir de una media de dos mediciones.
Tabla III
Resultados del analisis elemental del acido 2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico 1,5 HCl
Medido por analisis de combustion frente a teorico; porcentaje en peso
Elemento
Medido (duplicado) Teorico 1,5 HCl
Carbono
44,56/44,57 44,82
Hidrogeno
7,87/7,93 7,71
Nitrogeno
15,58/15,60 15,68
Cloro
19,61/19,68 19,85
La microscopia de luz polarizada del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico 1,5 HCl descubrio indices de refraccion nd α 1,508, β aproximadamente 1,59, γ 1,608, un signo optico negativo y 2V cerca de 37 grados. La fuerte dispersion de los ejes opticos era evidente en las cifras de interferencia.
La calorimetria de exploracion diferencial (DSC) descubrio un fundido unico a 224�C y un calor de fusion de 147 julios gramo-1. (Vease la Figura 2).
La Figura 3 muestra el patron de rayos x de polvo del acido 2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico 1,5 HCl.
Haciendo referencia a la Figura 4, el patron de rayos x de polvo calculado a partir de la estructura monocristalina superpuesta con el patron de rayos de polvo del acido 2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico 1,5 HCl coincidia muy bien, permitiendo la diferencia de temperatura. Los datos de monocristal se recogieron a 120 �K y los datos de rayos x de polvo a temperatura ambiente.
No se observo perdida de masa por analisis termogravimetrico (TGA) respecto al inicio del fundido (vease la Figura 5). Se observo una perdida del 0,47% durante la fusion por TGA.
El acido 2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico 1,5 HCl cristalino no es higroscopico, y esta por debajo del 70% de humedad relativa. La adsorcion de humedad del acido 2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5enoico 1,5 HCl a 25�C por equilibrio de humedad DVS, mostro una ganancia de humedad del 0,91% al 70% de humedad relativa (HR). A una HR del 80%, la ganancia era del 18,5% y a una HR del 90%, la ganancia era del 76,8%. El instrumento se volvio a someter a un ciclo a una humedad relativa baja y la muestra se retiro y despues se examino por microscopia de luz polarizada. La muestra era totalmente cristalina despues de retirarla del equilibrio de humedad, pero el tamaro de cristalita habia aumentado. Las propiedades opticas facilmente observadas por PLM sugirieron que no habia ocurrido cambio en la forma cristalina, pero al menos algunas de las muestras habian dejado de estar licuadas y se habian recristalizado al secarse. La Tabla iV muestra los datos detallados a partir del equilibrio de humedad DVS. Esta forma de sal, 1,5 HCl, no tiene solvatacion
HR diana (%)
Tabla IV Adsorcion Desorcion Histeresis
Solido cristalino blanco PF 253
Ciclo 1 0,0 10,020,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 85,0 90,0 0,00 0,10 0,16 0,21 0,26 0,28 0,27 0,91 18,48 46,91 76,82 13,02 18,93 22,72 33,44 67,59 76,82 18,77 22,46 33,16 49,10
RMN-H, HR-EM, CHN >99,0
Solido cristalino blanco PF 229,33
RMN-H, HR-EM, CHN >99,0

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una forma cristalina del acido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico 1:5 clorhidrato caracterizado por al menos una medicion fisica seleccionada entre: patron de difraccion de rayos x de polvo como se muestra en la Figura 3, espectro Raman como se muestra en la Figura 6, un punto de fusion de 224�C y un calor de fusion de 147 julios gramo-1.
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