CN105980380A - 离子通道调节剂的固体形式 - Google Patents

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Abstract

本申请以固态制备和表征了选择性晚钠电流抑制剂4‑(嘧啶‑2‑基甲基)‑7‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑3,4‑二氢苯并[f][1,4]氧氮杂‑5(2H)‑酮(化合物I)的结晶固体形式。还提供了制备方法和使用该晶形的方法。

Description

离子通道调节剂的固体形式
背景技术
本发明总体涉及化合物4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮的结晶固体形式，制备该形式的方法，以及使用其的治疗方法。
晚钠电流(INaL)为心肌细胞和神经元的快速Na+电流的持续成分。许多常见的神经和心脏病症都与异常INaL增强有关，其导致哺乳动物的电和收缩功能障碍二者的发病。例如参见Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac“Late Sodium Current”,Pharmacology and Therapeutics 119(2008)326-339。因此，在哺乳动物中选择性抑制INaL的化合物在治疗这样的疾病中是有用的。这些疾病包括，但不限于，心房颤动、糖尿病、长QT综合征和肥厚型心肌病。
化合物4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮，本文称为化合物I，已知为选择性晚钠电流抑制剂，例如在WO 2013/006485中所述。
发明内容
本发明提供了4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(以下的化合物I)的晶形，包括其水合物和溶剂合物。本发明还提供了制备晶形的方法和使用它们治疗与异常INaL增强相关的神经和心脏疾病的方法。
因此，一个实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：12.3、23.8和27.2°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：15.7、17.5和20.3°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式III)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：13.6、20.6和24.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮甲磺酸(化合物I形式IV或化合物I MSA形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：16.5、18.9和20.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮苯磺酸(化合物I形式V或化合物I BSA形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：8.0、8.6和13.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮苯磺酸(化合物I形式VI或化合物I BSA形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.0、14.7和17.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式VII或化合物I p-TSA形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.4、18.2和18.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式VIII或化合物I p-TSA形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：6.2、15.3和18.4°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式IX或化合物I p-TSA形式III)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.9、8.9和17.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式X或化合物I p-TSA形式IV)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.2、15.5和18.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮HCl(化合物I形式XI或化合物I HCl形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：14.1、16.7和19.0°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮HCl(化合物I形式XII或化合物I HCl形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：16.5、18.4和20.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮HCl(化合物I形式XIII或化合物I HCl形式III)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：18.8、20.9和22.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮单硫酸盐(化合物I形式XIV或化合物I硫酸盐形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：3.7、16.2、18.9、20.0、20.3和23.8°±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮单硫酸盐(化合物I形式XV或化合物I硫酸盐形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.3、19.1、19.3、20.4、21.4、21.7、22.1和22.6°±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮乙磺酸盐(化合物I形式XVI或化合物I乙磺酸盐形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：14.9、16.4、18.9和27.0°±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮乙二磺酸盐(化合物I形式XVII或化合物I乙二磺酸盐形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.3、10.2、19.0、22.2和22.7°±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮草酸盐(化合物I形式XVIII或化合物I草酸盐形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：15.5、19.5和25.7°±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
在另一方面，本发明为包含化合物I形式I至XVIII任一种的组合物。
在一个实施方案中，所述组合物包含化合物形式I、形式II或形式III。
在另一实施方案中，所述组合物为本文定义的制剂。
此外，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有与异常INaL增强相关的神经和/或心脏疾病的受试者的方法。所述疾病包括，但不限于，心房颤动、糖尿病、长QT综合征和肥厚型心肌病。该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的如上所述的化合物I形式I至XVIII的任一种。
另一实施方案为化合物I形式I至XVIII的任一种在治疗与异常INaL增强相关的神经和/或心脏疾病中的用途。
另一实施方案化合物I形式I至XVIII的任一种在制备用于治疗与异常INaL增强相关的神经和/或心脏疾病(包括，但不限于，心房颤动、糖尿病、长QT综合征和肥厚型心肌病)的药物中的用途。
附图说明
图1显示化合物I形式IV的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图2显示化合物I形式IV的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图3显示化合物I形式IV的热重量分析(TGA)。
图4显示化合物I形式IV的动态蒸汽吸附(DVS)曲线。
图5显示化合物I形式V的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图6显示化合物I形式V的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图7显示化合物I形式V的热重量分析(TGA)。
图8显示化合物I形式VI的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图9显示化合物I形式VI的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图10显示化合物I形式VI的热重量分析(TGA)。
图11显示化合物I形式VI的动态蒸汽吸附(DVS)曲线。
图12显示化合物I形式VII的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图13显示化合物I形式VII的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图14显示化合物I形式VII的热重量分析(TGA)。
图15显示化合物I形式VII的动态蒸汽吸附(DVS)曲线。
图16显示化合物I形式VIII的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图17显示化合物I形式VIII的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图18显示化合物I形式IX的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图19显示化合物I形式IX的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图20显示化合物I形式IX的热重量分析(TGA)。
图21显示化合物I形式X的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图22显示化合物I形式X的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图23显示化合物I形式X的热重量分析(TGA)。
图24显示化合物I形式XI的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图25显示化合物I形式XI的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图26显示化合物I形式XI的热重量分析(TGA)。
图27显示化合物I形式XII的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图28显示化合物I形式XII的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图29显示化合物I形式XII的热重量分析(TGA)。
图30显示化合物I形式XIII的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图31显示化合物I形式XIII的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图32显示化合物I形式XIII的热重量分析(TGA)。
图33显示化合物I形式I的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图34显示化合物I形式I的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图35显示化合物I形式I的热重量分析(TGA)。
图36显示化合物I形式II的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图37显示化合物I形式II的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图38显示化合物I形式II的热重量分析(TGA)。
图39显示化合物I形式III的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图40显示化合物I形式III的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图41显示化合物I形式III的热重量分析(TGA)。
图42显示化合物I形式I的显微镜照片(200X放大倍数)：a)研磨之前和b)研磨之后。
图43显示化合物I延长的稳定形式筛选(extended stable Form screen)(4天)的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图44显示化合物I延长的稳定形式筛选(11天)的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图45显示化合物I形式I(顶部曲线)、形式II(中部曲线)和形式I和II的混合物(底部曲线)的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图46显示化合物I形式I(顶部曲线)、化合物I形式VII(从顶部数第二条曲线)、化合物I形式VIII(中部曲线)，化合物I形式IX(从底部数第二条曲线)和化合物I形式X(底部曲线)的XRPD图谱。
图47显示化合物I形式XI(顶部曲线)、化合物I形式XII(中部曲线)和化合物I形式XIII(三批，底部曲线)的XRPD图谱。
图48显示结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮单硫酸盐(化合物I形式XIV)的XRPD图谱。
图49显示结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮单硫酸盐(化合物I形式XIV)的TGA和DSC数据。
图50显示结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮单硫酸盐(化合物I形式XV)的XRPD图谱。
图51显示结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮单硫酸盐(化合物I形式XV)的TGA和DSC数据。
图52显示结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮乙磺酸盐(化合物I形式XVI)的XRPD图谱。
图53显示结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮乙磺酸盐(化合物I形式XVI)的TGA和DSC数据。
图54显示结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮乙二磺酸盐(化合物I形式XVII)的XRPD图谱。
图55显示在21℃真空干燥3小时的结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮乙二磺酸盐(化合物I形式XVII)的TGA和DSC数据。
图56显示在21℃真空干燥3小时的结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮乙二磺酸盐(化合物I形式XVII)的等温吸附线。
图57显示结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮草酸盐(化合物I形式XVIII)的XRPD图谱。
图58显示在21℃真空干燥3小时的结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮草酸盐(化合物I形式XVIII)的TGA和DSC数据。
图59显示在21℃真空干燥3小时的结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮草酸盐(化合物I形式XVIII)的等温吸附线。
发明详述
化合物4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I)为选择性的且有效的晚钠电流抑制剂。
本发明出人意料地发现，本文所述的化合物I的晶形和归因于该晶形的优点(如物理和化学性质)可促成开发稳健且可扩大规模的方法，以及制备该晶形的方法。
定义
如在本说明书中所用，以下词语和短语通常既定具有下文所述的含义，除非其所使用的上下文另有所述。
术语“溶剂合物”是指化合物I和溶剂组合形成的复合物。
术语“共晶”是指式I或本文公开的任何通式的化合物和一种或多种共晶形成剂(即，分子、离子或原子)组合形成的晶体材料。在一些情况下，共晶相比母体形式(即，游离分子、两性离子等)或母体化合物的盐可具有改善的性质。改善的性质可为增加的溶解度、增加的溶出、增加的生物利用度、增加的剂量响应、降低的吸湿性、通常为无定形的化合物形成晶形、难以成盐或不可成盐的化合物形成晶形、减少的形式多样性、更期望的形态等。制备和表征共晶的方法是本领域技术人员已知的。
术语水合物是指在晶格中包括特定全部或部分摩尔当量的水的晶体材料。相反地，如本文所使用的术语无水的是指如本文所描述的晶体材料，其中在晶格中没有或基本上没有水(即小于5％)。
术语“治疗有效量”是指当给予需要这样的治疗的哺乳动物时，足以实现如下述定义的治疗的量。治疗有效量将取决于被治疗的受试者、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重性、给药的方式等，其可由本领域技术人员容易地确定。
此外，本文使用的缩写具有以下各自含义：
化合物I的固体形式
如上所概述，本发明提供了化合物I和化合物I的盐/共晶的固体晶形，它们称为形式I至XVIII。
结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮甲磺酸(化合物I形式IV)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：16.5、18.9和20.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。该衍射图包含位于以下的额外峰：4.8、14.2和19.7°2θ±0.2°2θ。化合物I形式IV的特征还在于其基本如图1所示的完整的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I形式IV的特征为其差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在约185℃的吸热。化合物I形式IV的特征还在于其基本如图2所示的完整的DSC曲线。
在一个实施方案中，化合物I形式IV为甲磺酸盐。在另一实施方案中，化合物I形式IV为甲磺酸共晶。
结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮苯磺酸(化合物I形式V)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：8.0、8.6和13.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。该衍射图包含位于以下的额外峰：17.1、18.9和20.1°2θ±0.2°2θ。化合物I形式V的特征还在于其基本如图5所示的完整的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I形式V的特征为其差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在约80℃的吸热和在约165℃的吸热。化合物I形式V的特征还在于其基本如图6所示的完整的DSC曲线。
在一个实施方案中，化合物I形式V为苯磺酸盐。在另一实施方案中，化合物I形式V为苯磺酸共晶。
结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮苯磺酸(化合物I形式VI)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.0、14.7和17.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。该衍射图包含位于以下的额外峰：7.9、9.3和9.9°2θ±0.2°2θ。化合物I形式VI的特征还在于其基本如图8所示的完整的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I形式VI的特征为其差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在约164℃的吸热。化合物I形式VI的特征还在于其基本如图9所示的完整的DSC曲线。
在一个实施方案中，化合物I形式VI为苯磺酸盐。在另一实施方案中，化合物I形式VI为苯磺酸共晶。
结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式VII)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.4、18.2和18.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。该衍射图包含位于以下的额外峰：8.1和15.5°2θ±0.2°2θ。化合物I形式VII的特征还在于其基本如图12所示的完整的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I形式VII的特征为其差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在约106℃的吸热和约133℃的吸热。化合物I形式VII的特征还在于其基本如图13所示的完整的DSC曲线。
在一个实施方案中，化合物I形式VII为对甲苯磺酸盐。在另一实施方案中，化合物I形式VII为对甲苯磺酸共晶。
结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式VIII)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：6.2、15.3和18.4°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。该衍射图包含位于以下的额外峰：3.1、5.3和9.2°2θ±0.2°2θ。化合物I形式VIII的特征还在于其基本如图16所示的完整的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I形式VIII的特征为其差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在约109℃的吸热和约132℃的吸热。化合物I形式VIII的特征还在于其基本如图17所示的完整的DSC曲线。
在一个实施方案中，化合物I形式VIII为对甲苯磺酸盐。在另一实施方案中，化合物I形式VIII为对甲苯磺酸共晶。
结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式IX)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.9、8.9和17.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。该衍射图包含位于以下的额外峰：3.0、11.8和14.8°2θ±0.2°2θ。化合物I形式IX的特征还在于其基本如图18所示的完整的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I形式IX的特征为其差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在约105℃的吸热和约134℃的吸热。化合物I形式IX的特征还在于其基本如图19所示的完整的DSC曲线。
在一个实施方案中，化合物I形式IX为对甲苯磺酸盐。在另一实施方案中，化合物I形式IX为对甲苯磺酸共晶。
结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式X)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.2、15.5和18.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。该衍射图包含位于以下的额外峰：7.8和10.5°2θ±0.2°2θ。化合物I形式X的特征还在于其基本如图21所示的完整的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I形式X的特征为其差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在约58℃的吸热和约134℃的吸热。化合物I形式X的特征还在于其基本如图22所示的完整的DSC曲线。
在一个实施方案中，化合物I形式X为对甲苯磺酸盐。在另一实施方案中，化合物I形式X为对甲苯磺酸共晶。
结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮HCl(化合物I形式XI)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：14.1、16.7和19.0°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。该衍射图包含位于以下的额外峰：8.2、18.3和20.2°2θ±0.2°2θ。化合物I形式XI的特征还在于其基本如图24所示的完整的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I形式XI的特征为其差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在约119℃的吸热。化合物I形式XI的特征还在于其基本如图25所示的完整的DSC曲线。
在一个实施方案中，化合物I形式XI为HCl盐。在另一实施方案中，化合物I形式XI为HCl共晶。
结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮HCl(化合物I形式XII)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：16.5、18.4和20.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。该衍射图包含位于以下的额外峰：8.2、13.7和15.0°2θ±0.2°2θ。化合物I形式XII的特征还在于其基本如图27所示的完整的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I形式XII的特征为其差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在约29℃的吸热和在约126℃的吸热。化合物I形式XII的特征还在于其基本如图28所示的完整的DSC曲线。
在一个实施方案中，化合物I形式XII为HCl盐。在另一实施方案中，化合物I形式XII为HCl共晶。
结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮HCl(化合物I形式XIII)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：18.8、20.9和22.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。该衍射图包含位于以下的额外峰：12.5和16.7°2θ±0.2°2θ。化合物I形式XIII的特征还在于其基本如图30所示的完整的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I形式XIII的特征为其差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在约123至126℃的吸热。化合物I形式XIII的特征还在于其基本如图31所示的完整的DSC曲线。
在一个实施方案中，化合物I形式XIII为HCl盐。在另一实施方案中，化合物I形式XIII为HCl共晶。
结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式I)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：12.3、23.8和27.2°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在 的波长测定。在一些实施方案中，该衍射图包含位于以下的额外峰：20.5°2θ±0.2°2θ。在其它实施方案中，该衍射图包含位于以下的额外峰：20.5和20.7°2θ±0.2°2θ。化合物I形式I的特征还在于其基本如图33所示的完整的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I形式I的特征为其差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在约74至79℃的吸热。化合物I形式I的特征还在于其基本如图34所示的完整的DSC曲线。
结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式II)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：15.7、17.5和20.3°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在 的波长测定。该衍射图包含位于以下的额外峰：11.7、19.7和23.2°2θ±0.2°2θ。化合物I形式II的特征还在于其基本如图36所示的完整的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I形式II的特征为其差示扫描量热法(DSC)曲线，该曲线包含在约77℃的吸热。化合物I形式II的特征还在于其基本如图37所示的完整的DSC曲线。
结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式III)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：13.6、20.6和24.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在 的波长测定。该衍射图包含位于以下的额外峰：17.2、19.1和21.7°2θ±0.2°2θ。化合物I形式III的特征还在于其基本如图39所示的完整的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I形式III的特征为其差示扫描量热法(DSC)曲线，该曲线包含在约45℃的吸热和约78℃的吸热。化合物I形式III的特征还在于其基本如图40所示的完整的DSC曲线。
在一些实施方案中，化合物I形式XIV的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：3.7、16.2、18.9、20.0、20.3和23.8°±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
在另一实施方案中，化合物I形式XIV的特征为在约179℃发生的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
在另一实施方案中，晶体化合物I形式XIV的特征为显示在约70％RH潮解的DVS分析。在另一实施方案中，结晶的化合物I形式XIV的TGA分析显示在25至179℃约0.26％的不显著的重量损失。
在一个实施方案中，晶体化合物I形式XV的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.3、19.3、20.4、22.1和22.6°±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
在另一实施方案中，晶体化合物I形式XV的TGA的特征为在25至150℃时0.2％的不显著的重量损失。在另一实施方案中，晶体化合物I形式XV的DSC的特征在于在约110℃发生吸热，然后在约122℃放热，且在约175℃发生第二熔化吸热。
在一个实施方案中，化合物I形式XVI的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：14.9、16.4、18.9和27.0°±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。在另一实施方案中，该材料的1H NMR谱中积分值和峰位置与以约1:1化学计量包含乙磺酸的化合物I形式XVI的化学结构一致。在另一实施方案中，化合物I形式XVI的TGA热分析图显示在25至130.5℃有约0.16％的不显著的重量损失。在另一实施方案中，化合物I形式XVI的DSC热分析图显示在约130.5℃发生潜在熔化。在另一实施方案中，化合物I形式XVI的DVS分析显示其在约90％RH潮解。
在一个实施方案中，晶体化合物I形式XVII的特征为包含位于以下的峰的X-射线粉末衍射图：4.3、10.2、18.6、19.0、19.3、20.4、21.6、22.2和22.7°±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。在另一实施方案中，1H NMR谱中的积分值和峰位置与化合物I形式XVII的化学结构一致，其中在约2.73ppm的单峰指示1,2-乙烷二磺酸以2:1化学计量存在。在另一实施方案中，包括DSC和TGA热分析图的化合物I形式XVII的热数据与无水/非溶剂化形式一致，其中熔化在约213℃发生。在另一实施方案中，化合物I形式XVII的DVS分析显示其为轻微吸湿的，在90％RH有约1％水分吸收。
在一个实施方案中，结晶的化合物I形式XVIII的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：15.5、19.5和25.7°±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。在一个实施方案中，包含DSC和TGA热分析图的热数据与化合物I形式XVIII的无水/非溶剂化形式一致，其中熔化在约132℃发生。在另一实施方案中，化合物I形式XVIII的DVS分析显示其为非吸湿的，在90％RH具有约0.075％水分吸收。
本领域技术人员将认识到通常可观察到DSC曲线的变化，这取决于溶剂(例如，水)含量、样品大小、加热速率等。
药物制剂
本发明的化合物I形式可与常规可接受的载体和赋形剂配制，其将根据常规实践来选择。所使用的“可接受的”是指载体或赋形剂与制剂的其它成分相容且生理无害。
片剂包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，当预定以口服给药以外的方式递送时，通常该水性制剂是等渗的。所述制剂可任选地包括赋形剂，例如那些在“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)中所叙述的。赋形剂可包括抗坏血酸及其它抗氧化剂，鳌合剂例如EDTA，碳水化合物例如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至11，但通常为约7至10。通常，本文公开的化合物I形式将以0.01毫克至2克的剂量给药。在一个实施方案中，剂量为约10毫克至450毫克。本文公开的化合物I形式可每天给药一次、两次或三次。
尽管可单独给药活性成分，但其优选作为药物制剂提供。本发明的制剂(包括兽用和人用二者)包含如上定义的至少一种活性成分，以及其一种或多种可接受的载体和任选地其它治疗成分。所述载体必须为“可接受的”，意思是与制剂的其它成分相容且对受试者为生理无害的。
所述制剂包括适于上述给药途经的那些。所述制剂可以方便地以单元剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任一方法制备。技术和制剂通常可在Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂的载体混合的步骤。制剂可以如下制备：通过使活性成分与液体载体或充分粉碎的固体载体或二者均匀地且紧密地混合，然后，如有必要，形成产物。
适用于口服给药的本发明的制剂可作为独立的单位，例如胶囊、扁囊剂或片剂，其中每一个单位含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。所述活性成分也可作为丸剂、药糖剂或糊剂给药。
片剂通过任选地与一种或多种助剂一起压制或模压制备。压制的片剂可通过在适合的设备中将以自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分，并任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或防腐剂压制制备而成。模压的片剂可通过在适合的设备中模压经惰性稀释剂润湿的粉末状活性成分制备而成。所述片剂可任选地涂覆包衣或带压痕，并任选配制成使其中的活性成分缓释或控释。
对于给药于眼或其它外部组织(例如，口和皮肤)，所述制剂优选地作为局部软膏剂或霜剂施用，该软膏剂或霜剂包含一定量的活性成分，例如0.075-20％w/w(包括0.1％至20％范围，增量为0.1％w/w，例如，0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选为0.2-15％w/w，并且最优选为0.5-10％w/w。当以软膏剂配制时，所述活性成分可与石蜡基质或水可混溶性软膏剂基质一起使用。任选地，所述活性成分可与水包油霜剂基质一起配制成霜剂。
如果需要，所述霜剂基质的水相可包括，例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可优选包含提高活性成分经皮肤或其他感染区域的吸收或渗透的化合物I形式。这类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明的乳剂的油相可由公知的成分以公知的方式构成。虽然所述相可仅包含乳化剂(另外称作利泄剂(emulgent))，但是优选其包含至少一种乳化剂与脂肪、或油、或脂肪和油二者的混合物。优选地，包含了亲水乳化剂以及作为稳定剂的亲脂乳化剂。还优选包含油和脂肪。总之，含有或不含稳定剂的乳化剂组成了所谓的乳化蜡，并且该乳化蜡以及油和脂肪组成了所谓的乳化软膏基质，该基质形成霜剂的油状分散相。
适合用于本发明的制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括 鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、甘油基单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于能达到所需的化妆品性质。霜剂优选地是非油腻的、非染色的且可洗涤的产品，该产品具有避免其从试管或容器中渗漏的合适稠度。可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异十六烷酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙脂、油酸癸酯、棕榈酸异丙脂、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或已知如Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三种酯是优选的酯。这些酯可以单独或组合使用，这取决于所需要的性质。任选地，使用高熔点脂，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
根据本发明的药物制剂包含本发明的一种或多种化合物I形式以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选地其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适于预期给药方法的任何形式。当用于口服使用时，可制备例如，片剂、糖锭、锭剂、水或油悬浮液、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。预期口服使用的组合物可根据本领域已知的药物组合物的任何制造方法来制备，且这类组合物可含有一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。含有活性成分且混合有适合用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂的片剂是可接受的。这些赋形剂可为，例如，惰性稀释剂，例如，碳酸钙或碳酸钠，乳糖，乳糖一水合物，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯酮，磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉，或海藻酸；粘合剂，例如，纤维素，微晶纤维素，淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过已知技术(包括微囊化)包衣，以延迟在肠胃道中的崩解和吸收，且从而提供较长期间的持续作用。例如，可使用时间延迟材料，例如，甘油基单硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，单独或与蜡一起。
口服使用的制剂还可呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或者呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
本发明的水性悬浮液含有活性物质，且混合有适于制备水性悬浮液的赋形剂。这样的赋形剂包括悬浮剂，例如，羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶、和分散剂或湿润剂，例如，天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯(partial ester)的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(例如，蔗糖或糖精)。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油或矿物油中而配制，所述植物油例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，所述矿物油例如，液体石蜡。口服悬浮液可包含增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(例如，上述那些)和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如，抗坏血酸)来保存。
适合通过添加水而制备水性悬浮液的本发明的颗粒提供了活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂、和一或多种防腐剂的混合。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂通过上文公开所举例说明。也可存在额外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以水包油乳剂形式。油相可为植物油(例如，橄榄油或花生油)，矿物油(例如，液体石蜡)，或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的胶，例如，阿拉伯胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如，大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如，脱水山梨醇单油酸酯，和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可使用甜味剂(例如，甘油、山梨醇或蔗糖)配制。这些制剂还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可为无菌可注射制剂的形式，例如，无菌可注射的水性或油性悬浮液。这种悬浮液可根据现有技术使用上述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来制备。无菌可注射制剂也可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，在1,3-丁烷二醇中的溶液或制备成冻干粉末。可使用的可接受载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油可常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何温和的不挥发油都可使用，其包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如，油酸)同样可使用于注射剂的制备中。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的给药方式而变化。例如，旨在用于口服给药至人类的延时释放制剂可含有约1至1000mg活性材料，并混合适当和方便的量的载体材料(其可为总组合物的约5至95％(重量:重量))。可制备药物组合物以提供容易测量的给药量。例如，旨在用于静脉内输注的水性溶液可含有每毫升溶液约3至500μg的活性成分，以实现约30mL/hr速率的合适体积的输注。
适用于向眼睛给药的制剂包括滴眼剂，其中活性成分在合适的载体(特别是用于活性成分的水性溶剂)中溶解或悬浮。所述活性成分优选地以这种制剂以0.5-20％，优选地0.5-10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在。
适用于在口腔中局部给药的制剂包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性基质(例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂(pastille)；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
适用于直肠给药的制剂可作为含有合适基质的栓剂存在，该基质包含例如可可脂或水杨酸酯。
适合肺内或鼻部给药的制剂具有的颗粒尺寸为例如0.1至500微米(包括0.1至500微米范围内的颗粒尺寸，以微米为增量，例如，0.5、1、30微米、35微米等)，其通过经鼻道快速吸入或通过经口吸入给药，以达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适合喷雾或干粉给药的制剂可根据常规方法制备且可与其它治疗剂一起递送，所述其它治疗剂例如，之前用于治疗或预防与HCV活性相关的疾病的化合物。
适用于阴道给药的制剂可作为包含除活性成分外还含有本领域公知的合适载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式存在。
适用于非肠道给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，该溶液可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得所述制剂与既定接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮剂，其可包括悬浮剂和增稠剂。
所述制剂以单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)存在，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，使得在即将使用之前仅需要添加无菌液体载体，例如注射用水。即时的(extemporaneous)注射溶液和悬浮液由先前描述类型的无菌粉末、颗粒以及片剂制备。优选的单位剂量制剂是那些含有每日剂量或每日亚剂量单位，如上文所述，或其适当部分的活性成分。
应理解除了上述具体提到的成分之外，本发明的制剂可包含其他关于所讨论制剂的类型的本领域常规的试剂，例如，适合用于口服给药的试剂可包括调味剂。
本发明进一步提供兽医学组合物，其包含至少一种如上所述的活性成分与其兽医学载体。
兽医学的载体是适合于施用该组合物的目的的材料，且可为固体、液体、或气体的材料，其在兽医学领域中是惰性的或可接受的，并且可与活性成分相容。这些兽医学组合物可口服、肠胃外给药或通过任何其他期望路径来给药。
可配制本发明的化合物I形式以提供活性成分的控释，以允许不太频繁的给药或改善活性成分的药代动力学或毒性性质。因此，本发明还提供了包含配制用于持续释放或控释的一种或多种本发明的化合物I形式的组合物。
活性成分的有效剂量至少取决于该被治疗的病症的性质、毒性、该化合物是否正在被预防性地使用(较低剂量)、递送的方法、以及药物制剂，并且将通过临床医生使用常规剂量递增的研究来确定。
使用方法
本文所述的化合物I的固体形式给药于患有与异常INaL增强相关的神经和/或心脏疾病的受试者。给药途径包括，例如，本文并入作为参考的任何专利和专利申请中所述的那些，如直肠、含服、鼻内和经皮途径、动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂，或通过浸渍或涂布的装置(例如支架)，或插入动脉的圆柱形聚合物。
口服给药可通过胶囊或肠溶包衣片剂等通过递送本文公开的化合物I形式的任一个来进行。
化合物I形式也可经由经皮递送装置(贴片)来给药。可使用这样的经皮贴片来提供控制量的本发明的化合物的连续或不连续的输注。针对药剂的递送的透皮贴片的构造和用途是所属技术领域中所众所周知的。参见，例如，美国专利号5,023,252，4,992,445和5,001,139。这样的贴片可构造用于药剂的连续、脉冲、或按需递送。
化合物优选以单位剂型来配制。术语“单位剂型”是指适合作为单元剂量用于人类受试者及其它哺乳动物的物理离散单位，每个单位含有经计算以产生所需治疗效果的活性材料的预定量。该化合物一般以药学上有效量来给药。
针对口服给药，每个剂量单位典型地含有从0.1mg 1mg至2g的本文所述的化合物。然而，将被理解的是，该化合物实际被给药的量通常将由医生考虑到相关情况来确定，包括被治疗的病症、选择的给药途径、实际给药的化合物以及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者的症状的严重程度等。
实施例
实施例1.化合物I形式I
将通过PCT国际公开WO 2013/006485公开的步骤制备的化合物I游离碱从MTBE/己烷中分离为结晶固体。化合物I在多种条件下结晶也已导致分离出形式I。形式I的典型pXRD图示于图33。形式I是高度结晶的且可作为大的杆状晶体存在，得到强的优选的取向(通过pXRD)。然而，已观察到小的杆状和未定义的形状。用研钵及研杵轻研磨指示所述晶体是脆的且显著减少优选的取向(通过pXRD和偏振光显微镜检查(PLM)图)(图42a对比图42b)。形式I的差示扫描量热法(DSC)显示在约78.6℃发生急剧的吸热，而在吸热之前或之后没有热事件(图34)。热重分析(TGA)数据显示在低于150℃有0.4％重量损失，表明形式I为化合物I的无水晶形(图35)。10℃/min的加热速率用于DSC和TGA实验。
实施例2.化合物I形式筛选
为确定是否存在化合物I的其他多晶型，进行了稳定形式筛选。化合物I在多种有机溶剂中高度可溶。因此，浆液通常在非极性溶剂中产生。(表1)。浆液也在具有正庚烷(表2)和环己烷(表3)的溶剂组合中产生。在形成浆液的情况下，形式I在搅拌1天和3周后分离。
表1.在单一溶剂中的稳定形式筛选
*溶解度通过HPLC基于外标测量
表2.在具有庚烷的二元溶剂中的稳定形式筛选
*溶解度通过HPLC基于外标测量
表3.在具有环己烷的二元溶剂中的稳定形式筛选
实施例3.化合物I形式II
在粗品化合物I的实验室结晶过程中发现了化合物I形式II。确定了分离的初始固体实际为形式I和II的混合物(图45)。在考察得到形式I和II的混合物的结晶条件时，注意到在iPrOAc/正庚烷中的结晶过程中夹套温度设置为稍微高于正常(35℃对比30℃)。预期形式I和II为互变形式。
表6描述了实验的设定，其得出形式I和II是互变形式并且确定了转变温度。含有和不含形式II晶种的形式I的浆液在35℃和38℃搅拌，且样品被定期地取出用于pXRD分析。针对在35℃熟化(aged)的形式I的浆液，形式I占主导，不论形式II晶种是否存在(尽管当形式II晶种存在时，全部转变成形式I耗时约5天)(表4)。相比之下，在形式II晶种的存在下，形式I的浆液在38℃快速地在1天内转变成形式II并且维持形式II，即使在该浆液被冷却到20℃用于分离之后。当不存在形式II晶种时，即便在38℃下熟化，形式I浆液仍维持不变。从这些结果可作出下列结论：
·在低于35℃时形式I是更稳定的形式，然而在38℃或高于38℃时形式II是更稳定的形式。
·形式I和II之间的转变温度是约35到38℃之间。
·形式I至II转变通过加入晶种加速，虽然该转变速率可取决于溶剂组成。
·在iPrOAc/正庚烷中在38℃时，形式I至II转变在形式II晶种的存在下是快速的。
表4.测定形式I和II之间的转变温度
形式II的pXRD、DSC和TGA曲线分别示于图36、图37和图38。化合物I形式II可通过在高于约38℃的温度转化形式I的多晶型制备。典型操作如下。
将化合物I形式I(0.5g)加入至乙酸异丙酯/正庚烷混合物(5ml，1:3v/v)中。将浆液加热至约38至40℃且添加形式II晶种(50mg)。将浆液熟化约12小时。过滤浆液，用正庚烷冲洗，且真空干燥以得到形式II，其为结晶固体。
或者，将化合物I(5g)在甲基叔丁基醚(MTBE，30mL)中的混合物加热至约25℃且搅拌直到所有固体溶解(约10min)。将溶液冷却至约20℃且经约10分钟添加正庚烷(5mL)。一旦完成正庚烷的添加，形成浆液混合物。将浆液在约20℃搅拌1小时且经2小时添加另外的正庚烷(55mL)。经2小时将浆液冷却至约0℃，过滤，且在约20至约25℃真空干燥。通过PXRD分析分离的化合物I显示为形式II。
进行了在其它溶剂组合中的额外形式筛选且数据示于表5。这些实验在约21℃进行，从形式II起始。在约3至6天的悬浮之后，两个实验产生了从形式II到形式I的完全转变；一个变成两相的；且剩余的维持形式II(图43)。在可通过TGA测量溶解度之前，三个从样品分离固体相获得的滤液变成两相的。
约8至11天的悬浮之后，形式的分布维持不变(图44)。在溶解度可被TGA测量之前，除了一个之外的所有滤液都变成两相的。
表5.化合物I延长的稳定形式筛选(4mL瓶，各2mL溶剂)
*NA＝数据不可得
实施例4.化合物I水合物筛选(形式III)
也进行了从形式I起始的水合物筛选，以评估是否存在化合物I的水合物。水合物筛选在乙醇/水(表6)和异丙醇/水(表7)混合物中进行，且在两种情况下，发现了化合物I的新的多晶型(表示为形式III)。
表6.乙醇/水水合物筛选(5天)
*NA＝数据不可得
表7.异丙醇/水水合物筛选(5天)
*NA＝数据不可得
形式III的pXRD、DSC和TGA曲线分别示于图39、图40和图41。基于该数据和卡尔费歇尔滴定法分析，确定形式III为化合物I的水合物。形式III为可变水合物。根据干燥方法，观察到可变水含量(通过卡尔费歇尔滴定法测量)。也通过TGA观察到可变重量损失(对应于水的损失)。对DSC和TGA实验实施10℃/min的加热速率。
根据提供于表6和表7的初步水合物筛选，没有观察到明显趋势。从形式I起始重复了稳定水合物筛选且数据示于表10和表11。在该情况下，EtOH/水或IPA/水混合物中的形式I的所有浆液在2周后保持不变(表8和表9)。因为先前已经在相同的条件下观察到形式III，怀疑形式不转变主要因为慢动力学。后续竞争浆液实验显示在形式III晶种(50wt％)的存在下，发生了形式I到III的转变(1天之后)。在其中存在浆液的水活性的范围中，在所有的条件下观察到形式I至III转变。该信息支持了在水活性大于0.8时，形式III是化合物I的最稳定的多晶型。在较低的水活性测定形式I和III之间的相对稳定性的尝试是失败的，因为形式I在0.8或低于0.8的水活性中不是太易溶就是析出油。
表8.EtOH/水中的稳定水合物筛选
1在此溶剂混合物中使形式I过饱和的尝试导致形式I析出油。
2形式III用于此实验中，其初始地形成形式III的浆液但最后析出油。
表9.IPA/水中的稳定水合物筛选
1用形式I使该溶剂混合物过饱和的尝试并不成功(形式I溶解，即使在非常高浓度下也无浆液形成)。
2尝试在此溶剂混合物中使形式III过饱和也导致形式III溶解。
由于来自乙醇和异丙醇的水性混合物的水合物筛选在水活性相当窄范围中进行(Aw≥0.8)，需要测定水活性的较宽范围的结果。使用甲醇和水的系统对其进行了探索尝试(表10)。形式I用作为起始材料。在Aw低于0.6时，溶解度异常地高并且只有溶液存在。在此Aw以上，仅发现形式I。注意到，在Aw 0.6时，形式I在3天后出现，但到14天时被油取代。
表10.甲醇/水中的稳定水合物筛选
*NA＝数据不可得
简略地检测其他溶剂，但产生油性残余物或混浊的溶液，因而不进一步探索(表11)。
表11.用其它水可混溶的溶剂的水合物筛选
实施例5.化合物I盐/共晶筛选
进行了化合物I盐/共晶筛选以尝试获得具有比化合物I形式I(m.p.＝78℃)熔点更高的化合物I的稳定的结晶盐/共晶。通过使用19种共形成剂结晶来进行盐/共晶筛选，并得到了四种具有盐酸(化合物I HCl)、甲磺酸(化合物I MSA)、苯磺酸(化合物I BSA)和对甲苯磺酸(化合物I p-TSA)的结晶盐/共晶。通过干燥研磨进行的共晶筛选未得到任何的新形式。所有结晶盐/共晶通过XRPD、DSC、TGA、NMR、及DVS来分析，并且相较于化合物I形式I或形式II显示较高的熔点(>100℃)。
对选择的共晶/盐进行简略的多晶型/稳定形式筛选：化合物I HC1显示三种形式(形式XI、形式XII、及形式XIII)；化合物I MSA只显示一种形式(形式IV)、化合物I BSA显示两种形式(形式V以及形式VI)；以及化合物I p-TSA显示几种有着独特的XRPD图谱的形式(形式VII、形式VIII、形式IX、以及形式X)。相较于化合物I形式I，结晶的共晶/盐形式的每一个提供了更高熔点，总结在下表12。
表12.共晶/盐形式的总结
*此形式具有1.5当量的酸。所有其他形式具有1当量的酸。
实验、结果和讨论
1.通过结晶作用的共晶/盐筛选
使用19种共形成剂进行了初始共晶/盐筛选(表13)。进行了以下结晶步骤：在70℃将化合物I形式I(约50mg)溶于1mL溶剂(表13所示的MeCN或其它溶剂)，然后添加1.05当量的共形成剂(作为0.5M或1M溶液)。在约70℃平衡约5-10分钟后，将所有混合物冷却至室温且使之在室温搅拌过夜。包含固体的那些样品通过过滤收集，在室温(RT)真空干燥且通过XRPD分析(表13)。使用p-TSA、MSA，BSA和HCl(使用二噁烷中的4M HCl溶液)得到了结晶固体。所述样品进一步通过本文所述的DSC、TGA等表征。
向保留为油状物的样品中加入0.5mL正庚烷且搅拌过夜。它们都不形成固体。在轻微氮气流下蒸发溶剂，然后添加0.5mL EtOAc且在室温搅拌过夜。所有混合物均得到澄清溶液，且没有观察到共晶形成。
表13.通过结晶的共晶/盐筛选
2.通过研磨的共晶筛选
使用14种共形成剂进行了干磨以尝试得到结晶的共晶。将化合物I形式I(约50mg)与1摩尔当量的共形成剂混合，然后使用Wig-L-Bug球磨5min。将所有得到的固体通过XRPD分析。没有观察到共晶形成(表14)。
表14.通过研磨的共晶筛选
共形成剂(CF) XRPD确定的形式
甘氨酸 形式I+CF
乙醇酸 形式I+CF+无定形
脲 形式I+CF
马来酸 无定形+CF
富马酸 形式I+CF
琥珀酸 形式I+CF
戊二酸 油
L-苹果酸 无定形
己二酸 形式I+CF
L-酒石酸 形式I+CF
柠檬酸 无定形+CF
D-甘露醇 形式I+CF
赤藓糖醇 形式I+CF
糖精 形式I+CF
3.稳定形式筛选
对于盐/共晶筛选中发现的盐/共晶(包括MSA和BSA盐/共晶)进行简略的稳定形式筛选，以确定所述晶形的稳定性。这些盐/共晶分别称为化合物I MSA和化合物I BSA。将所有分离的固体通过XRPD分析以确定形式转化。具有独特XRPD图谱的固体进一步通过DSC、TGA、1H NMR、KF和DVS分析(如果适用的话)，如本文所讨论。
未对化合物I HCl和化合物I p-TSA进行稳定形式筛选，因为在不同有机溶剂中形成盐/共晶的过程中获得了多种形式的每种盐/共晶，如下文所讨论。
i.3.1化合物I形式IV的稳定形式筛选
使用17种溶剂进行了化合物I形式IV的稳定形式筛选，以尝试确定最稳定的形式(表15)。将化合物I形式IV(约50mg)在0.5-1mL溶剂中浆化且使之在室温下搅拌2周。搅拌24h之后取第一等分(约0.3mL)用于XRPD分析和溶解度测试。XRPD显示在所有溶剂中无形式变化(除了水之外)，水提供了湿材料的化合物I形式III，和在风干过夜之后形式III和形式II的混合物。平衡2周之后观察到相似的结果(表15)。
表15.化合物I形式IV的稳定形式筛选
起始材料：化合物I形式IV
n/a＝未分析。
*EtOH/水0.8水活性(480μL H2O和520μL EtOH)
**所有固体溶解-溶解度>150mg/mL
ii.3.2化合物I形式V的简略的稳定形式筛选
通过在IPA、IPAc和MTBE(1-2mL)中浆液化形式1(约100mg)进行了化合物I形式V的简略的稳定形式筛选，以尝试获得无水形式，如在表16中总结。在室温平衡3天之后，取出第一等分(约0.5mL)用于XRPD分析和溶解度评定。在45℃过夜干燥之前和之后分析了固体。XRPD图谱显示所有固体转换成无水化合物I形式VI。在室温平衡两周之后，没有观察到形式变化。所有样品的XRPD图谱与化合物I形式VI一致。
表16.化合物I形式V的简略的稳定形式筛选*
*起始材料：化合物I形式V
4.结晶盐/共晶的表征
将具有独特XRPD图谱的固体通过DSC、TGA、1H NMR、KF和DVS表征。所有XRPD图谱在如下的实验设定中获得：45kV，40mA， 扫描范围2至40°，步距0.0167°，计数时间：15.24s。DSC和TGA分析使用10℃/min的加热速率历经20至350℃的温度范围来进行。
4.1化合物I MSA
在盐/共晶筛选和稳定形式筛选期间，只发现化合物I MSA的一种晶形。此形式被指定为化合物I形式IV。
4.1.1化合物I形式IV
化合物I形式IV从甲苯(约10体积)获得，具约1当量MSA，并且通过XRPD发现是晶体(图1)。湿和干燥材料的XRPD图谱彼此一致。化合物I形式IV的特征峰包括：4.8、14.2、16.5、18.9、19.7、20.6°2θ。1H NMR谱与具有1当量MSA的化合物I结构一致。DSC显示具有在185℃发生的单一吸热(图2)。TGA显示在低于150℃有0.86％的重量损失(图3)。DVS分析显示化合物I形式IV是轻微吸湿的，在90％RH有着1.0wt％的水分吸收。KF分析显示水含量为0.56％。
(i)4.1.2化合物I形式IV于45℃的热稳定性
也在45℃真空下进行了化合物I形式IV的干燥研究，尝试通过HPLC确定此材料的化学稳定性，以及通过XRPD确定形式稳定性。干燥2天和7天之后通过XRPD和HPLC来分析样品，如总结于表17中。XRPD分析显示在干燥期间没有任何形式变化。HPLC分析显示100％(AUC)纯度和80至85％强度，相较于理论强度(81.21％)。
表17.化合物I MSA共晶在45℃的稳定性
结晶操作(1g规模)：将1.05当量MSA(245mg在2mL 1:1甲苯/MeCN溶剂混合物中)在室温添加至1g化合物I形式I于8mL甲苯中的溶液中。在添加酸后开始形成固体。在室温搅拌混合物过夜。固体通过过滤来收集，用1mL甲苯洗涤并于室温真空干燥2-3天以得到化合物I形式IV。
iii.4.2化合物I BSA
在盐/共晶筛选期间发现化合物I BSA的两种晶形：形式V–甲苯溶剂合物以及形式VI-无水形式。
(1)4.2.1化合物I形式V(甲苯溶剂合物)
化合物I形式V从甲苯中获得，具有1当量BSA，并且通过XRPD发现为晶体(图5)。化合物I形式V的特征峰包括：8.0、8.6、13.9、17.1、18.9、20.1°2θ。固体也通过DSC、TGA和1HNMR来分析。DSC显示在约80和165℃发生的两个吸热事件，分别相应于溶剂损失和熔化(图6)。TGA显示在约50至90℃有6.7％的重量损失(图7)，其相应于溶剂损失。1H NMR证实固体含有0.44当量的甲苯(约6.6wt％)。这些数据表明化合物I形式V是甲苯溶剂合物。
结晶操作(1g规模)：化合物I形式V通过以下获得：将化合物I形式I(1g)溶解在9mL甲苯中，然后添加1.05当量BSA(400mg溶于1mL MeCN中)。在添加酸之后5分内形成厚的沉淀物。加入甲苯(5mL)以促进搅拌。将反应混合物在室温下搅拌过夜。固体通过过滤收集，用甲苯(1mL)洗涤并于约45℃真空干燥过夜以提供化合物I形式V。
(2)4.2.2化合物I形式VI(无水形式)
化合物I形式VI从化合物I形式V于IPA、IPAc以及MTBE中的浆液获得。其也从在IPAc/MeCN中的盐形成获得，具有1当量BSA。化合物I形式VI的XRPD分析显示独特的图谱，具有下列特征峰值：4.0、7.9、9.3、9.9、14.7、17.9°2θ(图8)。化合物I形式VI的代表性样品也通过DSC、TGA、DVS、KF、1H NMR和HPLC进行了分析。DSC显示在164℃发生的单一吸热(图9)。TGA显示在低于约155℃有0.3％的重量损失(图10)。1H NMR与具有1当量BSA且无残余溶剂的化合物I结构一致。KF分析显示0.0wt％的水分含量。DVS分析确认化合物I形式VI是非吸湿的，其在90％RH吸收约0.1％的水分(图11)。HPLC显示98.9％AN纯度。
在IPA中化合物I形式V到形式VI的转换操作：将化合物I形式V(850mg)在IPA(17mL，20体积)中在室温搅拌过夜。在搅拌10分内形成厚的沉淀物。获得的固体通过过滤来收集并且于45℃真空干燥过夜。
化合物I形式VI从IPAc/MeCN的结晶操作：为了避免化合物I形式V(BSA甲苯溶剂合物)形成，使用IPAc作为主要溶剂(9体积)以在室温溶解化合物I形式I(0.5g)。向该溶液添加1.05当量BSA(在MeCN中的溶液，1体积，基于化合物I)。在室温搅拌1h之后未观察到沉淀。添加少量化合物I形式VI晶种。在晶种添加之后沉淀物立即开始形成。反应混合物在室温搅拌过夜。固体通过过滤来收集，用IPAc洗涤(3体积)并且于约45℃真空干燥过夜以得到化合物I形式VI，其通过XRPD来确认。
iv.4.3化合物I p-TSA
在盐/共晶筛选过程中化合物I p-TSA得到了多种结晶多晶型(图46)：化合物I形式VII，化合物I形式VIII，化合物I形式IX和化合物I形式X。
(1)4.3.1化合物I形式VII(EtOAc溶剂合物)
晶体化合物I形式VII在EtOAc中获得，且1当量p-TSA单水合物作为共形成剂，并且得到的固体具有独特的XRPD图谱。化合物I形式VII的特征峰包括：5.4、8.1、15.5、18.2、18.8°2θ(图12)。固体以DSC、TGA、1H NMR和DVS来分析。DSC在约74℃显示宽的吸热，随后是106℃发生的熔化，重结晶以及在约以133℃发生的另一个熔化事件(图13)。TGA显示在低于约100℃有4.8％的结合的重量损失(图14)。1H NMR谱与化合物I结构一致，具有约1摩尔当量p-TSA和0.2摩尔当量EtOAc(约4.1wt％)，表明此形式是EtOAc溶剂合物。基于DVS分析(图15)，该形式为中度吸湿的，在90％RH吸收约2.75wt％水(约0.9摩尔当量)。
进行了化合物I形式VII(约8mg)和0.5mL DI水的溶解测试。一开始固体几乎完全溶解，接着更多固体析出。允许浆液在室温搅拌过夜，然后进行XRPD和1H NMR分析，其确认化合物I游离碱(形式I)。此实验显示化合物I形式VII在水中不稳定且在水中解离。
结晶操作：将25mg p-TSA单-水合物(约.05eq.)于70℃溶解在1mL EtOAc中，随后添加化合物I形式I(50mg)。溶解之后沉淀物立即形成。反应混合物允许在约70℃搅拌1h。固体通过真空过滤来分离，用EtOAc洗涤并且于室温真空干燥。
(2)4.3.2化合物I形式VIII(无水形式)
将化合物I形式VII的样品用于DVS分析并且之后在约60℃于0％RH下干燥约2h以测定干重。此样品的XRPD图谱不同于起始材料的图谱(在DVS分析之前)，且最有可能是由于去溶剂化。此材料被指定为化合物I形式VIII(无水形式)。化合物I形式VIII的特征峰包括：3.1、5.3、6.2、9.2、15.3、18.4°2θ(图16)。DSC显示在约109℃有小的吸热事件以及在约130和133℃有两个吸热事件(图17)。1H NMR谱与具约1当量p-TSA且无残余的EtOAc的化合物I结构一致。
(3)4.3.3化合物I形式IX
化合物I形式IX是从MeCN获得，其通过混合在10体积MeCN中的化合物I形式I的溶液和p-TSA溶液(1当量，在10体积MeCN中)。未观察到沉淀。接着将该反应混合物浓缩至干。残余固体于约40℃下真空干燥并且以XRPD、DSC、TGA以及1H NMR来分析。XRPD得到一独特的图谱。化合物I形式IX的特征峰包括：3.0、5.9、8.9、11.8、14.8、17.7°2θ(图18)。1H NMR谱与具有1当量p-TSA的化合物I结构一致。DSC显示在46℃发生的小而宽的吸热事件，跟随着在约105和134℃发生的两个吸热事件(图19)。TGA显示在低于约140℃有1.91％的重量损失，很可能是由于残余溶剂的损失(图20)。
(4)4.3.4化合物I形式X
使用以下操作从甲苯/MeCN中获得一种新的形式(化合物I形式X)：将1.05当量化合物I形式VII在MeCN中的溶液(25mg在250μL中)添加至化合物I形式I在甲苯中的溶液(50mg在0.5mL中)得到澄清溶液。添加少量化合物I形式IX晶种(<1mg)。沉淀立即开始形成。反应混合物在室温搅拌过夜。固体通过过滤收集，用1mL甲苯洗涤且在室温真空干燥2-3天。
烘干的固体通过XRPD、DSC、TGA、KF和1H NMR分析。XRPD显示具有以下化合物I形式X特征峰的独特的图谱：5.2、7.8、10.5、15.5、18.1°2θ(图21)。DSC显示在约58℃发生的宽的吸热，然后是在134℃发生的熔化(图22)。TGA显示在低于约100℃有1.28％重量损失(图23)，其与1.16wt％水(约0.4摩尔当量)的KF数据相关。1H NMR谱与结构一致且显示约1.5当量p-TSA且无残余溶剂。该材料很可能为化合物I·1.5p-TSA的半水合物。该形式称为化合物I形式X。
v.4.4化合物I形式XI
最初，HCl水溶液用于盐/共晶筛选，其得到无定形材料。然而，对于在不同有机溶剂中的盐形成，使用于二噁烷中的4M HC1溶液，得到化合物I HC1的三种晶体多晶型：两个最有可能是无水形式–形式XI和形式XIII；以及形式XII，其为水合的形式。
结晶操作：在二噁烷中的4M的HCl溶液用于这些实验。每一瓶装入约100mg化合物I形式I和0.5mL挑选的溶剂，以在室温得到澄清溶液，然后添加1.05当量HC1(65μL 4M HCl溶液，在二噁烷中)。在酸添加后形成厚的沉淀物。添加更多溶剂(0.5mL)以增进搅拌(除了IPAc)。允许所有混合物在室温搅拌过夜。获得的固体以过滤来收集并且于室温真空干燥过夜，随后以XRPD、DSC和TGA来表征。获得三个独特的XRPD图谱(图47)。
(1)4.4.1化合物I形式XI
来自IPA的固体被指定为化合物I形式XI。化合物I形式XI的特征XRPD峰包括：8.2、14.1、16.7、18.3、19.0、20.2°2θ(图24)。DSC显示在约119℃发生的宽吸热(图25)；TGA显示在约60至150℃的8.19％的重量损失，最可能是对应于HCI的损失(图26)。KF显示0.79％的水。
(2)4.4.2化合物I形式XII
获自IPAc的固体被指定为化合物I形式XII。化合物I形式XII的特征XRPD峰包括：8.2、13.7、15.0、16.5、18.4、20.7°2θ(图27)。DSC显示在约29和126℃发生的两个宽的吸热，分别对应于溶剂损失和熔化(图28)。TGA显示1.3、4.8和3.2％重量损失，最可能是对应于溶剂损失和逐步HCl损失(图29)。该形式似乎为水合形式，因为KF显示2.73wt％水。
(3)4.4.3化合物I形式XIII
获自二噁烷、甲苯和MeCN的固体得到的XRPD图谱彼此一致且被指定为化合物I形式XIII。化合物I形式XIII的特征XRPD峰包括：12.5，16.7，18.8，20.9，22.6°2θ(图30)。所有批次显示在约123至126℃发生的宽的吸热(通过DSC)(图31)，和8.0至8.6％重量损失(通过TGA)(图32)，其也最可能对应于HCl损失。
vi.4.5所有结晶盐/共晶形成的总结
使用22种共形成剂的化合物I的共晶/盐筛选得到了四种与MSA、BSA、p-TSA和HCl结晶的共晶/盐：
–化合物I MSA具有在约185℃的最高熔点且仅具有一个稳定的多晶型。
–化合物I BSA具有在约164℃的熔点且具有两个来自简略的稳定形式筛选的多晶型。
–化合物I p-TSA具有四个多晶型，各自具有稍微不同的DSC曲线。(m.p.＝约106，133℃)。
–化合物I HCl具有三个多晶型。这些多晶型在熔化前失去HCl(m.p.＝约119至126℃)。
表18总结了所有获得的晶体盐/共晶形式的分析数据。由于非常低的pKa(<2)以及单一晶体数据的缺乏，难以得出一些新的结晶固体是否为盐或共晶。实际上这些晶形的每一种可为盐、共晶或二者的混合物。
这两种形式为晶体，分别地在约185℃和164℃吸热，并展现相对低的吸湿性。
表18.晶体化合物I的盐/共晶的表征
n/a＝未分析
5.化合物I形式IV和化合物I形式VI的放大
vii.5.1化合物I形式IV
在室温将化合物I形式I(5g)溶于45mL甲苯，然后滴加1.05当量MSA(5mL MeCN中1.215g)。添加酸后沉淀开始形成。将反应混合物在室温搅拌过夜。固体通过过滤收集，用甲苯(2x5mL)洗涤且在约50℃真空干燥过夜以得到5.9g化合物I形式IV。固体通过XRPD、DSC、TGA和NMR分析。所有数据与小规模一致。
viii.5.2化合物I形式VI
在室温将化合物I形式I(5g)溶于45mL IPAc，然后滴加1.05当量BSA(5mL MeCN中2.0g)。得到澄清溶液。添加化合物I形式VI的晶种(约1mg)；且沉淀立即开始形成。将反应混合物在室温搅拌过夜。所得固体通过过滤收集，用IPAc(1x5mL)洗涤且在约50℃真空干燥过夜以得到化合物I形式VI。固体通过XRPD，DSC，TGA和NMR分析。所有数据与小规模一致。
实施例6化合物I硫酸盐形式I(化合物I形式XIV)
将化合物I(72.4mg，0.174mmole)溶于1.0ml叔丁基甲基醚。将测量量的硫酸(10μL，～0.174mmole)在100μL四氢呋喃中稀释。滴加酸溶液至化合物I溶液中且搅拌以产生乳状溶液，其围绕磁力搅拌棒形成一个球。添加等分的异丙醚(2x 0.5mL)且该系统加热至40℃，同时搅拌产生灰白色悬浮液。在40℃搅拌约0.5小时后，通过关闭加热器将悬浮液缓慢冷却至室温。通过真空过滤分离固体。
通过缓慢冷却实验在约40℃至21℃在甲基叔丁基醚、二异丙基醚和四氢呋喃(10:10:1体积比)的混合物中制备化合物I形式XIV。
化合物I形式XIV的XRPD图谱与具有以下特征峰的结晶材料一致：3.7、16.2、18.9、20.0和23.8°±0.2°2θ。其XRPD图谱的成功指标化方案(indexing solution)指示该材料主要地或仅仅地由单一晶体相组成。
通过离子色谱法测定的分子中存在的硫酸根阴离子百分比与化合物I单硫酸盐一致。
化合物I形式XIV的DSC热分析图证实在约179℃的急剧吸热，最可能与熔化相关。
化合物I形式XIV的TGA热分析图显示在25至179℃约0.26％的不显著的重量损失。基于TGA数据，其似乎为无水/非溶剂化形式。
化合物I形式XIV的DVS分析显示其在约70％RH潮解。
表19.化合物I形式XIV的XRPD峰列表
No. 位置[°2Th.] 相对强度[％]
1 3.7 98.3
2 7.5 4.0
3 10.7 5.5
4 13.5 27.6
5 13.7 28.0
6 14.3 20.4
7 14.9 7.1
8 15.2 15.8
9 16.2 71.8
10 16.7 33.3
11 18.6 44.7
12 18.9 67.1
13 20.0 83.1
14 20.3 52.6
15 21.2 10.5
16 21.5 15.3
17 21.7 30.8
18 22.2 8.5
19 22.6 18.4
20 22.8 11.1
21 23.1 45.9
22 23.4 12.7
23 23.8 100.0
24 24.6 5.7
25 25.0 14.1
26 25.8 23.3
27 26.1 31.4
28 26.6 8.4
29 27.5 7.0
30 28.8 6.2
31 29.3 11.5
实施例7化合物I硫酸盐形式II(化合物I形式XV)
在40℃将化合物I(59.4mg，0.143mmole)溶于1.0ml叔丁基甲基醚:异丙醚1:1中。将于四氢呋喃:异丙醚1:3中的硫酸溶液(0.544mL 0.263毫摩尔溶液；0.143mmole)添加至澄清的化合物I溶液中，产生白色乳状溶液。将该系统缓慢冷却过夜至室温，冷却速率为0.1℃/min，得到白色稠的悬浮液。进行尝试以真空过滤固体，然而其似乎开始潮解。将固体(53mg)立即转移至秤定瓶中，其开放置于充满五氧化二磷的室中。在暴露在强干燥剂约29小时之后，样品呈现自由流动的干燥大聚集物。提交固体用于分析。
通常，(化合物I形式XV)通过以下制备，将化合物I溶液和硫酸在升高的温度(约40℃)在甲基叔丁基醚、二异丙基醚和四氢呋喃的混合物(4:7:1体积比)中混合，然后从约40℃缓慢冷却所得白色乳状溶液至21℃。分离的固体用五氧化二磷干燥，然后进行XRPD分析。化合物I形式XV的特征峰包括：4.3、10.2、19.3、20.3和22.6°±0.2°2θ。
化合物I形式XV的TGA热分析图显示在25至150℃约0.2％的不显著的重量损失。该结果表明其为无水/非溶剂化形式。
化合物I形式XV的DSC热分析图显示在约110℃发生的吸热，然后是在约122℃的小的放热，表明熔化和重结晶为与化合物I形式XIV一致的材料(其基于随后的在约175℃发生的熔化吸热)。
使用种晶进行尝试以再生成化合物I形式XIV和XV(使用各自的晶种晶体)，得到混合物，其中形式XV为次要成分。
在另一实验中，化合物I形式XV在约130℃加热约10分钟且冷却至约21℃，然后进行XRPD分析。所得材料显示的XRPD图谱与化合物I形式XIV一致，具有较少化合物I形式XV峰和小的额外峰。这些结果表明化合物I形式XIV相比化合物I形式XV为更稳定相。
表20.化合物I形式XV的XRPD峰列表
No. 位置[°2Th.] 相对强度[％]
1 2.7 5.2
2 4.3 100.0
3 8.7 15.1
4 9.5 19.8
5 10.2 22.1
6 12.7 20.0
7 14.3 10.9
8 15.9 34.6
9 17.8 32.7
10 18.7 22.9
11 18.9 26.3
12 19.1 45.5
13 19.3 66.9
14 19.5 16.0
15 20.4 58.4
16 21.4 34.3
17 21.7 36.5
18 22.1 67.4
19 22.6 92.2
20 23.8 18.1
21 24.0 13.7
22 24.6 22.0
23 25.3 21.9
24 25.5 21.0
25 26.9 12.8
26 27.1 25.5
27 27.8 20.8
28 28.1 7.7
29 28.6 7.5
30 30.3 8.8
31 32.8 9.3
32 34.7 5.4
实施例8化合物I乙磺酸盐形式I(化合物I形式XVI)
在40℃在搅拌下将化合物I(56.9mg，0.137mmole)溶于1.0ml叔丁基甲基醚:异丙醚1:1中。将测量量的乙磺酸(11.5μL，0.137mmole)在50μL四氢呋喃:异丙醚1:3中稀释。在40℃将酸溶液添加至化合物I溶液，得到析出油的乳状溶液。此外，在40℃添加等分的四氢呋喃:异丙醚1:3混合物(2x0.5mL)和异丙醚(2x0.5mL)，而不对系统有任何作用。将该样品置于冰箱中急剧冷却。在约0.5小时内生成灰白色沉淀。真空过滤分离固体。
化合物I形式XVI迄今仅具有一种晶形，其被称为形式I。其首次从约40℃急剧冷却至-20℃在甲基叔丁基醚、四氢呋喃和二异丙基醚的混合物中制备。种晶后所述盐在乙腈、四氢呋喃和异丙醚的溶剂混合物中再生。
化合物I形式XVI的XRPD图谱与具有以下特征峰的结晶材料一致：14.9、16.4、18.9和27.0°±0.2°2θ。XRPD图谱的成功指标化方案指示该材料主要地或仅仅地由单一晶体相组成。
该材料的1H NMR谱中的积分值和峰位置与以约1:1化学计量包含乙磺酸的化合物I的化学结构一致。
化合物I形式XVI的TGA热分析图显示在25至130.5℃约0.16％不显著的重量损失。该结果指示其为无水/非溶剂化形式。
化合物I形式XVI的DSC热分析图显示在约130.5℃的潜在熔化发生。
化合物I乙磺酸盐形式XVI的DVS分析显示其在约90％RH潮解。
表21化合物I乙磺酸盐形式I(化合物I形式XVI)的XRPD峰列表
No. 位置[°2Th.] 相对强度[％]
1 5.5 31.2
2 9.8 4.6
3 11.0 28.7
4 11.9 9.9
5 13.2 7.5
6 14.9 100.0
7 16.4 73.4
8 17.5 15.6
9 18.3 33.1
10 18.9 50.8
11 19.7 6.7
12 19.8 11.6
13 20.2 6.4
14 21.7 36.1
15 22.2 39.2
16 22.4 14.8
17 22.8 46.6
18 23.9 33.6
19 24.6 15.4
20 25.2 18.5
21 26.2 10.7
22 26.6 7.4
23 27.0 49.5
24 27.8 5.6
25 29.3 8.8
26 30.2 9.0
27 33.1 7.6
实施例9.0化合物I乙二磺酸盐形式I(化合物I形式XVII)
将化合物I(85.2mg，0.205mmole)在室温溶于1.0ml乙腈。乙烷二磺酸(27.6mg，0.110mmole)作为固体添加，然后立即形成白色沉淀。此外，添加乙腈(0.5mL)且将悬浮液在室温搅拌1小时。将固体真空过滤，用3x 0.3mL乙腈洗涤，且在减压下短暂风干。
化合物I乙二磺酸盐迄今仅具有一种晶形，其被称为形式XVII。XRPD图谱具有以下特征峰：4.3、10.2、19.0、22.2和22.7°±0.2°2θ。该XRPD图谱的指标化方案指示该材料主要地或仅仅地由单一晶体相组成。
1H NMR谱中的积分值和峰位置与化合物I的化学结构一致且指示1,2-乙烷二磺酸(以约2:1化学计量的API:酸)的存在。
包含DSC和TGA热分析图的热数据与在约213℃发生熔化的无水/非溶剂化形式一致。
(化合物I形式XVII)的DVS分析显示其为轻微吸湿的，在90％RH具有约1％水分吸收。
表22化合物I乙二磺酸盐形式I(化合物I形式XVII)的XRPD峰列表
No. 位置[°2Th.] 相对强度[％]
1 4.3 57.1
2 8.6 6.6
3 9.5 23.4
4 10.2 48.2
5 11.3 12.0
6 12.6 30.4
7 14.2 14.3
8 15.8 31.9
9 17.8 26.7
10 18.6 49.0
11 18.8 28.3
12 19.0 57.5
13 19.3 55.3
14 19.5 41.5
15 20.0 22.9
16 20.4 58.5
17 21.0 6.3
18 21.5 27.1
19 21.6 47.7
20 22.2 57.6
21 22.7 100.0
22 23.6 23.2
23 24.1 8.8
24 24.4 26.5
25 25.1 12.2
26 25.5 19.4
27 25.7 9.3
28 26.6 7.1
29 27.0 30.2
30 27.9 19.5
31 28.2 7.7
32 29.9 5.9
33 31.2 5.9
34 32.3 7.5
35 33.0 7.2
36 34.0 6.4
37 34.7 11.1
实施例10.0化合物I草酸盐形式I(化合物I形式XVIII)
通过在包含乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二异丙基醚和四氢呋喃的多组分溶剂体系中缓慢蒸发制备化合物I草酸盐。
例如，在室温将化合物I(88.4mg，0.213mmole)溶于0.5ml乙腈。添加草酸在乙腈:乙酸异丙酯:乙酸乙酯:四氢呋喃:异丙醚10:5:3:12:20的多组分混合物中的溶液(0.89mL的0.24毫摩尔浓度溶液；0.214mmole)，得到轻微混浊的黄色溶液。将溶液从被穿孔的铝箔覆盖的瓶中缓慢蒸发以产生黄色不透明粘稠样品。添加等分的二噁烷(100μL)和异丙醚(2x100μL)，得到在黄色溶液中的白色不透明固体。该固体真空过滤，用2x 0.5mL异丙醚洗涤，且在减压下短暂风干。
化合物I草酸盐迄今仅具有一种晶形，其被称为形式XVIII。
化合物I形式XVIII的XRPD图谱与具有以下特征峰的晶体材料一致：15.5、19.5和25.7°±0.2°2θ。其XRPD图谱的成功指标化方案指示该材料主要地或仅仅地由单一晶体相组成。
该材料的1H NMR谱中的积分值和峰位置与化合物I的化学结构一致。
包含DSC和TGA热分析图的热数据与无水/非溶剂化形式一致，其中熔化在约132℃发生。
化合物I形式XVIII的DVS分析显示其为非吸湿的，在90％RH具有约0.075％水分吸收。
表23化合物I草酸盐形式I(化合物I形式XVIII)的XRPD峰列表
No. 位置[°2Th.] 相对强度[％]
1 10.0 6.0
2 14.8 13.5
3 15.5 54.1
4 16.2 6.5
5 16.9 8.2
6 18.5 8.3
7 18.7 9.9
8 19.5 100.0
9 20.4 6.9
10 21.0 5.8
11 21.7 16.0
12 22.0 8.7
13 23.5 8.7
14 25.3 10.3
15 25.5 9.2
16 25.7 34.8
17 26.7 16.9
18 27.8 6.0
19 29.2 12.4
20 30.3 10.3
21 31.3 8.0
本发明不限于实施例中公开的特定实施方案的范围，其旨在用来说明本发明的一些实施方案，本发明也不限于本发明范围内功能等价的任何实施方案。实际上，除了本文中显示和描述的那些，本领域技术人员将清楚本发明的各种改变并且这些改变落入所附权利要求的范围之内。为此，应当注意到可以从所绘结构省略一个或多个氢原子或甲基基团，与这样的有机化合物的公认简化表示相一致，并且有机化学领域的技术人员应当容易地知晓它们的存在。

Claims (39)

1.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：12.3、23.8和27.2°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在 的波长测定。
2.根据权利要求1的化合物I形式I，其中该衍射图还包含位于以下的峰：20.5和20.7°2θ±0.2°2θ。
3.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：15.7、17.5和20.3°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
4.根据权利要求3的化合物I形式II，其中该衍射图还包含位于以下的峰：11.7、19.7和23.2°2θ±0.2°2θ。
5.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式III)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：13.6、20.6和24.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
6.根据权利要求5的化合物I形式III，其中该衍射图还包含位于以下的峰：17.2、19.1和21.7°2θ±0.2°2θ。
7.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮甲磺酸(化合物I形式IV)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：16.5、18.9和20.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
8.根据权利要求7的化合物I形式IV，其中该衍射图还包含位于以下的峰：4.8、14.2和19.7°2θ±0.2°2θ。
9.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮苯磺酸(化合物I形式V)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：8.0、8.6和13.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
10.根据权利要求9的化合物I形式V，其中该衍射图还包含位于以下的峰：17.1、18.9和20.1°2θ±0.2°2θ。
11.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮苯磺酸(化合物I形式VI)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.0、14.7和17.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
12.根据权利要求11的化合物I形式VI，其中该衍射图还包含位于以下的峰：7.9，9.3，9.9°2θ±0.2°2θ。
13.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式VII)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.4、18.2和18.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
14.根据权利要求13的化合物I形式VII，其中该衍射图还包含位于以下的峰：8.1和15.5°2θ±0.2°2θ。
15.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式VIII)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：6.2、15.3和18.4°22θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
16.根据权利要求15的化合物I形式VIII，其中该衍射图还包含位于以下的峰：3.1、5.3和9.2°2θ±0.2°2θ。
17.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式IX)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.9、8.9和17.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
18.根据权利要求17的化合物I形式IX，其中该衍射图还包含位于以下的峰：3.0、11.8和14.8°2θ±0.2°2θ。
19.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式X)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.2、15.5、7.8、10.5和18.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
20.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮HCl(化合物I形式XI)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：14.1、16.7和19.0°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
21.根据权利要求20的化合物I形式XI，其中该衍射图还包含位于以下的峰：8.2、18.3和20.2°2θ±0.2°2θ。
22.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮HCl(化合物I形式XII)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：16.5、18.4和20.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
23.根据权利要求22的化合物I形式XII，其中该衍射图还包含位于以下的峰：8.2、13.7和15.0°2θ±0.2°2θ。
24.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮HCl(化合物I形式XIII)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：18.8、20.9和22.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
25.根据权利要求24的化合物I形式XIII，其中该衍射图还包含位于以下的峰：12.5和16.7°2θ±0.2°2θ。
26.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮单硫酸盐(化合物I形式XIV)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：3.7、16.2、18.9、20.0、20.3和23.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
27.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮单硫酸盐(化合物I形式XV或化合物I硫酸盐形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.3、19.1、19.3、20.4、21.4、21.7、22.1和22.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在 的波长测定。
28.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮乙磺酸盐(化合物I形式XVI或化合物I乙磺酸盐形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：14.9、16.4、18.9和27.0°±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
29.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮乙二磺酸盐(化合物I形式XVII或化合物I乙二磺酸盐形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.3、10.2、19.0、22.2和22.7°±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
30.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮草酸盐(化合物I形式XVIII或化合物I草酸盐形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：15.5、19.5和25.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。
31.药物组合物，其包含治疗有效量的化合物I形式I至化合物I形式XVIII的任一种和药学上可接受的赋形剂。
32.药物组合物，其包含治疗有效量的化合物I形式I、根据权利要求3的化合物I形式II或根据权利要求的化合物I形式III的任一种，和药学上可接受的赋形剂。
33.一种在可通过用能减少晚钠电流的药剂处理而缓解的人中治疗疾病的方法，包括向受试者给药治疗有效量的根据权利要求1至31任一项的化合物。
34.一种在可通过用能减少晚钠电流的药剂处理而缓解的人中治疗疾病的方法，包括向受试者给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物I形式I，根据权利要求3的化合物I形式II，或根据权利要求5的化合物I形式III。
35.根据权利要求34的方法，其中所述疾病选自房性心律失常、心房颤动、室性心律失常、心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、长QT综合征、肥厚型心肌病、急性心力衰竭、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、运动诱发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、周围动脉疾病、肺动脉高压和间歇性跛行。
36.根据权利要求34的方法，其中所述疾病为糖尿病或糖尿病性周围神经病。
37.根据权利要求34的方法，其中所述疾病为长QT综合征。
38.化合物I形式I至XVIII的任一种在制备用于治疗与异常INaL增强相关的神经和/或心脏疾病的药物中的用途。
39.化合物I形式I至XVIII的任一种在制备用于治疗心房颤动、糖尿病、长QT综合征或肥厚型心肌病的药物中的用途。
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