KR20160118358A - 이온 채널 조정제의 고체 형태 - Google Patents

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올가 브이. 라피나
페틴카 아이. 블라호바
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

선택적 후기 나트륨 전류 억제제 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (화합물 I)의 결정질 고체 형태를 제조하고, 고체 상태에서 특징화하였다. 상기 결정질 형태의 제조 방법 및 사용 방법이 또한 제공된다.

Description

이온 채널 조정제의 고체 형태 {SOLID FORMS OF AN ION CHANNEL MODULATOR}
본 개시내용은 일반적으로 화합물 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온의 결정질 고체 형태, 이러한 형태의 제조 방법, 및 그의 치료 사용 방법에 관한 것이다.
후기 나트륨 전류 (INaL)는 심근세포 및 뉴런의 빠른 Na+ 전류의 지속 구성요소이다. 많은 흔한 신경계 및 심장 상태는 포유동물에서의 전기적 및 수축 기능장애 둘 다의 발병기전의 원인이 되는 비정상적 INaL 증강과 연관되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology and Therapeutics 119 (2008) 326-339]을 참조한다. 이에 따라, 포유동물에서 INaL을 선택적으로 억제하는 화합물은 따라서 이러한 질환 상태를 치료하기에 유용하다. 이러한 상태는 심방 세동, 당뇨병, 긴 QT 증후군 및 비대성 심근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 화합물 I로서 지정된 화합물 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온은, 예를 들어 WO 2013/006485에 기재된 바와 같이 선택적 후기 나트륨 전류 억제제인 것으로 공지되어 있다.
본 개시내용은 그의 수화물 및 용매화물을 포함한 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (화합물 I, 하기)의 결정질 형태를 제공한다. 개시내용은 이러한 결정질 형태를 제조하는 방법, 및 비정상적 INaL 증강과 연관된 신경계 및 심장 상태의 치료에서 그를 사용하는 방법을 또한 제공한다.
Figure pct00001
따라서, 한 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 12.3, 23.8 및 27.2°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (화합물 I 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 15.7, 17.5 및 20.3°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (화합물 I 형태 II)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 13.6, 20.6 및 24.1°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (화합물 I 형태 III)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 16.5, 18.9 및 20.6°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 메탄술폰산 (화합물 I 형태 IV 또는 화합물 I MSA 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 8.0, 8.6 및 13.9°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 벤젠 술폰산 (화합물 I 형태 V 또는 화합물 I BSA 형태 I)이다.
추가의 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 4.0, 14.7 및 17.9°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 벤젠 술폰산 (화합물 I 형태 VI 또는 화합물 I BSA 형태 II)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 5.4, 18.2 및 18.8°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 p-톨루엔술폰산 (화합물 I 형태 VII 또는 화합물 I p-TSA 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 6.2, 15.3 및 18.4°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 p-톨루엔술폰산 (화합물 I 형태 VIII 또는 화합물 I p-TSA 형태 II)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 5.9, 8.9 및 17.7°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 p-톨루엔술폰산 (화합물 I 형태 IX 또는 화합물 I p-TSA 형태 III)이다.
또한 추가 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 5.2, 15.5 및 18.1°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 p-톨루엔술폰산 (화합물 I 형태 X 또는 화합물 I p-TSA 형태 IV)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 14.1, 16.7 및 19.0°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 HCl (화합물 I 형태 XI 또는 화합물 I HCl 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 16.5, 18.4 및 20.7°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 HCl (화합물 I 형태 XII 또는 화합물 I HCl 형태 II)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 18.8, 20.9 및 22.6°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 HCl (화합물 I 형태 XIII 또는 화합물 I HCl 형태 III)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 3.7, 16.2, 18.9, 20.0, 20.3 및 23.8° ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 모노 술페이트 (화합물 I 형태 XIV 또는 화합물 I 술페이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 4.3, 19.1, 19.3, 20.4, 21.4, 21,7, 22.1 및 22.6° ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 모노 술페이트 (화합물 I 형태 XV 또는 화합물 I 술페이트 형태 II)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 14.9, 16.4, 18.9 및 27.0° ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 에실레이트 (화합물 I 형태 XVI 또는 화합물 I 에실레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 4.3, 10.2, 19.0, 22.2 및 22.7° ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 에디실레이트 (화합물 I 형태 XVII 또는 화합물 I 에디실레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 15.5, 19.5 및 25.7° ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 옥살레이트 (화합물 I 형태 XVIII 또는 화합물 I 옥살레이트 형태 I)이다.
또 다른 측면에서, 화합물 I 형태 I 내지 XVIII 중 어느 1종을 포함하는 조성물이다.
한 실시양태에서, 조성물은 화합물 형태 I, 형태 II 또는 형태 III을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 본원에 정의된 바와 같은 제제이다.
추가로, 개시내용은 한 실시양태에서 비정상적 INaL 증강과 연관된 신경계 및/또는 심장 상태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 상태는 심방 세동, 당뇨병, 긴 QT 증후군 및 비대성 심근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로 상기 기재된 바와 같이, 방법은 화합물 I 형태 I 내지 XVIII 중 어느 1종의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태는 비정상적 INaL 증강과 연관된 신경계 및/또는 심장 상태를 치료하기 위한 화합물 I 형태 I 내지 XVIII 중 어느 1종의 용도이다.
또한 추가의 실시양태는 비정상적 INaL 증강과 연관된 신경계 및/또는 심장 상태 (심방 세동, 당뇨병, 긴 QT 증후군 및 비대성 심근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 I 형태 I 내지 XVIII 중 어느 1종의 용도이다.
도 1은 화합물 I 형태 IV의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 2는 화합물 I 형태 IV의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 3은 화합물 I 형태 IV의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 4는 화합물 I 형태 IV의 동적 증기 수착 (DVS) 곡선을 제시한다.
도 5는 화합물 I 형태 V의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 6은 화합물 I 형태 V의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 7은 화합물 I 형태 V의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 8은 화합물 I 형태 VI의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 9는 화합물 I 형태 VI의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 10은 화합물 I 형태 VI의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 11은 화합물 I 형태 VI의 동적 증기 수착 (DVS) 곡선을 제시한다.
도 12는 화합물 I 형태 VII의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 13은 화합물 I 형태 VII의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 14는 화합물 I 형태 VII의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 15는 화합물 I 형태 VII의 동적 증기 수착 (DVS) 곡선을 제시한다.
도 16은 화합물 I 형태 VIII의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 17은 화합물 I 형태 VIII의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 18은 화합물 I 형태 IX의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 19는 화합물 I 형태 IX의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 20은 화합물 I 형태 IX의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 21은 화합물 I 형태 X의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 22는 화합물 I 형태 X의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 23은 화합물 I 형태 X의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 24는 화합물 I 형태 XI의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 25는 화합물 I 형태 XI의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 26은 화합물 I 형태 XI의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 27은 화합물 I 형태 XII의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 28은 화합물 I 형태 XII의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 29는 화합물 I 형태 XII의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 30은 화합물 I 형태 XIII의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 31은 화합물 I 형태 XIII의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 32는 화합물 I 형태 XIII의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 33은 화합물 I 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 34는 화합물 I 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 35는 화합물 I 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 36은 화합물 I 형태 II의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 37은 화합물 I 형태 II의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 38은 화합물 I 형태 II의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 39는 화합물 I 형태 III의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 40은 화합물 I 형태 III의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 41은 화합물 I 형태 III의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 42는 화합물 I 형태 I의 현미경검사 사진 (200X 배율)을 제시한다: a) 분쇄 전 및 b) 분쇄 후.
도 43은 화합물 I의 연장된 안정한 형태 스크린 (4일)의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 44는 화합물 I의 연장된 안정한 형태 스크린 (11일)의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 45는 화합물 I 형태 I (상부 트레이스), 형태 II (중심 트레이스) 및 형태 I 및 II의 혼합물 (하부 트레이스)의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 46은 화합물 I 형태 I (상부 트레이스), 화합물 I 형태 VII (상부 트레이스로부터 두번째), 화합물 I 형태 VIII (중심 트레이스), 화합물 I 형태 IX (하부 트레이스로부터 두번째) 및 화합물 I 형태 X (하부 트레이스)의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 47은 화합물 I 형태 XI (상부 트레이스), 화합물 I 형태 XII (중심 트레이스) 및 화합물 I 형태 XIII (3개의 로트, 하부 트레이스)의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 48은 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 모노 술페이트 (화합물 I 형태 XIV)의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 49는 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 모노 술페이트 (화합물 I 형태 XIV)의 TGA 및 DSC 데이터를 제시한다.
도 50은 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 모노 술페이트 (화합물 I 형태 XV)의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 51은 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 모노 술페이트 (화합물 I 형태 XV)의 TGA 및 DSC 데이터를 제시한다.
도 52는 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 에실레이트 (화합물 I 형태 XVI)의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 53은 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 에실레이트 (화합물 I 형태 XVI)의 TGA 및 DSC 데이터를 제시한다.
도 54는 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 에디실레이트 (화합물 I 형태 XVII)의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 55는 21℃에서 3시간 동안 진공 건조된 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 에디실레이트 (화합물 I 형태 XVII)의 TGA 및 DSC 데이터를 제시한다.
도 56은 21℃에서 3시간 동안 진공 건조된 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 에디실레이트 (화합물 I 형태 XVII)의 수착 등온선을 제시한다.
도 57은 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 옥살레이트 (화합물 I 형태 XVIII)의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 58은 21℃에서 3시간 동안 진공 건조된 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 옥살레이트 (화합물 I 형태 XVIII)의 TGA 및 DSC 데이터를 제시한다.
도 59는 21℃에서 3시간 동안 진공 건조된 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 옥살레이트 (화합물 I 형태 XVIII)의 수착 등온선을 제시한다.
화합물 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (화합물 I)은 선택적이고 강력한 후기 나트륨 전류 억제제이다.
Figure pct00002
본 발명은 화합물 I의 결정질 형태, 본원에 기재된 바와 같은 형태에 기인하는 이점, 예컨대 강건하고 확장가능한 방법의 개발을 가능하게 할 수 있는 물리적 및 화학적 특성, 및 이러한 결정질 형태를 제조하는 방법의 놀라운 발견으로부터 유래한다.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 단어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용되는 문맥이 달리 나타내는 정도를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖도록 의도된다.
용어 "용매화물"은 화합물 I 및 용매의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다.
용어 "공-결정"은 화학식 I 또는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 및 1종 이상의 공-결정 형성제를 조합함으로써 형성된 결정질 물질 (즉, 분자, 이온 또는 원자)을 지칭한다. 특정 경우에, 공-결정은 모 형태 (즉, 유리 분자, 쯔비터이온 등) 또는 모 화합물의 염에 비해 개선된 특성을 가질 수 있다. 개선된 특성은 증가된 용해도, 증가된 용해, 증가된 생체이용률, 증가된 용량 반응, 감소된 흡습성, 통상적으로 무정형인 화합물의 결정질 형태, 염화시키기 어렵거나 또는 염화불가능한 화합물의 결정질 형태, 감소된 형태 다양성, 더 원하는 형태 등일 수 있다. 공-결정을 제조 및 특징화하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
용어 수화물은 결정 격자 내에 특정 전체 또는 부분 몰 당량의 물을 포함하는 결정질 물질을 지칭한다. 반대로, 본원에 사용된 용어 무수는 결정 격자 내에 물의 양이 전혀 또는 본질적으로 존재하지 않는 (즉, 5% 미만인) 본원에 기재된 바와 같은 결정질 물질을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 하기 정의된 바와 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여 시에 이러한 치료를 실시하기에 충분한 양을 지칭한다. 치료 유효량은 치료될 대상체, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
추가로, 본원에 사용된 약어는 하기와 같은 각각의 의미를 갖는다:
Figure pct00003
Figure pct00004
화합물 I의 고체 형태
일반적으로 상기 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 형태 I 내지 XVIII로서 지정된 화합물 I 및 화합물 I 염/공-결정의 고체 결정질 형태를 제공한다.
결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 메탄술폰산 (화합물 I 형태 IV)은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 16.5, 18.9 및 20.6°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 그의 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 4.8, 14.2 및 19.7°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 IV는 또한 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 그의 완전한 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 IV는 약 185℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 IV는 또한 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 그의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IV는 메탄술폰산 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 IV는 메탄술폰산 공-결정이다.
결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 벤젠 술폰산 (화합물 I 형태 V)은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 8.0, 8.6 및 13.9°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 그의 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 17.1, 18.9 및 20.1°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 V는 또한 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 그의 완전한 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 V는 약 80℃에서의 흡열 및 약 165℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 V는 또한 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 그의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 V는 벤젠 술폰산 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 V는 벤젠 술폰산 공-결정이다.
결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 벤젠 술폰산 (화합물 I 형태 VI)은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 4.0, 14.7 및 17.9°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 그의 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 7.9, 9.3 및 9.9°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 VI은 또한 실질적으로 도 8에 제시된 바와 같은 그의 완전한 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 VI은 약 164℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 VI은 또한 실질적으로 도 9에 제시된 바와 같은 그의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 VI은 벤젠 술폰산 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 VI은 벤젠 술폰산 공-결정이다.
결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 p-톨루엔술폰산 (화합물 I 형태 VII)은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 5.4, 18.2 및 18.8°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 그의 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 8.1 및 15.5°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 VII은 또한 실질적으로 도 12에 제시된 바와 같은 그의 완전한 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 VII은 약 106℃에서의 흡열 및 약 133℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 VII은 또한 실질적으로 도 13에 제시된 바와 같은 그의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 VII은 p-톨루엔술폰산 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 VII은 p-톨루엔술폰산 공-결정이다.
결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 p-톨루엔술폰산 (화합물 I 형태 VIII)은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 6.2, 15.3 및 18.4°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 그의 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 3.1, 5.3 및 9.2°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 VIII은 또한 실질적으로 도 16에 제시된 바와 같은 그의 완전한 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 VIII은 약 109℃에서의 흡열 및 약 132℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 VIII은 또한 실질적으로 도 17에 제시된 바와 같은 그의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 VIII은 p-톨루엔술폰산 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 VIII은 p-톨루엔술폰산 공-결정이다.
결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 p-톨루엔술폰산 (화합물 I 형태 IX)은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 5.9, 8.9 및 17.7°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 그의 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 3.0, 11.8 및 14.8°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 IX는 또한 실질적으로 도 18에 제시된 바와 같은 그의 완전한 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX는 약 105℃에서의 흡열 및 약 134℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 IX는 또한 실질적으로 도 19에 제시된 바와 같은 그의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX는 p-톨루엔술폰산 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX는 p-톨루엔술폰산 공-결정이다.
결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 p-톨루엔술폰산 (화합물 I 형태 X)은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 5.2, 15.5 및 18.1°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 그의 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 7.8 및 10.5°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 X은 또한 실질적으로 도 21에 제시된 바와 같은 그의 완전한 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 X은 약 58℃에서의 흡열 및 약 134℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 X은 또한 실질적으로 도 22에 제시된 바와 같은 그의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 X은 p-톨루엔술폰산 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 X은 p-톨루엔술폰산 공-결정이다.
결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 HCl (화합물 I 형태 XI)은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 14.1, 16.7 및 19.0°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 그의 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 8.2, 18.3 및 20.2°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 XI은 또한 실질적으로 도 24에 제시된 바와 같은 그의 완전한 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 XI은 약 119℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 XI은 또한 실질적으로 도 25에 제시된 바와 같은 그의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 XI은 HCl 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 XI은 HCl 공-결정이다.
결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 HCl (화합물 I 형태 XII)은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 16.5, 18.4 및 20.7°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 그의 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 8.2, 13.7 및 15.0°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 XII는 또한 실질적으로 도 27에 제시된 바와 같은 그의 완전한 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 XII는 약 29℃에서의 흡열 및 약 126℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 XII는 또한 실질적으로 도 28에 제시된 바와 같은 그의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 XII는 HCl 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 XII는 HCl 공-결정이다.
결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 HCl (화합물 I 형태 XIII)은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 18.8, 20.9 및 22.6°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 그의 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 12.5 및 16.7°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 XIII은 또한 실질적으로 도 30에 제시된 바와 같은 그의 완전한 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 XIII은 약 123 내지 126℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 XIII은 또한 실질적으로 도 31에 제시된 바와 같은 그의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 XIII은 HCl 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 XIII은 HCl 공-결정이다.
결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (화합물 I 형태 I)은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 12.3, 23.8 및 27.2°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 그의 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 회절도는 20.5°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 다른 실시양태에서, 회절도는 20.5 및 20.7°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 I은 또한 실질적으로 도 33에 제시된 바와 같은 그의 완전한 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 I은 약 74 내지 79℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 I은 또한 실질적으로 도 34에 제시된 바와 같은 그의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (화합물 I 형태 II)은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 15.7, 17.5 및 20.3°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 그의 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 11.7, 19.7 및 23.2°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 II는 또한 실질적으로 도 36에 제시된 바와 같은 그의 완전한 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 II는 약 77℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 II는 또한 실질적으로 도 37에 제시된 바와 같은 그의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (화합물 I 형태 III)은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 13.6, 20.6 및 24.1°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 그의 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 17.2, 19.1 및 21.7°2θ ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 III은 또한 실질적으로 도 39에 제시된 바와 같은 그의 완전한 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 III은 약 45℃에서의 흡열 및 약 78℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 III은 또한 실질적으로 도 40에 제시된 바와 같은 그의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 XIV는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 3.7, 16.2, 18.9, 20.0, 20.3 및 23.8° ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 XIV는 약 179℃에서의 개시를 갖는 시차 주사 열량계 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 I 형태 XIV는 약 70% RH에서 조해를 나타내는 DVS 분석을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 I 형태 XIV의 TGA 분석은 25 내지 179℃에서 약 0.26%의 무의미한 중량 손실을 나타내었다.
한 실시양태에서, 결정질 화합물 I 형태 XV는 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 4.3, 19.3, 20.4, 22.1 및 22.6° ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 I 형태 XV의 TGA는 25 내지 150℃에서 0.2%의 무의미한 중량 손실을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 I 형태 XV의 DSC는 약 110℃에서의 개시를 갖는 흡열, 이어서 약 122℃에서의 발열 및 약 175℃에서의 개시를 갖는 제2 용융 흡열을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 XVI은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 14.9, 16.4, 18.9 및 27.0° ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 물질의 1H NMR 스펙트럼에서의 적분 값 및 피크 위치는 에탄술폰산을 대략 1:1 화학량론으로 함유하는 화합물 I 형태 XVI의 화학 구조와 일치한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 XVI의 TGA 온도기록도는 25 내지 130.5℃에서 약 0.16%의 무의미한 중량 손실을 나타내었다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 XVI의 DSC 온도기록도는 약 130.5℃에서의 잠재적 용융 개시를 나타내었다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 XVI의 DVS 분석은 그것이 90% RH 부근에서 조해된 것을 나타내었다.
한 실시양태에서, 결정질 화합물 I 형태 XVII은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 4.3, 10.2, 18.6, 19.0, 19.3, 20.4, 21.6, 22.2 및 22.7° ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 1H NMR 스펙트럼에서의 적분 값 및 피크 위치는 1,2-에탄디술폰산의 2:1 화학량론으로의 존재를 보여주는 약 2.73 ppm에서 단일선을 갖는 화합물 I 형태 XVII의 화학 구조와 일치한다. 또 다른 실시양태에서, DSC 및 TGA 온도기록도를 포함한 화합물 I 형태 XVII의 열 데이터는 약 213℃에서의 용융 개시를 갖는 무수/비용매화 형태와 일치한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 XVII의 DVS 분석은 90% RH에서 약 1% 수분 흡수로 약간 흡습성인 것을 나타내었다.
한 실시양태에서, 결정질 화합물 I 형태 XVIII은 1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 15.5, 19.5 및 25.7° ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, DSC 및 TGA 온도기록도를 포함한 열 데이터는 약 132℃에서의 용융 개시를 갖는 화합물 I 형태 XVIII의 무수/비용매화 형태와 일치한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 XVIII의 DVS 분석은 90% RH에서 약 0.075%로 비-흡습성인 것을 나타내었다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 용매 (예를 들어, 물) 함량, 샘플 크기, 가열 속도 등에 따라 달라지는 DSC 곡선에서의 변동이 관찰되는 것이 전형적인 것을 알고 있다.
제약 제제
본 개시내용의 화합물 I 형태는 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는 통상적인 허용되는 담체 및 부형제와 함께 제제화될 수 있다. "허용"은 제제의 다른 성분과 상용성이고 생리학상 무해한 담체 또는 부형제의 관점에서 사용된다.
정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 것에 의한 전달을 위해 의도되는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 제제는 부형제, 예컨대 예를 들어 문헌 [the Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)]에 제시된 것을 임의로 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 예를 들어 EDTA, 탄수화물, 예컨대 예를 들어 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 제제의 pH는 약 3 내지 11 범위이지만, 통상적으로 약 7 내지 10이다. 전형적으로, 본원에 개시된 화합물 I 형태(들)는 0.01 밀리그램 내지 2 그램의 용량으로 투여될 것이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 10 밀리그램 내지 450 밀리그램일 것이다. 본원에 개시된 화합물 I 형태(들)는 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있는 것으로 고려된다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이들을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 개시내용의 수의학용 및 인간 용도 둘 다를 위한 제제는 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을 1종 이상의 그에 허용되는 담체 및 임의적인 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 생리학상 무해한 관점에서 "허용"되어야 한다.
제제는 상기 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 찾아볼 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 형상화함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제제는 각각 활성 성분의 미리 결정된 양을 함유하는 이산 단위, 예컨대 예를 들어 캡슐, 카쉐 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 압축 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 또는 보존제와 혼합하여 자유-유동 형태, 예컨대 예를 들어 분말 또는 과립으로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있으며, 그로부터의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부로의 투여를 위해, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을 예를 들어 0.075 내지 20% w/w (0.1% w/w, 예컨대 예를 들어 0.6% w/w, 0.7% w/w 등의 증분으로 0.1% 내지 20% 범위의 활성 성분(들) 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
원하는 경우에, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들어 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 2개 이상 히드록실 기를 갖는 알콜, 예컨대 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물 I 형태를 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 개시내용의 에멀젼의 유성 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상은 유화제 (다르게는 에멀젼트로서 공지됨)만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 이와 함께, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 이들 없이 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.
개시내용의 제제에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween)® 60, 스팬(Span)® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 모노-스테아레이트 글리세릴 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 화장품 특성을 달성하는 것을 기반으로 한다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 회피하기에 적합한 점조도를 갖는 기름지지 않고 비-염색성이고 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일- 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 예를 들어 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로서 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 마지막 3종이 바람직한 에스테르이다. 이들은 필요한 특성에 따라 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 예를 들어 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용된다.
본 개시내용에 따른 제약 제제는 개시내용의 1종 이상의 화합물 I 형태를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의적인 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구 사용에 사용되는 경우에, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘 또는 탄산소듐, 락토스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산소듐; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 더 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
개시내용의 수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 1종 이상의 보존제, 예컨대 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로서 제제화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 예를 들어 상기 제시된 것, 및 향미제가 맛우수한 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 예를 들어 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 개시내용의 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 개시된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
개시내용의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예컨대 예를 들어 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대 예를 들어 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 감미제 및 향미제를 또한 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 또한 함유할 수 있다.
개시내용의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중 용액일 수 있거나, 또는 동결건조 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 예를 들어 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게의 경구 투여를 위한 시간-방출 제제는 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 전체 조성물의 약 5 내지 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위한 수용액은 약 30 mL/hr의 속도에서의 적합한 부피의 주입이 발생할 수 있도록 용액 밀리리터당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈으로의 투여에 적합한 제제는 활성 성분이 그 활성 성분에 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제제 중에 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 예를 들어 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제제는, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스와 함께 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기 (예컨대 예를 들어 0.5, 1, 30 마이크로미터, 35 마이크로미터 등의 마이크로미터 증분으로 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기 포함)를 가지며, 이는 비도를 통한 빠른 흡입 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 도달한다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제, 예컨대 예를 들어 이전에 HCV 활성과 연관된 상태의 치료 또는 예방에 사용된 화합물과 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에도 적절한 것으로 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알 내에 제공되고, 냉동-건조 (동결건조) 조건 하에 저장되어, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 인용된 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 하위용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에도 본 개시내용의 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 기술분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
개시내용은 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을 그에 대한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 추가로 제공한다.
수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이며, 다르게는 불활성이거나 또는 수의학 기술분야에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체상 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 경구로, 비경구로 또는 임의의 다른 바람직한 경로에 의해 투여될 수 있다.
개시내용의 화합물 I 형태는 또한 덜 빈번하게 투여되도록 하거나 또는 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선시키기 위해 활성 성분의 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 따라서, 개시내용은 지속 또는 제어 방출을 위해 제제화된 개시내용의 1종 이상의 화합물 I 형태를 포함하는 조성물을 또한 제공한다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료될 상태의 성질, 독성, 화합물이 예방적 (더 낮은 용량)으로 사용되는지의 여부, 전달 방법 및 제약 제제에 따라 달라지며, 통상적인 용량 증량 연구를 사용하여 임상의에 의해 결정될 것이다.
사용 방법
본원에 기재된 화합물 I의 고체 형태는 비정상적 INaL 증강과 연관된 신경계 및/또는 심장 상태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 투여 경로는, 예를 들어 참조로 포함된 임의의 특허 및 특허 출원에 기재된 것들, 예컨대 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의한, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 흡입제로서의, 또는 주입 또는 코팅된 장치, 예컨대 예를 들어 스텐트, 또는 동맥-삽입 원통형 중합체를 통한 것을 포함한다.
경구 투여는 본원에 개시된 화합물 I 형태 중 임의의 것을 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등에 의해 전달함으로써 수행될 수 있다.
화합물 I 형태는 또한 경피 전달 장치 ("패치")에 의해 투여될 수 있다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로의 본 개시내용의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속적, 펄스형 또는 온 디맨드 전달을 위해 구성될 수 있다.
화합물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 화합물은 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다.
경구 투여를 위해, 각각의 투여 단위는 전형적으로 0.1 mg 1 mg 내지 2 g의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 관련 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 환경에 비추어 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
실시예
실시예 1. 화합물 I 형태 I
PCT 국제 공개 WO 2013/006485에 개시된 절차에 의해 제조된 화합물 I 유리 염기를 MTBE/헥산으로부터 결정질 고체로서 단리하였다. 다양한 조건 하의 화합물 I의 결정화는 또한 형태 I의 단리를 유발하였다. 형태 I의 전형적인 pXRD 패턴은 도 33에 제시되어 있다. 형태 I은 고도로 결정질이고, pXRD에 의한 강한 바람직한 배향을 제공하는 큰 막대-유사 결정으로서 존재할 수 있다. 그러나, 작은 막대 형상 및 비규정 형상이 관찰되었다. 막자 사발로의 경미한 분쇄는 결정이 취성이고, pXRD 및 편광 현미경검사 (PLM) 이미지에 의한 바람직한 배향을 현저하게 감소시킨 것을 나타내었다 (도 42a 대 도 42b). 형태 I의 시차 주사 열량측정 (DSC)은 흡열 전 또는 그 후의 열 사건 없이 약 78.6℃에서의 예리한 흡열 개시를 나타내었다 (도 34). 열 중량측정 분석 (TGA) 데이터는 150℃ 미만에서 0.4% 중량 손실을 나타내었으며, 이는 형태 I이 화합물 I의 무수 결정질 형태인 것을 나타낸다 (도 35). DSC 및 TGA 실험에 대해 10℃/분의 가열 속도를 사용하였다.
실시예 2. 화합물 I 형태 스크린
화합물 I의 다른 다형체가 존재하는지의 여부를 결정하기 위해, 안정한 형태 스크린을 수행하였다. 화합물 I은 많은 유기 용매에 고도로 가용성이다. 그 결과, 슬러리를 전형적으로 비-극성 용매 중에서 제조하였다 (표 1). 슬러리를 또한 n-헵탄 (표 2) 및 시클로헥산 (표 3)과의 용매 조합물 중에서 생성시켰다. 슬러리가 형성된 경우에, 형태 I을 1일 및 3주 동안 교반 후에 단리하였다.
<표 1> 단일 용매 중 안정한 형태 스크린
Figure pct00005
*용해도는 외부 표준을 기준으로 하여 HPLC에 의해 측정하였음.
<표 2> 헵탄과의 2원 용매 중 안정한 형태 스크린
Figure pct00006
*용해도는 외부 표준을 기준으로 하여 HPLC에 의해 측정하였음.
<표 3> 시클로헥산과의 2원 용매 중 안정한 형태 스크린
Figure pct00007
실시예 3. 화합물 I 형태 II
화합물 I 형태 II는 조 화합물 I의 실험실 결정화 동안 발견되었다. 단리된 처음의 고체는 실제로 형태 I 및 II의 혼합물인 것으로 결정되었다 (도 45). 형태 I 및 II의 혼합물을 제공한 결정화 조건을 검토하는 중에, 재킷 온도가 iPrOAc/n-헵탄 중 결정화 동안 통상보다 약간 더 높게 설정된 것 (35℃ 대 30℃)에 유의하였다. 형태 I 및 II는 거울상이성질체적 형태인 것으로 고려된다.
표 6은 형태 I 및 II가 거울상이성질체적 형태인 것으로 결론내리고 전이 온도를 결정한 실험의 세트를 기재하고 있다. 형태 II 시드의 존재 및 부재 하의 형태 I의 슬러리를 35℃ 및 38℃에서 교반하고, 샘플을 pXRD 분석을 위해 주기적으로 제거하였다. 형태 I의 슬러리에 대해 35℃에서 노화시켰으며, 형태 I은 형태 II 시드가 존재하는지의 여부와 상관 없이 우세하였다 (비록 형태 II 시드가 존재하더라도, 형태 I로의 완전 전환에는 약 5일이 소요됨) (표 4). 반면에, 형태 II 시드 존재 하의 38℃에서의 형태 I의 슬러리는 1일 이내에 형태 II로 급속하게 전환되었으며, 슬러리를 단리를 위해 20℃로 냉각시킨 후에도 형태 II를 유지하였다. 형태 II 시드가 존재하지 않는 경우에는, 형태 I 슬러리는 38℃에서 노화 시에도 변화되지 않도록 유지되었다. 이들 결과로부터, 하기 결론이 이루어질 수 있다:
Figure pct00008
형태 I은 35℃ 미만에서 더 안정한 형태이며, 형태 II는 38℃ 이상에서 더 안정한 형태이다.
Figure pct00009
형태 I과 II 사이의 전이 온도는 대략 35 내지 38℃이다.
Figure pct00010
전환의 속도는 용매 조성에 대해 의존성일 수 있지만, 형태 I의 II로의 전환은 시딩에 의해 가속된다.
Figure pct00011
iPrOAc/n-헵탄 중 38℃에서의 형태 I의 II로의 전환은 형태 II 시드의 존재 하에 급속하다.
<표 4> 형태 I과 II 사이의 전이 온도의 결정
Figure pct00012
형태 II에 대한 pXRD, DSC 및 TGA 프로파일은 각각 도 36, 도 37 및 도 38에 제공되어 있다. 화합물 I 형태 II는 약 38℃ 초과의 온도에서의 형태 I의 다형체 전환에 의해 제조될 수 있다. 전형적 절차는 하기와 같다.
화합물 I 형태 I (0.5 g)을 이소프로필 아세테이트/n-헵탄의 혼합물 (5 ml, 1:3 v/v)에 충전하였다. 슬러리를 약 38 내지 40℃로 가열하고, 형태 II 시드 (50 mg)를 첨가하였다. 슬러리를 약 12시간 동안 노화시켰다. 슬러리를 여과하고, n-헵탄으로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 형태 II를 결정질 고체로서 제공하였다.
대안적으로, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 30 mL) 중 화합물 I (5 g)의 혼합물을 약 25℃로 가열하고, 모든 고체가 용해될 때 (약 10분)까지 교반하였다. 용액을 약 20℃로 냉각시키고, n-헵탄 (5 mL)을 약 10분에 걸쳐 첨가하였다. n-헵탄의 완전 첨가 시에, 슬러리 혼합물이 형성되었다. 슬러리를 약 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 추가의 n-헵탄 (55 mL)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 약 0℃로 2시간에 걸쳐 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 약 20 내지 약 25℃에서 건조시켰다. PXRD에 의한 단리된 화합물 I의 분석은 형태 II를 나타내었다.
다른 용매 조합물 중 추가의 형태 스크린을 수행하였으며, 데이터는 표 5에 제공되어 있다. 이들 실험을 형태 II로부터 출발하여 약 21℃에서 수행하였다. 현탁액 중 약 3 내지 6일 후, 2회 실험은 형태 II로부터 형태 I로의 완전 전환을 유발하였으며; 1회는 2상이 되고; 나머지는 형태 II를 유지하였다 (도 43). 샘플로부터 고체 상을 단리한 것으로부터 수득된 3종의 여과물은 TGA에 의해 용해도를 측정할 수 있기 전에 2상이 되었다.
현탁액 중 약 8 내지 11일 후, 형태의 분포는 변화되지 않도록 유지되었다 (도 44). 1종을 제외한 모든 여과물은 TGA에 의해 용해도를 측정할 수 있기 전에 2상이 되었다.
<표 5> 화합물 I의 연장된 안정한 형태 스크린 (4 mL 바이알, 각각 2 mL 용매)
Figure pct00013
* NA = 데이터는 입수가능하지 않음.
실시예 4. 화합물 I 수화물 스크린 (형태 III)
형태 I로부터 출발한 수화물 스크린을 또한 화합물 I의 수화물이 존재하는지의 여부를 평가하기 위해 수행하였다. 수화물 스크린을 에탄올/물 (표 6) 및 이소프로판올/물 (표 7) 혼합물 중에서 수행하고, 둘 다의 경우에, 화합물 I의 신규 다형체가 발견되었다 (형태 III으로서 나타냄).
<표 6> 에탄올/물 수화물 스크린 (5일)
Figure pct00014
* NA = 데이터는 입수가능하지 않음.
<표 7> 이소프로판올/물 수화물 스크린 (5일)
Figure pct00015
* NA = 데이터는 입수가능하지 않음.
형태 III에 대한 pXRD, DSC 및 TGA 프로파일은 각각 도 39, 도 40 및 도 41에 제공되어 있다. 이러한 데이터 및 칼 피셔 분석을 기반으로 하여, 형태 III은 화합물 I의 수화물인 것으로 결정되었다. 형태 III은 가변 수화물인 것으로 생각된다. 건조 방법에 따라, 가변 물 함량 (칼 피셔 적정에 의해 측정)이 관찰되었다. 가변 중량 손실 (물의 손실에 상응함)이 또한 TGA에 의해 관찰되었다. DSC 및 TGA 실험에 대해 10℃/분의 가열 속도를 구현하였다.
표 6 및 표 7에 제공된 처음의 수화물 스크린으로부터는, 명백한 경향이 관찰되지 않았다. 안정한 수화물 스크린을 형태 I로부터 출발하여 반복하였으며, 데이터는 표 10 및 표 11에 제공되어 있다. 이러한 경우에, EtOH/물 또는 IPA/물 혼합물 중 형태 I의 모든 슬러리는 2주 후에 변화되지 않도록 유지되었다 (표 8 및 표 9). 형태 III은 이전에 동일한 조건 하에 관찰되었기 때문에, 형태 전환의 결여는 주로 느린 동역학으로 인한 것으로 추측된다. 추적 경쟁 슬러리 실험은 형태 III 시드 (50 중량%)의 존재 하에, 형태 I의 III으로의 전환이 발생한 것 (1일 후)을 나타내었다. 슬러리가 존재하는 수분 활성의 범위에서, 형태 I의 III으로의 전환이 모든 경우에 관찰되었다. 이러한 정보는 형태 III이 0.8 초과의 수분 활성에서 화합물 I의 가장 안정한 다형체인 것을 지지한다. 형태 I이 0.8 이하의 수분 활성에서 너무 가용성이거나 오일 유출되었기 때문에, 더 낮은 수분 활성에서 형태 I과 III 사이의 상대 안정성을 결정하기 위한 시도는 성공적이지 않았다.
<표 8> EtOH/물 중 안정한 수화물 스크린
Figure pct00016
1 이러한 용매 혼합물 중 형태 I을 과포화시키기 위한 시도는 형태 I의 오일 유출을 유발하였음.
2 형태 III을 이러한 실험에 사용하였으며, 이는 처음에 형태 III의 슬러리를 형성하였지만 결국 오일 유출되었음.
<표 9> IPA/물 중 안정한 수화물 스크린
Figure pct00017
1 이러한 용매 혼합물을 형태 I로 과포화시키기 위한 시도는 성공적이지 않았음 (형태 I은 용해되면, 매우 높은 농도에서도 슬러리가 형성될 수 없었음).
2 이러한 용매 혼합물 중 형태 III을 과포화시키기 위한 시도는 또한 형태 III의 용해를 초래하였음.
에탄올 및 이소프로필 알콜의 수성 혼합물로부터의 수화물 스크린을 상당히 좁은 범위의 수분 활성 (Aw ≥ 0.8)에서 수행하였기 때문에, 더 넓은 범위의 수분 활성에 걸친 결과를 결정하는 것이 바람직하였다. 메탄올 및 물의 계를 사용하여 상기를 탐색하기 위한 시도가 이루어졌다 (표 10). 형태 I을 출발 물질로서 사용하였다. 0.6 미만의 Aw에서, 용해도는 특별히 높고, 용액만이 존재하였다. 이러한 Aw 이하에서, 형태 I만이 발견되었다. 주목할만하게는, Aw 0.6에서, 형태 I은 3일 후에 존재하였지만, 14일에 오일로 대체되었다.
<표 10> 메탄올/물 중 안정한 수화물 스크린
Figure pct00018
* NA = 데이터는 입수가능하지 않음.
다른 용매를 검사하였지만 유성 잔류물 또는 탁한 용액이 생성되었으며, 따라서 추가로 탐색하지 않았다 (표 11).
<표 11> 다른 수혼화성 용매로의 수화물 스크린
Figure pct00019
실시예 5. 화합물 I 염/공-결정 스크린
화합물 I 형태 I (m.p. = 78℃)보다 더 높은 융점을 갖는 화합물 I의 안정한 결정질 염/공-결정 형태를 수득하기 위한 시도로, 화합물 I 염/공-결정 스크린을 수행하였다. 염/공-결정 스크린을 19종의 공-형성제를 사용하는 결정화에 의해 수행하고, 염산 (화합물 I HCl), 메탄술폰산 (화합물 I MSA), 벤젠술폰산 (화합물 I BSA) 및 p-톨루엔술폰산 (화합물 I p-TSA)과의 4종의 결정질 염/공-결정을 제공하였다. 건식 분쇄에 의해 수행된 공-결정 스크린은 어떠한 신규 형태도 제공하지 않았다. 모든 결정질 염/공-결정을 XRPD, DSC, TGA, NMR 및 DVS에 의해 분석하였으며, 이는 화합물 I 형태 I 또는 형태 II에 비해 더 높은 융점 (>100℃)을 나타내었다.
약칭 다형체/안정한 형태 스크린을 선택된 공-결정/염에 대해 수행하였다: 화합물 I HCl은 3종의 형태 (형태 XI, 형태 XII 및 형태 XIII)를 나타내고, 화합물 I MSA는 1종의 형태 (형태 IV)만을 나타내고, 화합물 I BSA는 2종의 형태 (형태 V 및 형태 VI)를 나타내고, 화합물 I p-TSA는 독특한 XRPD 패턴을 갖는 여러 형태 (형태 VII, 형태 VIII, 형태 IX 및 형태 X)를 나타내었다. 결정질 공-결정/염 형태 각각은 하기 표 12에 요약된 바와 같이 화합물 I 형태 I에 비해 더 높은 융점을 제공하였다.
<표 12> 공-결정/염 형태의 요약
Figure pct00020
*이러한 형태는 1.5 당량의 산을 가짐. 모든 다른 형태는 1 당량의 산을 가짐.
실험, 결과 및 논의
1. 결정화에 의한 공-결정/염 스크린
처음의 공-결정/염 스크린을 19종의 공-형성제를 사용하여 수행하였다 (표 13). 하기 결정화 절차를 수행하였다: 화합물 I 형태 I (약 50 mg)을 70℃에서 용매 (MeCN 또는 표 13에 제시된 바와 같은 다른 용매) 1 mL 중에 용해시키고, 이어서 1.05 당량의 공-형성제 (0.5M 또는 1M 용액으로서)를 첨가하였다. 약 70℃에서 약 5-10분의 평형화 후, 모든 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 고체를 함유하는 이들 샘플을 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 실온 (RT)에서 건조시키고, XRPD에 의해 분석하였다 (표 13). p-TSA, MSA, BSA 및 HCl (디옥산 중 4M HCl 용액 사용)과의 결정질 고체를 수득하였다. 샘플을 본원에 기재된 바와 같이 DSC, TGA 등에 의해 추가로 특징화하였다.
오일로서 유지된 샘플을 n-헵탄 0.5 mL과 함께 충전하고, 밤새 교반하였다. 이들 중 어느 것도 고체를 형성하지 않았다. 용매를 온화한 질소 유동 하에 증발시키고, 이어서 EtOAc 0.5 mL를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 모든 혼합물은 투명한 용액을 제공하였으며, 공-결정 형성은 관찰되지 않았다.
<표 13> 결정화에 의한 공-결정/염 스크린
Figure pct00021
2. 분쇄에 의한 공-결정 스크린
결정질 공-결정을 수득하기 위한 시도로, 건식 분쇄를 또한 14종의 공-형성제를 사용하여 수행하였다. 화합물 I 형태 I (약 50 mg)을 1 몰 당량의 공-형성제와 혼합하고, 이어서 위그-L-버그(Wig-L-Bug)를 사용하여 5분 동안 볼-밀링하였다. 모든 수득된 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 공-결정 형성은 관찰되지 않았다 (표 14).
<표 14> 분쇄에 의한 공-결정 스크린
Figure pct00022
3. 안정한 형태 스크린
결정질 형태의 안정성을 결정하기 위해, 약칭 안정한 형태 스크린을 MSA 및 BSA 염/공-결정을 포함한 염/공-결정 스크린에서 발견된 염/공-결정에 대해 수행하였다. 이들 염/공-결정을 화합물 I MSA 및 화합물 I BSA로서 각각 지정하였다. 형태 전환을 결정하기 위해, 모든 단리된 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 독특한 XRPD 패턴을 갖는 고체를 본원에 논의된 바와 같이 DSC, TGA, 1H NMR, KF 및 DVS (적용가능한 경우)에 의해 추가로 분석하였다.
화합물 I HCl 및 화합물 I p-TSA에 대해서는, 하기 논의된 바와 같은 다양한 유기 용매 중에서의 염/공-결정 형성 동안 각각의 염/공-결정의 여러 형태가 수득되었기 때문에, 안정한 형태 스크린을 수행하지 않았다.
i. 3.1 화합물 I 형태 IV의 안정한 형태 스크린
가장 안정한 형태를 결정하기 위한 시도로, 화합물 I 형태 IV의 안정한 형태 스크린을 17종의 용매를 사용하여 수행하였다 (표 15). 화합물 I 형태 IV (약 50 mg)를 용매 0.5-1 mL 중에 슬러리화시키고, 실온에서 2주 동안 교반되도록 하였다. 제1 분취물 (약 0.3 mL)을 XRPD 분석 및 용해도 시험을 위해 교반 24시간 후에 채취하였다. XRPD는 습윤 물질의 화합물 I 형태 III 및 밤새 공기 건조 후의 형태 III 및 형태 II의 혼합물을 제공한 물을 제외하고는, 모든 용매 중에서 형태 변화 없음을 나타내었다. 유사한 결과가 2주의 평형화 후에 관찰되었다 (표 15).
<표 15> 화합물 I 형태 IV의 안정한 형태 스크린
Figure pct00023
출발 물질: 화합물 I 형태 IV
n/a = 분석되지 않음.
*EtOH/물 0.8 수분 활성 (480 μL H2O 및 520 μL EtOH)
**모든 고체가 용해되었음 - 용해도 >150 mg/mL
ii. 3.2 약칭 화합물 I 형태 V의 안정한 형태 스크린
표 16에 요약된 바와 같은 무수 형태를 수득하기 위한 시도로, 약칭 화합물 I 형태 V의 안정한 형태 스크린을 형태 I (약 100 mg)을 IPA, IPAc 및 MTBE (1-2 mL) 중에 슬러리화시킴으로써 수행하였다. 제1 분취물 (약 0.5 mL)을 XRPD 분석 및 용해도 평가를 위해 실온에서 3일의 평형화 후에 채취하였다. 고체를 45℃에서 밤새 교반시키기 전 및 그 후에 분석하였다. XRPD 패턴은 모든 고체가 무수 화합물 I 형태 VI으로 전환된 것을 나타내었다. 실온에서 2주의 평형화 후, 형태 변화 없음이 관찰되었다. 모든 샘플의 XRPD 패턴은 화합물 I 형태 VI과 일치하였다.
<표 16> 약칭 화합물 I 형태 V의 안정한 형태 스크린*
Figure pct00024
*출발 물질: 화합물 I 형태 V
4. 결정질 염/공-결정의 특징화
독특한 XRPD 패턴을 갖는 고체를 DSC, TGA, 1H NMR, KF 및 DVS에 의해 특징화하였다. 모든 XRPD 패턴을 하기와 같은 실험 설정에서 수득하였다: 45 kV, 40 mA, Kα1=1.5406 Å, 스캔 범위 2 내지 40°, 스텝 크기 0.0167°, 지속 시간: 15.24초. DSC 및 TGA 분석을 20 내지 350℃의 온도 범위에 걸쳐 10℃/분의 가열 속도를 사용하여 수행하였다.
4.1 화합물 I MSA
염/공-결정 스크린 및 안정한 형태 스크린 동안 화합물 I MSA의 1종의 결정질 형태만이 발견되었다. 이러한 형태를 화합물 I 형태 IV로서 지정하였다.
4.1.1 화합물 I 형태 IV
화합물 I 형태 IV를 약 1 당량의 MSA를 갖는 톨루엔 (약 10 부피)으로부터 수득하였으며, 이는 XRPD에 의해 결정질인 것으로 밝혀졌다 (도 1). 습윤 및 건조 물질의 XRPD 패턴은 서로 일치하였다. 화합물 I 형태 IV의 특징적인 피크는 4.8, 14.2, 16.5, 18.9, 19.7, 20.6°2θ를 포함하였다. 1H NMR 스펙트럼은 1 당량의 MSA를 갖는 화합물 I 구조와 일치하였다. DSC는 185℃에서의 개시를 갖는 단일 흡열을 나타내었다 (도 2). TGA는 150℃ 미만에서 0.86% 중량 손실을 나타내었다 (도 3). DVS 분석은 화합물 I 형태 IV가 90% RH에서 1.0 중량% 수분 흡수로 약간 흡습성인 것을 나타내었다 (도 4). KF 분석은 0.56%의 물 함량을 나타내었다.
(1) 4.1.2 화합물 I 형태 IV의 45℃에서의 열 안정성
화합물 I 형태 IV의 HPLC에 의한 화학적 안정성 뿐만 아니라 XRPD에 의한 형태 안정성을 결정하기 위한 시도로, 이러한 물질의 건조 연구를 진공 하에 45℃에서 또한 수행하였다. 샘플을 표 17에 요약된 바와 같이 2 및 7일의 건조 후에 XRPD 및 HPLC에 의해 분석하였다. XRPD 분석은 건조 동안 어떠한 형태 변화도 없음을 나타내었다. HPLC 분석은 100% (AUC) 순도 및 이론적 농도 (81.21%)에 비해 80 내지 85% 농도를 나타내었다.
<표 17> 화합물 I MSA 공-결정의 45℃에서의 안정성
Figure pct00025
결정화 절차 (1 g 스케일): 1.05 당량의 MSA (1:1 톨루엔/MeCN 용매 혼합물 2 mL 중 245 mg)를 실온에서 톨루엔 8 mL 중 화합물 I 형태 I 1 g의 용액에 첨가하였다. 산 첨가 시에 고체가 형성되기 시작하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 톨루엔 1 mL로 세척하고, 진공 하에 실온에서 2-3일 동안 건조시켜 화합물 I 형태 IV를 제공하였다.
iii. 4.2 화합물 I BSA
염/공-결정 스크린 동안 화합물 I BSA의 2종의 결정질 형태가 발견되었다: 형태 V - 톨루엔 용매화물 및 형태 VI - 무수 형태.
(1) 4.2.1 화합물 I 형태 V (톨루엔 용매화물)
화합물 I 형태 V를 1 당량의 BSA를 갖는 톨루엔으로부터 수득하였으며, 이는 XRPD에 의해 결정질인 것으로 밝혀졌다 (도 5). 화합물 I 형태 V의 특징적인 피크 는 8.0, 8.6, 13.9, 17.1, 18.9, 20.1°2θ를 포함하였다. 고체를 또한 DSC, TGA 및 1H NMR에 의해 분석하였다. DSC는 약 80 및 165℃에서의 개시를 갖는 2개의 흡열 사건을 나타내었으며, 이는 각각 용매 손실 및 용융에 상응한다 (도 6). TGA는 약 50 내지 90℃에서 6.7% 중량 손실을 나타내었으며, 이는 용매 손실에 상응한다 (도 7). 1H NMR에 의해, 고체가 0.44 당량의 톨루엔 (약 6.6 중량%)을 함유하는 것으로 확인되었다. 이들 데이터는 화합물 I 형태 V가 톨루엔 용매화물인 것을 시사한다.
결정화 절차 (1 g 스케일): 화합물 I 형태 V를, 화합물 I 형태 I (1 g)을 톨루엔 9 mL 중에 용해시키고, 이어서 1.05 당량의 BSA (1 mL MeCN 중에 용해된 400 mg)를 첨가함으로써 수득하였다. 농후 침전물이 산 첨가 후 5분 이내에 형성되었다. 톨루엔 (5 mL)을 교반을 개선시키기 위해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 톨루엔 (1 mL)으로 세척하고, 진공 하에 약 45℃에서 밤새 건조시켜 화합물 I 형태 V를 제공하였다.
(2) 4.2.2 화합물 I 형태 VI (무수 형태)
화합물 I 형태 VI을 IPA, IPAc 및 MTBE 중 화합물 I 형태 V의 슬러리로부터 수득하였다. 이를 또한 1 당량의 BSA를 갖는 IPAc/MeCN 중 염 형성으로부터 수득하였다. 화합물 I 형태 VI의 XRPD 분석은 하기 특징적인 피크: 4.0, 7.9, 9.3, 9.9, 14.7, 17.9°2θ를 갖는 독특한 패턴을 나타내었다 (도 8). 화합물 I 형태 VI의 대표적인 샘플을 또한 DSC, TGA, DVS, KF, 1H NMR 및 HPLC에 의해 분석하였다. DSC는 164℃에서의 개시를 갖는 단일 흡열을 나타내었다 (도 9). TGA는 약 155℃ 미만에서 0.3% 중량 손실을 나타내었다 (도 10). 1H NMR은 1 당량의 BSA를 갖고 잔류 용매를 갖지 않는 화합물 I 구조와 일치하였다. KF 분석은 0.0 중량% 수분 함량을 나타내었다. DVS 분석은 화합물 I 형태 VI이 90% RH에서 약 0.1% 수분을 흡수하는 비-흡습성인 것으로 확인되었다 (도 11). HPLC는 98.9% AN 순도를 나타내었다.
IPA 중 화합물 I 형태 V의 형태 VI으로의 전환 절차: 화합물 I 형태 V (850 mg)를 IPA (17 mL, 20 부피) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 농후 침전물이 교반 10분 이내에 형성되었다. 수득된 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 45℃에서 밤새 건조시켰다.
IPAc/MeCN으로부터의 화합물 I 형태 VI의 결정화 절차: 화합물 I 형태 V (BSA 톨루엔 용매화물)의 형성을 회피하기 위한 시도로, IPAc를 화합물 I 형태 I (0.5 g)을 실온에서 용해시키기 위한 1차 용매 (9 부피)로서 사용하였다. 상기 용액에, 1.05 당량의 BSA (MeCN 중 용액, 화합물 I을 기준으로 1 부피)를 첨가하였다. 침전은 실온에서 1시간의 교반 후에도 관찰되지 않았다. 소량의 화합물 I 형태 VI 시드를 첨가하였다. 시드의 첨가 직후에 침전물이 형성되기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, IPAc (3 부피)로 세척하고, 진공 하에 약 45℃에서 밤새 건조시켜 화합물 I 형태 VI을 제공하였으며, 이를 XRPD에 의해 확인하였다.
iv. 4.3 화합물 I p-TSA
염/공-결정 스크린 동안 화합물 I p-TSA에 대해 여러 결정질 다형체 형태를 수득하였다 (도 46): 화합물 I 형태 VII, 화합물 I 형태 VIII, 화합물 I 형태 IX 및 화합물 I 형태 X.
(1) 4.3.1 화합물 I 형태 VII (EtOAc 용매화물)
결정질 화합물 I 형태 VII을 공-형성제로서 1 당량의 p-TSA 1수화물을 갖는 EtOAc 중에서 수득하였으며, 이는 독특한 XRPD 패턴을 갖는 고체를 제공하였다. 화합물 I 형태 VII의 특징적인 피크는 5.4, 8.1, 15.5, 18.2, 18.8°2θ를 포함하였다 (도 12). 고체를 DSC, TGA, 1H NMR 및 DVS에 의해 분석하였다. DSC는 약 74℃에서의 넓은 흡열, 이어서 106℃에서의 개시를 갖는 용융, 약 133℃에서의 개시를 갖는 재결정화 및 또 다른 용융 사건을 나타내었다 (도 13). TGA는 약 100℃ 미만에서 4.8% 결합 중량 손실을 나타내었다 (도 14). 1H NMR 스펙트럼은 약 1 몰 당량의 p-TSA 및 0.2 몰 당량의 EtOAc (약 4.1 중량%)를 갖는 화합물 I 구조와 일치하였으며, 이는 이러한 형태가 EtOAc 용매화물인 것을 시사한다. DVS 분석 (도 15)을 기반으로 하여, 이러한 형태는 90% RH에서 약 2.75 중량%의 물 (약 0.9 몰 당량)을 흡수하는 중간의 흡습성이다.
화합물 I 형태 VII (약 8 mg) 및 DI수 0.5 mL의 용해 시험을 수행하였다. 고체를 먼저 거의 완전 용해시킨 다음, 추가의 고체를 침전시켰다. 슬러리를 XRPD 및 1H NMR 분석 전에 실온에서 밤새 교반되도록 하였으며, 이는 화합물 I 유리 염기 (형태 I)로 확인되었다. 이러한 실험은 화합물 I 형태 VII이 물 중에서 불안정하고 그 중에서 해리된 것을 나타낸다.
결정화 절차: p-TSA 1수화물 25 mg (약 .05 당량)을 70℃에서 EtOAc 1 mL 중에 용해시키고, 이어서 화합물 I 형태 I (50 mg)을 첨가하였다. 침전물이 용해 직후에 형성되었다. 반응 혼합물을 약 70℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 실온에서 건조시켰다.
(2) 4.3.2 화합물 I 형태 VIII (무수 형태)
화합물 I 형태 VII의 샘플을 DVS 분석에 사용하고, 그 후에 0% RH 하에 약 60℃에서 약 2시간 동안 건조시켜 건조 중량을 결정하였다. 이러한 샘플의 XRPD 패턴은 출발 물질 (DVS 분석 전)의 것과 상이하였으며, 이는 탈용매화로 인한 것일 가능성이 가장 크다. 이러한 물질을 화합물 I 형태 VIII (무수 형태)로서 지정하였다. 화합물 I 형태 VIII의 특징적인 피크는 3.1, 5.3, 6.2, 9.2, 15.3, 18.4°2θ를 포함하였다 (도 16). DSC는 약 109℃에서의 개시를 갖는 작은 흡열 사건 및 약 130 및 133℃에서의 개시를 갖는 2개의 흡열 사건을 나타내었다 (도 17). 1H NMR 스펙트럼은 약 1 당량의 p-TSA를 갖고 잔류 EtOAc를 갖지 않는 화합물 I 구조와 일치하였다.
(3) 4.3.3 화합물 I 형태 IX
화합물 I 형태 IX를 10 부피의 MeCN 중 화합물 I 형태 I의 용액 및 p-TSA의 용액 (10 부피의 MeCN 중 1 당량)을 혼합함으로써 MeCN으로부터 수득하였다. 침전은 관찰되지 않았다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류 고체를 진공 하에 약 40℃에서 건조시키고, XRPD, DSC, TGA 및 1H NMR에 의해 분석하였다. XRPD는 독특한 패턴을 제공하였다. 화합물 I 형태 IX의 특징적인 피크는 3.0, 5.9, 8.9, 11.8, 14.8, 17.7°2θ를 포함하였다 (도 18). 1H NMR 스펙트럼은 1 당량의 p-TSA를 갖는 화합물 I 구조와 일치하였다. DSC는 46℃에서의 개시를 갖는 작고 넓은 흡열 사건, 이어서 약 105 및 134℃에서의 개시를 갖는 2개의 흡열 사건을 나타내었다 (도 19). TGA는 약 140℃ 미만에서 1.91% 중량 손실을 나타내었으며, 이는 잔류 용매의 손실로 인할 가능성이 가장 크다 (도 20).
(4) 4.3.4 화합물 I 형태 X
신규 형태인 화합물 I 형태 X을 하기 절차를 사용하여 톨루엔/MeCN으로부터 수득하였다: MeCN 중 1.05 당량의 화합물 I 형태 VII의 용액 (250 μL 중 25 mg)을 톨루엔 중 화합물 I 형태 I의 용액 (0.5 mL 중 50 mg)에 첨가하여 투명한 용액을 제공하였다. 소량의 화합물 I 형태 IX 시드 (<1 mg)를 첨가하였다. 즉시 침전물이 형성되기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 톨루엔 1 mL로 세척하고, 진공 하에 실온에서 2 내지 3일에 걸쳐 건조시켰다.
오븐 건조된 고체를 XRPD, DSC, TGA, KF 및 1H NMR에 의해 분석하였다. XRPD는 화합물 I 형태 X의 하기 특징적인 피크: 5.2, 7.8, 10.5, 15.5, 18.1°2θ를 갖는 독특한 패턴을 나타내었다 (도 21). DSC는 약 58℃에서의 개시를 갖는 넓은 흡열, 이어서 134℃에서의 개시를 갖는 용융을 나타내었다 (도 22). TGA는 약 100℃ 미만에서 1.28% 중량 손실을 나타내었으며 (도 23), 이는 1.16 중량% 물 (약 0.4 몰 당량)의 KF 데이터와 상관관계가 있다. 1H NMR 스펙트럼은 약 1.5 당량의 p-TSA를 갖고 잔류 용매를 갖지 않는 구조와 일치하였다. 이러한 물질은 화합물 I
Figure pct00026
1.5 p-TSA의 반수화물일 가능성이 가장 크다. 이러한 형태를 화합물 I 형태 X으로서 지정하였다.
v. 4.4 화합물 I 형태 XI
처음에 HCl의 수용액을 염/공-결정 스크린에 사용하였으며, 이는 무정형 물질을 제공하였다. 그러나, 디옥산 중 4M HCl 용액을 다양한 유기 용매 중에서의 염 형성에 사용하여 화합물 I HCl의 3종의 결정질 다형체를 제공하였다: 무수 형태일 가능성이 가장 큰 2종 - 형태 XI 및 형태 XIII; 및 수화 형태인 형태 XII.
결정화 절차: 디옥산 중 4M HCl 용액을 이들 실험에 사용하였다. 각각의 바이알에 화합물 I 형태 I 약 100 mg 및 선택된 용매 0.5 mL를 충전하여 실온에서 투명한 용액을 제공하고, 이어서 1.05 당량의 HCl (디옥산 중 4M HCl 용액 65 μL)을 첨가하였다. 산 첨가 시에 농후 침전물이 형성되었다. 추가의 용매 (0.5 mL)를 교반을 개선시키기 위해 첨가하였다 (IPAc 제외). 모든 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 실온에서 밤새 건조시키고, 이어서 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 특징화하였다. 3종의 독특한 XRPD 패턴이 수득되었다 (도 47).
(1) 4.4.1 화합물 I 형태 XI
IPA로부터의 고체를 화합물 I 형태 XI로서 지정하였다. 화합물 I 형태 XI의 특징적인 XRPD 피크는 8.2, 14.1, 16.7, 18.3, 19.0, 20.2°2θ를 포함하였다 (도 24). DSC는 약 119℃에서의 개시를 갖는 넓은 흡열을 나타내고 (도 25); TGA는 약 60 내지 150℃에서의 8.19% 중량 손실을 나타내었으며, 이는 HCl의 손실에 상응하는 것일 가능성이 가장 크다 (도 26). KF는 0.79% 물을 나타내었다.
(2) 4.4.2 화합물 I 형태 XII
IPAc로부터 수득된 고체를 화합물 I 형태 XII로서 지정하였다. 화합물 I 형태 XII의 특징적인 XRPD 피크는 8.2, 13.7, 15.0, 16.5, 18.4, 20.7°2θ를 포함하였다 (도 27). DSC는 약 29 및 126℃에서의 개시를 갖는 2개의 넓은 흡열을 나타내었으며, 이는 각각 용매 손실 및 용융에 상응한다 (도 28). TGA는 1.3, 4.8 및 3.2% 중량 손실을 나타내었으며, 이는 용매 손실 및 단계적 HCl 손실에 상응할 가능성이 가장 크다 (도 29). 이러한 형태는 KF가 2.73 중량% 물을 나타내었기 때문에 수화 형태인 것으로 보인다.
(3) 4.4.3 화합물 I 형태 XIII
디옥산, 톨루엔 및 MeCN으로부터의 고체는 서로 일치하는 XRPD 패턴을 제공하였으며, 이를 화합물 I 형태 XIII으로서 지정하였다. 화합물 I 형태 XIII의 특징적인 XRPD 피크는 12.5, 16.7, 18.8, 20.9, 22.6°2θ를 포함하였다 (도 30). 모든 로트는 DSC에 의해 약 123 내지 126℃에서의 개시를 갖는 넓은 흡열을 나타내고 (도 31), TGA에 의해 8.0 내지 8.6% 중량 손실을 나타내었으며 (도 32), 이는 또한 HCl의 손실에 상응할 가능성이 가장 크다.
vi. 4.5 모든 결정질 염/공-결정 형태의 요약
22종의 공-형성제를 사용하는 화합물 I의 공-결정/염 스크린은 MSA, BSA, p-TSA 및 HCl과의 4종의 결정질 공-결정/염을 제공하였다:
- 화합물 I MSA는 약 185℃에서의 가장 높은 융점을 갖고, 1종의 안정한 다형체 형태만을 갖는다.
- 화합물 I BSA는 약 164℃에서의 융점을 갖고, 약칭 안정한 형태 스크린으로부터 2종의 다형체를 갖는다.
- 화합물 I p-TSA는 4종의 다형체를 가지며, 이들 각각은 약간 상이한 DSC 프로파일을 갖는다. (m.p. = 약 106, 133℃).
- 화합물 I HCl은 3종의 다형체를 갖는다. 이들 다형체는 용융 전에 HCl이 손실된다 (m.p. = 약 119 내지 126℃).
표 18은 모든 수득된 결정질 염/공-결정 형태에 대한 분석 데이터를 요약하고 있다. 매우 낮은 pKa (<2) 및 단결정 데이터의 부재로 인해, 일부 신규 결정질 고체가 염인지 또는 공-결정인지를 결론내리기는 어렵다. 사실상, 이들 결정질 형태 각각은 염, 공-결정 또는 이들 둘 다의 혼합물일 수 있다.
이들 2종의 형태는 결정질이며, 각각 약 185℃ 및 164℃에서의 흡열을 갖고, 비교적 낮은 흡습성을 나타낸다.
<표 18> 결정질 화합물 I 염/공-결정의 특징화
Figure pct00027
n/a = 분석되지 않음
5. 화합물 I 형태 IV 및 화합물 I 형태 VI의 스케일-업
vii. 5.1 화합물 I 형태 IV
화합물 I 형태 I (5 g)을 실온에서 톨루엔 45 mL 중에 용해시키고, 이어서 1.05 당량의 MSA (5 mL MeCN 중 1.215 g)를 적가하였다. 산 첨가 시에 침전물이 형성되기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 톨루엔 (2x5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 약 50℃에서 밤새 건조시켜 화합물 I 형태 IV 5.9 g을 제공하였다. 고체를 XRPD, DSC, TGA 및 NMR에 의해 분석하였다. 모든 데이터는 작은 스케일과 일치하였다.
viii. 5.2 화합물 I 형태 VI
화합물 I 형태 I (5 g)을 실온에서 IPAc 45 mL 중에 용해시키고, 이어서 1.05 당량의 BSA (5 mL MeCN 중 2.0 g)를 적가하였다. 투명한 용액이 수득되었다. 화합물 I 형태 VI의 시드 (약 1 mg)를 첨가하였으며; 즉시 침전물이 형성되기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 단리하고, IPAc (1x5mL)로 세척하고, 진공 하에 약 50℃에서 밤새 건조시켜 화합물 I 형태 VI을 제공하였다. 고체를 XRPD, DSC, TGA 및 NMR에 의해 분석하였다. 모든 데이터는 작은 스케일과 일치하였다.
실시예 6. 화합물 I 술페이트 형태 I (화합물 I 형태 XIV)
화합물 I (72.4 mg, 0.174 mmol)을 t-부틸 메틸 에테르 1.0 ml 중에 용해시켰다. 측정된 양의 황산 (10 μL, ~0.174 mmol)을 테트라히드로푸란 100 μL 중에 희석하였다. 산 용액을 화합물 I 용액에 적가하고, 교반하여 유백색 용액을 생성하였으며, 이는 자기 교반 막대 주위에 볼을 형성하였다. 이소프로필 에테르 (2x 0.5 mL)의 분취물을 첨가하고, 계를 교반하면서 40℃로 가열하여 회백색 현탁액을 생성시켰다. 40℃에서 대략 0.5시간 동안 교반한 후, 가열기를 끔으로써 현탁액을 주위 온도로 서서히 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하였다.
화합물 I 형태 XIV를 메틸 t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 테트라히드로푸란 (10:10:1 부피비)의 혼합물 중 약 40℃로부터 21℃로의 서서한 냉각 실험에 의해 제조하였다.
화합물 I 형태 XIV의 XRPD 패턴은 3.7, 16.2, 18.9, 20.0 및 23.8° ± 0.2°2θ에서 특징적인 피크를 갖는 결정질 물질과 일치하였다. 그의 XRPD 패턴의 성공적인 인덱싱 솔루션은 상기 물질이 주로 또는 독점적으로 단결정질 상으로 구성된 것을 나타내었다.
이온성 크로마토그래피에 의해 결정된 분자 중에 존재하는 술페이트 음이온의 백분율은 화합물 I 모노술페이트와 일치하였다
화합물 I 형태 XIV의 DSC 온도기록도는 약 179℃에서의 개시를 갖는 예리한 흡열을 입증하였으며, 이는 용융과 연관되어 있을 가능성이 가장 크다.
화합물 I 형태 XIV의 TGA 온도기록도는 25 내지 179℃에서 약 0.26%의 무의미한 중량 손실을 나타내었다. TGA 데이터를 기반으로 하여, 이는 무수/ 비-용매화 형태인 것으로 보인다.
화합물 I 형태 XIV의 DVS 분석은 그것이 70% RH 부근에서 조해된 것을 나타내었다.
<표 19> 화합물 I 형태 XIV의 XRPD 피크 목록
Figure pct00028
실시예 7. 화합물 I 술페이트 형태 II (화합물 I 형태 XV)
화합물 I (59.4 mg, 0.143 mmol)을 40℃에서 t-부틸 메틸 에테르: 이소프로필 에테르 1:1 1.0 ml 중에 용해시켰다. 테트라히드로푸란: 이소프로필 에테르 1:3 중 황산의 용액 (0.263 몰 용액 0.544mL; 0.143 mmol)을 투명한 화합물 I 용액에 첨가하여 백색 유백색 용액을 생성시켰다. 계를 0.1℃/분의 냉각 속도로 밤새 주위 온도로 서서히 냉각되도록 하여 백색 농후 현탁액을 생성시켰다. 고체를 진공 여과하기 위한 시도가 이루어졌지만, 이들이 조해되기 시작하는 것으로 보였다. 고체 (53 mg)를 칭량한 바이알로 즉시 옮기고, 이를 챔버 내에서 오산화인 상에서 개방해 놓았다. 강력 건조제에 대한 대략 29시간의 노출 후, 샘플은 자유 유동하는 건조 대형 응집체인 것으로 보였다. 고체를 분석에 제공하였다.
일반적으로, (화합물 I 형태 XV)를, 화합물 I 및 황산의 용액을 승온 (약 40℃)에서 메틸 t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 테트라히드로푸란 (4:7:1 부피비)의 혼합물 중에 혼합하고, 이어서 생성된 백색 유백색 용액을 약 40℃로부터 21℃로 서서히 냉각시킴으로써 제조하였다. 단리된 고체를 XRPD 분석 전에 오산화인 상에서 건조시켰다. 화합물 I 형태 XV의 특징적인 피크는 4.3, 10.2, 19.3, 20.3 및 22.6° ± 0.2°2θ를 포함하였다.
화합물 I 형태 XV의 TGA 온도기록도는 25 내지 150℃에서 약 0.2%의 무의미한 중량 손실을 나타내었다. 이러한 결과는 그것이 무수/비-용매화 형태인 것을 나타낸다.
화합물 I 형태 XV의 DSC 온도기록도는 약 110℃에서의 개시를 갖는 흡열, 이어서 약 122℃에서의 개시를 갖는 작은 발열을 입증하였으며, 이는 약 175℃에서의 개시를 갖는 후속 용융 흡열을 기반으로 하여 화합물 I 형태 XIV와 일치하는 물질에 대한 용융 및 재결정화를 시사한다.
화합물 I 형태 XIV 및 XV를 시딩 (각각의 시드 결정 사용)과 함께 재생성시키기 위한 시도가 이루어졌으며, 부차 성분인 형태 XV와의 혼합물이 생성되었다.
또 다른 실험에서, 화합물 I 형태 XV를 약 130℃에서 약 10분 동안 가열하고, XRPD 분석 전에 약 21℃로 냉각시켰다. 생성된 물질은 부차 화합물 I 형태 XV 피크 및 작은 추가의 피크를 갖는 화합물 I 형태 XIV와 일치하는 XRPD 패턴을 나타내었다. 이들 결과는 화합물 I 형태 XIV가 화합물 I 형태 XV에 비해 더 안정한 상인 것을 시사한다.
<표 20> 화합물 I 형태 XV의 XRPD 피크 목록
Figure pct00029
실시예 8. 화합물 I 에실레이트 형태 I (화합물 I 형태 XVI)
화합물 I (56.9 mg, 0.137 mmol)을 40℃에서 t-부틸 메틸 에테르: 이소프로필 에테르 1:1 1.0 ml 중에 교반과 함께 용해시켰다. 측정된 양의 에탄술폰산 (11.5 μL, 0.137 mmol)을 테트라히드로푸란: 이소프로필 에테르 1:3 50 μL 중에 희석하였다. 산 용액을 40℃에서 화합물 I 용액에 첨가하여 유백색 용액을 생성시켰으며, 이는 오일 유출되었다. 추가로, 테트라히드로푸란: 이소프로필 에테르 1:3 혼합물의 분취물 (2x0.5 mL) 및 이소프로필 에테르 (2x0.5 mL)를 40℃에서 계에 대한 임의의 작용 없이 첨가하였다. 샘플을 동결기에 넣음으로써 석출 냉각시켰다. 회백색 침전물이 대략 0.5시간 이내에 발생되었다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하였다.
화합물 I 형태 XVI은 지금까지 1종의 결정질 형태만을 가지며, 이를 형태 I로서 지정하였다. 이를 먼저 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디이소프로필 에테르의 혼합물 중에서 약 40℃로부터 -20℃로 석출 냉각시킴으로써 제조하였다. 시딩 후에 염을 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 이소프로필 에테르의 용매 혼합물 중에서 재생성시켰다.
화합물 I 형태 XVI의 XRPD 패턴은 14.9, 16.4, 18.9 및 27.0° ± 0.2°2θ에서 특징적인 피크를 갖는 결정질 물질과 일치하였다. XRPD 패턴의 성공적인 인덱싱 솔루션은 상기 물질이 주로 또는 독점적으로 단결정질 상으로 구성된 것을 나타내었다.
상기 물질의 1H NMR 스펙트럼에서의 적분 값 및 피크 위치는 에탄술폰산을 대략 1:1 화학량론으로 함유하는 화합물 I의 화학 구조와 일치하였다.
화합물 I 형태 XVI의 TGA 온도기록도는 25 내지 130.5℃에서 약 0.16%의 무의미한 중량 손실을 나타내었다. 이러한 결과는 그것이 무수/비-용매화 형태인 것을 나타낸다.
화합물 I 형태 XVI의 DSC 온도기록도는 약 130.5℃에서의 잠재적인 용융 개시를 나타내었다.
화합물 I 에실레이트 형태 XVI의 DVS 분석은 그것이 90% RH 부근에서 조해된 것을 나타내었다.
<표 21> 화합물 I 에실레이트 형태 I (화합물 I 형태 XVI)의 XRPD 피크 목록
Figure pct00030
실시예 9.0. 화합물 I 에디실레이트 형태 I (화합물 I 형태 XVII)
화합물 I (85.2 mg, 0.205 mmol)을 주위 온도에서 아세토니트릴 1.0 ml 중에 용해시켰다. 형성된 백색 침전물 형성 시에 즉각적으로, 에탄디술폰산 (27.6 mg, 0.110 mmol)을 고체로서 첨가하였다. 추가로, 아세토니트릴 (0.5 mL)을 첨가하고, 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 고체를 진공 여과하고, 아세토니트릴 3x 0.3 mL로 세척하고, 감압 하에 짧게 공기-건조시켰다.
화합물 I 에디실레이트는 지금까지 1종의 결정질 형태만을 가지며, 이를 형태 XVII로서 지정하였다. XRPD 패턴은 4.3, 10.2, 19.0, 22.2 및 22.7° ± 0.2°2θ에서 특징적인 피크를 가졌다. 이러한 XRPD 패턴의 인덱싱 솔루션은 상기 물질이 주로 또는 독점적으로 단결정질 상으로 구성된 것을 나타내었다.
1H NMR 스펙트럼에서의 적분 값 및 피크 위치는 화합물 I의 화학 구조와 일치하였으며, API: 산 중 1,2-에탄디술폰산의 대략 2:1 화학량론으로의 존재를 보여주었다.
DSC 및 TGA 온도기록도를 포함한 열 데이터는 약 213℃에서의 용융 개시를 갖는 무수/비-용매화 형태와 일치하였다.
(화합물 I 형태 XVII)의 DVS 분석은 90% RH에서 약 1% 수분 흡수로 약간 흡습성인 것을 나타내었다.
<표 22> 화합물 I 에디실레이트 형태 I (화합물 I 형태 XVII)의 XRPD 피크 목록
Figure pct00031
실시예 10.0. 화합물 I 옥살레이트 형태 I (화합물 I 형태 XVIII)
화합물 I 옥살레이트를 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디이소프로필 에테르 및 테트라히드로푸란을 포함한 다성분 용매계 중에서 서서히 증발시키는 것에 의해 제조하였다.
예를 들어, 화합물 I (88.4 mg, 0.213 mmol)을 주위 온도에서 아세토니트릴 0.5 ml 중에 용해시켰다. 아세토니트릴: 이소프로필 아세테이트: 에틸 아세테이트: 테트라히드로푸란: 이소프로필 에테르 10:5:3:12:20의 다성분 혼합물 중 옥살산의 용액 (0.24 몰 용액 0.89 mL; 0.214 mmol)을 첨가하여 약간 혼탁한 황색 용액을 생성시켰다. 용액을 천공 알루미늄 호일로 덮인 바이알로부터 서서히 증발되도록 하여 황색 불투명 점착성 샘플을 생성시켰다. 디옥산 (100 μL) 및 이소프로필 에테르 (2x 100 μL)의 분취물을 첨가하여 황색 용액 중 백색 불투명 고체를 수득하였다. 고체를 진공 하에 여과하고, 이소프로필 에테르 2x 0.5 mL로 세척하고, 감압 하에 짧게 공기-건조시켰다.
화합물 I 옥살레이트 염은 지금까지 1종의 결정질 형태만을 가지며, 이를 형태 XVIII로서 지정하였다.
화합물 I 형태 XVIII의 XRPD 패턴은 15.5, 19.5 및 25.7° ± 0.2°2θ에서 특징적인 피크를 갖는 결정질 물질과 일치하였다. 그의 XRPD 패턴의 성공적인 인덱싱 솔루션은 상기 물질이 주로 또는 독점적으로 단결정질 상으로 구성된 것을 나타내었다.
상기 물질의 1H NMR 스펙트럼에서의 적분 값 및 피크 위치는 화합물 I의 화학 구조와 일치하였다.
DSC 및 TGA 온도기록도를 포함한 열 데이터는 약 132℃에서의 용융 개시를 갖는 무수/비-용매화 형태와 일치하였다.
화합물 I 형태 XVIII의 DVS 분석은 90% RH에서 약 0.075% 수분 흡수로 비-흡습성인 것을 나타내었다.
<표 23> 화합물 I 옥살레이트 형태 I (화합물 I 형태 XVIII)의 XRPD 피크 목록
Figure pct00032
본 개시내용은 개시내용의 몇몇 실시양태의 예시인 것으로 의도된 실시예에 개시된 구체적 실시양태에 의한 범주로도 제한되지 않아야 하고, 개시내용은 본 개시내용의 범주 내에서 기능적으로 등가인 임의의 실시양태에 의해서도 제한되지 않아야 한다. 사실상, 본원에 제시 및 기재된 것 이외에도 개시내용의 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이며, 이는 첨부된 청구범위의 범주 내에 해당하는 것으로 의도된다. 이를 위해, 1개 이상의 수소 원자 또는 메틸 기가 이러한 유기 화합물의 허용되는 약칭 표시와 일치하는 도시된 구조로부터 생략될 수 있다는 것에 유의해야 하며, 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자는 그의 존재를 용이하게 이해할 것이다.

Claims (39)

1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 12.3, 23.8 및 27.2°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (화합물 I 형태 I).
제1항에 있어서, 회절도가 20.5 및 20.7°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 I.
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 15.7, 17.5 및 20.3°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (화합물 I 형태 II).
제3항에 있어서, 회절도가 11.7, 19.7 및 23.2°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 II.
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 13.6, 20.6 및 24.1°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (화합물 I 형태 III).
제5항에 있어서, 회절도가 17.2, 19.1 및 21.7°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 III.
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 16.5, 18.9 및 20.6°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 메탄술폰산 (화합물 I 형태 IV).
제7항에 있어서, 회절도가 4.8, 14.2 및 19.7°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 IV.
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 8.0, 8.6 및 13.9°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 벤젠 술폰산 (화합물 I 형태 V).
제9항에 있어서, 회절도가 17.1, 18.9 및 20.1°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 V.
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 4.0, 14.7 및 17.9°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 벤젠 술폰산 (화합물 I 형태 VI).
제11항에 있어서, 회절도가 7.9, 9.3, 9.9°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 VI.
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 5.4, 18.2 및 18.8°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 p-톨루엔술폰산 (화합물 I 형태 VII).
제13항에 있어서, 회절도가 8.1 및 15.5°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 VII.
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 6.2, 15.3 및 18.4°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 p-톨루엔술폰산 (화합물 I 형태 VIII).
제15항에 있어서, 회절도가 3.1, 5.3 및 9.2°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 VIII.
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 5.9, 8.9 및 17.7°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 p-톨루엔술폰산 (화합물 I 형태 IX).
제17항에 있어서, 회절도가 3.0, 11.8 및 14.8°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 IX.
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 5.2, 15.5, 7.8, 10.5 및 18.1°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 p-톨루엔술폰산 (화합물 I 형태 X).
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 14.1, 16.7 및 19.0°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 HCl (화합물 I 형태 XI).
제20항에 있어서, 회절도가 8.2, 18.3 및 20.2°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 XI.
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 16.5, 18.4 및 20.7°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 HCl (화합물 I 형태 XII).
제22항에 있어서, 회절도가 8.2, 13.7 및 15.0°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 XII.
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 18.8, 20.9 및 22.6°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 HCl (화합물 I 형태 XIII).
제24항에 있어서, 회절도가 12.5 및 16.7°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 XIII.
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 3.7, 16.2, 18.9, 20.0, 20.3 및 23.8°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 모노 술페이트 (화합물 I 형태 XIV).
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 4.3, 19.1, 19.3, 20.4, 21.4, 21,7, 22.1 및 22.6°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 모노 술페이트 (화합물 I 형태 XV 또는 화합물 I 술페이트 형태 II).
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 14.9, 16.4, 18.9 및 27.0° ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 에실레이트 (화합물 I 형태 XVI 또는 화합물 I 에실레이트 형태 I).
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 4.3, 10.2, 19.0, 22.2 및 22.7° ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 에디실레이트 (화합물 I 형태 XVII 또는 화합물 I 에디실레이트 형태 I).
1.5406 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크: 15.5, 19.5 및 25.7°2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 4-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 옥살레이트 (화합물 I 형태 XVIII 또는 화합물 I 옥살레이트 형태 I).
화합물 I 형태 I 내지 화합물 I 형태 XVIII 중 어느 1종의 치료 유효량 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
화합물 I 형태 I, 제3항에 따른 화합물 I 형태 II 또는 청구항에 따른 화합물 I 형태 III 중 어느 1종의 치료 유효량 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 후기 나트륨 전류를 감소시킬 수 있는 작용제로의 치료에 의해 완화가능한 인간에서의 질환 상태를 치료하는 방법.
제1항에 따른 화합물 I 형태 I, 제3항에 따른 화합물 I 형태 II 또는 제5항에 따른 화합물 I 형태 III의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 후기 나트륨 전류를 감소시킬 수 있는 작용제로의 치료에 의해 완화가능한 인간에서의 질환 상태를 치료하는 방법.
제34항에 있어서, 질환 상태가 심방성 부정맥, 심방 세동, 심실성 부정맥, 심부전, 확장기 심부전, 수축기 심부전, 긴 QT 증후군, 비대성 심근병증 급성 심부전, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 운동 유발 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈, 재발성 허혈, 재관류 손상, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 폐고혈압 및 간헐성 파행으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제34항에 있어서, 질환 상태가 당뇨병 또는 당뇨병성 말초 신경병증인 방법.
제34항에 있어서, 질환 상태가 긴 QT 증후군인 방법.
비정상적 INaL 증강과 연관된 신경계 및/또는 심장 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 I 형태 I 내지 XVIII 중 어느 1종의 용도.
심방 세동, 당뇨병, 긴 QT 증후군 또는 비대성 심근병증을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 I 형태 I 내지 XVIII 중 어느 1종의 용도.
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