WO2023222103A1 - 一种三嗪二酮类衍生物的晶型及制备方法 - Google Patents

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WO2023222103A1
WO2023222103A1 PCT/CN2023/095172 CN2023095172W WO2023222103A1 WO 2023222103 A1 WO2023222103 A1 WO 2023222103A1 CN 2023095172 W CN2023095172 W CN 2023095172W WO 2023222103 A1 WO2023222103 A1 WO 2023222103A1
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ethyl
pyran
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张宝磊
奚倬勋
冯君
赵苗苗
杜振兴
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江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings

Definitions

  • the present disclosure belongs to the field of pharmaceuticals and relates to a crystal form of a triazinedione derivative. Specifically, it relates to (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino Crystal form of )-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione and its preparation method.
  • Hypertrophic cardiomyopathy is a dominantly inherited myocardial disease related to gene mutations. The global incidence rate is about 0.2%, and it is the most important cause of sudden death in young people under the age of 35 (Tuohy, CV. et al., Eur J Heart Fail, 22, 2020, 228-240).
  • the clinical manifestations are asymmetric hypertrophy of the left ventricular wall, which often invades the interventricular septum, the intraventricular cavity becomes smaller, the left ventricular blood filling is blocked, and the ventricular diastolic compliance decreases. According to the presence or absence of left ventricular outflow tract obstruction, it is divided into obstructive and non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy.
  • ⁇ -blockers and calcium channel blockers are used clinically to treat hypertrophic cardiomyopathy to reduce cardiac contraction and relieve symptoms. But these treatments treat the symptoms rather than the root cause.
  • heart transplantation is the only option (Ramaraj, R. Cardiol Rev, 16, 2008, 172-180). Therefore, it is very urgent to find a treatment method that targets the root cause of HCM.
  • Myosin is the component unit of myofibrillar thick myofilaments and plays an important role in muscle movement. Its molecular shape is like a bean sprout and consists of two heavy chains and multiple light chains. The myosin head combines with actin to form a cross bridge, which greatly increases the ATPase activity of myosin, catalyzes the ATP hydrolysis reaction, and generates energy to promote the sliding of the cross bridge and muscle contraction.
  • the application with application number WO2022105852 provides a series of triazinedione derivatives and carried out structural characterization, including (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl) )-amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione.
  • crystal structure of pharmaceutical active ingredients often affects the chemical stability of the drug. Different crystallization conditions and storage conditions may lead to changes in the crystal structure of the compound, sometimes accompanied by the production of other crystal forms.
  • amorphous pharmaceutical products do not have regular crystal structures and often have other defects, such as poor product stability and fine crystallization. It is difficult to filter, easy to agglomerate, and has poor fluidity, etc. Therefore, it is necessary to improve all aspects of the properties of the above products. We need to conduct in-depth research to find crystal forms with higher crystal purity and good physical and chemical stability.
  • the present disclosure provides a myosin inhibitor (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran- The crystal form of 4-yl)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione and its preparation method and application.
  • the present disclosure provides a (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 , the crystalline form of 3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione.
  • the present disclosure provides a (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4 -Based)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione crystal form A, X-ray powder diffraction pattern expressed in diffraction angle 2 ⁇ angle, at 9.2, 10.9, 18.6, There are characteristic peaks at 20.1, 22.0, and 26.9; optionally, there are characteristic peaks at 9.2, 10.9, 13.3, 16.9, 18.6, 19.2, 20.1, 22.0, 26.9, and 35.6; optionally, there are characteristic peaks at 9.2, 10.9, 13.3, There are characteristic peaks at 16.9, 18.6, 19.2, 20.1, 20.6, 22.0, 26.9, 28.0, and 35.6.
  • the present disclosure provides a (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4 -Based)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione crystal form A, X-ray powder diffraction pattern expressed in diffraction angle 2 ⁇ angle, at 9.2, 10.9, 18.5, There are characteristic peaks at 20.1, 22.0, and 26.9; optionally, there are characteristic peaks at 9.2, 10.9, 13.3, 16.8, 18.5, 19.1, 20.1, 22.0, 26.9, and 35.5; optionally, there are characteristic peaks at 9.2, 10.9, 13.3, There are characteristic peaks at 16.8, 18.5, 19.1, 20.1, 20.6, 22.0, 26.9, 27.9, and 35.5.
  • the present disclosure provides a (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4 -Based)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione B crystal form, X-ray powder diffraction pattern expressed in diffraction angle 2 ⁇ angle, at 11.1, 15.9, 18.8, There are characteristic peaks at 20.4, 22.2, and 26.8; optionally, there are characteristic peaks at 6.6, 9.5, 11.1, 15.9, 18.8, 20.4, 21.0, 22.2, and 26.8; optionally, there are characteristic peaks at 6.6, 9.5, 11.1, 13.3, There are characteristic peaks at 14.0, 15.9, 18.8, 19.0, 19.8, 20.4, 21.0, 22.2, 26.8, and 28.0.
  • the present disclosure provides a (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4 -Crystalline form C of -1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione, X-ray powder diffraction pattern expressed in diffraction angle 2 ⁇ , at 8.3, 14.4, 16.8, There are characteristic peaks at 17.8, 19.3, 22.3, and 23.1.
  • the present disclosure provides a (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4 -D crystal form of -1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione, X-ray powder diffraction pattern expressed in diffraction angle 2 ⁇ , at 7.8, 8.7, 9.7, There are characteristic peaks at 13.5, 14.0, and 22.9; optionally, there are characteristic peaks at 7.8, 8.7, 9.7, 13.5, 14.0, 16.7, 19.6, 20.2, and 22.9; optionally, there are characteristic peaks at 7.8, 8.7, 9.7, 13.5, There are characteristic peaks at 14.0, 15.5, 16.7, 17.5, 19.6, 20.2, 22.9, and 23.9.
  • the present disclosure provides a (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4 -E crystal form of -1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione, X-ray powder diffraction pattern expressed in diffraction angle 2 ⁇ , at 6.9, 9.3, 14.2, There are characteristic peaks at 17.1, 18.0, and 25.0; optionally, there are characteristic peaks at 6.9, 9.3, 13.5, 14.2, 17.1, 18.0, 22.4, 23.2, and 25.0; optionally, there are characteristic peaks at 6.9, 9.3, 13.5, 14.2, There are characteristic peaks at 16.1, 17.1, 18.0, 21.1, 22.4, 23.2, 23.8, and 25.0.
  • the present disclosure provides a crystal form of the compound represented by formula (I), wherein the error of the 2 ⁇ angle is The range is ⁇ 0.2.
  • the present disclosure provides a (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 ,
  • the preparation method of 3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione A crystal form is selected from any of the following methods,
  • solvent (1) is selected from 7% water/ethanol, tetrahydrofuran, 10% water/ At least one of isopropyl alcohol, 10% water/acetone, methanol, ethanol, and 10% water/methanol,
  • solvent (3) is selected from at least one of water, methanol, and ethanol;
  • the present disclosure provides a (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 ,
  • the preparation method of 3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione B crystal form is selected from any of the following methods,
  • solvent (7) is selected from at least one selected from the group consisting of ethyl acetate, acetone, acetonitrile, and methyl isobutyl ketone.
  • the present disclosure provides a (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 , the preparation method of 3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione C crystal form, which includes:
  • the solvent (10) is selected from isopropyl acetate.
  • the present disclosure provides a (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 ,3,5-triazine -A method for preparing crystalline form D of 2,4(1H,3H)-diketone, which includes:
  • solvent (12) is selected from methyl tert-butyl ether.
  • the present disclosure provides a (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 , the preparation method of 3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione E crystal form, which includes:
  • the solvent (14) is selected from n-heptane.
  • methods for preparing crystalline forms described in the present disclosure further include one or more of filtration, washing, or drying steps.
  • the present disclosure also provides a method consisting of the aforementioned (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -A pharmaceutical composition prepared from the crystal form of 1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione.
  • the present disclosure also provides a pharmaceutical composition containing the aforementioned (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyridine)
  • the crystalline form of 3H)-diketone and optionally selected from pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present disclosure also provides a preparation method of a pharmaceutical composition, comprising adding the aforementioned (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro
  • the step of mixing the crystalline form of 4(1H,3H)-diketone with a pharmaceutically acceptable excipient comprising adding the aforementioned (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro
  • the present disclosure also provides (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 , the crystal form of 3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione or its mixture, or the crystal form or its mixture prepared by the aforementioned method, or the aforementioned composition, or prepared by the aforementioned method Use of the composition in the preparation of a medicament for the treatment of diseases or conditions related to myosin regulation.
  • the present disclosure also provides (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 , the crystal form of 3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione or its mixture, or the crystal form or its mixture prepared by the aforementioned method, or the aforementioned composition, or prepared by the aforementioned method
  • the "2 ⁇ or 2 ⁇ angle" mentioned in this disclosure refers to the diffraction angle, ⁇ is the Bragg angle, and the unit is ° or degree; the error range of each characteristic peak 2 ⁇ is ⁇ 0.20 (including numbers exceeding 1 decimal place after rounding situation), specifically -0.20, -0.19, -0.18, -0.17, -0.16, -0.15, -0.14, -0.13, -0.12, -0.11, -0.10, -0.09, -0.08, -0.07, -0.06, -0.05, -0.04, -0.03, -0.02, -0.01, 0.00, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17 ,0.18,0.19,0.20.
  • crystallization or “crystallization” described in this disclosure includes, but is not limited to, stirring crystallization, beating crystallization, cooling crystallization and volatilization crystallization.
  • Differential scanning calorimetry or DSC refers to measuring the temperature difference and heat flow difference between the sample and the reference during the process of heating or constant temperature of the sample to characterize all physical changes related to thermal effects and Chemical changes to obtain phase change information of the sample.
  • “Pharmaceutically acceptable excipients” as used in this disclosure include, but are not limited to, any adjuvants, carriers, glidants, sweeteners, or sweeteners that have been approved by the U.S. Food and Drug Administration as acceptable for use in humans or livestock animals. Flavoring agents, diluents, preservatives, dyes/colorants, flavoring agents, surfactants, wetting agents, dispersants, suspending agents, stabilizers, isotonic agents or emulsifiers.
  • Figure 1 shows (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3 , 5-triazine-2,4(1H,3H)-dione amorphous XRD spectrum.
  • Figure 2 shows (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3 , XRD spectrum of 5-triazine-2,4(1H,3H)-dione A crystal form.
  • Figure 3 shows (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3 , XRD spectrum of 5-triazine-2,4(1H,3H)-dione B crystal form.
  • Figure 4 is (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3 , XRD spectrum of 5-triazine-2,4(1H,3H)-dione C crystal form.
  • Figure 5 is (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3 , XRD spectrum of 5-triazine-2,4(1H,3H)-dione D crystal form.
  • Figure 6 is (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3 , XRD spectrum of 5-triazine-2,4(1H,3H)-dione E crystal form.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS). NMR shifts ( ⁇ ) are given in units of 10 -6 (ppm). NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument. The measurement solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d6), deuterated chloroform (CDCl3), and deuterated methanol (CD 3 OD). The internal standard was tetramethyl. Silane(TMS).
  • MS was measured using Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS liquid mass spectrometer (manufacturer: Agilent, MS model: 6110/6120Quadrupole MS), waters ACQuity UPLC-QD/SQD (manufacturer: waters, MS model: waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector), THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (Manufacturer: THERMO, MS model: THERMO Q Exactive).
  • HPLC High-performance liquid chromatography
  • High-performance liquid phase preparation uses Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP and Gilson-281 preparative chromatographs.
  • Chiral preparation uses Shimadzu LC-20AP preparative chromatograph.
  • CombiFlash rapid preparation instrument uses Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
  • Thin layer chromatography silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates.
  • the specifications of silica gel plates used in thin layer chromatography (TLC) are 0.15mm ⁇ 0.2mm.
  • the specifications used for thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • Silica gel column chromatography generally uses Yantai Huanghai Silica Gel 200 ⁇ 300 mesh silica gel as the carrier.
  • the known starting materials of the present disclosure can be synthesized by methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Shaoyuan Chemical Technology (Accela ChemBio Inc), Darui Chemical companies.
  • Argon atmosphere or nitrogen atmosphere means that the reaction bottle is connected to an argon or nitrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the hydrogen atmosphere refers to the reaction bottle connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the pressurized hydrogenation reaction uses Parr 3916EKX hydrogenator and Clear Blue QL-500 hydrogen generator or HC2-SS hydrogenator.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, filled with hydrogen, and repeated three times.
  • the microwave reaction uses CEM Discover-S 908860 microwave reactor.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • the reaction temperature is room temperature, which is 20°C to 30°C.
  • the reaction progress in the embodiment is monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the developing agent used in the reaction, the column chromatography eluent system and the thin layer chromatography developing agent system used to purify the compound include: A: n-hexane/ethyl acetate system, B: methylene chloride/methanol system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of alkaline or acidic reagents such as triethylamine and acetic acid can also be added for adjustment.
  • the relative stereochemistry of these compounds was identified by NMR studies and/or X-ray diffraction. In these cases, the compounds are identified using the prefix "rel” followed by R/S nomenclature, where the R/S only provides relative stereochemistry information (e.g., trans or cis) and does not indicate absolute stereochemistry.
  • XRPD is X-ray powder diffraction detection: the measurement is carried out using a BRUKER D8 X-ray diffractometer. Specific collection information: Cu anode (40kV, 40mA), ray: monochromatic Cu-K ⁇ ray Scanning mode: ⁇ /2 ⁇ , scanning range (2 ⁇ range): 5 ⁇ 50° (or 3-48°).
  • DSC is differential scanning calorimetry: the measurement uses METTLER TOLEDO DSC 3+ differential scanning calorimeter, the heating rate is 10°C/min, the specific temperature range refers to the corresponding chart (mostly 25-300°C), the nitrogen purge speed is 50mL/min .
  • TGA thermogravimetric analysis: METTLER TOLEDO TGA 2 thermogravimetric analyzer is used for testing, with a heating rate of 10°C/min.
  • the specific temperature range refers to the corresponding chart (mostly 25-300°C), and the nitrogen purge rate is 50mL/min.
  • DVS dynamic moisture adsorption: the detection uses SMS DVS Advantage. At 25°C, the humidity changes from 50%-95%-0%-95%-50% in steps of 10% (the last step is 5%) (specific range of humidity Subject to the corresponding chart, most methods of use are listed here), and the judgment standard is that dm/dt is not greater than 0.002%.
  • Example 1 The material purified by high performance liquid chromatography in Example 1 was lyophilized to obtain the product. After X-ray powder diffraction detection, the product was defined as (S)-6-((1-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethyl)amino)-3-(tetrahydro-2H-pyra The amorphous form of pyran-4-yl)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione. In the X-ray powder diffraction pattern expressed as the diffraction angle 2 ⁇ , there are no characteristic peaks in the range of 3-48°. The XRD spectrum is shown in Figure 1.
  • Cardiac actin 1.61 ⁇ M, myosin motor protein S1 fragment 0.07 ⁇ M were mixed with small molecule compounds of different concentrations (first concentration 100 ⁇ M, 3-fold gradient dilution to 9 concentrations), and incubated at 37°C for 1 hour. Then add 120 ⁇ M ATP and incubate at 37°C for 2 hours. Finally, the detection solution (70 ⁇ L/well) in the CytoPhosTM phosphate detection biological kit was added to each well, and incubated at room temperature for 10 min. Use a microplate reader to read the OD value at a wavelength of 650nM, calculate the amount of Pi based on the standard curve, and process the data using GraphPad software. Draw an inhibition curve based on each concentration of the compound and the corresponding inhibition rate, and calculate the compound's inhibitory rate when the inhibition rate reaches 50%. The concentration is the IC 50 value.
  • 0.2 mL of blood was collected from the orbit at 0.5h, 1.0h, 2.0h, 4.0h, 8.0h, and 24.0h after administration, and on days 7 and 14, before administration and at 0.5h and 1.0h after administration.
  • 2.0h, 4.0h, 8.0h, 24.0h collect 0.2mL of blood from the orbit, place it in an EDTA-K2 anticoagulant test tube, centrifuge at 10000rpm for 1min (4°C), separate the plasma within 1h, and store it at -20°C for testing.
  • the process from blood collection to centrifugation is operated under ice bath conditions. Eat 2 hours after administration.
  • the DSC spectrum shows: the endothermic peak peak is 256.71°C.
  • the TGA spectrum shows a weight loss of 0.59% between 30°C and 100°C.
  • DVS testing shows that under normal storage conditions (i.e. room temperature, 60% RH), the moisture absorption weight gain of the sample is approximately 0.12%; under accelerated experimental conditions (i.e. 70% RH), the moisture absorption weight gain is approximately 0.15%; under extreme conditions (i.e. 90% RH), the moisture absorption weight gain is about 0.24%. And the crystal form did not change after retesting after DVS testing.
  • the DSC spectrum shows: the endothermic peak peak is 256.45°C.
  • the TGA spectrum shows that the compound loses 1.32% weight at 40°C-190°C.
  • DVS experimental data shows that under normal storage conditions (i.e. 25°C, 60% RH), the moisture absorption weight gain of the sample is approximately 0.242%; under accelerated test conditions (i.e. 70% RH), the moisture absorption weight gain is approximately 0.298%; Under extreme conditions (90% RH), the moisture absorption weight gain is approximately 0.418%.
  • the XRD pattern showed that the crystal form did not change before and after DVS detection.
  • the DSC spectrum shows endothermic peaks at 104.97°C, 128.14°C, 205.60°C, 231.49°C, and 254.86°C, and exothermic peaks at 184.66°C.
  • the TGA spectrum shows a weight loss of 0.86% at 30-100°C.

Abstract

本公开涉及一种三嗪二酮类衍生物的晶型及制备方法。具体而言，本公开涉及(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的不同晶型及其制备方法，本公开提供的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

Description

一种三嗪二酮类衍生物的晶型及制备方法 技术领域
本公开属于制药领域，涉及一种三嗪二酮类衍生物的晶型，具体的，涉及(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型及其制备方法。
背景技术
肥厚型心肌病(HCM)是一种与基因突变相关的显性遗传性心肌疾病。全球发病率约为0.2％，是导致35岁以下年轻人猝死的最重要原因(Tuohy,CV.et al.,Eur J Heart Fail,22,2020,228-240)。临床上表现出来的特征为左室壁呈不对称性肥厚，常侵及室间隔，心室内腔变小，左心室血液充盈受阻，心室舒张期顺应性下降。根据左心室流出道有无梗阻分为梗阻性及非梗阻性肥厚型心肌病。现临床上对于肥厚型心肌病的治疗多采用β-阻断剂和钙离子通道阻断剂来降低心脏收缩，缓解症状。但这些治疗都是治标不治本。HCM进展到晚期只能进行心脏移植(Ramaraj,R.Cardiol Rev,16,2008,172-180)。因而找到一种针对HCM发病根源的治疗方法非常迫切。
现有研究发现70％的HCM病人都是由于肌节蛋白基因突变导致的。其中5-7％的病人中发现多个位点突变。现已确定约70多个致病突变，但这些突变大多都具有家族特异性，仅有少数几个热点被确定，例如MYH7R403Q和R453C突变(Frey,N.et al.,Nat Rev Cardiol,9,2011,91-100；Sabater-Molina,M.et al.,Clin Genet,93,2018,3-14)。针对基因突变致病机率的研究发现MYH7基因突变病人约占30％。相比较于其他肌节蛋白基因，MYH7会导致疾病早发以及更严重的心肌肥大。肌球蛋白是肌原纤维粗肌丝的组成单位，在肌肉运动中起重要作用。其分子形状如豆芽状，由两条重链和多条轻链构成。肌球蛋白头部与肌动蛋白结合形成横桥，使肌球蛋白的ATP酶活性大大提高，催化ATP水解反应，产生能量促使横桥滑动，进行肌肉收缩。研究结果表明MYH7基因突变会导致肌球蛋白ATP酶活性升高，肌球蛋白super-relaxed state(SRX)比例降低，肌球蛋白和肌动蛋白间的横桥增加，从导致心脏收缩功能异常(Green,EM.et al.,Science,351,2016,617-621；Sommese,RF.et al.,Proc Natl Acad Sci U S A,110,2013,12607-12612)。因此肌球蛋白是治疗肥厚型心肌病的重要靶点。
申请号为WO2022105852的申请中提供了一系列三嗪二酮类衍生物并进行了结构表征，其中包括(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。另外，该申请还对(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮进行了生物学评价，结果显示化合物对肌球蛋白ATPase酶具有很好的抑制作用。
药用活性成分的晶型结构往往影响到药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细， 过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好物化稳定性的晶型。
发明内容
本公开提供了一种肌球蛋白抑制剂(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型及其制备方法和应用。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶体形式。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.2、10.9、18.6、20.1、22.0、26.9处有特征峰；可选地，在9.2、10.9、13.3、16.9、18.6、19.2、20.1、22.0、26.9、35.6处有特征峰；可选地，在9.2、10.9、13.3、16.9、18.6、19.2、20.1、20.6、22.0、26.9、28.0、35.6处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.2、10.9、18.5、20.1、22.0、26.9处有特征峰；可选地，在9.2、10.9、13.3、16.8、18.5、19.1、20.1、22.0、26.9、35.5处有特征峰；可选地，在9.2、10.9、13.3、16.8、18.5、19.1、20.1、20.6、22.0、26.9、27.9、35.5处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在11.1、15.9、18.8、20.4、22.2、26.8处有特征峰；可选地，在6.6、9.5、11.1、15.9、18.8、20.4、21.0、22.2、26.8处有特征峰；可选地，在6.6、9.5、11.1、13.3、14.0、15.9、18.8、19.0、19.8、20.4、21.0、22.2、26.8、28.0处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.3、14.4、16.8、17.8、19.3、22.3、23.1处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.8、8.7、9.7、13.5、14.0、22.9处有特征峰；可选地，在7.8、8.7、9.7、13.5、14.0、16.7、19.6、20.2、22.9处有特征峰；可选地，在7.8、8.7、9.7、13.5、14.0、15.5、16.7、17.5、19.6、20.2、22.9、23.9处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.9、9.3、14.2、17.1、18.0、25.0处有特征峰；可选地，在6.9、9.3、13.5、14.2、17.1、18.0、22.4、23.2、25.0处有特征峰；可选地，在6.9、9.3、13.5、14.2、16.1、17.1、18.0、21.1、22.4、23.2、23.8、25.0处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的的晶型，其中，所述2θ角度的误差 范围为±0.2。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮A晶型的制备方法，选自如下任一方法，
方法一：
(a)将化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂(1)混合，搅拌溶解或加热溶解，溶剂(1)选自7％水/乙醇、四氢呋喃、10％水/异丙醇、10％水/丙酮、甲醇、乙醇、10％水/甲醇中的至少一种，
(b)析晶；
或，方法二：
(a)将化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂(2)混合，搅拌溶解或加热溶解，溶剂(2)选自10％水/丙酮，二氯甲烷
(b)加入溶剂(3)，析晶，溶剂(3)选自水、甲醇、乙醇中的至少一种；
或，方法三：
(a)将化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂(4)混合，溶剂(4)选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮、正庚烷、环己烷、1，4-二氧六环、10％水/甲醇、7％水/乙醇中的至少一种，
(b)打浆，析晶。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮B晶型的制备方法，选自如下任一方法，
方法一：
(a)将化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂(5)混合，搅拌溶解或加热溶解，溶剂(5)选自乙醇，
(b)析晶；
或，方法二：
(a)将化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂(6)混合，搅拌溶解或加热溶解，溶剂(6)选自二氯甲烷，
(b)加入溶剂(7)，析晶，溶剂(7)选自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲基异丁基酮中的至少一种。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮C晶型的制备方法，所述包括：
(a)将化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂(9)混合，搅拌溶解或加热溶解，溶剂(9)选自二氯甲烷，
(b)加入溶剂(10)，析晶，溶剂(10)选自乙酸异丙酯。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮D晶型的制备方法，所述包括：
(a)将化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂(11)混合，溶剂(11)选自二氯甲烷，
(b)加入溶剂(12)打浆，析晶，溶剂(12)选自甲基叔丁基醚。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮E晶型的制备方法，所述包括：
(a)将化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂(13)混合，溶剂(13)选自二氯甲烷，
(b)加入溶剂(14)打浆，析晶，溶剂(14)选自正庚烷。
在某些实施方案中，本公开所述的晶型的制备方法还包括过滤、洗涤或干燥步骤中的一步或多步。
本公开还提供了由前述(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型制备得到的药物组合物。
本公开还提供了一种药物组合物，含前述(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型，和任选自药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的晶型或其混合物，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备治疗与肌球蛋白调节有关的疾病或病症的药物中的用途。
本公开还提供了(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的晶型或其混合物，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自射血分数保留的舒张性心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛、限制型心肌病、舒张功能障碍、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、瓣膜疾病、正常射血分数心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心衰(HFmREF)、主动脉瓣狭窄、炎性心肌病、勒夫勒心内膜炎、心肌心内膜纤维化、浸润性心肌病、血色素沉着症、法布瑞氏症、糖原贮积病、先天性心脏病、法洛四联症、左心室肥厚、难治性心绞痛和恰加斯病；可选地，选自缺血性心脏病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、炎性心肌病、浸润性心肌病、先天性心脏病和左心室肥厚；可选地，所述疾病或病症为肥厚型心肌病(HCM)。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开所述的“结晶析出”或“析晶”包括但不限于搅拌结晶、打浆结晶、冷却结晶和挥发结晶。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述的“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
附图说明
图1为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮无定形XRD谱图。
图2为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮A晶型XRD谱图。
图3为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮B晶型XRD谱图。
图4为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮C晶型XRD谱图。
图5为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮D晶型XRD谱图。
图6为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮E晶型XRD谱图。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开的范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例中的化合物含有两个或更多个手性中心时，这些化合物的相对立体化学是通过NMR研究和/或X-射线衍射鉴定的。在这些情况中，使用前缀“rel”、随后使用R/S命名法鉴定这些化合物，此时的R/S仅提供相对立体化学信息(例如反式或顺式)，不表示绝对立体化学。
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8型X射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，射线：单色Cu-Kα射线扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2θ范围)：5～50°(或3-48°)。
。
DSC为差示扫描量热：测定采用METTLER TOLEDO DSC 3+示差扫描量热仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱(多为25-300℃)，氮气吹扫速度50mL/min。
TGA为热重分析：检测采用METTLER TOLEDO TGA 2型热重分析仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱(多为25-300℃)，氮气吹扫速度50mL/min。
DVS为动态水分吸附：检测采用SMS DVS Advantage，在25℃，湿度变化为50％-95％-0％-95％-50％，步进为10％(最后一步为5％)(湿度具体范围以相应图谱为准，此处所列为大多使用方法)，判断标准为dm/dt不大于0.002％。
实施例1.
制备(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(参照申请号为WO2022105852的申请中实施例16的制备方法)
第一步
4-异氰氧基四氢-2H-吡喃1b
15℃下，向二(三氯甲基)碳酸酯(11.9g，40.0mmol，上海泰坦科技股份有限公司)的无水二氯甲烷(30mL)中，缓慢滴加四氢-2H-吡喃-4-胺1a(10.0g，100.0mmol，上海韶远科技股份有限公司)和N,N-二异丙基乙胺(28.4g，220.0mmol，上海泰坦科技股份有限公司)的无水二氯甲烷(120mL)溶液。室温反应2小时。反应液减压浓缩，得到标题产物1b粗品。粗品无需纯化直接用于下一步。
第二步
6-(1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮1d
-10℃下，向化合物1c(10.5g，95.2mmol)和化合物1b粗品的无水N,N-二甲基乙酰胺(120mL)溶液中，缓慢滴加1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(15.2g，100.0mmol，上海韶远科技股份有限公司)。反应在0℃下搅拌1小时。随后，反应在0℃下，加入羰基二咪唑(23.2g， 142.8mmol，上海毕得科技有限公司)和1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(21.7g，142.8mmol，上海韶远科技股份有限公司)。反应在60℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入二氯甲烷，搅拌，过滤，收集滤饼，减压干燥，得到标题产物1d(16.6g，两步产率：63.4％)。MS m/z(ESI):264.1[M+1]。
第三步
(R)-N-((S)-1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1f
将(R)-N-(2-氟-5-甲基苯甲亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1e(6.90g，28.59mmol，采用专利申请“WO2020092208A1”说明书中第56页中间体3B公开的方法制备而得)溶于二氯甲烷中(100mL)，氮气置换三次。反应冷却到-60℃，滴加3M甲基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(19.1mL，57.18mmol)。氮气保护下，反应在室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(100mL)，分出有机相。水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Boston Phlex C18 150*30mm,5μm，洗脱体系：水(10mmol碳酸氢铵)、乙腈，20-95％乙腈，20分钟梯度洗脱，流速：30mL/min)，得到标题产物1f(5.60g，产率：76.1％)。MS m/z(ESI):258.0[M+1]。
第四步
(S)-1-(2-氟-5-甲基苯基)乙胺盐酸盐1g
将化合物1f(670mg，2.60mmol)溶于乙醇中(10mL)，冷却到0℃，滴加氯化亚砜(620mg，5.21mmol)。反应在室温搅拌1小时。减压浓缩，得到标题产物1g粗品(493mg，产率：99.9％)。粗品无需纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI):153.9[M+1]。
第五步
(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮1
将化合物1d(425mg，1.61mmol)和化合物1g(297mg，1.94mmo)溶于1,4-二氧六环(10mL)，120℃反应搅拌16小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Boston Phlex C18 150*30mm,5μm，洗脱体系：水(10mmol碳酸氢铵)、乙腈，20-95％乙腈，20分钟梯度洗脱，流速：30mL/min)，得到产物1(310mg，产率：55.1％)。MS m/z(ESI):349.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50(brs,1H),7.28-7.05(m,4H),5.22(m,1H),4.64(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.33-3.27(m,2H),2.54-2.42(m,2H),2.28(s,3H),1.45-1.39(m,5H)。
实施例2.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮无定形的制备
将实施例1中用高效液相色谱纯化得到的物质进行冻干，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的无定形。以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图中，在3-48°范围内无特征峰，XRD谱图如图1。
实施例3.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮对肌球蛋白ATP酶活性的抑制效应
以下方法用来测定化合物对肌球蛋白ATP酶活性的抑制效应，实验方法简述如下：
1、实验材料及仪器
a.心肌肌动蛋白(Cytoskeleton，AD99)
b.肌球蛋白马达蛋白S1片段(Myosin Motor Protein S1 Fragment)(Cytoskeleton，CS-MYS03)
c.ATP(Sigma，A7699-1G)
d.UltraPureTM 1M Tris-HCl缓冲液,pH 7.5(Thermo，15567027)
e.CytoPhosTM磷酸盐检测生物试剂盒(Cytoskeleton，BK054)
f.氯化镁溶液(Sigma，68475-100ML-F)
g.氯化钾溶液(Sigma，60142-100ML-F)
h.EGTA(Sigma，E3889-100G)
i.96孔板(Corning，3697)
j.U型底96孔板(Corning，3795)
k.酶标仪(BMG，PHERAstar)
l.恒温培养箱(上海博迅，SPX-100B-Z)
2、实验步骤
心肌肌动蛋白1.61μM，肌球蛋白马达蛋白S1片段0.07μM与不同浓度的小分子化合物(首浓度100μM，3倍梯度稀释9个浓度)混合，37℃孵育1小时。再加入ATP 120μM，37℃孵育2小时。最后每孔加入CytoPhosTM磷酸盐检测生物试剂盒中的检测溶液(70μL/孔)，室温孵育10min。用酶标仪读取650nM波长的OD值，根据标准曲线计算Pi的量，数据使用GraphPad软件处理，根据化合物各浓度与相应的抑制率绘出抑制曲线，并计算抑制率达到50％时化合物的浓度即IC50值。
结论：(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮对肌球蛋白ATP酶的抑制活性的IC50为1.06μM，对肌球蛋白ATP酶具有很好的抑制作用。
实施例4.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮对SD大鼠灌胃重复给药14天的毒代动力学评价
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了SD大鼠灌胃给予待测化合物后不同时刻血浆和给药溶液中的药物原形的浓度。研究(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮在SD大鼠体内的毒代动力学行为，评价其毒代动力学特征。
2、实验方案
2.1试验药品
(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮、化合物MYK-461(WO2014205223A1的实施例1)。
2.2实验动物
SD大鼠24只，雌雄各半，平均分为6组，每组4只，每组雌雄各半，由维通利华实验动物有限公司提供。
2.3药物配制
称取一定量(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入15％PEG400和85％(10％TPGS+1％HPMC K100LV)配置成淡黄色均匀混悬溶液。
称取一定量化合物MYK-461，加入0.5％MC配置成无色澄明溶液。
2.4给药
灌胃给药，(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的给药剂量分别为5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg，给药体积分别均为10mL/kg。化合物MYK-461的给药剂量分别为0.5mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg，给药体积分别均为10mL/kg。
3、操作
第1天于给药后0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、24.0h由眼眶采血0.2mL，第7天和第14天于给药前和给药后0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、24.0h由眼眶采血0.2mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1min(4℃)，1h内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后2h进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后SD大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的SD大鼠血浆20μL，加入50μL内标溶液((S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的内标：维拉帕米100ng/mL；化合物MYK-461的内标：喜树碱100ng/mL)，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(3700转/分钟)，血浆样品取上清液1μL进行LC/MS/MS分析。
4、毒代动力学参数结果
表1化合物在SD大鼠体内的毒代动力学参数

结论：(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮对SD大鼠灌胃重复给药14天后在SD大鼠体内的蓄积不明显，而化合物MYK-461在SD大鼠体内蓄积严重，增加了用药风险。显然，(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮较化合物MYK-461具有明显的毒代动力学优势。
实施例5.化合物A晶型的制备
称取300mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入6mL 7％水/乙醇，80℃加热溶清，冷却至室温后搅拌过夜，过滤后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为A晶型，X-射线粉末衍射数据如表2所示，X-射线粉末衍射谱图如图2所示。
DSC谱图显示：吸热峰峰值256.71℃。TGA谱图显示30℃-100℃失重0.59％。
DVS检测显示在正常存储条件下(即室温、60％RH)，该样品吸湿增重约为0.12％；在加速实验条件(即70％RH)，吸湿增重约为0.15％；在极端条件下(即90％RH)，吸湿增重约为0.24％。且DVS检测后复测晶型未转变。
表2化合物A晶型峰位置

实施例6.化合物A晶型的制备
将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮加入溶剂打浆，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测确定结晶形式，如表3所示。
表3打浆析晶制备A晶型
实施例7.化合物A晶型的制备
将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮加入溶剂打浆，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测确定结晶形式，如表4所示。
表4打浆析晶制备A晶型
实施例8.化合物A晶型的制备
称取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.1mL四氢呋喃搅拌溶清，挥发析晶得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例9.化合物A晶型的制备
称取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL 10％水/异丙醇搅拌溶清，挥发析晶得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例10.化合物A晶型的制备
称取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL 10％水/丙酮搅拌溶清，挥发析晶得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例11.化合物A晶型的制备
称取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL甲醇，50℃搅拌溶清，冷却析晶得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例12.化合物A晶型的制备
称取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL乙醇，50℃搅拌溶清，冷却析晶得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例13.化合物A晶型的制备
称取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL 10％水/甲醇，50℃搅拌溶清，冷却析晶得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例14.化合物A晶型的制备
称取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL 7％水/乙醇，50℃搅拌溶清，冷却析晶得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例15.化合物A晶型的制备
称取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室温搅拌溶清，加入0.35mL甲醇搅拌，室温打浆3天，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例16.化合物A晶型的制备
称取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室温搅拌溶清，加入0.35mL乙醇搅拌，室温打浆3天，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例17.化合物A晶型的制备
称取1g(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入30mL 10％水/丙酮，50℃搅拌溶清，加入30mL水搅拌，50℃搅拌5小时，降至25℃并搅拌过夜，过滤后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例18.化合物B晶型的制备
将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二 酮5g溶于250mL无水乙醇中，升温至回流，固体溶清。停止加热并静置，过滤并收集滤饼，干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型B，X-射线粉末衍射数据如表5所示，X-射线粉末衍射谱图如图3所示。
DSC谱图显示：吸热峰峰值256.45℃。TGA谱图显示：40℃-190℃化合物失重1.32％。DVS实验数据显示，在正常储存条件下(即25℃，60％RH)，该样品吸湿增重约为0.242％；在加速试验条件(即70％RH)，吸湿增重约为0.298％；在极端条件下(90％RH)，吸湿增重约为0.418％。XRD图谱显示，DVS检测前后晶型未发生改变。
表5化合物B晶型峰位置
实施例19.化合物B晶型的制备
称取30mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.3mL二氯甲烷室温搅拌溶清，加入2.1mL乙酸乙酯搅拌，室温搅拌2天，过滤后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例20.化合物B晶型的制备
称取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室温搅拌溶清，加入0.35mL丙酮搅拌，室温打浆3天，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例21.化合物B晶型的制备
称取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室温搅拌溶清，加入0.35mL乙酸乙酯搅拌，室温打浆3天，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例22.化合物B晶型的制备
称取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室温搅拌溶清，加入0.35mL乙腈搅拌，室温打浆3天，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例23.化合物B晶型的制备
称取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室温搅拌溶清，加入0.35mL甲基异丁基酮搅拌，室温打浆3天，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例24.化合物C晶型的制备
称取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室温搅拌溶清，加入0.35mL乙酸异丙酯搅拌析晶，室温打浆3天，离心后固体真空干燥，得到标题产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为C晶型，XRD谱图如图4，其特征峰位置如表6所示。DSC谱图显示吸热峰峰值86.45℃、255.56℃，放热峰峰值194.44℃。TGA谱图显示30-140℃失重5.17％。
表6化合物C晶型峰位置

实施例25.化合物D晶型的制备
称取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室温搅拌溶清，加入0.35mL甲基叔丁基醚搅拌析晶，室温打浆3天，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为D晶型，XRD谱图如图4，其特征峰位置如表7所示。DSC谱图显示吸热峰峰值96.46℃、256.21℃，放热峰峰值160.48℃。TGA谱图显示30-140℃失重9.49％。
表7化合物D晶型峰位置
实施例26.化合物E晶型的制备
称取30mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.15mL二氯甲烷室温搅拌溶清，加入3.15mL正庚烷搅拌析晶，室温打浆2天，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为E晶型，XRD谱图如图5，其特征峰位置如表8所示。DSC谱图显示吸热峰峰值104.97℃、128.14℃、205.60℃、231.49℃、254.86℃，放热峰峰值184.66℃。TGA谱图显示30-100℃失重0.86％。
表8化合物E晶型峰位置
实验例1.化合物A晶型的影响因素稳定性研究
将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮A晶型敞口平摊放置，考察在高温(40℃、60℃)、光照、高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表9化合物A晶型影响因素稳定性

结论：影响因素实验表明：在光照、高温(40℃、60℃)、高湿(75％RH、92.5％RH)条件下30天，游离态A晶型的物理和化学稳定性均良好。
实验例2.化合物A晶型的长期/加速稳定性研究
将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮A晶型在长期(25℃、60％RH)、加速(40℃、75％RH)条件下进行6个月的长期加速稳定性考察。
表10化合物A晶型长期加速稳定性
结论：长期加速实验表明：在25℃、60％RH和40℃、75％RH条件下6个月，游离态A晶型的物理化学稳定性均良好。
实验例3.化合物B晶型影响因素实验
将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮B晶型敞口平摊放置，考察在高温(40℃、60℃)、光照、高湿(RH 75％、RH 90％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表11化合物B晶型影响因素稳定性
结论：影响因素实验表明：在光照、高温(40℃、60℃)、高湿(75％RH、92.5％RH)条件下30天，游离态B晶型的物理化学稳定性均良好。
实验例4.化合物B晶型长期/加速稳定性实验
将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮B晶型在长期(25℃、60％RH)、加速(40℃、75％RH)条件下进行6个月的长期加速稳定性考察。
表12化合物B晶型长期加速稳定性实验结果
结论：长期加速实验表明：在25℃、60％RH和40℃、75％RH条件下6个月，游离态B晶型的物理化学稳定性均良好。

Claims (11)

  1. 一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.2、10.9、18.6、20.1、22.0和26.9处有特征峰；优选在9.2、10.9、13.3、16.9、18.6、19.2、20.1、22.0、26.9、35.6处有特征峰；更优选在9.2、10.9、13.3、16.9、18.6、19.2、20.1、20.6、22.0、26.9、28.0和35.6处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
  2. 一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在11.1、15.9、18.8、20.4、22.2和26.8处有特征峰；优选在6.6、9.5、11.1、15.9、18.8、20.4、21.0、22.2、24.6和26.8处有特征峰；更优选在6.6、9.5、11.1、13.3、14.0、15.9、18.8、19.0、19.8、20.4、21.0、22.2、26.8和28.0处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
  3. 一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.3、14.4、16.8、17.8、19.3、22.3和23.1处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
  4. 一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.8、8.7、9.7、13.5、14.0和22.9有特征峰；优选在7.8、8.7、9.7、13.5、14.0、16.7、19.6、20.2和22.9处有特征峰；更优选在7.8、8.7、9.7、13.5、14.0、15.5、16.7、17.5、19.6、20.2、22.9和23.9处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
  5. 一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.9、9.3、14.2、17.1、18.0和25.0有特征峰；优选在6.9、9.3、13.5、14.2、17.1、18.0、22.4、23.2和25.0处有特征峰；更优选在6.9、9.3、13.5、14.2、16.1、17.1、18.0、21.1、22.4、23.2、23.8和25.0处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
  6. 一种根据权利要求1-5任一项所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨 基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.2。
  7. 制备权利要求1-6任一项所述的A、B、C、D或E晶型的制备方法，选自如下任一方法，
    方法一：
    (a)将化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，
    (b)析晶；
    或，方法二：
    (a)将化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，
    (b)加入第二溶剂，析晶；
    或，方法三：
    (a)将化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂混合，
    (b)搅拌打浆，析晶。
  8. 一种药物组合物，其包含如下组分：
    i)根据权利要求1-6任一项所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型；和
    ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
  9. 一种制备药物组合物的方法，包括下述步骤：将根据权利要求1-6任一项所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
  10. 根据权利要求1-6所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型、或根据权利要求8所述的组合物在制备治疗与肌球蛋白调节有关的疾病或病症的药物中的用途。
  11. 根据权利要求1-6所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型、或根据权利要求8所述的组合物在制备治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自射血分数保留的舒张性心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛、限制型心肌病、舒张功能障碍、 肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、瓣膜疾病、正常射血分数心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心衰(HFmREF)、主动脉瓣狭窄、炎性心肌病、勒夫勒心内膜炎、心肌心内膜纤维化、浸润性心肌病、血色素沉着症、法布瑞氏症、糖原贮积病、先天性心脏病、法洛四联症、左心室肥厚、难治性心绞痛和恰加斯病；可选地，选自缺血性心脏病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、炎性心肌病、浸润性心肌病、先天性心脏病和左心室肥厚；可选地，所述疾病或病症为肥厚型心肌病(HCM)。
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