KR20210038900A

KR20210038900A - Lta4h 저해제의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20210038900A
Application number: KR1020217005210A
Authority: KR
Inventors: 안드레아스 코르디코브스키; 얀샹 우
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2018-07-31
Filing date: 2019-07-29
Publication date: 2021-04-08
Also published as: AU2019315778B2; IL279953A; AU2019315778A1; TW202035388A; CA3105542A1; TW202342446A; MX2021001069A; JP2021533111A; AR115866A1; CN112513026A; JP7356496B2; WO2020026108A1; TWI810338B; CL2021000254A1; AU2022201921A1; EP3830081A1; AU2019315778C1; US20210300897A1; BR112021001435A2; AU2022201921B2

Abstract

본 출원은 유리 형태인 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 다양한 결정질 형태뿐만 아니라 조성물, 제조 방법 및 이들을 이용하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 결정질 형태는 또한, 수분을 함유한다("수화물"). 이들 물질은 LTA4H의 저해에 의해 전형적으로 개선되는 질환 및 장애의 치료에서 유용하다. 이러한 질환 및 장애는 염증 및 자가면역 장애 및 폐 및 호흡관 염증을 포함할 수 있다.

Description

LTA4H 저해제의 결정질 형태

본 발명은 일반적으로 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 일반적으로 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라 이러한 결정질 형태를 얻기 위한 방법 및 LTA4H의 저해에 의해 전형적으로 개선되는 질환 및 장애의 치료에서 이러한 결정질 형태를 이용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 질환 및 장애는 염증 및 자가면역 장애 및 폐 및 호흡관 염증을 포함할 수 있다.

(S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되고 2014년 12월 18일자로 출원된 WO2015/092740에서 HCl 염으로서 처음 개시되었으며, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 LTA4H 저해제이다:

[화학식 I]

화학식 I의 화합물은 LTA4H의 저해에 의해 전형적으로 개선되는 질환 및 장애를 치료하는 데 유용하다. 이러한 질환 및 병태는 염증 및 자가면역 장애 및 폐 및 호흡관 염증을 포함한다.

따라서, 화학식 I의 화합물은 다음의 질환 또는 장애의 치료에서 유용하다: 급성 또는 만성 염증, 과민증 반응, 알레르기 반응, 아토피 피부염, 건선, 급성 호흡곤란 증후군, 면역 복합체-매개 폐 손상 및 만성 폐쇄성 폐질환, 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병 및 수술후 외상을 포함), 위장 궤양, 호중구성 피부증(괴저성 농피증, 스위트 증후군, 여드름 및 호중구성 두드러기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 면역-복합체-매개 사구체신염, 자가면역질환(인슐린-의존성 진성 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 골관절염 및 전신 홍반 루푸스를 포함), 혈관염(피부혈관염, 베체트병 및 헤노흐 쇤라인 자색반을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 심장혈관 장애(고혈압, 죽상동맥경화증, 동맥류, 중증 하지 허혈, 말초 동맥 폐색증, 폐동맥 고혈압 및 레이노 증후군을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 패혈증, 관절통을 포함하는 염증성 및 신경성 동통, 치은염을 포함하는 치주질환, 중이염, 편두통, 전립선 비대증, 쉐그렌-라손 증후군 및 암(백혈병 및 림프종, 전립선암, 유방암, 폐암, 악성 흑색종, 신세포 암종, 두경부 종양 및 결장직장암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음).

화학식 I의 화합물은 급성 또는 만성 염증, 특히 자가염증성 장애, 예컨대 불임 호중구성 염증 장애, 염증성 장질환(궤양성 대장염 및 크론병을 포함), 호중구성 피부증(괴저성 농피증 및 여드름을 포함), 혈관염, 류마티스 관절염, 통풍 및 심혈관 질환의 치료에서 특히 유용하다.

특정 약물의 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient: API)의 고체 상태 형태는 종종 약물의 제조 용이성, 흡습성, 안정성, 용해도, 저장 안정성, 제형화 용이성, 위장액내 용해 속도 및 생체내 생체이용률의 중요한 결정인자이다. 동일한 물질 조성이 상이한 격자 배열로 결정화되는 경우에 결정질 형태가 발생하여, 특정 결정질 형태에 특이적인 상이한 열역학적 특성 및 안정성을 초래한다. 결정질 형태는 또한 동일한 화합물의 상이한 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 어떤 형태가 바람직한지를 결정함에 있어서, 형태의 수많은 특성들이 비교되고 다수의 물리적 특성 변수에 기초하여 바람직한 형태가 선택된다. 제조 용이성, 안정성 등과 같은 특정 양상이 중요한 것으로 간주되는 일부 환경에서는 하나의 형태가 바람직할 수 있다는 것이 전적으로 가능하다. 다른 상황에서, 더 빠른 용해 속도 및/또는 우수한 생체이용률을 위해 상이한 형태가 바람직할 수 있다.

따라서, 하나 초과의 결정질 형태로 화학적 물질이 결정질화하는 이런 능력은 약물의 저장 수명, 용해성, 제형화 특성 및 가공 특성에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 추가로, 약물 작용은 약물 분자의 다형성의 영향을 받을 수 있다. 상이한 다형체는 신체 내에서 흡수 속도가 달라서, 목적하는 것보다 더 낮거나 더 높은 생물학적 활성을 야기할 수 있다. 극단적의 경우에, 원치 않는 다형체는 심지어 독성을 나타낼 수 있다. 제조 동안 알려지지 않은 결정질 형태의 발생은 유의미한 영향을 끼칠 수 있다.

특정 화합물 또는 화합물의 염이 다형체를 형성할 것인지 여부, 임의의 이러한 다형체가 치료용 조성물에 상업적으로 사용하기에 적합할 것인지 여부 또는 어떤 다형체가 이러한 바람직한 특성을 나타낼지는 아직 예측할 수 없다.

본 발명은 유리 형태(즉, 비-염 형태)인 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태를 제공한다. 특정 실시형태에서, 유리 형태는 수분(본 명세서에서 수화물로 지칭됨)을 추가로 포함한다.

따라서 본 발명은 유리 형태인 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태를 제공한다.

본 발명은 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 수화물의 결정질 형태를 추가로 제공한다.

이들 결정질 형태의 실시형태는 본 명세서에서 형태 B 및 형태 H_B로서 표기되는 형태를 포함한다. 특정 형태를 식별하기 위해 본 명세서에서 사용된 명칭, 예를 들어, "형태 A" 또는 "형태 H_B"는 비슷하거나 동일한 물리적 및 화학적 특징을 보유하는 임의의 기타 물질과 관련하여 제한적인 것으로 간주되어서는 안 되고, 오히려 이러한 명칭은 본 명세서에서도 제시된 특성규명 정보에 따라 해석되는 식별자에 불과하다는 것을 이해할 것이다.

도 1은 본 명세서에서 형태 B로서 표기되는 화학식 I의 화합물의 유리 형태에 대한 예시적인 XRPD 스펙트럼을 제공하며, X축에 °2θ(2-θ) 및 Y축에 상대 강도를 나타낸다.
도 2는 본 명세서에서 형태 B로서 표기되는 화학식 I의 화합물의 유리 형태에 대한 예시적인 DSC를 제공한다.
도 3은 본 명세서에서 형태 B로서 표기되는 화학식 I의 화합물의 유리 형태에 대한 예시적인 TGA를 제공한다.
도 4는 본 명세서에서 형태 H_B로서 표기되는 화학식 I의 화합물의 수화물 형태에 대한 예시적인 XRPD 스펙트럼을 제공하며, X축에 °2θ(2-θ) 및 Y축에 상대 강도를 나타낸다.
도 5는 본 명세서에서 형태 H_B로서 표기되는 화학식 I의 화합물의 수화물 형태에 대한 예시적인 DSC를 제공한다.
도 6은 본 명세서에서 형태 H_B로서 표기되는 화학식 I의 화합물의 수화물 형태에 대한 예시적인 TGA를 제공한다.
형태 B 및 H_B 각각에 대한 XRPD 피크의 보다 상세한 목록은 각각 하기 표 1 내지 2에 제시되어 있으며, 여기서 상대 강도%(I/I₀ × 100)도 제공된다. X-선 분말 회절 스펙트럼 또는 패턴에서, 예를 들어 기기 변화(기기 간의 차이 포함)의 결과로서 °2θ로 측정된 값에 고유한 변동성이 있음을 이해해야 한다. 따라서, XRPD 피크 측정에서 최대 ± 0.2 °2θ의 변동성이 존재하지만, 이러한 피크 값은 여전히 본 명세서에 기재된 결정질 물질의 특정 고체 상태 형태를 나타내는 것으로 간주될 것임을 이해해야 한다. 또한, XRPD 실험 및 DSC/TGA 실험으로부터의 다른 측정 값, 예컨대 상대 강도 및 수분 함량은 예를 들어 샘플 준비 및/또는 저장 및/또는 환경 조건의 결과에 따라 변할 수 있지만, 측정된 값은 여전히 본 명세서에 기술된 결정질 물질의 특정 고체 상태 형태를 나타내는 것으로 간주될 것이다.

정의

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약" 및 "실질적으로"는 흡열, 흡열 피크, 발열, 기준선 이동 등과 같은 특징과 관련하여 이들의 값이 변할 수 있음을 나타낸다. X-선 회절 피크 위치와 관련하여, "약" 또는 "실질적으로"는 전형적인 피크 위치 및 강도 변동이 고려됨을 의미한다. 예를 들어, 당업자는 피크 위치(2θ)가 전형적으로 0.2°만큼의 어느 정도의 장치간 변동성을 보일 것임을 인정할 것이다. 종종, 변동성은 장치 교정 차이에 따라 0.2°보다 높을 수 있을 것이다. 추가로, 당업자는 상대적 피크 강도가 장치간 변동성뿐만 아니라 결정화도, 선호 배향, 제조된 샘플 표면, 및 당업자에게 알려진 다른 인자에 기인한 변동성을 보일 것이고, 정성적 척도로만 간주되어야 할 것임을 인정할 것이다. DSC의 경우, 관찰된 온도는 온도 변화 속도와 샘플 제조 기법 및 사용된 특정 기기에 따라 달라질 것이다. 따라서, DSC/TGA 써모그램과 관련하여 본 명세서에 보고된 흡열/용융점 값은 ± 5℃로 변할 수 있다(그리고, 여전히 본 명세서에 기재된 특정 결정질 형태의 특성인 것으로 간주될 수 있다). 예를 들어, 중량 백분율(중량%), 반응 온도와 같은 다른 특징의 맥락에서 사용될 때 용어 "약"은 ± 5%의 분산을 나타낸다.

용어 "결정질 형태(들)" 또는 "결정질 변형(들)" 또는 "다형체 형태(들)" 또는 "다형체(들)"는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "다형체"는 동일한 화학적 조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 상이한 공간적 배열을 갖는 결정질 형태를 지칭한다.

본 설명에 사용되는 "비정질"은 결정질이 아닌 분자, 원자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 비정질 고체는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "실질적으로 순수한 상"은 화학식 I의 화합물의 임의의 결정질 형태와 관련하여 사용될 때, 무수 기준으로 화합물의 중량을 기준으로 하여, 화학식 I의 화합물의 약 90 중량% 초과, 예를 들어, 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 약 99 중량% 초과, 또한 약 100 중량%의 상 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 용어 "순수한 상" 또는 "상 순도"는 화학식 I의 화합물의 특정 고체 상태 형태에 대한 상 균질성을 지칭하며, 그 효과에 대한 명확한 언급이 없는 높은 수준의 화학적 순도를 반드시 의미하지는 않는다. 상 순도는 당업계에 공지된 하나 이상의 접근법을 사용하여, 예를 들어 외부 표준 방법을 통해, 특정 스펙트럼의 서로 다른 상에 기인한 라인(피크) 특징들의 직접적인 비교, 또는 내부 표준 방법을 통해 정량적 상 분석을 수행하기 위해 당 업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 XRPD를 사용하여 결정될 수 있다. 그러나, 상 순도의 XRPD 정량화는 비정질 물질의 존재에 의해 복잡해질 수 있다. 따라서, 상 순도를 결정하는데 유용한 다른 방법은 예를 들어 고체 상태 NMR 분광법, 라만 및/또는 적외선 분광법을 포함한다. 당업자는 이러한 방법 및 상 순도를 결정하기 위해 이러한 추가적(또는 대안적인) 방법을 어떻게 이용하는지를 쉽게 이해할 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "실질적으로 화학적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물의 임의의 결정질 형태와 관련하여 사용될 때, 염의 중량을 기준으로 하여(무수 기준), 화학식 I의 화합물의 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 약 99 중량% 초과를 포함하고 약 100 중량%를 포함하는, 약 90 중량% 초과의 화학적 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 일반적으로 다른 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 다른 입체이성질체, 반응 불순물, 출발 물질, 시약, 부산물 및/또는 특정 결정질 형태의 제조 및/또는 단리 및/또는 정제로부터 발생하는 다른 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 당 업계에 공지된 표준 방법 및 일반적으로 허용되는 방법에 의해 측정된 바와 같이 약 90 중량% 초과의 화학적 순도를 갖는 것으로 결정되고, 약 10 중량% 미만의 나머지가 화학식 I의 화합물의 다른 입체이성질체, 반응 불순물, 출발 물질, 시약, 부산물 및/또는 가공 불순물과 같은 다른 물질을 구성하는 경우, 실질적으로 화학적으로 순수한 것으로 간주될 수 있다. 화학적 순도는 당 업계에 공지된 방법, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), LC-MS(액체 크로마토그래피 - 질량 분석), 핵 자기 공명(NMR) 분광법 또는 적외선 분광법에 따라 결정될 수 있다. 당업자는 이러한 방법 및 화학적 순도를 결정하기 위해 이러한 추가적(또는 대안적인) 방법을 어떻게 이용하는지를 쉽게 이해할 것이다.

본 명세서에서 사용되는 "시드(seed)"라는 용어는 화학식 I의 결정질 화합물의 하나 이상의 결정을 기재하기 위한 명사로서 사용될 수 있다. "시드"라는 용어는 또한 화학식 I의 결정질 화합물의 상기 하나 이상의 결정을 환경(예를 들어, 용액, 혼합물, 현탁액 또는 분산액을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아님) 내로 도입함으로써 화학식 I의 결정질 화합물의 더 많은 결정 형성을 초래하는 행위를 기재하기 위한 동사로서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이란 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 저해를 유도하거나, 증상을 경감시키거나, 병태를 완화시키거나, 질환의 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환을 예방할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비-제한적 실시형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에 투여될 때 (1) (i) LTA4H에 의해 매개되는, 또는 (ⅱ) LTA4H 활성과 관련된, 또는 (iii) LTA4H의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 질환 또는 장애, 또는 병태를 적어도 부분적으로 경감, 억제, 저해 및/또는 개선하거나; 또는 (2) LTA4H의 활성을 감소 또는 저해하거나; 또는 (3) LTA4H의 발현을 감소 또는 저해하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 다른 비-제한적 실시형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포 또는 조직, 또는 비-세포성 생물학적 물질, 또는 매질에 투여시, LTA4H의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 저해하거나; LTA4H의 발현을 적어도 부분적으로 또는 완전히 감소 또는 저해하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유류이다. 대상체는 예를 들어, 영장류(예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 바람직한 실시형태에서, 대상체는 인간이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 내용에서(특히 청구항의 문맥에서) 사용된 단수 형태 및 유사한 용어는 본 명세서에 달리 명시되지 않거나 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수와 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에 달리 명시되지 않거나 또는 문맥에 의해 달리 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 문서에 제공된 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하고자 하는 것으로, 달리 청구된= 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

본 명세서에 사용된 용어 "저해하다", "저해" 또는 "저해하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의미한 감소를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 임의의 질환 또는 장애와 관련하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 일 실시 형태에서 질환 또는 장애를 개선시키는 것(즉, 질환 또는 이의 임상 증상들 중 적어도 하나의 발생을 늦추거나 저지하거나 감소시키는 것)을 지칭한다.　 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 식별하지 못할 수도 있는 것을 비롯하여 적어도 하나의 신체 파라미터를 완화시키거나 개선시키는 것을 지칭한다.　　또 다른 실시형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 물리적으로(예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 물리적 매개변수의 안정화) 또는 둘 모두로 질환 또는 장애를 조절하는 것을 지칭한다.　 일 실시형태에서, "치료하다" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이러한 치료로부터 유익을 얻는 경우 이러한 대상체는 치료를 "필요로 한다".

"포함하는"이라는 용어는 "이루어진"을 또한 포괄하고, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 X만으로 이루어질 수 있거나, 추가적인, 예를 들어, X 및 Y를 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "조합물"은 하나의 투약 단위 형태의 고정 조합물, 또는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태와 조합 상대(즉, 면역치료제)가 독립적으로 동시에, 또는 시간 간격 내에, 특히 조합 상대가 협응적, 예를 들어 상승적 효과를 나타낼 수 있는 경우 이들 시간 간격 내에 개별적으로 투여될 수 있는 병용 투여를 지칭한다. 단일 성분은 키트로 또는 별개로 포장될 수 있다. 성분들(예를 들어 분말 또는 액체) 중 하나 또는 둘 다는 투여 전에 목적하는 용량으로 재구성되거나 희석될 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "공동-투여" 또는 "병용 투여" 등은 선택된 조합 상대를 이를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어 환자)에게 투여하는 것을 포괄하는 것으로 보며, 제제가 반드시 동일한 투여 경로에 의하거나 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하고자 한다.

용어 "약제학적 조합물" 및 "조합 생성물"은 상호 호환적으로 사용되며, 하나의 투약 단위 형태의 고정된 조합물 또는 비고정 조합 또는 병용 투여를 위한 부분들의 키트를 지칭하며, 여기서 2종 이상의 치료제가 시간 간격 내에 개별적으로 또는 동시에 독립적으로 투여될 수 있고, 특히 이러한 시간 간격은 조합 상대가 협동적, 예컨대 상승적 효과를 나타낼 수 있게 한다. 용어 "고정 조합물"은 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 및 조합 상대(즉, 면역치료제)가 둘 다 단일 독립체 또는 투약 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 및 조합 상대(즉, 면역치료제)가 둘 다 개별 독립체로서 동시에, 공동으로, 또는 구체적인 시간 제한을 두지 않고 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 치료적 유효 수준의 2가지 화합물을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 치료제의 투여에 적용된다. 바람직한 실시형태에서, 약제학적 조합물은 비-고정 조합물이다.

용어 "병용 요법"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 LTA4H 관련 질환을 치료하기 위한 2종 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 이들 치료제를 실질적으로 동시적인 방식으로, 예컨대 고정된 비율의 유효 성분을 갖는 단일 캡슐로 공동-투여하는 것을 포괄한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각각의 유효 성분을 위한 다수의 또는 개별적인 용기(예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 및 액체)에서의 공동-투여를 포괄한다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성될 수 있거나 희석될 수 있다. 또한, 이러한 투여는 거의 동시에 또는 다른 시간에 각 유형의 치료제를 순차적으로 사용하는 것도 포함한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본 명세서에 기재된 병태 또는 장애의 치료에 있어서 약물 조합의 이로운 효과를 제공할 것이다.

결정질 형태 및 용도

본 발명은 본 명세서에서 기재되고 특성규명되는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(화학식 I의 화합물)의 유리 형태의 결정질 형태에 관한 것이다.

본 발명은 또한 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 본 명세서에서 기재되고 특성규명되는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 일수화물의 결정질 형태에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 약 25℃의 온도에서 측정된 24.1 ± 0.2 °2θ에서 °2θ에 관한 대표적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(형태 B)의 유리 형태의 결정질 형태를 제공한다. 다른 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.6 ± 0.2 °2θ, 및 26.3 ± 0.2 °2θ로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 대표적 피크를 더 포함한다. 앞 실시형태의 일 양상에서, XRPD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정된, 11.3 ± 0.2 °2θ, 12.8 ± 0.2 °2θ, 19.7 ± 0.2 °2θ, 25.1 ± 0.2 °2θ, 및 28.5 ± 0.2 °2θ로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 대표적 피크를 더 포함한다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 결정질 형태에 대한 XRPD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정된, 11.3 ± 0.2 °2θ, 12.8 ± 0.2 °2θ, 19.7 ± 0.2 °2θ, 22.6 ± 0.2 °2θ, 24.1 ± 0.2 °2θ, 25.1 ± 0.2 °2θ, 26.3 ± 0.2 °2θ, 및 28.5 ± 0.2 °2θ로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 대표적 피크를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 결정질 형태는 약 25℃의 온도에서 측정된, 11.3 ± 0.2 °2θ, 12.8 ± 0.2 °2θ, 15.2 ± 0.2 °2θ, 19.7 ± 0.2 °2θ, 20.0 ± 0.2 °2θ, 20.3 ± 0.2 °2θ, 21.0 ± 0.2 °2θ, 22.6 ± 0.2 °2θ, 24.1 ± 0.2 °2θ, 24.4 ± 0.2 °2θ, 25.1 ± 0.2 °2θ, 26.3 ± 0.2 °2θ, 28.5 ± 0.2 °2θ 및 30.0 ± 0.2 °2θ로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 대표적 피크를 더 포함할 수 있는 XRPD 패턴을 가진다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 결정질 형태에 대한 XRPD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정된, 11.3 ± 0.2 °2θ, 12.8 ± 0.2 °2θ, 15.2 ± 0.2 °2θ, 19.7 ± 0.2 °2θ, 20.0 ± 0.2 °2θ, 20.3 ± 0.2 °2θ, 21.0 ± 0.2 °2θ, 22.6 ± 0.2 °2θ, 24.1 ± 0.2 °2θ, 24.4 ± 0.2 °2θ, 25.1 ± 0.2 °2θ, 26.3 ± 0.2 °2θ, 28.5 ± 0.2 °2θ, 및 30.0 ± 0.2 °2θ로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의) 대표적인 피크를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 결정질 형태에 대한 XRPD 패턴은 표 1에 개시되고 약 25℃의 온도에서 측정된 피크로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의) 대표적인 피크를 포함할 수 있다.

상기 실시형태의 다른 양상에서, 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 결정질 형태는 약 25℃의 온도에서 측정된, 11.3 ± 0.2 °2θ, 12.8 ± 0.2 °2θ, 15.2 ± 0.2 °2θ, 19.7 ± 0.2 °2θ, 20.0 ± 0.2 °2θ, 20.3 ± 0.2 °2θ, 21.0 ± 0.2 °2θ, 22.6 ± 0.2 °2θ, 24.1 ± 0.2 °2θ, 24.4 ± 0.2 °2θ, 25.1 ± 0.2 °2θ, 26.3 ± 0.2 °2θ, 28.5 ± 0.2 °2θ 및 30.0 ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값(CuKαλ=1.54184 Å)을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

상기 실시형태의 다른 양상에서, 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 결정질 형태는 약 25℃의 온도에서 측정된, 11.3 ± 0.2 °2θ, 12.8 ± 0.2 °2θ, 15.2 ± 0.2 °2θ, 19.7 ± 0.2 °2θ, 20.0 ± 0.2 °2θ, 20.3 ± 0.2 °2θ, 21.0 ± 0.2 °2θ, 22.6 ± 0.2 °2θ, 24.1 ± 0.2 °2θ, 24.4 ± 0.2 °2θ, 25.1 ± 0.2 °2θ, 26.3 ± 0.2 °2θ, 28.5 ± 0.2 °2θ 및 30.0 ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값(CuKαλ=1.54184 Å)을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

상기 실시형태의 또 다른 양상에서, 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 결정질 형태는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 형태 B의 수분 함량은 약 0% 내지 약 1%의 범위일 수 있고, 여전히 상기 또는 표 1에 기재된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 대표적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태인 것으로 간주됨을 이해해야 한다. 칼 피셔(Karl Fischer) 적정 방법에 의해 결정된 형태 B에 대한 수분 함량은 0.1%이다.

(S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 유리 형태의 결정질 형태는 열에 의해 특성규명될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 결정질 형태는 약 197.4℃에서 시작하는 단일 흡열 피크(분해 하의 용융에 대응)를 포함하는 10℃/분의 가열 속도를 이용하는 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC)으로 측정된 열 프로파일을 갖는다.

다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 결정질 형태는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 수화 형태는 기구 파라미터에 따라, (피크 모양 및 프로파일의 측면에서) 상이한 써모그램을 생성할 수 있어서, 2개의 상이한 기구에서 데이터가 생성될 때 동일한 물질이 서로 실질적으로 다르게 보이는 써모그램을 가질 수 있음을 이해해야 한다.

다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 결정질 형태는 도 3에 나타내는 것과 실질적으로 동일한 열중량 분석(thermogravimetric analysis: TGA) 다이어그램을 갖는다. TGA에 의한 중량 손실은 150℃에서 약 0.32%이다.

또 다른 실시형태에서, 결정질 형태 B는 실질적으로 순수한 상이다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 화합물 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태 B의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:

a) 알코올에서 또는 물/알코올의 혼합물에서 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 형태 H_B를 현탁시켜 현탁액 혼합물을 형성하는 단계;

b) 현탁액 혼합물을 50℃보다 높은 온도로 가열하고 교반하는 단계;

c) 용액을 실온으로 냉각시켜 현탁액 혼합물을 형성하는 단계;

d) 현탁액 혼합물로부터 결정질 형태 B를 수집하는 단계.

또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 메탄올에서 또는 물/메탄올의 혼합물에서 또는 물/1-프로판올의 혼합물에서 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 형태 H_B를 현탁시키는 단계를 포함한다.

또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 메탄올에서 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 형태 H_B를 현탁시키는 단계를 포함한다.

또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 물/1-프로판올의 혼합물에서 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 형태 H_B를 현탁시키는 단계를 포함하되, 물/1-프로판올의 비는 30/70 중량%이다.

또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 물/메탄올의 혼합물에서 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 형태 H_B를 현탁시키는 단계를 포함하되, 물/메탄올의 비는 1:2 내지 1:9 용적/용적(v/v)이다. 바람직하게는, 물/메탄올 비는 1:2; 1:4 및 1:9(v/v)로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 물/메탄올 비는 1:2 v/v이다.

또 다른 실시형태에서, 방법의 단계 b)에서 사용되는 온도는 바람직하게는 60℃보다 높고, 가장 바람직하게는 70℃보다 높다. 본 실시형태의 추가 양상에서, 단계 b)에서 교반시키는 것은 24시간 초과, 바람직하게는 30시간 초과이다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 화합물 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태 B의 제조 방법에 관한 것이되, 단계 d)에서 현탁액으로부터 결정질 형태 B를 수집하는 것은 여과에 의해 행해진다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 화합물 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태 B의 제조 방법에 관한 것이되, 단계 d)에서 현탁액으로부터 결정질 형태 B를 수집하는 것은 증류에 의해 행해진다.

본 발명은 약 25℃의 온도에서 측정된 24.7 ± 0.2 °2θ에서 °2θ에 관한 대표적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(형태 H_B)의 수화물의 결정질 형태를 추가로 제공한다. 다른 실시형태에서에서, XRPD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정된, 22.1 ± 0.2 °2θ, 23.8 ± 0.2 °2θ, 및 28.7 ± 0.2 °2θ로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 대표적 피크를 더 포함한다.

대안적으로, 화학식 I의 화합물의 상기 수화물의 결정질 형태에 대한 XRPD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정된 22.1 ± 0.2 °2θ, 23.8 ± 0.2 °2θ, 24.7 ± 0.2 °2θ 및 28.7 ± 0.2 °2θ로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 대표적 피크를 포함할 수 있다.

다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 상기 수화물의 결정질 형태는 13.4 ± 0.2 °2θ, 20.8 ± 0.2 °2θ, 26.1± 0.2 °2θ 및 33.8± 0.2 °2θ로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 대표적 피크를 추가로 포함할 수 있는 XRPD 패턴을 갖는다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 상기 수화물의 결정질 형태에 대한 XRPD 패턴은 13.4± 0.2 °2θ, 20.8 ± 0.2 °2θ, 22.1 ± 0.2 °2θ, 23.8 ± 0.2 °2θ, 24.7 ± 0.2 °2θ, 26.1 ± 0.2 °2θ, 28.7± 0.2 °2θ 및 33.8± 0.2 °2θ로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 대표적인 피크를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 결정질 형태에 대한 XRPD 패턴은 표 2에 개시되고 약 25℃의 온도에서 측정된 피크로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의) 대표적인 피크를 포함할 수 있다.

다른 실시형태에서, 상기 수화물 형태는 약 25℃의 온도에서 측정된 13.4±0.2°, 20.8±0.2°, 22.1±0.2°, 23.5±0.2°, 23.5±0.2°, 23.8±0.2, 24.7± 0.2 °2θ, 26.1± 0.2 °2θ, 26.9± 0.2 °2θ, 28.7± 0.2 °2θ, 30.4± 0.2 °2θ, 31.2± 0.2 °2θ, 33.8± 0.2 °2θ 및 38.7± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값(CuKαλ=1.54184 Å)을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

다른 실시형태에서, 상기 수화물 형태는 약 25℃의 온도에서 측정된 13.4±0.2°, 20.8±0.2°, 22.1±0.2°, 23.5±0.2°, 23.5±0.2°, 23.8±0.2, 24.7± 0.2 °2θ, 26.1± 0.2 °2θ, 26.9± 0.2 °2θ, 28.7± 0.2 °2θ, 30.4± 0.2 °2θ, 31.2± 0.2 °2θ, 33.8± 0.2 °2θ 및 38.7± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값(CuKαλ=1.54184 Å)을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 형태 H_B의 수분 함량은 약 2% 내지 약 6%의 범위일 수 있고, 여전히 상기 기재된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 대표적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 수화물인 것으로 간주됨을 이해해야 한다. 칼 피셔 적정 방법에 의해 결정된 형태 H_B에 대한 수분 함량은 5.1%이다.

(S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 수화물의 결정질 형태는 열에 의해 특성규명될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물의 결정질 형태는 약 95℃에서 시작하는 흡열 피크(탈수에 대응) 및 약 198.5℃에서 시작하는 흡열 피크(분해 하 용융에 대응)를 포함하는 시차 열 중량 프로파일을 갖는다.

다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 수화 형태는 기구 파라미터에 따라, (피크 모양 및 프로파일의 측면에서) 상이한 써모그램을 생성할 수 있어서, 2개의 상이한 기구에서 데이터가 생성될 때 동일한 물질이 서로 실질적으로 다르게 보이는 써모그램을 가질 수 있음을 이해해야 한다.

다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물의 결정질 형태는 도 6에 나타내는 것과 실질적으로 동일한 열중량 분석(TGA) 다이어그램을 갖는다. TGA에 의한 중량 손실은 150℃에서 약 4.46%이다.

또 다른 실시형태에서, 상기 기재된 결정질 형태 H_B는 일수화물 형태이다.

또 다른 실시형태에서, 결정질 형태 H_B는 실질적으로 순수한 상이다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 화합물 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태 H_B의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:

a) 물에서 또는 용매 혼합물 THF/물에서 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 염산염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계,

b) 교반하는 동안, NaHCO₃의 수용액 또는 NaOH의 수용액을 이용하여 용액의 pH를 3.3 내지 7.5의 pH 수로 조절하고, 현탁액을 생성하는 단계;

c) 현탁액으로부터 결정질 형태 H_B를 수집하는 단계.

상기 실시형태의 특정 양상에서, 본 발명은 단계 a)에서, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 염산염이 수 중에 용해되는 결정질 형태 H_B를 제조하는 방법, 희석배율(dilution factor)이 중량당 적어도 30 용적(즉, 화합물의 중량당 물 30 용적, 예를 들어, 화합물의 1 ㎏에 대해 30 ℓ의 물)인지의 여부에 관한 것이다.

상기 실시형태의 다른 양상에서, 본 발명은 단계 a)에서 용매 혼합물이 THF/물인 결정질 형태 H_B의 제조 방법, 및 희석배율이 중량당 적어도 15 용적(즉, 화합물의 중량당 THF/물 혼합물의 적어도 15 용적; 예를 들어, 화합물 1 ㎏당 THF/물 혼합물 15 ℓ)인지 여부에 관한 것이다. 본 실시형태의 특정 양상에서, THF/물 비는 약 10:90(w/w: 중량비)이다.

상기 실시형태의 다른 양상에서, 본 발명은 결정질 형태 H_B의 제조 방법에 관한 것이되, 단계 a)가 실온에서 또는 필요하다면 최대 35℃의 온도에서 맑은 용액이 얻어질 때까지 수행된다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 결정질 형태 H_B의 제조방법에 관한 것이되, 단계 b)에서 NaHCO₃의 수용액, 바람직하게는 NaHCO₃의 5 내지 10% w/w의 수용액을 이용하여 pH가 3.3 내지 7.5의 pH 수로 조절된다. 바람직하게는 pH는 약 4 또는 약 5가 된다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 결정질 형태 H_B의 제조방법에 관한 것이되, 단계 b)에서 NaOH의 수용액, 바람직하게는 NaOH의 32% w/w의 수용액을 이용하여 pH가 3.3 내지 7.5의 pH 수로 조절된다. 바람직하게는 pH는 약 4 또는 약 5가 된다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 결정질 형태 H_B의 제조방법에 관한 것이되, 단계 b)에서 교반하는 동안 pH가 3.3 내지 7.5의 pH 수로 조절되고, 최대 20시간 동안 교반을 지속한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 결정질 형태 H_B의 제조방법에 관한 것이되, 단계 c)에서 현탁액으로부터 형태 H_B를 수집하는 것은 여과에 의해 수행된다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 화합물 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태 H_B의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은

b) 교반하는 동안, NaHCO₃의 수용액 또는 NaOH의 수용액을 이용하여 용액의 pH를 3.3 내지 7.5의 pH 수로 조절하여, 현탁액을 생성하는 단계;

c) 현탁액으로부터 결정질 형태 H_B를 수집하는 단계를 포함하고,

(S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 염산염을 제조하기 위해 하기 단계 d) 내지 i)를 더 포함한다;

d) (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산에 톨루엔을 첨가하는 단계;

e) HCl의 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 형성하는 단계;

f) 반응 혼합물을 선택적으로 압력 하에 약 50℃ 내지 약 65℃의 온도로 가열하고 교반하는 단계;

g) 반응 혼합물을 약 35℃로 냉각시키는 단계,

h) 수층을 분리시키고 얻어진 유기층을 18℃ 내지 25℃의 온도로 냉각시켜 현탁액을 생성하는 단계,

i) 현탁액으로부터 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 염산염을 수집하는 단계.

실시형태에서, 본 발명은 상기 기재한 바와 같은 형태 H_B의 제조 방법에 관한 것이되, 단계 d)에서 톨루엔은 (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 /톨루엔 비가 1 대 5 내지 1 대 10(중량/중량)이 되는 양으로 첨가된다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 상기 기재한 바와 같은 형태 H_B의 제조 방법에 관한 것이되, 단계 e)에서, HCl의 수용액은 30 내지 40%의 수성 HCl, 바람직하게는 약 30%이고, HCl의 양은 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 염산염의 약 15 당량이다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 상기 기재한 바와 같은 형태 H_B의 제조 방법에 관한 것이되, 단계 f)는 반응 혼합물을 약 60℃ 내지 약 65℃의 온도에서 가열하고, 10 내지 15시간 동안 교반하는 것이다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 상기 기재한 바와 같은 형태 H_B의 제조 방법에 관한 것이되, 단계 f)는 압력 하에 수행되고, 즉, 반응기의 방출 압력은 반응 혼합물을 탈출하는 HCl의 양을 최소화하도록 설정된다. 바람직하게는, 방출 압력은 최대 약 2000 mbar로 설정된다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 결정질 형태 H_B의 제조 방법에 관한 것이되, 단계 i)에서, 현탁액으로부터 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 염산염을 수집하는 것은 여과에 의해 또는 원심분리에 의해 수행된다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(형태 B 또는 형태 H_B또는 이들의 조합물)의 결정질 형태, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 결정질 형태 B, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 상으로 결정질 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 결정질 형태 B를 포함하고, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 적어도 하나의 다른 고체 상태 형태를 더 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 이 실시형태의 일 양상에서, 다른 고체 상태 형태는 결정질 형태 H_B이다. 또 다른 실시형태에서, 다른 고체 상태 형태는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 비정질 형태이다.

특정 실시형태에서, 본 발명은 결정질 형태 H_B, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 상 형태로 결정질 형태 H_B를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 결정질 형태 H_B를 포함하고, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 적어도 하나의 다른 고체 상태 형태를 더 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 실시형태의 일 양상에서, 다른 고체 상태 형태는 결정질 형태 B이다. 또 다른 실시형태에서, 다른 고체 상태 형태는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 비정질 형태이다.

다른 실시형태에서, 본 발명은, 특정 약제학적 조합물에서, 치료적 유효량의 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(형태 B, 형태 H_B 또는 이들의 조합)의 결정질 형태, 및 1종 이상의 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.

특정 실시형태에서, 본 발명은 결정질 형태 B, 및 1종 이상의 치료제를 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 상 형태의 결정질 형태 B, 및 1종 이상의 치료제를 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 결정질 형태 B를 포함하고, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 적어도 하나의 다른 고체 상태 형태를 더 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다. 이 실시형태의 일 양상에서, 다른 고체 상태 형태는 결정질 형태 H_B이다. 또 다른 실시형태에서, 다른 고체 상태 형태는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 비정질 형태이다.

특정 실시형태에서, 본 발명은 결정질 형태 H_B, 및 1종 이상의 치료제를 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 상 형태의 결정질 형태 H_B, 및 1종 이상의 치료제를 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 결정질 형태 H_B를 포함하고, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 적어도 하나의 다른 고체 상태 형태를 더 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다. 이 실시형태의 일 양상에서, 다른 고체 상태 형태는 결정질 형태 B이다. 또 다른 실시형태에서, 다른 고체 상태 형태는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 비정질 형태이다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 상기 기재한 바와 같은 약제학적 조합물을 제공하되, 치료제는 면역억제제 또는 면역조절제 또는 다른 항-염증제로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.. 더 구체적으로는, 치료제는 COX 저해제, 시스테인일-류코트리엔 수용체 길항제(몬테루카스트, 프란루카스트, 자필루카스트를 포함), 류코트리엔 C4 신타제(LTC4S) 저해제, 스타틴, 설파살라진, 메살라민, 칼시뉴린 저해제, 예를 들어, 사이클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 저해제, 예를 들어, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 바이올리무스-7 또는 바이올리무스-9; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어, ABT-281, ASM981; 코르티코스테로이드; 사이클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 마이코페놀산 또는 염; 마이코페놀레이트 모페틸; IL-1베타 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 LTA4H의 저해에 의해 전형적으로 개선되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 치료적 유효량의 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(형태 B, 형태 H_B 또는 이들의 조합)의 결정질 형태를, 이를 필요로 하는 대상체에게 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 상기 기재한 바와 같은 약제학적 조성물을 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 병용하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 LTA4H의 저해에 의해 전형적으로 개선되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 상기 기재한 바와 같은 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 LTA4H의 저해에 의해 전형적으로 개선되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 LTA4H의 저해에 의해 전형적으로 개선되는 질환 또는 장애의 치료를 위해, 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 병용한 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(형태 B, 형태 H_B 또는 이들의 조합)의 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 LTA4H의 저해에 의해 전형적으로 개선되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(형태 B, 형태 H_B 또는 이들의 조합)의 결정질 형태에 관한 것이다.

또한 실시형태에서, 본 발명은 LTA4H의 저해에 의해 전형적으로 개선되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(형태 B, 형태 H_B 또는 이들의 조합)의 결정질 형태와 1종 이상의 치료제의 조합물에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 상기 기재한 바와 같은 위한 치료 방법, 용도, 용도를 위한 화합물 또는 용도를 위한 조합물에 관한 것이되, LTA4H의 저해에 의해 전형적으로 개선되는 질환 또는 장애는 염증 및 자가면역 장애 및 폐 및 호흡관 염증으로부터 선택된다. 더 구체적으로는, LTA4H의 저해에 의해 전형적으로 개선되는 질환 또는 장애는 급성 또는 만성 염증, 과민증 반응, 알레르기 반응, 아토피 피부염, 건선, 급성 호흡곤란 증후군, 면역 복합체-매개 폐 손상 및 만성 폐쇄성 폐질환, 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병 및 수술후 외상을 포함), 위장 궤양, 호중구성 피부증(괴저성 농피증, 스위트 증후군, 여드름 및 호중구성 두드러기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 면역-복합체-매개 사구체신염, 자가면역질환(인슐린-의존성 진성 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 골관절염 및 전신 홍반 루푸스를 포함), 혈관염(피부혈관염, 베체트병 및 헤노흐 쇤라인 자색반을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 심장혈관 장애(고혈압, 죽상동맥경화증, 동맥류, 중증 하지 허혈, 말초 동맥 폐색증, 폐동맥 고혈압 및 레이노 증후군을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 패혈증, 관절통을 포함하는 염증성 및 신경성 동통, 치은염을 포함하는 치주질환, 중이염, 편두통, 전립선 비대증, 쉐그렌-라손 증후군 및 암(백혈병 및 림프종, 전립선암, 유방암, 폐암, 악성 흑색종, 신세포 암종, 두경부 종양 및 결장직장암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, LTA4H의 저해에 의해 전형적으로 개선되는 질환 또는 장애는 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병 및 수술후 외상을 포함), 및 호중구성 피부증(괴저성 농피증, 스위트 증후군, 여드름 및 호중구성 두드러기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 본 발명은 상기 실시형태에 따른 방법, 용도 또는 용도를 위한 조합물에 관한 것으로서, 치료제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 2가지 이상의 상이한 조성물 형태로 개별적으로 투여된다.

일 실시형태에서, 본 발명은 상기 기재한 바와 같은 방법, 용도 또는 용도를 위한 조합물에 관한 것이되, 치료제는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태와 동시에, 이전에 또는 후속적으로 투여된다.

본 발명의 결정질 형태의 특성

본 명세서에 기재된 결정질 형태는 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 선택 기준은 독성학적 고려사항, 결정성, 융점, 흡습성, 벌크 안정성, 부형제와의 양립성, 수용액의 pH, 물 및 수성 매질에서의 용해도, 형태학, 취급 및 다형성 거동이다. 유리 형태 B 및 수화물 형태 H_B는 특히 이전에 공지되고 WO2015/092740에 기재된 HCl 염에 비해 우수한 거동을 입증하였다. HCl 염은, 강철 쿠폰 #1.2767에 대해 강하게 부식되며 강철 쿠폰 #1.2803에 대해 보통의 부식에 의해 부식성인 것으로 발견되며, 따라서 추가적인 개발에 부적절한 것으로 나타났다.

결정질 형태 B는 원주형 경향을 나타내는 대단히 결정질인 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 무수 형태이다. 이는 약간 흡습성이며, 최대 물 흡수값은 DVS에 의해 25℃, 90% RH에서 0.7% 미만이다.

결정질 형태 H_B는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 수화 형태이다. TGA 및 DVS 데이터는 이것이 일수화물임을 나타낸다. 결정질 형태 H_B는 10 내지 90% RH에서 흡습성이 아니지만, 이의 수분은 10% RH 미만으로 손실된다. H_B에 대한 단계적 재수화는 10% RH에서, 60% RH 초과에서 일어난다.

용매 중의 안정성:

용매 중 형태 H_B의 상대적 안정성을 연구하기 위해 용매와의 평형화가 수행되었다. 50 ㎎의 형태 H_B는 수욕 내 25℃에서 24시간(또는 7일 또는 28일) 동안 또는 50℃에서 7일 동안 1 ㎖ 용매에 의해 평형상태가 된다. 용액은 여과되고, 공기 중에서 10분 동안 건조된다. 얻어진 고체는 XRPD에 의해 분석된다.

다양한 용매가 연구되었다: 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디옥산, 에탄올, 헵탄, 메탄올, THF, 10/90 내지 90/10의 아세톤/물 혼합물, 10/90 내지 90/10의 아세토니트릴/물 혼합물, 10/90 내지 90/10의 디옥산/물 혼합물 및 10/90 내지 90/10의 에탄올/물 혼합물, 테트라히드로푸란/물(50/50) 및 1-프로판올/물(70/30).

25℃에서 7일 또는 28일 동안, 다형체 H_B는 다양한 용매에서 변화를 나타내지 않았지만, 아세톤, 디옥산, 에탄올, 메탄올 및 THF에서 비정질 물질 또는 겔 유사 물질로 전환된다. 그러나, 50℃에서 7일 동안, 형태 H_B는 많은 용매에서 비정질이 되었다. 메탄올에서, 형태 H_B는 형태 B로 전환된다. 형태 H_B의 형태 B로의 전환은 일반적으로 낮은 수분 함량에서 일어난다. (표 3)

[표 3]

25℃ 및 50℃에서 상이한 수분 활성도로 경쟁적 슬러리 실험을 수행하였다. 상이한 수분 활성도로 변형 H_B 및 B의 물리적 혼합물(1:1)의 경쟁적 슬러리 시험을 또한 수행하였다.

[표 4]

25℃에서 혼합물은 aw가 0.5 이하인 수분 활성도에서 순수한 형태로 전환된다. 상기 수분 활성도에서, 혼합물은 변화되지 않은 채로 남아있었다. 50℃에서 유사한 경향이 보였지만, 형태 B로의 전환을 위한 최대 수분 활성도는 0.7 이하로 상승되었다.

[표 4B]

변형 H_B는 뜨거운 또는 비등하는 메탄올에서(즉, 약 50℃ 내지 약 65℃의 온도에서) 슬러리를 통해 무수 변형 B로 전환된다는 것이 발견되었다. 변형 B는 또한 변형 H_B로부터 수성 용매 혼합물 중 80℃에서 고온 슬러리를 통해 추가로 얻을 수 있다. 변형 B는 다른 형태로 전환되지 않으며, 따라서 더 양호한 안정성을 나타낸다.

벌크 및 부형제 혼합물의 고체 상태 안정성

개개 형태를 25 내지 80℃ 범위의 온도에서 높은 습도에 노출시켜, 형태 B 및 형태 HB의 화학적 및 물리적 안정성을 연구하였다. 두 형태 모두 이하에 기재된 대로 다양한 시험 조건을 적용했다:

시험 조건 1: 80℃, 50℃, 80℃/75% 상대습도(RH) 또는 50℃/75% RH에서 기밀 용기 내 1주.

시험 조건 2: 80℃에서 개방 용기 내 1주.

시험 조건 3: 50℃에서 기밀 용기 내 1주.

시험 조건 4: 50℃/75% RH에서 개방 용기 내 1주.

시험 조건 5: 실온/92% RH에서 개방 용기 내 1주.

분해 생성물을 HPLC로 분석하고 샘플을 XPRD로 분석하여 고체 상태의 임의의 변화를 분석했다.

상기 기재한 시험 조건 하에, 형태 B는 양호한 안정성을 나타내고, 전혀 전환되지 않았다. 변형 H_B는 습도 없이 80℃에서를 제외하고 모든 조건에서 안정하였다.

추가적으로, 형태 B는 40℃/90% RH에서 1주에 안정한 것으로 발견되었고, 수화물 형성은 검출되지 않았다. 따라서, 형태 B는 높은 상대습도(RH)에 노출 시 수화되지 않기 때문에 바람직한 형태로서 확인되었다.

물리적 안정성

압축 하에 거동: 결정질 형태 H_B의 물리적 안정성이 또한 평가되었다. 300mf의 결정질 형태 H_B를 수압 프레스(정제의 직경 13 ㎜)로 10톤에서 5분간 압축하였다. 그런 다음 샘플을 XRPD로 특성화하여 고체 상태에서의 임의의 변화를 감지했다.

결정질 형태 H_B에 대해 XRPD에 의해 결정질 형태의 변화가 관찰되지 않았다. 따라서, 결정질 형태 H_B는 양호한 물리적 안정성 특성을 갖는 것으로 나타났다.

분쇄 하의 거동: 결정질 형태 H_B의 물리적 안정성이 또한 평가되었다. 50 ㎎의 결정질 형태 B 또는 H_B는 3분 동안 막자사발에서 수동으로 분쇄되었다. 결정질 형태 H_B의 분쇄는 XRPD에 의한 임의의 변화를 초래하지 않았다.

과립화 시뮬레이션 실험에서의 거동: 결정질 형태 H_B의 물리적 안정성은 또한 과립화 시뮬레이션 실험에서 평가되었다. 이들 실험에서, 고체가 충분히 습윤될 때까지 과립화 용매를 결정질 형태 H_B에 적가하였다. 이어서, 혼합물은 25℃에서 각 첨가 사이에 교반되었다. 그 때, 혼합물은 진공 하에 건조되었다. (분쇄 후) 물질의 결정도를 XRPD 및/또는 DSC에 의해 재평가하였다. 과립화 용매는 물 또는 에탄올이었다. 과립화 용매로서 에탄올 또는 물을 이용하는 과립화 시, 다형체 H_B에 대한 XRPD는 형태 변화를 나타내지 않았다.

용해도

형태 B는 4 내지 7의 pH 값에서 용해도가 0.05 ㎎/㎖이다.

형태 B는 FaSSIF-V2(pH= 6.6)에서 0.07 ㎎/㎖ 및 FeSSIF-V2 (pH = 5.9)에서 0.18 ㎎/㎖의 생체에 적절한 매질 내 수성 완충제에서 용해성을 나타낸다.

형태 H_B는 인공위액(pH=2의 SGF)에서 0.75 ㎎/㎖; FaSSIF(pH=6.5)에서 0.09 ㎎/㎖ 및 FeSSIF (pH=5.8)에서 0.009 ㎎/㎖의 생체에 적절한 매질에서 수성 완충제에서 용해성이다.

결론적으로, 결정질 형태 B는 용액과 고체 상태 둘 다에서 화학적 및 물리적 안정성을 나타내었다. 결정질 형태 H_B는 큰 습도 범위에 걸쳐 안정하고, 매우 결정질이지만, 고온에서 메탄올에서 또는 수성 용매에서 형태 B로 전환된다.

약제학적 조성물, 조합물, 투약량 및 투여

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 이들은 또한 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하고, 종종 적어도 2종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 일부 적합한 부형제가 본 명세서에 개시되어 있다. 본 출원의 의도 및 범위를 벗어나지 않으면서 당 업계에 공지된 다른 부형제가 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제학적 조성물을 사용한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 당업자에게 공지된 바와 같은, 일체의 용매, 담체, 희석제, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 산화방지제, 보존제(예를 들어, 항균제, 항진균제, 산화방지제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정제, 결합제, 첨가제, 증량제, 붕해제, 활택제, 감미제, 착향제, 염료 등 및 이들의 조합을 포함한다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 통상적인 부형제가 유효 성분과 양립한다면, 임의의 치료 또는 약제학적 조성물에서 임의의 통상적인 부형제의 사용이 본 출원에 의해 고려된다는 것을 이해해야 한다.

약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립제, 산제 또는 좌제를 제한 없이 포함함), 또는 액체 형태(용액, 현탁액 또는 에멀션을 제한 없이 포함함)로 만들어질 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균과 같은 통상적인 약제학적 조작을 거칠 수 있고/있거나 통상의 비활성 희석제, 윤활제, 담체 또는 완충제뿐만 아니라 보조제, 예컨대 용매, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 증량제 등을 함유할 수 있다.

전형적으로, 약제학적 조성물은 유효 성분을 하기와 같은 적어도 하나의 부형제와 함께 포함하는 정제 또는 캡슐이다:

a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한, 정제용

c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우

d) 담체, 예컨대 캡티솔, PEG, 글리세린, 사이클로덱스트린 등과 같은 공-용매 물질을 함유하는 수성 비히클;

e) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는

f) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미료.

정제는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.

바람직하게는, 화합물 또는 조성물은, 예를 들어 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여용으로 제조되고, 선택적으로 단위 용량의 약제학적 생성물을 저장 및/또는 분배하기에 적합한 다-용량 형태로 포장된다. 적합한 포장의 예는 완전 밀봉된 호일, 단위 용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

정제는 유효 성분을 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용가능한 무독성 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다.

이러한 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 활택제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅하지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은, 유효 성분이 비활성 고형 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 유효 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.

물이 특정 화합물의 분해를 촉진할 수 있으므로, 본 발명은 추가로 유효 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 제형을 제공한다.

본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 제형은 무수 또는 낮은 수분 함유 성분을 사용하여, 그리고 낮은 수분 또는 낮은 습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 약제학적 조성물은 이의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는, 이들이 적합한 처방 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료를 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 완전 밀봉된 포일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 추가로, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 분해하는 속도를 감소시키는 하나 이상의 물질을 포함하는 약제학적 조성물 및 제형을 제공한다. 본 명세서에서 "안정제"로서 언급되는 이러한 물질은 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제, 또는 염 완충제 등을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.

본 발명의 약제학적 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 ㎏의 대상체의 경우, 약 1 내지 1000 ㎎의 유효 성분(들), 또는 약 1 내지 500 ㎎ 또는 약 1 내지 250 ㎎ 또는 약 1 내지 150 ㎎ 또는 약 0.5 내지 100 ㎎, 또는 약 10 내지 50 ㎎의 유효 성분의 단위 투약량으로 존재할 수 있다. 화합물, 제약 조성물, 또는 이들의 조합물의 치료적으로 유효한 투약량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 따라 다르다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 저해하는 데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.

상기에 언급된 투약량 특성은 유리하게는 포유류, 예를 들어, 마우스, 랫트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 제제를 사용하여 시험관 내 및 생체 내 시험에서 입증 가능하다. 본 발명의 화합물은 시험관내에서 용액, 예를 들어 바람직하게는, 수성 용액의 형태로, 및 생체내에서 장용으로, 비경구적으로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수성 용액으로 적용될 수 있다. 시험관내 투약량은 약 10^-3몰 내지 10^-9몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내에서 치료적으로 유효한 양은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 ㎎/㎏ 또는 약 1 내지 100 ㎎/㎏의 범위일 수 있다.

다른 실시형태에서, 상기 실시형태에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태는 또한 활성 약제학적 성분(API)뿐만 아니라 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 혼입하는 제형을 제조하기 위한 물질로서 유용하고, 인간 대상체에 대한 투여에 적합하다.

따라서, 본 발명의 실시형태에서, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(형태 B 또는 형태 H_B)의 결정질 형태는 실질적으로 순수한 상 형태로 제공된다. 실질적으로 순수한 상 형태에서 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(형태 B 또는 형태 H_B)의 이런 결정질 형태는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있는 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태는 약제학적 조성물에서 이의 결정화도를 보유하지 않을 수도 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 결정질 형태 B 또는 H_B는 예를 들어, 분무 건조 또는 습식 과립화를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 공정에 사용될 수 있고; 따라서, 결정질 형태 B 또는 H_B는 생성된 약제학적 조성물에서 거의 또는 전혀 검출되지 않을 수 있다.

치료 키트

일 실시형태에서, 본 발명은 둘 이상의 개별적인 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 이 중 적어도 하나는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태(형태 B 또는 형태 H_B)를 함유한다. 일 실시형태에서, 키트는 상기 조성물들을 개별적으로 유지하는 수단, 예컨대 용기, 분리형 병, 또는 분리형 포일 패킷을 포함한다. 그러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이다.

본 발명의 키트는 상이한 제형, 예를 들어, 경구 및 비경구 제형을 투여하기 위해, 별개의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별개의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응성에 도움을 주기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.

본 발명의 병용 요법에서, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태(즉, 형태 B 또는 형태 H_B) 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 나아가, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 이전에(예를 들어 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 자신에 의해, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 및 다른 치료제를 순차적으로 투여하는 동안, 병용 요법으로 합해질 수 있다.

따라서, 본 발명은 LTA4H의 저해에 의해 개선되는 질환(예를 들어, 염증, 자가면역 및 호흡기 질환)을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 결정질 형태(즉, 형태 B 또는 형태 H_B)의 용도를 제공하되, 의약은 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 LTA4H의 저해에 의해 개선되는 질환(예를 들어, 염증, 자가면역 및 호흡기 질환)을 치료하기 위한 치료제의 용도를 제공하되, 의약은 화학식 I의 화합물의 결정질 형태로 투여된다.

본 발명은 또한 LTA4H의 저해에 의해 개선되는 질환(예를 들어, 염증, 자가면역 및 호흡기 질환)을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물(즉, 형태 B 또는 형태 H_B)의 결정질 형태를 제공하되, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 LTA4H의 저해에 의해 개선되는 질환(예를 들어, 염증, 자가면역 및 호흡기 질환)을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 다른 면역치료제를 제공하되, 다른 치료제는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 LTA4H의 저해에 의해 개선되는 질환(예를 들어, 염증, 자가면역 및 호흡기 질환)을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제공하되, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 LTA4H의 저해에 의해 개선되는 질환(예를 들어, 염증, 자가면역 및 호흡기 질환)을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 다른 치료제를 제공하되, 다른 치료제는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태와 함께 투여된다.

본 발명은 또한 LTA4H의 저해에 의해 개선되는 질환(예를 들어, 염증, 자가면역 및 호흡기 질환)을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 결정질 형태의 용도를 제공하되, 환자는 다른 치료제로 이미(예를 들어, 24시간 이내에) 치료되었다. 본 발명은 또한 LTA4H의 저해에 의해 개선되는 질환(예를 들어, 염증, 자가면역 및 호흡기 질환)을 치료하기 위한 다른 치료제의 용도를 제공하되, 환자는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태로 이미(예를 들어, 24시간 이내에) 치료되었다.

조합물:

본 발명의 결정질 형태와 병용하여 사용되는 추가적인 치료제는 항-염증제, 면역조절제, 면역억제제 또는 화학치료제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 COX 저해제, 시스테인일-류코트리엔 수용체 길항제(몬테루카스트, 프란루카스트, 자필루카스트를 포함), 류코트리엔 C4 신타제(LTC4S) 저해제, 스타틴, 설파살라진, 메살라민, 칼시뉴린 저해제, 예를 들어, 사이클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 저해제, 예를 들어, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 바이올리무스-7 또는 바이올리무스-9; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어, ABT-281, ASM981; 코르티코스테로이드; 사이클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 마이코페놀산 또는 염; 마이코페놀레이트 모페틸; IL-1베타 저해제와 병용하여 사용될 수 있다.

( S )-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2 H -테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태의 제조:

결정질 형태는 예를 들어, 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 다른 상으로부터의 고체 상태 변형, 초임계 유체로부터의 결정화 및 제트 분무를 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터의 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기술에는 예를 들어, 용매의 증발, 용매 혼합물 온도의 감소, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물에 대한 결정 시딩(seeding), 용매 혼합물의 동결 건조 및 용매 혼합물에 대한 역용매(반용매)의 첨가가 포함된다. 본 명세서에 기재된 결정질 형태를 제조하는 예시적인 방법은 하기에 상세히 설명되어 있다.

다형체를 포함한 약물 결정, 약물 결정의 제조 방법 및 특성규명은 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2^nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다.

용매를 사용하는 결정화 기술의 경우, 용매(들)의 선택은 전형적으로 화합물의 용해도, 결정화 기술 및 용매의 증기압과 같은 하나 이상의 인자에 달려 있다. 용매의 조합물이 사용될 수 있는데, 예를 들어, 화합물을 제1 용매에 용해시켜 용액을 제공하고, 이어서 역용매를 첨가하여 용액에서의 화합물의 용해도를 감소시켜 결정의 형성을 제공할 수 있다. 역용매는 화합물이 낮은 용해도를 갖는 용매이다.

결정을 제조하는 하나의 방법에서, 화합물은 적합한 용매 중에 현탁 및/또는 교반되어 슬러리를 제공하는데, 이 슬러리는 용해를 촉진시키기 위하여 가열될 수 있다. 본 설명에서 사용되는 용어 "슬러리"는 주어진 온도에서 화합물과 용매의 불균질 혼합물을 제공하기 위하여 추가적인 양의 화합물을 함유할 수도 있는 화합물의 포화 용액을 의미한다. 이는 현탁액이라고도 할 수 있다.

결정화를 촉진하기 위하여, 임의의 결정화 혼합물에 시드 결정(seed crystal)이 첨가될 수 있다. 시딩은 특정 다형체의 성장을 조절하기 위하여 또는 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 조절하기 위하여 사용될 수 있다. 따라서, 필요한 시드의 양의 계산은 예를 들어 문헌 ["Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377]에 기재된 바와 같이, 사용 가능한 시드의 크기 및 평균 생성물 입자의 원하는 크기에 의존한다. 일반적으로, 배치에서 결정의 성장을 효과적으로 조절하기 위해서는 작은 크기의 시드가 필요하다. 작은 크기의 시드는 큰 결정의 체질, 밀링 또는 미분화에 의해, 또는 용액의 미세결정화에 의해 생성될 수 있다. 결정의 밀링 또는 미분화가 원하는 결정 형태로부터 어떠한 결정성의 변화(즉, 비정질 또는 또 다른 다형체로의 변화)도 초래하지 않도록 주의를 기울여야 한다.

냉각된 결정화 혼합물은 진공 하에서 여과될 수 있고, 단리된 고체는 저온의 재결정화 용매와 같은 적합한 용매로 세척되어, 질소 퍼지 하에서 건조되어 원하는 결정질 형태를 제공할 수 있다. 단리된 고체는 생성물의 바람직한 결정질 형태의 형성을 확인하기 위하여 고체 상태 핵 자기 공명, 시차 주사 열량측정법, x선 분말 회절 등과 같은 적합한 분광 또는 분석 기술에 의해 분석될 수 있다. 생성된 결정질 형태는 전형적으로는 본래 결정화 절차에 사용된 화합물의 중량 기준 약 70 중량% 단리 수율을 초과하며, 바람직하게는 90 중량% 단리 수율을 초과하는 양으로 생산된다. 생성물은 필요에 따라 생성물의 덩어리 제거를 위하여 공분쇄되거나 또는 메쉬 스크린을 통과할 수 있다.

대안적으로, 결정질 형태는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산을 제조하기 위한 최종 방법의 반응 매질로부터 직접적으로 제조될 수 있다. 이는, 예를 들어, 최종 방법 단계에서 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산이 결정화될 수 있는 용매 또는 용매의 혼합물에서 사용함으로써 달성될 수 있다. 또한, 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기술에 의해 얻을 수 있다.

이하에 간략하게 설명된 방법들 이외에도, 다양한 분석 방법들이 본 명세서에 기재된 임의의 물질들의 특성화를 위해 사용될 수 있음을 이해해야 한다.

다음의 비제한적인 예는 본 발명을 예시한다.

실시예

약어:

IT: 내부 온도

Tj: 반응기 자켓 온도

Tr: 반응 온도

THF: 테트라히드로푸란

Rpm: 분당 회전 수

실시예 1: 결정질 형태 H _B 의 제조

2500 ℓ 유리-피복(glass-lined) 반응기에 Int-1(55 ㎏) 및 톨루엔(810 ㎏)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다(55 rpm, 앵커(anchor)). 31% HCl(232 ㎏)을 첨가하였다. 반응기의 방출 압력을 2000 mbar로 설정하였다. 내부 온도를 65℃로 조절하고, 65 내지 66℃의 내부 온도(IT)에서 11시간 29분 동안 교반하였다(60 rpm). 이어서, 내부 온도를 35℃로 조절하였다. 이어서, 82 ㎏의 수분 함유물을 감압 하에 딘-스타크-트랩(Dean-Stark-trap)-유사 장비(ITmax=44℃)에 의해 분리시키고, 내부 온도를 약 20로 조절하였다. 시스템을 19~24℃에서 80분 동안 교반하였다. 원심분리에 의해 고체를 수집하였다. 습식 케이크를 톨루엔(20 ㎖의 대전 방지제를 첨가하여 50 ㎏) 및 디클로로메탄(50 ㎏)으로 세척하였다. 고체를 티타늄 트레이 건조기에서 60℃로 설정한 JT 베이커(JT Baker) 아황산수소나트륨 용액을 이용하여 8시간 26분 동안 195 mbar 하에 건조시켰다.

염산염(Int-2)을 얻었다.

50 ℓ 유리 피복 반응기에 5 ㎏ Int-2를 첨가하고, 반응기에 또한 THF/물의 59 ㎏ 용매 혼합물(w/w=7.2/64)을 첨가하였다. 혼합물을 32~34℃에서 2시간 동안 교반하였다(일부 불용성 입자가 관찰됨). 용액을 백 필터에 의해 여과시키고, 0.2㎛ 입자 필터로 연속적으로 여과시켰다.

여과액을 다른 0.2 ㎛ 입자 필터를 통해 별개의 용기에 옮겼다. 별개의 용기에 물(15 ㎏) 중 NaHCO₃(0.989 ㎏)의 용액을 첨가하였다. 첨가 동안에 백색 고체가 침전되었다. 첨가 완료 후에, 고체는 액체에서 안정하게 현탁되고, 교반을 중단했을 때 주목할 만하게 침강되지 않았다. 300 rpm에서 67분 동안 교반한 후에, 시스템을 샘플링하고, pH 페이퍼로 시험하였고, 결과는 4였다. 300 rpm에서 20분 동안 교반한 후에, 시스템을 여과시켰다. 필터 내 고체를 50 ㎏의 정제수로 세척하여 형태 H_B를 수득하였다.

대안적으로, WO2015/092740에 기재한 바와 같은 실시예 29(28 g, 35 m㏖) 및 360 g 물 및 40 g THF를 함유하는 용매 혼합물을 함께 혼합하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 수성 NaHCO₃을 이용하여 여과액을 pH = 5로 조절하였다. 교반을 18시간 동안 계속한 후에 혼합물을 여과시켜 습식 케이크의 다형체 H_B25.6 g을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다형체 형태 B의 제조를 위해 사용하였다(실시예 2 참조).

대안적으로, WO2015/092740에 기재한 바와 같은 실시예 29(15.0 g, 65 m㏖, HCl 염)를 450 ㎖ 물에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO₃을 이용하여 용액을 약 pH 4로 조절하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후에 여과시켰다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 14.7 g의 형태 H_B를 제공하고, 이를 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 특성규명하였다(각각 도 4 내지 6)

실시예 2: 수화물 결정질 형태 B의 제조

제1 방법: 505 ㎎의 형태 H_B를 20 ㎖ 유리 바이알에 칭량하고, 6 ㎖의 메탄올을 첨가하였다. 슬러리를 50℃로 가열하고, 자기 교반기를 이용하여 4일 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 회수된 고체를 40℃에서 2.5시간 동안 진공 하에 건조시켰다. 백색 고체를 XRPD, DSC 및 TGA(각각 도 1 내지 도 3)로 분석하였다.

제2 방법: 60℃보다 높은 온도에서 물/MeOH(2:8, 1:9, 1:2 v/v) 중에서 형태 HB를 교반시키는 것은 또한 형태 B를 유도하였다. 예를 들어, 810 ㎖ MeOH 및 90 ㎖ H₂O를 함유하는 사전혼합된 용매 혼합물에 20.7 g의 형태 H_B(건조 중량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 68℃로 36시간 동안 가열한 후에 25℃로 냉각시켰다. 혼합물을 다시 2시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 형태 B(15.8 g, 76% 수율)를 백색 분말로서 얻었다.

M/z = 393.1 [M+H]⁺, Rt = 2.47분(UPLC-MS 조건), Rt = 14.85분(HPLC 조건), ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d ₄) 8.24 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 5.17 (d, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H) ppm, ¹⁹F　NMR (376 MHz, MeOD-d ₄) 135.7 (d, 1F) ppm

형태 B의 특성규명을 위해, 다음의 UPLC-MS 및 HPLC 조건을 사용하였다: UPLC-MS 조건: 기계: Waters Acquity UPLC;　칼럼: Waters Aquity BEH C18(50 ㎜, 내부 직경 2.1 ㎜, 입자 크기: 1.7 ㎛); 칼럼 온도: 30℃,　이동상(구배):　 수 중 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산(V/V= 90/10 내지 15/85). 유속 0.5 ㎖/분. 검출 파장: 210 ㎚; HPLC 조건: 기계: Agilent 1200 HPLC 칼럼: Waters Xbridge C18 (150 ㎜, 내부 직경 3.0 ㎜, 입자 크기 3.5 ㎛), 칼럼 온도 30℃; 이동상(구배): 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 인산(V/V= 90/10 내지 15/85). 유속 0.7 ㎖/분. 검출 파장: 210 ㎚.

제3 방법에서, 출발 물질 형태 H_B(1 wt)를 1-프로판올/물 70/30중량%(41.3 wt)에서 실온에서 현탁액으로서 반응기 1에 채운다. 현탁액을 자켓 온도(Tj) = 90℃((반응 온도(Tr) > 80℃)까지 가열하여 완전하게 가용화시킨다. 용액을 사전 가열된 여과 기기(85 내지 90℃에서 필터 자켓)를 통해 500 mbar 압력에서 여과하고, 반응기 2에 옮긴다. Millipore 친수성 0.45 ㎛ 및 셀룰로스 Seitz K250P 필터를 이용함으로써 맑은 여과를 수행한다. 두 필터를 1-프로판올/물 70/30 혼합물로 사전에 적셨다. 트랜스퍼 라인 및 필터를 1-프로판올/물 70/30중량%(4.5wt)로 세척하고, 출발 물질 현탁액/용액을 반응기 2에 다시 합쳤다(온도 하락으로 인해 수집 반응기에서 자발적 고체 형성이 관찰될 것이다).

증류

(반응기 2 내)현탁액을 다시 약 Tj = 85℃(Tr > 80℃)로 가열하여 완전하게 가용화시킨다. 일단 완전한 가용화가 달성되면, 반응기 온도를 70 내지 75℃에서 제어하고, 시드를 첨가하여(형태 B) 크기가 감소된 시드(0.01 wt)를 1-프로판올 (0.1 wt)에서 현탁시킨다. 자켓을 가열하여 (약 80 내지 85℃에서) 증류를 시작하고, 500 mbar에서 진공을 설정한다. 증류 공정을 시작하고, 내부 반응기 온도를 70 내지 75℃로 제어하고, 진공을 450 내지 500 mbar에서 설정한다. 증류 공정 동안, 새로운 1-프로판올 용매(70 wt)를 첨가하여 증류되는 것을 대체한다(일정한 용적에서 증류).

증류 공정의 마지막에, 진공을 해제하고, 반응기 내용물을 20°로 냉각시킨다. IPC 제어를 위해 현탁액을 샘플링한다(물 잔여량은 2중량% 미만임).

여과 및 세척

고체를 여과시키고, 1-프로판올(2×10 wt)로 세척한다. 고체는 긴 바늘 유사형의 입자를 특징으로 한다.

고체를 45 내지 50℃에서 진공 하에(10 내지 20 mbar 잔압) 24시간에 걸쳐 교반 하에 건조시킨다.

분말 X-선 회절

반사 기하학(reflection geometry)에서 Bruker Discovery D8을 이용하여 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 얻었다. 제로 배경 Si-웨이퍼 샘플 홀더를 이용하여 분말을 분석하였다. 방사선은 Cu Kα(λ = 1.5418 Å)였다. 2° 내지 40° 2θ에서 패턴을 측정하였다.

[표 1]

[표 2]

DSC:

TA 기기(DSC 2500)를 이용하여 각각의 결정질 형태에 대하여 시차 주사 열량측정법을 수행하였다. 각각의 분석에 대해, 2 내지 4 ㎎의 샘플을 핀-홀(pin-hole) 뚜껑으로 밀폐한 알루미늄 T-제로 도가니에 넣었다. 가열 속도는 30 내지 300℃의 온도 범위에서 분당 10℃였다. 온도를 섭씨도(℃)로 보고하고, 엔탈피를 그램당 줄(J/g)로 보고한다. 플롯은 흡열 피크를 아래로 표시하고 있다. 흡열 용융 피크(녹는점)를 외삽 개시 온도에 대해 평가하였다. 이 방법으로 측정된 샘플 온도의 정확도는 약 ±1℃이내이고, 융해열은 약 ±5%의 상대 오차 이내에서 측정될 수 있다.

결정질 형태 B 및 H_B를 사용하여 생성된 예시적인 DSC 기록(trace)은 각각 도 2 및 도 4에 도시되어 있다.

형태 B: 용융 흡열: T_개시 = 197.4℃(분해 하 용융)

형태 H_B 용융 흡열: T_개시 = 95℃(탈수) 및 T_개시 = 198.5℃(분해 하 용융)

열중량 분석(TGA):

TA-기기 Q5000를 이용하여 TGA 곡선을 얻었다. 5 내지 15 ㎎의 샘플을 알루미늄 도가니에 넣고, 밀봉하였다. 밀봉한 도가니를 분석 직전에 로봇식 오토 샘플러에 의해 뚫었다. TGA 곡선을 30 내지 300℃에서 10℃/분으로 측정하였다. LoD(건조 손실)는 40℃ 내지 150℃에서 계산하였다. 중량 손실을 측정된 샘플 온도에 대해 플롯팅하였다. 온도는 섭씨도(℃)로 보고하고, 중량 손실은 %로 보고한다.

결정질 형태 B 및 H_B를 사용하여 생성된 예시적인 TGA 자취는 각각 도 3 및 도 6에 도시되어 있다.

Claims

유리 형태인 화합물 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태.
제1항에 있어서, 형태 B를 포함하는, 결정질 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 특징 중 하나를 특징으로 하는, 결정질 형태:
(i) 약 25℃의 온도 및 1.5418 Å의 x-선 파장(λ)에서 측정된, 22.6 ± 0.2 °2θ, 24.1 ± 0.2 °2θ 및 26.3 ± 0.2 °2θ에서 2θ에 관한 대표적인 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴;
(ii) 약 25℃의 온도 및 1.5418 Å의 x-선 파장(λ)에서 측정된, 11.3 ± 0.2 °2θ, 12.8 ± 0.2 °2θ, 15.2 ± 0.2 °2θ, 19.7 ± 0.2 °2θ, 20.0 ± 0.2 °2θ, 20.3 ± 0.2 °2θ, 21.0 ± 0.2 °2θ, 22.6 ± 0.2 °2θ, 24.1 ± 0.2 °2θ, 24.4 ± 0.2 °2θ, 25.1 ± 0.2 °2θ, 26.3 ± 0.2 °2θ, 28.5 ± 0.2 °2θ 및 30.0 ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ값을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴; 및
(iii) 약 25℃의 온도 및 1.5418 Å의 x-선 파장(λ)에서 측정된, 11.3 ± 0.2 °2θ, 12.8 ± 0.2 °2θ, 15.2 ± 0.2 °2θ, 19.7 ± 0.2 °2θ, 20.0 ± 0.2 °2θ, 20.3 ± 0.2 °2θ, 21.0 ± 0.2 °2θ, 22.6 ± 0.2 °2θ, 24.1 ± 0.2 °2θ, 24.4 ± 0.2 °2θ, 25.1 ± 0.2 °2θ, 26.3 ± 0.2 °2θ, 28.5 ± 0.2 °2θ 및 30.0 ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ값을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 나타낸 x선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 x선 회절 스펙트럼을 갖는, 결정질 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC) 써모그램을 갖는, 결정질 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 도 3에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열중량측정 분석(thermo gravimetric analysis: TGA) 다이어그램을 갖는, 결정질 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 B로 필수적으로 이루어진, 결정질 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 형태는 실질적으로 순수한 상 형태의 형태 B인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 수화물인, 결정질 형태.
제9항에 있어서, 형태 H_B를 포함하는, 결정질 형태.
제9항 또는 제10항에 있어서, 하기 특징 중 하나를 특징으로 하는, 결정질 형태:
(i) 약 25℃의 온도 및 1.5418 Å의 x-선 파장(λ)에서 측정된, 22.1 ± 0.2 °2θ, 23.8 ± 0.2 °2θ, 24.7 ± 0.2 °2θ 및 28.7 ± 0.2 °2θ에서 2θ에 관한 대표적인 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴;
(ii) 약 25℃의 온도 및 1.5418 Å의 x-선 파장(λ)에서 측정된, 13.4±0.2°, 20.8±0.2°, 22.1±0.2°, 23.5±0.2°, 23.5±0.2°, 23.8±0.2, 24.7± 0.2 °2θ, 26.1± 0.2 °2θ, 26.9± 0.2 °2θ, 28.7± 0.2 °2θ, 30.4± 0.2 °2θ, 31.2± 0.2 °2θ, 33.8± 0.2 °2θ 및 38.7± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴; 및
(iii) 약 25℃의 온도 및 1.5418 Å의 x-선 파장(λ)에서 측정된, 13.4±0.2°, 20.8±0.2°, 22.1±0.2°, 23.5±0.2°, 23.5±0.2°, 23.8±0.2, 24.7± 0.2 °2θ, 26.1± 0.2 °2θ, 26.9± 0.2 °2θ, 28.7± 0.2 °2θ, 30.4± 0.2 °2θ, 31.2± 0.2 °2θ, 33.8± 0.2 °2θ 및 38.7± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 도 4에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X선 회절 스펙트럼을 갖는, 결정질 형태.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 도 5에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법(DSC) 써모그램을 갖는, 결정질 형태.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 도 6에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열중량 측정 분석(TGA) 다이어그램을 갖는, 결정질 형태.
제1항 및 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수화물은 일수화물인, 결정질 형태.
제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 H_B로 필수적으로 이루어진, 결정질 형태.
제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 형태는 실질적으로 순수한 상 형태의 형태 H_B인, 결정질 형태.
약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 형태 B, 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항의 형태 H_B; 및 형태 B와 H_B의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 결정질 형태; 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 형태 B, 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항의 형태 H_B; 및 형태 B와 H_B의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 형태를 1종 이상의 치료제와 조합하여 포함하되, 상기 치료제는 COX 저해제, 시스테인일-류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 C4 신타제(LTC4S) 저해제, 스타틴, 설파살라진, 메살라민, 칼시뉴린 저해제; mTOR 저해제; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신; 코르티코스테로이드; 사이클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 마이코페놀산 또는 염; 마이코페놀레이트 모페틸; IL-1베타 저해제로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
LTA4H의 저해에 의해 전형적으로 개선되는 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서의 이러한 질환의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 형태 B, 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 형태 H_B; 및 형태 B와 H_B의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 형태의 치료적 유효량을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
화합물 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태 B의 제조 방법으로서,
e) 메탄올에서 또는 물/알코올의 혼합물에서 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 형태 H_B를 현탁시켜 현탁액 혼합물을 형성하는 단계;
f) 상기 현탁액 혼합물을 50℃보다 높은 온도로 가열하고 교반하는 단계;
g) 상기 용액을 실온으로 냉각시켜 현탁액 혼합물을 형성하는 단계;
h) 상기 현탁액으로부터 결정질 형태 B를 수집하는 단계
를 포함하는, 방법.
화합물 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태 H_B의 제조 방법으로서,
a) 물에서 또는 용매 혼합물 THF/물에서 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 염산염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계,
b) 교반하는 동안, NaHCO₃의 수용액 또는 NaOH의 수용액을 이용하여 상기 용액의 pH를 3.3 내지 7.5의 pH 수로 조절하고, 현탁액을 생성하는 단계;
c) 상기 현탁액으로부터 상기 결정질 형태 H_B를 수집하는 단계
를 포함하는, 방법.
제22항에 있어서, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 염산염을 제조하기 위해 하기 단계 d) 내지 i)를 더 포함하는, 방법;
d) (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산에 톨루엔을 첨가하는 단계;
e) HCl의 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 형성하는 단계;
f) 상기 반응 혼합물을 약 50℃ 내지 약 65℃의 온도로 가열하고 교반하는 단계;
g) 상기 반응 혼합물을 약 35℃로 냉각시키는 단계,
h) 수층을 분리시키고 얻어진 유기층을 18℃ 내지 25℃의 온도로 냉각시켜 현탁액을 생성하는 단계,
i) 상기 현탁액으로부터 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 염산염을 수집하는 단계.