KR20130025857A - 2-［［［2-［(히드록시아세틸)아미노］-4-피리디닐］메틸］티오］-ｎ-［4-(트리플루오로메톡시)페닐］-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법 - Google Patents

2-［［［2-［(히드록시아세틸)아미노］-4-피리디닐］메틸］티오］-ｎ-［4-(트리플루오로메톡시)페닐］-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20130025857A
KR20130025857A KR1020127003670A KR20127003670A KR20130025857A KR 20130025857 A KR20130025857 A KR 20130025857A KR 1020127003670 A KR1020127003670 A KR 1020127003670A KR 20127003670 A KR20127003670 A KR 20127003670A KR 20130025857 A KR20130025857 A KR 20130025857A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxyacetyl
thio
pyridinyl
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020127003670A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101710740B1 (ko
Inventor
마사시 니와
히로시 데구치
Original Assignee
산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Publication of KR20130025857A publication Critical patent/KR20130025857A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101710740B1 publication Critical patent/KR101710740B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드(화합물 A)의 개발 과정에서, 1) 화합물 A 또는 이의 염은 재결정화가 곤란하고, 염의 종류에 따라, 보존 안정성이 크게 상이하며, 보존 안정성이 우수한 화합물 A의 염을 얻는 것이 매우 곤란하다는 것, 2) 화합물 A의 결정화 과정에서, 결정 다형의 제어가 매우 곤란하다는 것, 및 3) 화합물 A(프리체)는 반복적으로 경구 투여될 경우 위에 광질 침착을 일으키는 것 등의 복합적 문제가 존재한다. 이들 문제를 해결하기 위해서, 염의 종류에 주목하여 검토한 결과, 1) 화합물 A의 벤젠술폰산염은 1주일 예비 안정성 시험(가혹 시험)에서 빛, 습도 및 다른 요인에 의하여 분해되지 않고, 보존 안정성에 문제가 없다는 것, 2) 화합물 A의 벤젠술폰산염의 2종류의 결정형을 선택적으로 제조하는 방법, 및 3) 4주일간의 반복 경구 투여후에도 위에 광질 침착이 관찰되지 않는다는 것을 발견하였다.

Description

2-［［［2-［(히드록시아세틸)아미노］-4-피리디닐］메틸］티오］-Ｎ-［4-(트리플루오로메톡시)페닐］-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법{2-[[[2-[(HYDROXYACETYL)AMINO]-4-PYRIDINYL]METHYL]THIO]-N-[4-(TRIFLUOROMETHOXY)PHENYL]-3-PYRIDINECARBOXAMIDE BENZENESULFONATE, CRYSTAL OF SAME, CRYSTAL POLYMORPH THEREOF, AND METHODS FOR PRODUCTION THEREOF}
본 발명은, 안전성이 높고, 보존 안정성이 우수하며, 의약으로서 유용한 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정 및 이의 결정 다형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 함유하는 의약에 관한 것이다.
통상, 의약품에는, 질환에 대한 치료 효과 이외에, 안전성, 품질, 안정한 공급성이 요구된다. 따라서, 의약품의 활성 성분이 되는 화합물에는, 부작용이 적은 것, 여러 가지 조건(빛, 온도, 습도 등)에서 화합물의 보존 안정성이 우수한 것, 의약품의 제조 단계에서 공정 제어가 용이한 것(취급이 용이한 것) 등이 요구되고, 이들 요건이 모두 충족될 때에만 화합물은 의약품이 될 수 있다.
한편, 미국 특허 공보 제2007/0149574호(특허문헌 1)에는, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드가 VEGF 유발 HUVEC 증식 반응 평가계를 이용한 시험계에서 세포 증식 저해 작용을 나타내는 것, 마우스 담암(擔癌) 모델을 이용한 시험계에서 종양 증식 억제 작용을 나타내는 것, 래트 아쥬반트 관절염 모델을 이용한 시험계에서 발 부종 억제 작용을 나타내는 것, 래트 맥락막 혈관 신생 모델을 이용한 시험계에서 맥락막 혈관 신생 저해 작용을 나타내는 것, 및, 이들 약리 작용으로부터 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드가 의약으로서 유용하며, 특히 암, 관절 류머티즘, 가령(加齡) 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종과 같은 질환의 예방 또는 치료 제제로서 기대되는 것이 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 1에는, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 성상(性狀)으로서, 엷은 황색 고체인 것이 기재되어 있다.
그러나, 특허문헌 1에는, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법에 관한 구체적인 기재가 없고, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드가 반복적으로 경구 투여될 경우 위에 광질(mineral) 침착을 일으킨다는 문제의 기재도 시사도 없다.
인용문헌 리스트
특허문헌
특허문헌 1: 미국 특허 공보 제2007/0149574호
기술적 과제
본 발명자들은, 의약으로서 유용한 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드(이하, "화합물 A"라고도 함)의 개발 과정에서, 1) 화합물 A 또는 이의 염은 재결정화가 곤란하며, 염의 종류에 따라 보존 안정성이 크게 상이하고, 보존 안정성이 우수한 화합물 A의 염을 얻는 것이 매우 곤란하다는 것, 2) 화합물 A 또는 이의 염의 결정화 과정에서, 결정 다형의 제어가 매우 곤란하다는 것, 및, 3) 화합물 A(유리체)는 반복적으로 경구 투여될 경우 위에 광질 침착을 일으키는 것 등의 복합적 과제가 존재하는 것을 발견하였다.
과제의 해결
상기에 비추어, 본 발명자들은 상기 1)～3)의 모든 과제를 해결하기 위해서 화합물 A에서의 염의 종류에 주목하여 예의 검토하였다.
그 결과, 본 발명자들은 화합물 A가 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 염을 형성함을 발견하였다. 화합물 A의 이들 염에 대해서 보존 안정성을 검토하기 위해서, 1주일간 예비 안정성 시험(가혹 시험)을 실시하였다. 그 결과, 화합물 A의 메탄술폰산염은 빛에 의해 분해되고, p-톨루엔술폰산은 습도에 의해 분해되어, 약 1%～약 8%의 순도 저하(분해)를 야기하여, 이들 염은 보존 안정성에 있어 큰 문제가 있다는 것이 판명되었다. 한편, 화합물 A의 벤젠술폰산염은, 유사한 시험에서, 빛, 습도 및 그 밖의 요인에 의한 순도 저하(분해)를 보이지 않아, 보존 안정성이 매우 높은 것이 판명되었다.
또한, 본 발명자들은 화합물 A의 벤젠술폰산염의 결정 다형의 존재에 주목하여, 화합물 A의 벤젠술폰산염에는 적어도 2종류의 결정형이 존재하는 것, 및 이들 2종류의 결정형을 선택적으로 제조하는 방법을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은 화합물 A의 래트 1주일 반복 경구 투여 독성 시험(30 ㎎/㎏)에서는 위에 광질 침착이 관찰된 것에 반하여, 화합물 A의 벤젠술폰산염의 래트 4주일 반복 경구 투여 독성 시험(30 ㎎/㎏)에서는 위에 광질 침착이 관찰되지 않는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명은 이하와 같다.
본 발명은 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염이다.
본 발명은 또한, 벤젠술폰산을 함유하는 유기 용매 용액에 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드를 첨가하는 단계를 포함하는, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드를 함유하는 유기 용매 용액에 벤젠술폰산 및 이의 수화물 중 적어도 어느 하나를 첨가하는 단계를 포함하는, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 제조 방법을 제공한다.
여기서, 유기 용매는 비프로톤성 극성 용매 또는 환상 에테르인 것이 바람직하다. 또한, 비프로톤성 극성 용매로서는 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드가 더 바람직하고, 환상 에테르로서는 테트라히드로푸란이 더 바람직하다.
본 발명은 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 결정이다.
본 발명은 또한, 분말 X선 회절 패턴의 d값으로서 4.4Å, 3.8Å 및 2.3Å에서 특징적인 피크를 갖는 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 α형 결정을 제공한다.
본 발명은 또한, 벤젠술폰산을 함유하는 양용매(good solvent) 용액에 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드를 첨가하는 단계 및 이후 상기 반응 용액에 빈용매(poor solvent)를 첨가하는 단계를 포함하는 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 α형 결정의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드를 함유하는 양용매 용액에 벤젠술폰산 및 이의 수화물 중 적어도 어느 하나를 첨가하는 단계 및 이후 상기 반응 용액에 빈용매를 첨가하는 단계를 포함하는 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 α형 결정의 제조 방법을 제공한다.
여기서, 양용매는 바람직하게는 비프로톤성 극성 용매, 더 바람직하게는 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
여기서, 빈용매는 바람직하게는 실온에서 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염을 실질적으로 용해하지 않는 용매이고, 더 바람직하게는 물, 저급 알킬 알콜, 저급 알킬 케톤 또는 저급 알킬카르복실산 에스테르이며, 상기 용매는 더욱 바람직하게는 물, 에탄올, 아세톤 또는 아세트산에틸이고, 특히 바람직하게는 에탄올이다.
본 발명은 또한, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염을 함유하는 양용매 용액에 빈용매를 첨가하는 단계를 포함하는 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 α형 결정의 제조 방법을 제공한다.
여기서, 양용매는 바람직하게는 비프로톤성 극성 용매이고, 더 바람직하게는 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
여기서, 빈용매는 바람직하게는 실온에서 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염을 실질적으로 용해하지 않는 용매이고, 더 바람직하게는 물, 저급 알킬 알콜, 저급 알킬 케톤 또는 저급 알킬카르복실산 에스테르이며, 상기 용매는 특히 바람직하게는 물, 에탄올, 아세톤 또는 아세트산에틸이다.
본 발명은 또한, 가온한 저급 알콜에 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염을 첨가하여 용해하는 단계 및 이후 저급 알콜 용액을 냉각시키는 단계를 포함하는 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 α형 결정의 제조 방법을 제공한다.
여기서, 저급 알콜은 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다.
본 발명은 또한, 분말 X선 회절 패턴의 d값으로서 8.1Å, 6.8Å, 4.1Å 및 4.0Å에서 특징적인 피크를 갖는 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 β형 결정을 제공한다.
본 발명은 또한, 벤젠술폰산을 함유하는 환상 에테르 용액에 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드를 첨가하는 단계를 포함하는 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 β형 결정의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드를 함유하는 환상 에테르 용액에 벤젠술폰산 및 이의 수화물 중 적어도 어느 하나를 첨가하는 단계를 포함하는 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 β형 결정의 제조 방법을 제공한다.
여기서, 환상 에테르는 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
본 발명은, 전술한 임의의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 및 이의 소위 α형 결정 및 이의 소위 β형 결정으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 활성 성분으로서 함유하는 의약을 제공한다.
본 발명은 또한, 전술한 임의의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 소위 α형 결정 및 이의 소위 β형 결정으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 활성 성분으로서 함유하는 경구 또는 비경구 제제를 제공한다.
발명의 유리한 효과
본 발명은, 안전성이 높고, 보존 안정성이 우수하며, 의약으로서 유용한 화합물 A의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 화합물 A의 벤젠술폰산염, 이의 결정 및 이의 결정 다형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 함유하는 의약을 제공한다.
본 발명에서, "2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드"(화합물 A)는 하기 화학 구조식 1로 표시되는 화합물을 의미한다:
Figure pct00001
화합물 A는 미국 특허 출원 공개 2007/0149574호 명세서에 기재된 제조 방법에 따라 제조될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, "화합물 A의 벤젠술폰산염"은 상기 화학 구조식 1 및 벤젠술폰산으로 형성되는 화합물을 의미한다. 화합물 A 및 벤젠술폰산의 구성비는 바람직하게는 1:1 또는 1:2, 특히 바람직하게는 1:1이다. 또한, 화합물 A 및 벤젠술폰산의 구성비가 1:1일 경우, "화합물 A의 벤젠술폰산염"은 이하의 화학 구조식 2로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다.
Figure pct00002
(1) 화합물 A의 벤젠술폰산염의 제조 방법
화합물 A의 벤젠술폰산염은 하기 (1a) 또는 (1b)
(1a) 벤젠술폰산을 함유하는 유기 용매 용액에 화합물 A를 첨가하는 것, 또는
(1b) 화합물 A를 함유하는 유기 용매 용액에 벤젠술폰산 및 이의 수화물 중 적어도 어느 하나를 첨가하는 것
에 의해 제조될 수 있다.
(1a) 또는 (1b)를 실시할 때의 온도는 염 형성이 진행되는 온도라면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 빙냉 하에 또는 실온에서, 더 바람직하게는 15～30℃에서 실시된다.
(1a) 또는 (1b)를 실시할 때의 시간은 염 형성이 진행되는 데 충분한 시간이라면 특별히 제한되지 않는다.
또한, 이 조작에서 생성되는 화합물 A의 벤젠술폰산염은 범용되는 처리 방법 및/또는 정제 방법에 의하여, 예컨대, 감압 농축, 물이나 유기 용매 등에서의 결정화, 여과, 세정, 감압 건조 등과 같은 기술을 이용하여 단리 및/또는 정제될 수 있다.
(1a) 또는 (1b)에서 "유기 용매"로서, 화합물 A를 용해할 수 있는 임의의 유기 용매가 제한 없이 사용될 수 있으나, 비프로톤성 극성 용매 또는 환상 에테르가 바람직하다.
"비프로톤성 극성 용매"로서, 프로톤 공여성을 갖지 않는 임의의 극성 용매가 제한 없이 사용될 수 있으나, 예컨대 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드 등이 거론될 수 있다. 이들 중에서도, 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드가 특히 바람직하다.
"환상 에테르"로서, 1～6 개의 탄소 원자(들) 및 1 또는 2 개의 산소 원자(들)를 함유하는 환상 에테르가 제한 없이 사용될 수 있으나, 예컨대 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, [1,4]디옥산, 옥세판, 옥소칸 등이 거론될 수 있다. 이들 중에서도, 테트라히드로푸란이 특히 바람직하다.
(2) 화합물 A의 벤젠술폰산염의 소위 α형 결정의 제조 방법
화합물 A의 벤젠술폰산염의 소위 α형 결정은
(2a) 벤젠술폰산을 함유하는 양용매 용액에 화합물 A를 첨가하는 단계 및 이후 상기 반응 용액에 빈용매를 첨가하는 단계,
(2b) 화합물 A를 함유하는 양용매 용액에 벤젠술폰산 및 이의 수화물 중 적어도 어느 하나를 첨가하는 단계 및 이후 상기 반응 용액에 빈용매를 첨가하는 단계,
(2c) 화합물 A의 벤젠술폰산염을 함유하는 양용매 용액에 빈용매를 첨가하는 단계,
(2d) 가온한 저급 알콜에 화합물 A의 벤젠술폰산염을 첨가하여 용해시키는 단계 및 이후 저급 알콜 용액을 냉각시키는 단계
에 의해 제조될 수 있다.
(2a) 또는 (2b)를 실시할 때의 온도는, 염 형성이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 빙냉 하에 또는 실온에서, 더 바람직하게는 15～30℃에서 실시된다.
(2a), (2b) 또는 (2c)를 실시할 때의 빈용매의 첨가 시 및 첨가 후의 온도는, 결정화가 진행되는 한, 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 실온에서, 더 바람직하게는 15～30℃에서 실시된다.
(2d)를 실시할 때의 가온은, 화합물 A의 벤젠술폰산염을 저급 알콜에 (완전히) 용해시킬 수 있는 정도의 가온이라면 특별히 제한되지 않으나, 가온 온도는 바람직하게는 40～70℃, 더 바람직하게는 45～65℃이다.
가온 후의 냉각은, 결정화가 진행되는 한 이의의 제한 없이 임의의 온도에서 실시될 수 있으나, 바람직하게는 빙냉 하에 또는 실온(방냉)에서, 더 바람직하게는 15～30℃에서 실시된다.
(2a) 또는 (2b)를 실시할 때의 반응 시간은 반응이 진행되기에 충분하다면 특별히 제한되지 않는다.
(2a), (2b), (2c) 또는 (2d)를 실시할 때의 빈용매의 첨가 후의 결정화 시간은, 결정화가 진행되는 한, 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 0.25 시간 ～ 48 시간 동안, 더 바람직하게는 3 시간 ～24 시간 동안 실시된다.
또한, 상기 반응 등에서 생성된 화합물 A의 벤젠술폰산염의 소위 α형 결정은 범용되는 처리 방법 및/또는 정제 방법에 의하여, 예컨대, 감압 농축, 물이나 유기 용매 등에서의 결정화, 여과, 세정, 감압 건조 등과 같은 기술을 이용하여 단리 및/또는 정제될 수 있다.
(2a), (2b) 또는 (2c)에서 "양용매"는 "화합물 A의 벤젠술폰산염을 용해할 수 있는 유기 용매"를 의미하고, 바람직하게는, 비프로톤성 극성 용매를 들 수 있으며, 특히 바람직하게는, 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다.
여기서, "비프로톤성 극성 용매"는 프로톤 공여능을 갖지 않는 극성 용매라면 특별히 제한되지 않으나, 예컨대 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드를 들 수 있고, 이들 중에서도 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
"빈용매"는 "실온에서 화합물 A의 벤젠술폰산염을 실질적으로 용해하지 않는 용매"를 의미하며, 예컨대 물, 저급 알콜, 저급 알킬 케톤 또는 저급 알킬카르복실산 에스테르를 들 수 있고, 이들 중에서도 저급 알콜이 바람직하다.
여기서, "저급 알콜"은 1～6 개의 탄소 원자(들)를 갖는 알콜을 의미하며, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 또는 tert-부탄올을 들 수 있고, 이들 중에서도 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다.
"저급 알킬 케톤"은 1～13, 바람직하게는 1～7 개의 탄소 원자(들)를 갖는 알킬 케톤을 의미하며, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 디에틸케톤을 들 수 있고, 이들 중에서도, 아세톤이 바람직하다. "저급 알킬카르복실산 에스테르"는 1～13, 바람직하게는 1～7 개의 탄소 원자(들)를 갖는 알킬카르복실산 에스테르를 의미하며, 예컨대 아세트산에틸, 아세트산메틸 또는 아세트산이소프로필을 들 수 있고, 이들 중에서도 아세트산에틸이 바람직하다.
"양용매" 및 "빈용매"의 비율로서, 양용매 및 빈용매의 종류에 따라 양용매와 빈용매의 비율은 10:1～1:10의 범위 내에서 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 양용매가 디메틸술폭시드이고 빈용매가 물인 경우, 이들의 비율은 바람직하게는 3:1～1:1의 범위, 더 바람직하게는 2:1의 범위이다. 양용매가 디메틸술폭시드이고 빈용매가 에탄올인 경우, 이들의 비율은 바람직하게는 1:3～1:7의 범위, 더 바람직하게는 1:4～1:6의 범위, 특히 바람직하게는 1:5이다. 양용매가 디메틸술폭시드이고 빈용매가 아세톤인 경우, 이들의 비율은 바람직하게는 1:3～1:7의 범위, 더 바람직하게는 1:4～1:6의 범위, 특히 바람직하게는 1:5이다. 양용매가 디메틸술폭시드이고 빈용매가 아세트산에틸인 경우, 이들의 비율은 바람직하게는 1:2～1:6의 범위, 더 바람직하게는 1:3～1:5의 범위, 특히 바람직하게는 1:4이다.
(2d)에서, "저급 알콜"은 1～6 개의 탄소 원자(들)를 갖는 알콜을 의미하며, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 또는 tert-부탄올을 들 수 있고, 이들 중에서도 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다.
(3) 화합물 A의 벤젠술폰산염의 소위 β형 결정의 제조 방법
화합물 A의 벤젠술폰산염의 소위 β형 결정은
(3a) 벤젠술폰산을 함유하는 환상 에테르 용액에 화합물 A를 첨가하는 단계, 또는
(3b) 화합물 A를 함유하는 환상 에테르 용액에 벤젠술폰산 및 이의 수화물 중 적어도 어느 하나를 첨가하는 단계
에 의해 제조될 수 있다.
(3a) 또는 (3b)를 실시할 때의 온도는, 염 형성이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 빙냉 하에 또는 실온에서, 더 바람직하게는 15～30℃에서 실시된다.
(3a) 또는 (3b)를 실시할 때의 반응 시간은 반응이 진행되기에 충분하다면 특별히 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응 등에서 생성되는 화합물 A의 벤젠술폰산염의 소위 β형 결정은, 범용되는 처리 방법 및/또는 정제 방법에 의하여, 예컨대, 감압 농축, 물이나 유기 용매 등에서의 결정화, 여과, 세정, 감압 건조 등과 같은 기술을 이용하여 단리 및/또는 정제될 수 있다.
(3a) 또는 (3b)에서 "환상 에테르"는 화합물 A를 용해할 수 있고 화합물 A의 벤젠술폰산염에 대하여 빈용매인 환상 에테르라면 특별히 제한되지 않으며, 2～6 개의 탄소 원자(들) 및 1 또는 2 개의 산소 원자(들)를 함유하는 환상 에테르를 들 수 있다. 바람직하게는, 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, [1,4]디옥산, 옥세판, 옥소칸 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란을 들 수 있다.
α형 및 β형이라 칭해지는 두 형태의 결정이 화합물 A의 벤젠술폰산염의 결정으로서 존재하지만, 이들 이외의 결정 다형도, 존재하는 경우, 본 발명의 화합물 A의 벤젠술폰산염의 결정에 포함된다.
이하, 화합물 A의 벤젠술폰산염, 이의 결정 및 이의 결정 다형(소위 α형 결정 및 소위 β형 결정 포함)도 "본 발명 화합물"이라 한다.
본 발명 화합물은, 대기 중에 방치되거나 또는 재결정될 때, 물을 흡수하여 흡착수가 되거나 또는 수화물이 될 수 있으나, 이러한 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물은 VEGF 유발 HUVEC 증식 반응 평가계를 이용한 시험계에서 세포 증식 저해 작용을 나타내고, 마우스 담암 모델을 이용한 시험계에서 종양 증식 억제 작용을 나타내며, 래트 아쥬반트 관절염 모델을 이용한 시험계에서 발 부종 억제 작용을 나타내고, 래트 맥락막 혈관 신생 모델을 이용한 시험계에서 맥락막 혈관 신생 저해 작용을 나타내므로, 의약으로서 유용하며, 특히 암, 관절 류머티즘, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종 등과 같은 질환의 예방 또는 치료 제제로서 특히 유용하다. 상기 의약은 온혈 동물에, 바람직하게는 인간에 사용된다.
본 발명 화합물을 상기 질환의 예방약 또는 치료약으로서 사용하는 경우, 본 발명 화합물은 경구로도 또는 비경구로도 투여될 수 있다. 투여 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제 및 산제가 경구제로서 거론되고, 주사제, 점안제, 점비제, 경피 흡수제, 에어졸제("흡입제" 포함) 등이 비경구제로서 거론되며, 이들은 범용되는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제 및 산제와 같은 경구제는, 락토오스, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘 및 인산수소칼슘과 같은 부형제, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 및 탈크와 같은 활택제, 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 및 시트르산칼슘과 같은 붕괴제, 히프로멜로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 마크로골 및 실리콘 수지와 같은 코팅제, 파라옥시벤조에이트 및 벤질 알콜과 같은 안정화제, 감미료, 산미료 및 향료와 같은 교미교취제 등을 필요에 따라 사용하여 제조할 수 있다.
또한, 주사제 및 점안제와 같은 비경구제는 염화나트륨, 농축 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 염화칼륨, 소르비톨 및 만니톨과 같은 등장화제, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산, 빙초산 및 트로메타몰과 같은 완충화제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 스테아르산폴리옥실 40 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유와 같은 계면활성제, 시트르산나트륨 및 에데트산나트륨과 같은 안정화제, 벤잘코늄 염화물, 파라벤, 염화벤조토늄, 파라옥시벤조산 에스테르, 벤조산나트륨 및 클로로부탄올과 같은 방부제, 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제, 벤질알콜과 같은 무통화제, 히프로멜로오스와 같은 점조제 등을 필요에 따라 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제는 일반적으로 1일 당 0.01～1000 ㎎, 바람직하게는 1～100 ㎎을 1회 또는 수회로 투여할 수 있다. 점안제는 일반적으로 0.0001～10%(w/v), 바람직하게는 0.01～5%(w/v)의 농도로 1회 또는 수회로 투여할 수 있다.
이하에 본 발명 화합물의 제조예, 보존 안정성 시험과 그 결과, 부작용 확인 시험과 그 결과 및 제제예를 나타내지만, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 이하에 사용하는 "1H-NMR"은 "프로톤 핵자기 공명"을 의미하고, "PXRD"는 "분말 X선 회절"을 의미하며, "DSC"는 "시차주사 열량측정"을 의미하고, "TGA"는 "열 중량 측정 장치"를 의미하며, "RH"는 "상대 습도"를 의미한다.
[제조예]
<실시예 1: 화합물 A의 벤젠술폰산염의 제조 방법>
화합물 A(200 ㎎)에 테트라히드로푸란(2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 용해를 확인한 후, 같은 온도에서 벤젠술폰산 1수화물(85 ㎎)을 첨가하였다. 염 형성 종료 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 농축 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(171 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)
δ 4.02(s, 2H), 4.44(s, 2H), 7.17(dd, J=4.9, 1.5Hz, 1H), 7.28-7.38(m, 5H), 7.58-7.60(m, 2H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.80-7.82(m, 2H), 7.99(dd, J=7.6, 1.8Hz, 1H), 8.20(d, J=5.2Hz, 2H), 8.60(dd, J=4.9, 1.8 Hz, 1H), 10.66(s, 1H)
<실시예 2: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 1(아세트산에틸/DMSO)>
화합물 A(503 ㎎)에 디메틸술폭시드(2.0 ㎖)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 용해를 확인한 후, 같은 온도에서 벤젠술폰산 1수화물(207 ㎎)을 첨가하고, 1.25시간 더 교반하였다. 계속해서, 아세트산에틸(15 ㎖)을 첨가하고, 3.5시간 더 교반하였다. 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(510 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.05(s, 2H), 4.47(s, 2H), 7.28-7.38(m, 7H), 7.58-7.60(m, 2H), 7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 8.01(dd, J=7.6, 1.8Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.24(d, J=5.5Hz, 1H), 8.59(dd, J=4.9, 1.5Hz, 1H), 10.08(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
PXRD:
[표 1]
Figure pct00003
TGA:
흡열 피크: 206.2℃
<실시예 3: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 2(에탄올/DMSO)>
화합물 A(505 ㎎)에 디메틸술폭시드(2.0 ㎖)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 용해를 확인한 후, 같은 온도에서 벤젠술폰산 1수화물(200 ㎎)을 첨가하여 1.25시간 더 교반하였다. 계속해서, 에탄올(10 ㎖)을 첨가하여 2.5시간 더 교반하였다. 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(482 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.07(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29-7.39(m, 7H), 7.58-7.60(m, 2H), 7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 8.03(dd, J=7.6, 1.8Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.27(d, J=5.5Hz, 1H), 8.59(dd, J=4.9, 1.8 Hz, 1H), 10.32(bs, 1H), 10.67(s, 1H)
PXRD:
[표 2]
Figure pct00004
TGA:
흡열 피크: 207.7℃
<실시예 4: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 3(에탄올/DMSO)>
벤젠술폰산 1수화물(388 g)에 디메틸술폭시드(1650 g)를 실온에서 첨가하였다(내부 온도 28℃). 계속해서, 같은 온도에서 화합물 A(750 g)를 첨가하였다. 실온에서 2.0시간 동안 교반한 후, 용액을 여과하였다. 계속해서, 여과액에 에탄올(5938 g)을 첨가하여 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(820 g).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29-7.39(m, 7H), 7.58-7.61(m, 2H), 7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 8.03(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.27(d, J=5.5Hz, 1H), 8.59(dd, J=5.0, 1.8Hz, 1H), 10.40(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
PXRD:
[표 3]
Figure pct00005
<실시예 5: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 4(메탄올, 실온에서 정치)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(99 ㎎)에 메탄올(3 ㎖)을 첨가한 후, 외부 온도 65℃에서 4분간 교반하였다. 용해를 확인한 후, 실온에서 밤새도록 정치시켰다. 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(50 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)
δ 4.12(s, 2H), 4.52(s, 2H), 7.30(dd, J=4.6, 1.5Hz, 1H), 7.31-7.34(m, 4H), 7.38(d, J=8.6Hz, 2H), 7.47(d, J=5.8Hz, 1H), 7.60-7.62(m, 2H), 7.81-7.83(m, 2H), 8.05(dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 10.68(s, 1H), 10.83(s, 1H)
<실시예 6: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 5(에탄올, 실온에서 정치)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(99 ㎎)에 에탄올(5 ㎖)을 첨가한 후, 외부 온도 85℃에서 3분간 교반하였다. 용해를 확인한 후, 실온에서 밤새도록 정치시켰다. 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(66 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)
δ 4.11(s, 2H), 4.52(s, 2H), 7.30(dd, J=4.6, 2.4Hz, 1H), 7.31-7.34(m, 4H), 7.38(d, J=8.6Hz, 2H), 7.44(s, 1H), 7.60-7.61(m, 2H), 7.81-7.83(m, 2H), 8.05(d, J=7.6Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 10.67(s, 1H), 10.83(bs, 1H)
<실시예 7: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 6(아세트산에틸/DMSO, 실온에서 정치)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(1.0 g)에 디메틸술폭시드(1.5 ㎖)를 첨가한 후, 내부 온도 50℃에서 11분간 교반하였다. 용해를 확인한 후, 아세트산에틸(6.0 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 정치시킨 후, 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(619 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.07(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29-7.39(m, 7H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 8.03(d, J=7.6Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.26(d, J=5.5Hz, 1H), 8.58(dd, J=4.9, 1.8Hz, 1H), 10.35(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
PXRD:
[표 4]
Figure pct00006
TGA:
흡열 피크: 207.2℃
<실시예 8: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 7(아세트산에틸/DMSO, 실온에서 교반)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(1.0 g)에 디메틸술폭시드(1.5 ㎖)를 첨가한 후, 내부 온도 50℃에서 6분간 교반하였다. 용해를 확인한 후, 아세트산에틸(6.0 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(701 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29-7.39(m, 7H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 8.03(d, J=7.6Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.27(d, J=5.8Hz, 1H), 8.59(dd, J=4.9, 1.8Hz, 1H), 10.39(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
PXRD:
[표 5]
Figure pct00007
TGA:
흡열 피크: 209.2℃
<실시예 9: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 8(아세트산에틸/DMSO, 빙냉하에 정치)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(1.0 g)에 디메틸술폭시드(1.5 ㎖)를 첨가한 후, 내부 온도 50℃에서 6분간 교반하였다. 용해를 확인한 후, 아세트산에틸(6.0 ㎖)을 첨가하였다. 빙냉(내부 온도 5℃)하에 밤새도록 정치시킨 후, 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(227 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.30-7.39(m, 7H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 8.02(d, J=6.4Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.27(d, J=5.5Hz, 1H), 8.59(m, 1H), 10.36(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
PXRD:
[표 6]
Figure pct00008
TGA:
흡열 피크: 207.1℃
<실시예 10: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 9(아세톤/DMSO, 실온에서 교반)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(1.0 g)에 디메틸술폭시드(1.5 ㎖)를 첨가한 후, 내부 온도 50℃에서 5분간 교반하였다. 용해를 확인한 후, 아세톤(7.0 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 5.0시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(629 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29-7.39(m, 7H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 8.03(dd, J=7.6, 1.8Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.27(d, J=5.8Hz, 1H), 8.59(dd, J=4.9, 1.8Hz, 1H), 10.39(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
PXRD:
[표 7]
Figure pct00009
<실시예 11: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 10(아세톤/DMSO, 빙냉하에 정치)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(1.0 g)에 디메틸술폭시드(1.5 ㎖)를 첨가한 후, 내부 온도 50℃에서 5분간 교반하였다. 용해를 확인한 후, 아세톤(7.0 ㎖)을 첨가하였다. 빙냉(내부 온도 5℃)하에 밤새도록 정치시킨 후, 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(224 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29-7.39(m, 7H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.81(d, J=8.9Hz, 2H), 8.03(dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.27(d, J=5.8Hz, 1H), 8.59(dd, J=4.9, 1.5Hz, 1H), 10.37(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
PXRD:
[표 8]
Figure pct00010
<실시예 12: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 11(물/DMSO, 실온에서 정치)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(1.0 g)에 디메틸술폭시드(1.5 ㎖)를 첨가한 후, 내부 온도 50℃에서 6분간 교반하였다. 용해를 확인한 후, 물(0.8 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 정치시킨 후, 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻어졌다(928 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29-7.39(m, 7H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 8.03(dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.27(d, J=5.8Hz, 1H), 8.59(dd, J=4.9, 1.8Hz, 1H), 10.36(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
PXRD:
[표 9]
Figure pct00011
TGA:
흡열 피크: 205.5℃
<실시예 13: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 12(물/DMSO, 실온에서 교반)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(1.0 g)에 디메틸술폭시드(1.5 ㎖)를 첨가한 후, 내부 온도 50℃에서 5분간 교반하였다. 용해를 확인한 후, 물(0.8 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(910 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29-7.39(m, 7H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 8.03(dd, J=7.6, 1.8Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.27(d, J=5.8Hz, 1H), 8.59(dd, J=4.9, 1.5Hz, 1H), 10.40(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
PXRD:
[표 10]
Figure pct00012
<실시예 14: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 13(물/DMSO, 빙냉하에 정치)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(1.0 g)에 디메틸술폭시드(1.5 ㎖)를 첨가한 후, 내부 온도 50℃에서 5분간 교반하였다. 용해를 확인한 후, 물(0.8 ㎖)을 첨가하였다. 빙냉(내부 온도 7℃)으로 밤새도록 정치시킨 후, 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(927 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29-7.39(m, 7H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.81(d, J=8.9Hz, 2H), 8.03(dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.27(d, J=5.5Hz, 1H), 8.59(dd, J=4.9, 1.5Hz, 1H), 10.41(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
PXRD:
[표 11]
Figure pct00013
<실시예 15: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 14(에탄올/DMSO, 실온에서 정치)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(1.0 g)에 디메틸술폭시드(2.7 ㎖), 에탄올(6.0 ㎖)을 첨가한 후, 내부 온도 50℃에서 5분간 교반하였다. 실온에서 밤새도록 정치시킨 후, 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(104 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29-7.39(m, 7H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 8.03(dd, J=7.6, 1.8Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.27(d, J=6.1Hz, 1H), 8.59(dd, J=4.9, 1.8Hz, 1H), 10.39(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
TGA:
흡열 피크: 210.1℃
<실시예 16: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 15(에탄올/DMSO, 실온에서 교반)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(1.0 g)에 디메틸술폭시드(2.5 ㎖)를 첨가한 후, 내부 온도 50℃에서 5분간 교반하였다. 용해를 확인한 후, 에탄올(3.0 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 5.0시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(71 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29-7.39(m, 7H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 8.03(dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.27(d, J=5.8Hz, 1H), 8.59(dd, J=4.9, 1.8Hz, 1H), 10.40(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
TGA:
흡열 피크: 210.7℃
<실시예 17: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 16(에탄올/DMSO, 빙냉하에 정치)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(1.0 g)에 디메틸술폭시드(3.3 ㎖), 에탄올(6.0 ㎖)을 첨가한 후, 내부 온도 50℃에서 15분간 교반하였다. 빙냉(내부 온도 4℃)하에 밤새도록 정치시킨 후, 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(301 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29-7.39(m, 7H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 8.03(d, J=7.6Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.27(d, J=5.5Hz, 1H), 8.59(dd, J=4.9, 1.8Hz, 1H), 10.37(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
PXRD:
[표 12]
Figure pct00014
<실시예 18: 화합물 A의 벤젠술폰산염(α결정)의 제조 방법 17(에탄올/DMSO, 실온에서 정치)>
화합물 A의 벤젠술폰산염(4.0 g)에 디메틸술폭시드(9.0 ㎖)를 첨가한 후, 실온(내부 온도 25℃)에서 6분간 교반하였다. 용해를 확인한 후, 에탄올(45 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1.0시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(3.3 g).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 7.30-7.39(m, 7H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 8.03(dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.27(d, J=5.8Hz, 1H), 8.59(dd, J=4.9, 1.5Hz, 1H), 10.40(bs, 1H), 10.67(s, 1H)
PXRD:
[표 13]
Figure pct00015
<실시예 19: 화합물 A의 벤젠술폰산염(β결정)의 제조 방법>
화합물 A(507 ㎎)에 테트라히드로푸란(5.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 용해를 확인한 후, 같은 온도에서 벤젠술폰산 1수화물(202 ㎎)을 첨가하여 1.5시간 더 교반하였다. 석출된 고체를 여과로 수거하고 감압 건조시켜 화합물 A의 벤젠술폰산염을 백색으로 얻었다(591 ㎎).
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):
δ 4.05(s, 2H), 4.47(s, 2H), 7.27-7.38(m, 7H), 7.58-7.60(m, 2H), 7.80(d, J=9.2Hz, 2H), 8.02(dd, J=7.6, 1.8Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.24(d, J=5.5Hz, 1H), 8.59(dd, J=4.9, 1.5Hz, 1H), 10.05(bs, 1H), 10.66(s, 1H)
PXRD:
[표 14]
Figure pct00016
TGA:
흡열 피크: 205.5℃
또한, 상기 [제조예]의 PXRD의 분석에서, 방사선원으로서 구리 방사선(40 kV/40 mA)을 사용하고, 주사축: 2θ/θ, 범위: 2.500-40.000°, 주사 모드: 연속, 샘플링 폭: 0.020°, 스캔 속도: 4.000°/분의 주사 파라미터로 측정하였다.
TGA 분석에 대해서 약 5 ㎎의 샘플을 이용하고, 각 샘플을 25.0～300.0℃까지 10.00℃/분의 속도로 주사하였다. 이 때, 도가니에서 질소 가스가 150.0 ㎖/분의 유속으로 항상 흐르게 하였다.
<화합물 A의 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염의 보존 안정성 시험(1주일 예비 안정 시험)>
(시험 방법)
화합물 A의 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염에 대해서, 40℃ 75% RH, 60℃ 또는 빛(1000 lux/hr)의 조건 하에 보존한 후, 화합물 A의 각 염의 함량을 HPLC로 측정하였다. 보존 전의 함량을 100%로 했을 때의 변화율을 계산하였다.
(시험 결과)
[표 15]
Figure pct00017
<부작용 확인 시험(화합물 A(프리체)의 래트 1주일 반복 경구 투여 독성 시험 및 화합물 A의 벤젠술폰산염의 래트 4주일 반복 경구 투여 독성 시험)>
1) 화합물 A(프리체)의 래트 1주일 반복 경구 투여 독성 시험
(시험 및 관찰 방법)
i) Crl:CD(SD) 래트에게 1% 메틸셀룰로오스액에 현탁시킨 화합물 A[10 ㎖/㎏(체중), 30 ㎖/㎏(체중)]를 1일 1회, 7일간 경구 투여하였다.
ii) 상기 투여 완료 후, 래트를 에테르 마취 하에 방혈 치사시킨 후, 위를 적출하여 10% 중성 완충 포르말린 수용액에 고정시킨 후, 헤마톡실린-에오신으로 염색하여 표본을 제작하고, 위에서의 변화를 병리조직학적으로 관찰하였다.
2) 화합물 A의 벤젠술폰산염의 래트 4주일 반복 경구 투여 독성 시험
(시험 및 관찰 방법)
i) Crl: CD(SD) 래트에게 1% 메틸셀룰로오스액에 현탁시킨 화합물 A의 벤젠술폰산염[10 ㎖/㎏(체중), 30 ㎖/㎏(체중)]을 1일 1회, 4주일간 경구 투여하였다.
ii) 상기 투여 완료 후, 래트를 에테르 마취 하에 방혈 치사시킨 후, 위를 적출하여 10% 중성 완충 포르말린 수용액에 고정시킨 후, 헤마톡실린-에오신으로 염색하여 표본을 제작하고, 위에서의 변화를 병리조직학적으로 관찰하였다.
(시험 결과)
1주일간의 반복 경구 투여후에 위에 광질 침착이 관찰된 화합물 A에 반하여, 화합물 A의 벤젠술폰산염에 대해서는, 4주일간의 반복 경구 투여후에도 위에 광질 침착이 관찰되지 않았다.
<제제예>
본 발명 화합물의 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
[처방예 1: 정제(100 ㎎ 중)]
본 발명 화합물 1 ㎎
락토오스 66.4 ㎎
옥수수 전분 20 ㎎
카르복시 메틸셀룰로오스 칼슘 6 ㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 0.6 ㎎
본 발명 화합물 및/또는 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수 있다. 정제를 코팅제(예컨대, 히프로멜로오스, 마크로골 및 실리콘 수지와 같은 통상의 코팅제)로 코팅하여, 목적으로 하는 코팅정을 얻을 수 있다.
[처방예 2: 캡슐제(150 ㎎ 중)]
본 발명 화합물 5 ㎎
락토오스 145 ㎎
본 발명 화합물과 락토오스의 혼합비를 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
[처방예 3: 점안제(100 ㎖ 중)]
본 발명 화합물 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 200 ㎎
벤잘코늄 염화물 5 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 발명 화합물 및/또는 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
본 발명은, 안전성이 높고, 보존 안정성이 우수하며, 의약으로서 유용한 화합물 A의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법을 제공한다. 또한, 화합물 A의 벤젠술폰산염, 이의 결정 및 이의 결정 다형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 함유하는 의약을 제공한다.

Claims (30)

  1. 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염.
  2. 벤젠술폰산을 함유하는 유기 용매 용액에 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드를 첨가하는 단계를 포함하는, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 제조 방법.
  3. 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드를 함유하는 유기 용매 용액에 벤젠술폰산 및 이의 수화물 중 적어도 어느 하나를 첨가하는 단계를 포함하는, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 제조 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 유기 용매가 비프로톤성 극성 용매 또는 환상 에테르인 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 비프로톤성 극성 용매가 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드인 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서, 환상 에테르가 테트라히드로푸란인 제조 방법.
  7. 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 결정.
  8. 분말 X선 회절 패턴의 d값으로서 4.4Å, 3.8Å 및 2.3Å에서 특징적인 피크를 갖는 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 α형 결정.
  9. 벤젠술폰산을 함유하는 양용매 용액에 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드를 첨가하는 단계 및 이후 상기 반응 용액에 빈용매를 첨가하는 단계를 포함하는, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 α형 결정의 제조 방법.
  10. 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드를 함유하는 양용매 용액에 벤젠술폰산 및 이의 수화물 중 적어도 어느 하나를 첨가하는 단계 및 이후 상기 반응 용액에 빈용매를 첨가하는 단계를 포함하는, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 α형 결정의 제조 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 양용매가 비프로톤성 극성 용매인 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 비프로톤성 극성 용매가 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드인 제조 방법.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 빈용매가 실온에서 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염을 실질적으로 용해하지 않는 용매인 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 실온에서 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염을 실질적으로 용해하지 않는 용매가 물, 저급 알킬 알콜, 저급 알킬 케톤 또는 저급 알킬카르복실산 에스테르인 제조 방법.
  15. 제13항에 있어서, 실온에서 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염을 실질적으로 용해하지 않는 용매가 물, 에탄올, 아세톤 또는 아세트산에틸인 제조 방법.
  16. 제13항에 있어서, 실온에서 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염을 실질적으로 용해하지 않는 용매가 에탄올인 제조 방법.
  17. 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염을 함유하는 양용매 용액에, 빈용매를 첨가하는 단계를 포함하는, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 α형 결정의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 양용매가 비프로톤성 극성 용매인 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 비프로톤성 극성 용매가 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드인 제조 방법.
  20. 제17항에 있어서, 빈용매가 실온에서 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염을 실질적으로 용해하지 않는 용매인 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 실온에서 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염을 실질적으로 용해하지 않는 용매가 물, 저급 알킬 알콜, 저급 알킬 케톤 또는 저급 알킬카르복실산 에스테르인 제조 방법.
  22. 제20항에 있어서, 실온에서 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염을 실질적으로 용해하지 않는 용매가 물, 에탄올, 아세톤 또는 아세트산에틸인 제조 방법.
  23. 가온한 저급 알콜에 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염을 첨가하여 용해하는 단계 및 이후 상기 저급 알콜 용액을 냉각시키는 단계를 포함하는, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 α형 결정의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 저급 알콜이 메탄올 또는 에탄올인 제조 방법.
  25. 분말 X선 회절 패턴의 d값으로서 8.1Å, 6.8Å, 4.1Å 및 4.0Å에서 특징적인 피크를 갖는 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 β형 결정.
  26. 벤젠술폰산을 함유하는 환상 에테르 용액에 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드를 첨가하는 단계를 포함하는, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 β형 결정의 제조 방법.
  27. 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드를 함유하는 환상 에테르 용액에 벤젠술폰산 및 이의 수화물 중 적어도 어느 하나를 첨가하는 단계를 포함하는, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염의 소위 β형 결정의 제조 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 환상 에테르가 테트라히드로푸란인 제조 방법.
  29. 제1항, 제7항, 제8항, 제25항 중 어느 한 항에 따른 벤젠술폰산염, 이의 결정, 및 이의 소위 α형 결정과 β형 결정으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 활성 성분으로서 함유하는 의약.
  30. 제1항, 제7항, 제8항 또는 제25항 중 어느 한 항에 따른 벤젠술폰산염, 이의 결정, 및 이의 소위 α형 결정과 β형 결정으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 활성 성분으로서 함유하는 경구 또는 비경구 제제.
KR1020127003670A 2009-07-17 2010-07-16 2-［［［2-［(히드록시아세틸)아미노］-4-피리디닐］메틸］티오］-ｎ-［4-(트리플루오로메톡시)페닐］-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법 KR101710740B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2009-169130 2009-07-17
JP2009169130 2009-07-17
PCT/JP2010/062071 WO2011007870A1 (ja) 2009-07-17 2010-07-16 ２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130025857A true KR20130025857A (ko) 2013-03-12
KR101710740B1 KR101710740B1 (ko) 2017-02-27

Family

ID=43449480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127003670A KR101710740B1 (ko) 2009-07-17 2010-07-16 2-［［［2-［(히드록시아세틸)아미노］-4-피리디닐］메틸］티오］-ｎ-［4-(트리플루오로메톡시)페닐］-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법

Country Status (17)

Country Link
US (4) US9029398B2 (ko)
EP (1) EP2455368B1 (ko)
JP (1) JP5662719B2 (ko)
KR (1) KR101710740B1 (ko)
CN (1) CN102471273B (ko)
AU (1) AU2010271746B2 (ko)
BR (1) BR112012001159A2 (ko)
CA (1) CA2767992C (ko)
EA (1) EA019689B1 (ko)
ES (1) ES2554360T3 (ko)
HK (2) HK1167644A1 (ko)
IN (1) IN2012DN01152A (ko)
MX (1) MX2012000749A (ko)
MY (1) MY157122A (ko)
NZ (1) NZ597495A (ko)
SG (1) SG177576A1 (ko)
WO (1) WO2011007870A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2014DN06911A (ko) 2012-01-31 2015-05-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd
MX2016003566A (es) 2013-09-20 2016-06-02 Santen Pharmaceutical Co Ltd Composicion que contiene polietilen glicol.
TW201609145A (zh) 2013-12-25 2016-03-16 參天製藥股份有限公司 注射劑及形成緩釋（ｄｅｐｏｔ）之方法
RU2726625C2 (ru) * 2015-03-17 2020-07-15 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, включающая полипептид
WO2016148227A1 (ja) * 2015-03-18 2016-09-22 参天製薬株式会社 医薬組成物の安定保存
JP2016175900A (ja) * 2015-03-18 2016-10-06 参天製薬株式会社 徐放性医薬組成物
WO2016178900A1 (en) * 2015-05-01 2016-11-10 Odin Biotech Ocular implant for delivery of pyridinecarboxamide derivative

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070149574A1 (en) * 2004-02-17 2007-06-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having substituted or unsubstituted amino group introduced therein
EP1864977A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4626353B2 (ja) * 2004-02-17 2011-02-09 参天製薬株式会社 置換又は無置換アミノ基を導入した４−ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
ES2368153T3 (es) 2004-02-17 2011-11-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que presenta un grupo 4-piridilalquiltio que presenta amino (no) sustituido introducido en el mismo.
JP4834441B2 (ja) * 2005-03-31 2011-12-14 参天製薬株式会社 ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070149574A1 (en) * 2004-02-17 2007-06-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having substituted or unsubstituted amino group introduced therein
EP1864977A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group

Also Published As

Publication number Publication date
ES2554360T3 (es) 2015-12-18
US20150291560A1 (en) 2015-10-15
MX2012000749A (es) 2012-01-27
US20170081286A1 (en) 2017-03-23
US20120116088A1 (en) 2012-05-10
NZ597495A (en) 2013-08-30
MY157122A (en) 2016-05-13
HK1167644A1 (en) 2012-12-07
CN102471273B (zh) 2014-07-16
EA019689B1 (ru) 2014-05-30
CA2767992A1 (en) 2011-01-20
EA201200146A1 (ru) 2012-06-29
US9359328B2 (en) 2016-06-07
AU2010271746B2 (en) 2014-07-03
EP2455368A1 (en) 2012-05-23
AU2010271746A1 (en) 2012-02-02
CA2767992C (en) 2017-03-21
JP5662719B2 (ja) 2015-02-04
KR101710740B1 (ko) 2017-02-27
EP2455368B1 (en) 2015-09-16
WO2011007870A1 (ja) 2011-01-20
US9902698B2 (en) 2018-02-27
BR112012001159A2 (pt) 2016-03-01
SG177576A1 (en) 2012-02-28
HK1167647A1 (en) 2012-12-07
CN102471273A (zh) 2012-05-23
EP2455368A4 (en) 2013-01-09
US9029398B2 (en) 2015-05-12
JP2011037844A (ja) 2011-02-24
IN2012DN01152A (en) 2015-04-10
US20160251314A1 (en) 2016-09-01
US9546140B2 (en) 2017-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9902698B2 (en) 2-[[[2-[(Hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof
KR20170057441A (ko) Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
CN109937200B (zh) 一种苯并呋喃类衍生物游离碱的晶型及制备方法
CA3147471A1 (en) Inhibitors of human atgl
CA2843773C (en) Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride
JPWO2004020433A1 (ja) 新規結晶
KR102013567B1 (ko) ６-(피페리딘-４-일옥시)-２ｈ-이소퀴놀린-１-온 하이드로클로라이드의 다형체
CA3230102A1 (en) Solid form of indole compound, preparation method therefor and use thereof
NZ620864B2 (en) Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant