KR20230098186A - 치환된 피라졸로피리미딘의 고체 상태 형태 및 이의 용도 - Google Patents
치환된 피라졸로피리미딘의 고체 상태 형태 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 a) 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태; b) 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 하나 이상의 고체 상태 형태 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물; c) 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 하나 이상의 고체 상태를 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 종양 또는 암을 치료하는 방법; 및 d) 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제63/107,765호(출원일: 2020년10월 30일)의 우선권 이익을 주장하며, 상기 기초출원은 이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 치환된 피라졸로피리미딘의 고체 상태 형태, 이의 약제학적 조성물, 치환된 피라졸로피리미딘의 하나 이상의 고체 상태 형태를 투여함으로써 암을 치료하는 방법, 및 치환된 피라졸로피리미딘의 고체 상태 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
치환된 피라졸로피리미딘, 예컨대, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘은 유비퀴틴-특이적 처리 프로테아제 1(ubiquitin-specific-processing protease 1: USP1)의 저해제이다.
USP1 저해제인 모든 화합물이 유용한 치료제가 될 수 있는 최상의 가능성을 제공하는 특징을 갖는 것은 아니다. 이러한 특징 중 일부는 USP1에서의 높은 친화도, USP1 비활성화 기간, 경구 생체이용률, 용해도 및 안정성(예를 들어, 제형화 능력, 결정화 능력 또는 저장 수명)을 포함한다. 유리한 특징은 안전성, 내약성, 효능, 치료 지수, 환자 순응도, 비용 효율성, 제조 용이성 등을 향상시킬 수 있다.
또한 허용 가능한 고체 상태 특성(화학적 안정성, 열 안정성, 용해도, 흡습성 및/또는 입자 크기 포함), 화합물 제조 가능성(수율, 결정화 동안 불순물 거부, 여과 특성, 건조 특성 및 밀링 특성 포함) 및 제형 가능성(타정(tableting) 동안 압력 또는 압축력에 대한 안정성 포함)을 갖는 치환된 피라졸로피리미딘, 예컨대, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 고체 상태 형태 및 상응하는 약제학적 제형의 단리 및 상업적 규모의 제조는 다수의 문제를 제시한다.
따라서, 이러한 특성의 허용 가능한 균형을 갖고 약제학적으로 허용 가능한 고체 투여 형태의 제조에 사용될 수 있는 하나 이상의 치환된 피라졸로피리미딘의 고체 상태 형태, 예컨대, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘이 현재 필요하다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 고체 상태 형태에 관한 것이다:
상기 식 중,
R은 C1-3 알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고체 상태 형태는 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 고체 상태 형태이다:
일부 실시형태에서, 고체 상태 형태는 화학식 (II)의 화합물의 결정형(crystalline Form)이다. 일부 실시형태에서, 결정형은 수화물, 무수물, 또는 이의 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 용매화물은 다이클로로메탄 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 고체 상태 형태는 화학식 (II)의 화합물의 무정형 형태이다. 일부 실시형태에서, 무정형 형태는 수화물, 무수물, 또는 이의 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 고체 상태 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
a) 결정형 A, 여기서, 결정형 A는 14.3±0.2, 21.5±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
b) 결정형 C, 여기서, 결정형 C는 14.2±0.2, 17.0±0.2 및 19.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
c) 결정형 D, 여기서, 결정형 D는 13.9±0.2, 15.2±0.2 및 19.3±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
d) 결정형 E, 여기서, 결정형 E는 10.6±0.2, 18.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함; 및
e) 결정형 F, 여기서, 결정형 F는 10.7±0.2, 14.3±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 고체 상태 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
a) 결정형 A, 여기서, 결정형 A는 14.3±0.2, 21.5±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
b) 결정형 C, 여기서, 결정형 C는 14.2±0.2, 17.0±0.2 및 19.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
c) 결정형 D, 여기서, 결정형 D는 13.9±0.2, 15.2±0.2 및 19.3±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함; 및
d) 결정형 E, 여기서, 결정형 E는 10.6±0.2, 18.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 고체 상태 형태는 결정형 A이다. 일부 실시형태에서, 결정형 A는 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A는 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 165℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A는 도 2에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A는 TGA에 의해서 결정되는 경우 실온 내지 약 150℃에서 약 0.93wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A는 도 2에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A는 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 2에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 2에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 A는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 A는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 결정형 A는 단사정계(monoclinic)로 지수화되는 단위 셀을 갖는다. 일부 실시형태에서, 결정형 A는 약 12.054Å의 a 값, 약 8.775Å의 b 값 및 약 24.837Å의 c 값을 갖는 단위 셀을 갖는다. 일부 실시형태에서, 결정형 A는 약 2603.68Å3의 체적을 갖는 단위 셀을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 A 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 A를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 고체 상태 형태의 혼합물의 조성은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다(예를 들어, 문헌Varasteh, M., et al., Int. J. Pharm. 366(1-2): 74-81 (2009)] 참조).
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 고체 상태 형태는 결정형 C이다. 일부 실시형태에서, 결정형 C는 도 3에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 C는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 C는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 C 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 C를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 고체 상태 형태는 결정형 D이다. 일부 실시형태에서, 결정형 D는 도 4에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 D는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 D는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 D 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 D를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 고체 상태 형태는 결정형 E이다. 일부 실시형태에서, 결정형 E는 도 5에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 E는 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 107℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 E는 도 6에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 E는 TGA에 의해서 결정되는 경우 실온 내지 약 200℃에서 약 13.5wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 E는 도 6에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 E는 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 5에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 6에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 6에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 E는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 E는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 E 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 E를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물의 고체 상태 형태는 결정형 F이다. 일부 실시형태에서, 결정형 F는 도 25에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 F는 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 157℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 F는 도 26에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 F는 다음 중 적어도 1개를 특징으로 한다: a) 도 25에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; 또는 b) 도 26에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 F는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 F는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 F 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 F를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 고체 상태 형태는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (II)의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 산 사이에 형성된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1-하이드록시-2-나프토산, 4-아미노살리실산, 아스코르브산, 아디프산, L-아스파트산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 트랜스-신남산, 시트르산, 에탄다이설폰산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염화수소산, 락트산, 말레산, L-말산, 말론산, R-만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌 설폰산, 니코틴산, 옥살산, 팔미트산, p-톨루엔 설폰산, 인산, 프로피온산, 사카린, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 황산, L-타타르산, 바닐산, 바닐린, 에틸 말톨, 갈산, 갈산 에틸 에스터, 4-하이드록시벤조산, 4-하이드록시벤조산 메틸 에스터, 3,4,5-트라이하이드록시벤조산, 니코틴아마이드, L-프롤린 및 D-솔비톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 에탄다이설폰산, 메탄설폰산, 겐티스산, 벤조산, 살리실산 및 갈산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1개 이상의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 1개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 살리실산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 2개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 2개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 겐티스산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 3개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 3개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 갈산이다. 일부 실시형태에서, 벤조산 유도체는 살리실산, 겐티스산 및 갈산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 겐티스산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 살리실산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 갈산이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 고체 상태 형태는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 결정형이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염의 결정형은 수화물, 무수물, 또는 이의 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 고체 상태 형태는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 무정형 형태이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염의 무정형 형태는 수화물, 무수물, 또는 이의 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염화수소산염이다. 일부 실시형태에서, 염화수소산염은 12.5±0.2, 22.4±0.2 및 23.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 1이다. 일부 실시형태에서, 염화수소산염은 도 7에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 염화수소산염은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 142.1℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 염화수소산염은 도 8에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 염화수소산염은 TGA에 의해서 결정되는 경우 약 30℃ 내지 약 100℃에서 약 4.04wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 염화수소산염은 도 8에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 1은 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 7에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 8에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 8에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 1은 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 1은 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 1 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 1을 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 고체 상태 형태는 화학식 (II)의 화합물 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 공결정(co-crystal)이다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 화학식 (II)의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 산 사이에 형성된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1-하이드록시-2-나프토산, 4-아미노살리실산, 아스코르브산, 아디프산, L-아스파트산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 트랜스-신남산, 시트르산, 에탄다이설폰산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염화수소산, 락트산, 말레산, L-말산, 말론산, R-만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌 설폰산, 니코틴산, 옥살산, 팔미트산, p-톨루엔 설폰산, 인산, 프로피온산, 사카린, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 황산, L-타타르산, 바닐산, 바닐린, 에틸 말톨, 갈산, 갈산 에틸 에스터, 4-하이드록시벤조산, 4-하이드록시벤조산 메틸 에스터, 3,4,5-트라이하이드록시벤조산, 니코틴아마이드, L-프롤린 및 D-솔비톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 에탄다이설폰산, 메탄설폰산, 겐티스산, 벤조산, 살리실산 및 갈산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 에탄다이설폰산, 메탄설폰산 및 겐티스산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1개 이상의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 1개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 살리실산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 2개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 2개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 겐티스산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 3개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 3개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 갈산이다. 일부 실시형태에서, 벤조산 유도체는 살리실산, 겐티스산 및 갈산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 겐티스산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 살리실산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 갈산이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 겐티스산 공결정이다. 일부 실시형태에서, 겐티스산 공결정은 16.6±0.2, 18.7±0.2 및 22.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 2이다. 일부 실시형태에서, 겐티스산 공결정은 도 9에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 겐티스산 공결정은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 186.0℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 겐티스산 공결정은 도 10에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 겐티스산 공결정은 TGA에 의해서 결정되는 경우 실온 내지 약 170℃에서 약 3.17wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 겐티스산 공결정은 도 10에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 2는 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 9에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 10에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 10에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 2는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 2는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 결정형 2는 단사정계로 지수화되는 단위 셀을 갖는다. 일부 실시형태에서, 결정형 2는 약 11.113Å의 a 값, 약 12.356Å의 b 값 및 약 24.048Å의 c 값을 갖는 단위 셀을 갖는다. 일부 실시형태에서, 결정형 2는 약 3223.93Å3의 체적을 갖는 단위 셀을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 2 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 2를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 벤조산 공결정이다. 일부 실시형태에서, 벤조산 공결정은 12.1±0.2, 14.2±0.2 및 16.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 8이다. 일부 실시형태에서, 벤조산 공결정은 도 29에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 벤조산 공결정은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 105℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 벤조산 공결정은 도 30에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 벤조산 공결정은 약 120℃ 내지 300℃에서 약 18.8wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 벤조산 공결정은 도 31에 제시된 바와 같은 TG-FTIR 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 8은 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 29에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 30에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 31에 제시된 바와 같은 TG-FTIR 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 8은 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 8은 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 결정형 8은 단사정계로 지수화되는 단위 셀을 갖는다. 일부 실시형태에서, 결정형 8은 약 10.61070(10)Å의 a 값, 약 12.39940(10)Å의 b 값 및 약 24.15170(10)Å의 c 값을 갖는 단위 셀을 갖는다. 일부 실시형태에서, 결정형 8은 약 3114.74(4)Å3의 체적을 갖는 단위 셀을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 8 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 8을 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 살리실산 공결정이다. 일부 실시형태에서, 살리실산 공결정은 11.0±0.2, 16.5±0.2, 17.3±0.2 및 25.3±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 9이다. 일부 실시형태에서, 살리실산 공결정은 도 33에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 살리실산 공결정은 도 34에 제시된 바와 같은 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 9는 다음 중 적어도 1개를 특징으로 한다: a) 도 33에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; 또는 b) 도 34에 제시된 바와 같은 1H NMR 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 9는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 9는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 결정형 9는 단사정계로 지수화되는 단위 셀을 갖는다. 일부 실시형태에서, 결정형 9는 약 10.8387(11)Å의 a 값, 약 12.3761(12)Å의 b 값 및 약 24.242(2)Å의 c 값을 갖는 단위 셀을 갖는다. 일부 실시형태에서, 결정형 9는 약 3173.1(5)Å3의 체적을 갖는 단위 셀을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 9 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 9를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 고체 상태 형태는 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 고체 상태 형태이다:
일부 실시형태에서, 고체 상태 형태는 화학식 (III)의 화합물의 결정형이다. 일부 실시형태에서, 결정형은 수화물, 무수물, 또는 이의 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 고체 상태 형태는 화학식 (III)의 화합물의 무정형 형태이다. 일부 실시형태에서, 무정형 형태는 수화물, 무수물, 또는 이의 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
a) 결정형 A1, 여기서, 결정형 A1은 16.1±0.2, 16.7±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함; 및
b) 결정형 B1, 여기서, 결정형 B1은 12.9±0.2, 14.5±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태는 결정형 A1이다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1은 도 11에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 150.5℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1은 도 12에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1은 TGA에 의해서 결정되는 경우 실온 내지 약 120℃에서 약 0.95wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1은 도 12에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 11에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 12에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 12에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1은 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 단사정계로 지수화되는 단위 셀을 갖는다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1은 약 12.545Å의 a 값, 약 8.640Å의 b 값 및 약 21.660Å의 c 값을 갖는 단위 셀을 갖는다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1은 약 2336.13Å3의 체적을 갖는 단위 셀을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물의 결정형 A1 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 A1을 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태는 결정형 B1이다. 일부 실시형태에서, 결정형 B1은 도 13에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 B1은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 161.2℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 B1은 도 14에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 B1은 TGA에 의해서 결정되는 경우 실온 내지 약 120℃에서 약 1.58wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 B1은 도 14에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 B1은 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 13에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 14에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 14에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 B1은 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 B1은 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물의 결정형 B1 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 B1을 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태는 화학식 (III)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정이다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정은 화학식 (III)의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 산 사이에 형성된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1-하이드록시-2-나프토산, 4-아미노살리실산, 아스코르브산, 아디프산, L-아스파트산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 트랜스-신남산, 시트르산, 에탄다이설폰산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염화수소산, 락트산, 말레산, L-말산, 말론산, R-만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌 설폰산, 니코틴산, 옥살산, 팔미트산, p-톨루엔 설폰산, 인산, 프로피온산, 사카린, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 황산, L-타타르산, 바닐산, 바닐린, 에틸 말톨, 갈산, 갈산 에틸 에스터, 4-하이드록시벤조산, 4-하이드록시벤조산 메틸 에스터, 3,4,5-트라이하이드록시벤조산, 니코틴아마이드, L-프롤린 및 D-솔비톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 에탄다이설폰산, 메탄설폰산, 겐티스산, 벤조산, 살리실산 및 갈산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 에탄다이설폰산, 메탄설폰산 및 겐티스산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1개 이상의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 1개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 살리실산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 2개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 2개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 겐티스산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 3개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 3개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 갈산이다. 일부 실시형태에서, 벤조산 유도체는 살리실산, 겐티스산 및 갈산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 겐티스산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 살리실산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 갈산이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 상기에 논의된 고체 상태 형태 중 하나 이상 또는 혼합물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기에 논의된 고체 상태 형태 중 하나 이상 및 혼합물을 포함하는 고체 투여 형태에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기에 논의된 고체 상태 형태 중 하나 이상, 혼합물, 약제학적 조성물 또는 고체 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위한 의약을 제조를 위한, 상기에 논의된 고체 상태 형태 중 하나 이상, 혼합물, 약제학적 조성물 또는 고체 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료 방법에 사용하기 위한, 상기에 논의된 고체 상태 형태 중 하나 이상, 혼합물, 약제학적 조성물 또는 고체 투여 형태에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 겐티스산 공결정의 결정형 2의 제조 방법에 관한 것이며:
이 방법은,
a) 실온에서 적합한 양의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 겐티스산을 적합한 양의 적합한 용매 중에서 용해시켜서 용액을 제조하는 단계;
b) 적합한 양의 적합한 항-용매를 첨가하는 단계;
c) 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 겐티스산 공결정의 결정형 2의 시드 결정을 첨가하는 단계;
d) 생성된 현탁액을 교반하는 단계; 및
e) 단계 d)로부터 생성된 고체 생성물을 수집하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 겐티스산 공결정의 결정형 2의 제조 방법은 단계 c) 이후 그리고 단계 d) 이전에 적합한 항-용매를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 적합한 용매는 에틸 아세테이트이다.
일부 실시형태에서, 적합한 항-용매는 n-헵탄이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 겐티스산 공결정의 결정형 2의 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은,
a) 실온에서 적합한 양의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 겐티스산을 적합한 양의 적합한 용매계에 첨가하여 현탁액을 얻은 단계;
b) 단계 a)로부터의 현탁액을 교반하는 단계;
c) 단계 b)로부터 생성된 고체 생성물을 수집하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 적합한 용매계는 에틸 아세테이트, n-헵탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기에 논의된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조된 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 겐티스산 공결정의 결정형 2에 관한 것이다.
도 1은 결정형 A에 상응하는 분말 X선 회절 패턴("XRPD").
도 2는 결정형 A에 상응하는 시차 주사 열량계 열분석도("DSC") 및 열중량 분석 열분석도("TGA").
도 3은 결정형 C에 상응하는 XRPD 패턴.
도 4는 결정형 D에 상응하는 XRPD 패턴.
도 5는 결정형 E에 상응하는 XRPD 패턴.
도 6은 결정형 E에 상응하는 DSC 및 TGA 열분석도.
도 7은 결정형 1에 상응하는 XRPD 패턴.
도 8은 결정형 1에 상응하는 DSC 및 TGA 열분석도.
도 9는 결정형 2에 상응하는 XRPD 패턴.
도 10은 결정형 2에 상응하는 DSC 및 TGA 열분석도.
도 11은 결정형 A1에 상응하는 XRPD 패턴.
도 12는 결정형 A1에 상응하는 DSC 및 TGA 열분석도.
도 13은 결정형 B1에 상응하는 XRPD 패턴.
도 14는 결정형 B1에 상응하는 DSC 및 TGA 열분석도.
도 15는 결정형 3에 상응하는 XRPD 패턴.
도 16은 결정형 4에 상응하는 XRPD 패턴.
도 17은 결정형 5에 상응하는 XRPD 패턴.
도 18은 결정형 6에 상응하는 XRPD 패턴.
도 19는 결정형 7에 상응하는 XRPD 패턴.
도 20은 단일 결정 구조로부터의 결정형 A의 비대칭 단위를 도시한 도면.
도 21은 단일 결정 구조로부터의 결정형 2의 비대칭 단위를 도시한 도면.
도 22는 단일 결정 구조로부터의 결정형 A1의 비대칭 단위를 도시한 도면.
도 23은 NOD/SCID 마우스에서 300㎎/㎏ 투여 후 결정형 A에 대한 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 도면.
도 24는 NOD/SCID 마우스에서 300㎎/㎏ 투여 후 결정형 2에 대한 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 도면.
도 25는 결정형 F에 상응하는 XRPD 패턴.
도 26은 결정형 F에 상응하는 DSC 열분석도.
도 27은 결정형 C에 상응하는 XRPD 패턴.
도 28은 결정형 C에 상응하는 라만 스펙트럼.
도 29는 결정형 8에 상응하는 XRPD 패턴.
도 30은 결정형 8에 상응하는 DSC 열분석도.
도 31은 결정형 8에 상응하는 TG-FTIR 열분석도.
도 32는 단일 결정 구조로부터의 결정형 8의 비대칭 단위를 도시한 도면.
도 33은 결정형 9에 상응하는 XRPD 패턴.
도 34는 결정형 9에 상응하는 1H NMR 스펙트럼.
도 35는 단일 결정 구조로부터의 결정형 9의 비대칭 단위를 도시한 도면.
도 36은 NOD/SCID 마우스에서 300㎎/㎏ 용량 후 결정형 8에 대한 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 도면.
도 37은 NOD/SCID 마우스에서 100 및 300㎎/㎏ QD 반복 경구 투여 후 결정형 2에 대한 뇌 및 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 도면.
도 38은 SD 수컷 래트 및 암컷 래트에서 100㎎/㎏ 경구 투여 후 결정형 2에 대한 뇌 및 혈장 농도 대 시간 프로파일.
도 2는 결정형 A에 상응하는 시차 주사 열량계 열분석도("DSC") 및 열중량 분석 열분석도("TGA").
도 3은 결정형 C에 상응하는 XRPD 패턴.
도 4는 결정형 D에 상응하는 XRPD 패턴.
도 5는 결정형 E에 상응하는 XRPD 패턴.
도 6은 결정형 E에 상응하는 DSC 및 TGA 열분석도.
도 7은 결정형 1에 상응하는 XRPD 패턴.
도 8은 결정형 1에 상응하는 DSC 및 TGA 열분석도.
도 9는 결정형 2에 상응하는 XRPD 패턴.
도 10은 결정형 2에 상응하는 DSC 및 TGA 열분석도.
도 11은 결정형 A1에 상응하는 XRPD 패턴.
도 12는 결정형 A1에 상응하는 DSC 및 TGA 열분석도.
도 13은 결정형 B1에 상응하는 XRPD 패턴.
도 14는 결정형 B1에 상응하는 DSC 및 TGA 열분석도.
도 15는 결정형 3에 상응하는 XRPD 패턴.
도 16은 결정형 4에 상응하는 XRPD 패턴.
도 17은 결정형 5에 상응하는 XRPD 패턴.
도 18은 결정형 6에 상응하는 XRPD 패턴.
도 19는 결정형 7에 상응하는 XRPD 패턴.
도 20은 단일 결정 구조로부터의 결정형 A의 비대칭 단위를 도시한 도면.
도 21은 단일 결정 구조로부터의 결정형 2의 비대칭 단위를 도시한 도면.
도 22는 단일 결정 구조로부터의 결정형 A1의 비대칭 단위를 도시한 도면.
도 23은 NOD/SCID 마우스에서 300㎎/㎏ 투여 후 결정형 A에 대한 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 도면.
도 24는 NOD/SCID 마우스에서 300㎎/㎏ 투여 후 결정형 2에 대한 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 도면.
도 25는 결정형 F에 상응하는 XRPD 패턴.
도 26은 결정형 F에 상응하는 DSC 열분석도.
도 27은 결정형 C에 상응하는 XRPD 패턴.
도 28은 결정형 C에 상응하는 라만 스펙트럼.
도 29는 결정형 8에 상응하는 XRPD 패턴.
도 30은 결정형 8에 상응하는 DSC 열분석도.
도 31은 결정형 8에 상응하는 TG-FTIR 열분석도.
도 32는 단일 결정 구조로부터의 결정형 8의 비대칭 단위를 도시한 도면.
도 33은 결정형 9에 상응하는 XRPD 패턴.
도 34는 결정형 9에 상응하는 1H NMR 스펙트럼.
도 35는 단일 결정 구조로부터의 결정형 9의 비대칭 단위를 도시한 도면.
도 36은 NOD/SCID 마우스에서 300㎎/㎏ 용량 후 결정형 8에 대한 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 도면.
도 37은 NOD/SCID 마우스에서 100 및 300㎎/㎏ QD 반복 경구 투여 후 결정형 2에 대한 뇌 및 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 도면.
도 38은 SD 수컷 래트 및 암컷 래트에서 100㎎/㎏ 경구 투여 후 결정형 2에 대한 뇌 및 혈장 농도 대 시간 프로파일.
I. 정의
본 명세서에 기재된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어를 아래에 정의한다.
일반적으로, 본 명세서에 사용된 명명법 및 본 명세서에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 출원 및 청구범위 전반에 걸쳐 참조되는 XRPD, DSC 및 TGA에 대한 특징 데이터는 "기기 조건"이라는 소제목 아래의 실시예 부분의 시작 부분에 명시된 기기 및 조건을 사용하여 결정된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 단수 표현뿐만 아니라 용어 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 단수 표현은 "단일"을 의미한다. 다른 양태에서, 단수 표현은 "둘 이상" 또는 "다수"를 포함한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 "및/또는"은 다른 것이 있거나 없는 2개의 명시된 특징 또는 성분 각각의 구체적인 개시로 간주되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다음의 각각의 양태를 포함하도록 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
용어 "화학식 (I)의 화합물"은 하기 구조에 포함되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다:
상기 식 중, R은 C1-3 알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 및 사이클로프로필로부터 선택될 수 있다.
용어 "화학식 (II)의 화합물"은 하기 구조를 갖는 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 지칭한다:
용어 "화학식 (III)의 화합물"은 하기 구조를 갖는 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 지칭한다:
용어 "대상체"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐 또는 마우스를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 동물을 지칭한다. "대상체" 및 "환자"라는 용어는 예를 들어, 포유동물 대상체, 예컨대, 인간 대상체와 관련하여 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 유익한 또는 목적하는 임상 결과를 얻기 위한 접근법을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료"는 인간을 포함하는 포유동물의 질환에 대한 치료제의 임의의 투여 또는 적용을 포함한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 다음 중 임의의 하나 이상을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 하나 이상의 증상의 완화, 질환 범위의 감소, 질환의 확산(예를 들어, 전이)의 예방 또는 지연, 질환의 재발 방지 또는 지연, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선, 질환 또는 질환의 진행 저해, 질환 또는 이의 진행의 저해 또는 둔화, 질환의 발달 저지 및 관해(부분적이든 전체적이든). 또한 증식성 질환의 병리학적 결과의 감소가 "치료"에 포함된다. 본 명세서에 제공된 방법은 이러한 치료의 양태 중 임의의 하나 이상을 고려한다. 상기와 같은 맥락에서, 치료라는 용어는 장애의 모든 측면을 100% 제거할 필요는 없다.
암과 관련하여, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 암 세포의 성장 저해, 암 세포의 복제 저해, 전체 종양 부하 감소 및 종양 성장, 진행 또는 전이의 지연, 중단 또는 둔화를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "암" 및 "종양"이라는 용어는 세포의 집단이 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 설명한다. 이 용어는 고형암 및 혈액암/림프암을 포함한다. 암의 예는 DNA 수선 경로 결핍 암(repair pathway deficient cancer) 및 상동 재조합 결핍(homologous recombination deficiency: HRD) 암을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 암의 추가 예에는 난소암, 유방암(삼중 음성 유방암 포함), 비소세포 폐암(NSCLC) 및 골육종을 포함되지만 이들로 제한되지 않는다. 암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 야생형일 수 있다. 암은 또한 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이체일 수 있다. 암은 추가로 PARP 저해제 불응성 또는 내성 암, 또는 PARP 저해제 불응성 또는 내성 BRCA1 또는 BRCA2-돌연변이 암일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "질환" 또는 "병태" 또는 "장애"는 치료가 필요하고/하거나 바람직한 상태를 지칭하며, 일반적으로 병리학적 상태 또는 기능으로 간주되고, 특정 징후, 증상 및/또는 기능장애의 형태로 나타날 수 있는 장애 및/또는 이상을 나타낸다. 하기에서 입증된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 암과 같은 증식성 질환과 같은 질환 및 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
물질의 "치료적 유효량"은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 유도하는 물질의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 또한 치료적으로 유익한 효과가 물질의 독성 또는 유해한 효과보다 큰 양이다. 치료적 유효량은 1회 이상의 투여로 전달될 수 있다. 치료적 유효량은 목적하는 치료적 효과를 달성하기 위해 필요한 기간 동안 투여량에서 효과적인 양을 지칭한다.
"투여하다", "투여하는", "투여" 등의 용어는 목적하는 생물학적 작용 부위에 치료제를 전달하는 데 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 작용제 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술은 예를 들어, 문헌[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; 및 Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에서 찾아볼 수 있다.
"약제학적 제형" 및 "약제학적 조성물"이라는 용어는 활성 성분 (들)의 생물학적 활성이 효과적이도록 허용하는 형태이고 제형이 투여될 대상체에게 허용할 수 없을 정도로 독성인 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 제형은 멸균될 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체", "약제학적으로 허용 가능한 부형제" "생리학적으로 허용 가능한 담체", 또는 "생리학적으로 허용 가능한 부형제"는 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며 제형의 다른 성분과 상용성이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 사용되는 제형에 적절하다. 일 실시형태에서, 각각의 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "약제학적으로 허용 가능"하고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; 및 Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004](참조에 의해 본 명세서에 포함됨)을 참조한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 언급된 숫자±10%를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본 명세서에서 값 또는 매개변수 "약"에 대한 언급은 그 값 또는 매개변수 자체에 관한 예를 포함(및 설명)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 설명은 "X"에 대한 설명을 포함한다.
"활성 성분" 및 "활성 물질"이라는 용어는 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위해 단독으로 또는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 대상체에게 투여되는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본 명세서에 기재된 화합물의 광학 활성 이성질체일 수 있다.
"약물", "치료제" 및 "화학치료제"라는 용어는 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 대상체에게 투여되는 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 지칭한다.
"용매화물"이라는 용어는 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 염을 지칭한다. 용매가 물인 경우 용매화물은 수화물이다. 용매가 에탄올을 포함하는 경우, 화합물은 에탄올 용매화물일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "다형체"는 특정 결정 패킹 배열의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물의 결정형을 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "결정질"은 구조 단위의 규칙적인 배열로 이루어진 고체 상태 형태를 지칭한다. 동일한 화합물의 상이한 결정형 또는 이의 염, 공결정, 수화물 또는 용매화물은 고체 상태에서 분자의 상이한 패킹으로부터 발생하며, 이는 상이한 결정 대칭 및/또는 단위 셀 매개변수를 초래한다. 다른 결정형은 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23 rd ed., 1843-1844 (1995)](본 명세서에 참조에 의해 포함됨)을 참조한다.
결정형은 X선 분말 회절(XRPD)에 의해 가장 일반적으로 특징규명된다. 반사의 XRPD 패턴(피크, 전형적으로 도 2-세타라고도 표현됨)은 일반적으로 특정 결정형의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대 강도는 특히 샘프 제조 기술, 결정 크기 분포, 필터, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정 기기에 따라 크게 달라질 수 있다. 일부 예에서, 기기 유형 또는 설정에 따라 새로운 피크가 관찰되거나 기존 피크가 사라질 수 있다. 일부 예에서, XRPD 패턴의 임의의 특정 피크는 기기의 유형 또는 설정, 기기의 감도, 측정 조건 및/또는 결정형의 순도에 따라 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선 또는 다중선으로 나타날 수 있다. 일부 예에서, XRPD의 임의의 특정 피크는 예를 들어, 숄더를 갖는 대칭 형상 또는 비대칭 형상으로 나타날 수 있다. 이러한 변형을 이해하는 당업자는 XRPD를 사용하는 것뿐만 아니라 다른 공지된 물리화학적 기술을 사용하여 특정 결정 형태의 정의 특징 또는 특성을 식별하거나 확인할 수 있다.
화합물에 적용되는 경우 용어 "무정형"은 물질이 분자 수준에서 긴 범위의 정렬이 결여되어 있고 온도에 따라 고체 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 이러한 물질은 구별되는 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며 고체의 특성을 나타내지만 보다 형식적으로는 액체로 설명된다. 가열 시, 상태, 전형적으로 2차("유리 전이") 변화를 특징으로 하는 고체에서 액체 특성으로의 변화가 발생한다.
화합물에 적용되는 용어 "무수물"은 화합물이 결정 격자 내에 구조적 물을 함유하지 않는 고체 상태를 지칭한다.
문맥에서 달리 요구하지 않는 한, "포함하다(comprise, comprises)", "포함하는"이라는 용어는 이들이 배타적이 아니라 포괄적으로 해석되어야 하며 본 출원인이 하기 청구범위를 포함하여 본 특허를 해석할 때 그렇게 이해되도록 의도된다는 명확한 이해를 바탕으로 사용된다.
II. 고체 상태 형태
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태에 관한 것이다. 모든 약제학적 화합물 및 조성물과 마찬가지로, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 화학적 특성 및 물성은 상업적 개발에 중요하다. 이러한 특성은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: (1) 패킹 특성, 예컨대, 몰 부피, 벌크 밀도 및 흡습성, (2) 열역학적 특성, 예컨대, 용융 온도, 증기압 및 용해도, (3) 동태(kinetic) 특성, 예컨대, 용해 속도 및 안정성(주변 조건, 특히 수분 및 저장 조건 하에서의 안정성 포함), (4) 표면 특성, 예컨대, 표면적, 습윤성, 계면 장력 및 형상, (5) 기계적 특성, 예컨대, 경도, 인장 강도, 압축성, 취급성, 유동 및 블렌드; 및 (6) 여과 특성. 이러한 특성은 예를 들어, 화합물 및 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 처리 및 저장에 영향을 미칠 수 있다.
화합물의 다른 고체 상태 형태에 비해서 이들 특성 중 하나 이상을 개선시키는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태가 바람직하다. 상업적 규모로 제조 및 제형화될 수 있는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 고체 형태를 단리시키는 것은 어려운 일이었다.
A. 화학식 (II)의 화합물
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 고체 상태 형태에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 고체 상태 형태는 화학식 (II)의 화합물의 무정형 형태이다. 일부 실시형태에서, 무정형 형태는 수화물, 무수물, 또는 이의 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 무정형 형태는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 무정형 형태를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 무정형 형태는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 고체 상태 형태는 화학식 (II)의 화합물의 결정형이다. 일부 실시형태에서, 결정형은 수화물, 무수물, 또는 이의 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 용매화물은 다이클로로메탄 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 고체 상태 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
a) 결정형 A, 여기서, 결정형 A는 14.3±0.2, 21.5±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
b) 결정형 C, 여기서, 결정형 C는 14.2±0.2, 17.0±0.2 및 19.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
c) 결정형 D, 여기서, 결정형 D는 13.9±0.2, 15.2±0.2 및 19.3±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
d) 결정형 E, 여기서, 결정형 E는 10.6±0.2, 18.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함; 및
e) 결정형 F, 여기서, 결정형 F는 10.7±0.2, 14.3±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 고체 상태 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
a) 결정형 A, 여기서, 결정형 A는 14.3±0.2, 21.5±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
b) 결정형 C, 여기서, 결정형 C는 14.2±0.2, 17.0±0.2 및 19.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
c) 결정형 D, 여기서, 결정형 D는 13.9±0.2, 15.2±0.2 및 19.3±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함; 및
d) 결정형 E, 여기서, 결정형 E는 10.6±0.2, 18.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함.
일부 실시형태에서, 고체 상태 형태는 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘과 약제학적으로 허용 가능한 산 사이에서 형성된다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1-하이드록시-2-나프토산, 4-아미노살리실산, 아스코르브산, 아디프산, L-아스파트산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 트랜스-신남산, 시트르산, 에탄다이설폰산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염화수소산, 락트산, 말레산, L-말산, 말론산, R-만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌 설폰산, 니코틴산, 옥살산, 팔미트산, p-톨루엔 설폰산, 인산, 프로피온산, 사카린, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 황산, L-타타르산, 바닐산, 바닐린, 에틸 말톨, 갈산, 갈산 에틸 에스터, 4-하이드록시벤조산, 4-하이드록시벤조산 메틸 에스터, 3,4,5-트라이하이드록시벤조산, 니코틴아마이드, L-프롤린 및 D-솔비톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 에탄다이설폰산, 메탄설폰산, 겐티스산, 벤조산, 살리실산 및 갈산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 에탄다이설폰산, 메탄설폰산 및 겐티스산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1개 이상의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 1개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 살리실산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 2개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 2개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 겐티스산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 3개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 3개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 갈산이다. 일부 실시형태에서, 벤조산 유도체 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 살리실산, 겐티스산 및 갈산. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 브로민화수소산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 에탄다이설폰산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 메탄설폰산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 겐티스산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 살리실산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 갈산이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무정형 형태이다. 일부 실시형태에서, 무정형 형태는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 무정형 형태는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 결정형이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 수화물, 무수물, 또는 이의 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염화수소산염이다. 일부 실시형태에서, 염화수소산염은 12.5±0.2, 22.4±0.2 및 23.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 1이다. 일부 실시형태에서, 염화수소산염은 도 7에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 1이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 염화수소산염은 도 15에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 3이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 브로민화수소산염이다. 일부 실시형태에서, 브로민화수소산염은 도 16에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 4이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 브로민화수소산염은 도 17에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 5이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 에탄다이설폰산염이다. 일부 실시형태에서, 에탄다이설폰산염은 도 18에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 6이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 메탄설폰산염이다. 일부 실시형태에서, 메탄설폰산염은 도 19에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 7이다.
일부 실시형태에서, 고체 상태 형태는 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 공결정이다. 일부 실시형태에서, 제2 약제학적으로 허용 가능한 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘과 약제학적으로 허용 가능한 산 사이에서 형성된다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1-하이드록시-2-나프토산, 4-아미노살리실산, 아스코르브산, 아디프산, L-아스파트산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 트랜스-신남산, 시트르산, 에탄다이설폰산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염화수소산, 락트산, 말레산, L-말산, 말론산, R-만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌 설폰산, 니코틴산, 옥살산, 팔미트산, p-톨루엔 설폰산, 인산, 프로피온산, 사카린, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 황산, L-타타르산, 바닐산, 바닐린, 에틸 말톨, 갈산, 갈산 에틸 에스터, 4-하이드록시벤조산, 4-하이드록시벤조산 메틸 에스터, 3,4,5-트라이하이드록시벤조산, 니코틴아마이드, L-프롤린 및 D-솔비톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 에탄다이설폰산, 메탄설폰산, 겐티스산, 벤조산, 살리실산 및 갈산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 에탄다이설폰산, 메탄설폰산 및 겐티스산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1개 이상의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 1개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 살리실산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 2개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 2개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 겐티스산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 3개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 3개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 갈산이다. 일부 실시형태에서, 벤조산 유도체는 살리실산, 겐티스산 및 갈산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 브로민화수소산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 에탄다이설폰산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 메탄설폰산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 겐티스산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 살리실산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 갈산이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 수화물, 무수물, 또는 이의 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 겐티스산 공결정이다. 일부 실시형태에서, 겐티스산 공결정은 16.6±0.2, 18.7±0.2 및 22.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 2이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 벤조산 공결정이다. 일부 실시형태에서, 벤조산 공결정은 12.1±0.2, 14.2±0.2 및 16.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 8이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 살리실산 공결정이다. 일부 실시형태에서, 살리실산 공결정은 실질적으로 도 33에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 9이다.
하기 부분은 고체 상태 형태의 특성이 확인되고 선택된 화학식 (II)의 화합물의 고체 상태 형태를 논의된다.
1. 결정형 A
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 A에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 A는 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 수화물이다.
일부 실시형태에서, 결정형 A의 융점은 약 165℃이다.
일부 실시형태에서, 결정형 A는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 14.3±0.2, 21.5±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 A는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 7.1±0.2, 14.3±0.2, 21.5±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 A는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 7.1±0.2, 14.3±0.2, 19.1±0.2, 21.5±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 A는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 7.1±0.2, 14.3±0.2, 15.2±0.2, 19.1±0.2, 21.5±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A는 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A는 하기 표 1에 열거된 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 XRPD 피크를 특징으로 한다.
[표 1a]
[표 1b]
일부 실시형태에서, 결정형 A는 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 162℃ 내지 약 168℃, 또는 약 163℃ 내지 약 167℃, 또는 약 164℃ 내지 약 166℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A는 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 165℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A는 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A는 실온 내지 약 150℃에서 약 0.88wt% 내지 약 0.98wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A는 실온 내지 약 150℃에서 약 0.90wt% 내지 약 0.96wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A는 실온 내지 약 150℃에서 약 0.93wt% 손실을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A는 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A는 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 2에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 2에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 A는 단사정계로 지수화되는 단위 셀을 갖는다.
일부 실시형태에서, 결정형 A는 약 12.054Å의 a 값, 약 8.775Å의 b 값 및 약 24.837Å의 c 값을 갖는 단위 셀을 갖는다. 다른 실시형태에서, 결정형 A는 약 2603.68Å3의 체적을 갖는 단위 셀을 갖는다.
일부 실시형태에서, 결정형 A는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 A는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 결정형 A는 적어도 80%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 A 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 C 또는 결정형 D 또는 결정형 E 또는 결정형 F 또는 결정형 1 또는 결정형 2 또는 결정형 8 또는 결정형 9이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 C 또는 결정형 D 또는 결정형 F 또는 결정형 1 또는 결정형 2이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 A를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
2. 결정형 C
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 C에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 C는 무수물이다.
일부 실시형태에서, 결정형 C는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 14.2±0.2, 17.0±0.2 및 19.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 C는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 14.2±0.2, 17.0±0.2, 19.1±0.2 및 21.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 C는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 14.2±0.2, 17.0±0.2, 19.1±0.2, 19.8±0.2 및 21.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 C는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 14.2±0.2, 17.0±0.2, 19.1±0.2, 19.8±0.2, 21.5±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 C는 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 C는 하기 표 2에 열거된 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 XRPD 피크를 특징으로 한다.
[표 2a]
[표 2b]
일부 실시형태에서, 결정형 C는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 C는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 C 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A 또는 결정형 D 또는 결정형 E 또는 결정형 F 또는 결정형 1 또는 결정형 2 또는 결정형 8 또는 결정형 9이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A 또는 결정형 D 또는 결정형 E 또는 결정형 1 또는 결정형 2이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 C를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
3. 결정형 D
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 D에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 D는 무수물이다.
일부 실시형태에서, 결정형 D는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 13.9±0.2, 15.2±0.2 및 19.3±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 D는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 13.9±0.2, 15.2±0.2, 16.4±0.2 및 19.3±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 D는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 13.9±0.2, 15.2±0.2, 16.4±0.2, 19.3±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 D는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 13.9±0.2, 15.2±0.2, 16.4±0.2, 19.3±0.2, 20.9±0.2 및 21.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 D는 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 D는 하기 표 2에 열거된 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 XRPD 피크를 특징으로 한다.
[표 3a]
[표 3b]
일부 실시형태에서, 결정형 D는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 D는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 D 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A 또는 결정형 C 또는 결정형 E 또는 결정형 F 또는 결정형 1 또는 결정형 2 또는 결정형 8 또는 결정형 9이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A 또는 결정형 C 또는 결정형 E 또는 결정형 1 또는 결정형 2이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 D를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
4. 결정형 E
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 E에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 E는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 결정형 E는 다이클로로메탄 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 결정형 E의 융점은 약 107℃이다.
일부 실시형태에서, 결정형 E는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 10.6±0.2, 18.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 E는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 10.6±0.2, 18.7±0.2, 20.9±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 E는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 10.6±0.2, 16.4±0.2, 18.7±0.2, 20.9±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 E는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 10.6±0.2, 16.4±0.2, 18.7±0.2, 20.9±0.2, 21.2±0.2 및 23.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 E는 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 E는 하기 표 4에 열거된 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 XRPD 피크를 특징으로 한다.
[표 4]
일부 실시형태에서, 결정형 E는 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 102℃ 내지 약 112℃, 또는 약 104℃ 내지 약 110℃, 또는 약 106℃ 내지 약 108℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 E는 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 107℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 E는 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 E는 실온 내지 약 200℃에서 약 13.0wt% 내지 약 14.0wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 E는 실온 내지 약 200℃에서 약 13.2wt% 내지 약 13.8wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 E는 실온 내지 약 200℃에서 약 13.5wt% 손실을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 E는 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 E는 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 5에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 6에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 6에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 E는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 E는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 E 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A 또는 결정형 C 또는 결정형 D 또는 결정형 F 또는 결정형 1 또는 결정형 2 또는 결정형 8 또는 결정형 9이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A 또는 결정형 C 또는 결정형 D 또는 결정형 1 또는 결정형 2이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 E를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
5. 결정형 F
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 F에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 F는 무수물이다.
일부 실시형태에서, 결정형 F는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 10.7±0.2, 14.3±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 F는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 10.7±0.2, 14.3±0.2, 21.5±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 F는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 10.7±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 21.5±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 F는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 10.7±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 21.5±0.2, 21.8±0.2 및 25.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 F는 실질적으로 도 25에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 F는 하기 표 5에 열거된 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 XRPD 피크를 특징으로 한다.
[표 5a]
[표 5b]
일부 실시형태에서, 결정형 F는 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 153℃ 내지 약 160℃, 또는 약 154℃ 내지 약 159℃, 또는 약 155℃ 내지 약 158℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 F는 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 157℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 F는 실질적으로 도 26에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 F는 다음 중 적어도 1개를 특징으로 한다: a) 도 25에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; 또는 b) 도 26에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 F는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 F는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 F 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A 또는 결정형 C 또는 결정형 D 또는 결정형 E 또는 결정형 1 또는 결정형 2 또는 결정형 8 또는 결정형 9이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 F를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
6. 결정형 1
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 염화수소산염의 결정형 1에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 1은 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 염산염 수화물이다.
일부 실시형태에서, 결정형 1의 융점은 약 140℃ 내지 약 145℃이다. 일부 실시형태에서, 결정형 1의 융점은 약 140℃ 내지 약 143℃이다. 일부 실시형태에서, 결정형 1의 융점은 약 140.8℃이다.
일부 실시형태에서, 결정형 1은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 12.5±0.2, 22.4±0.2 및 23.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 1은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 12.5±0.2, 17.2±0.2, 22.4±0.2 및 23.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 1은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 12.5±0.2, 17.2±0.2, 19.7±0.2, 22.4±0.2 및 23.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 1은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 12.5±0.2, 17.2±0.2, 19.7±0.2, 22.4±0.2, 23.1±0.2 및 23.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 1은 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 1은 하기 표 6에 열거된 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 XRPD 피크를 특징으로 한다.
[표 6]
일부 실시형태에서, 결정형 1은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 136℃ 내지 약 146℃, 또는 약 138℃ 내지 약 144℃, 또는 약 140℃ 내지 약 143℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 1은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 142.1℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 1은 실질적으로 도 8에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 1은 약 30℃ 내지 약 100℃에서 약 3.0wt% 내지 약 5.0wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 1은 약 30℃ 내지 약 100℃에서 약 3.5wt% 내지 약 4.5wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 1은 약 30℃ 내지 약 100℃에서 약 4.04wt% 손실을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 1은 실질적으로 도 8에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 1은 실온 내지 약 180℃에서 약 12.0wt% 내지 약 14.0wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 1은 실온 내지 약 180℃에서 약 12.8wt% 내지 약 13.4wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 1은 실온 내지 약 180℃에서 약 13.13wt% 손실을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 1은 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 7에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 8에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 8에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 1은 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 1은 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 1 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A 또는 결정형 C 또는 결정형 D 또는 결정형 E 또는 결정형 F 또는 결정형 2 또는 결정형 8 또는 결정형 9이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A 또는 결정형 C 또는 결정형 D 또는 결정형 E 또는 결정형 2이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 1을 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
7. 결정형 2
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 겐티스산 공결정의 결정형 2에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 2는 무수물이다.
일부 실시형태에서, 결정형 2의 융점은 약 184℃ 내지 약 190℃이다. 일부 실시형태에서, 결정형 2의 융점은 약 186℃ 내지 약 188℃이다. 일부 실시형태에서, 결정형 2의 융점은 약 187℃이다.
일부 실시형태에서, 결정형 2는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 16.6±0.2, 18.7±0.2 및 22.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 2는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 16.6±0.2, 18.7±0.2, 22.3±0.2 및 22.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 2는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 16.6±0.2, 18.7±0.2, 22.3±0.2, 22.5±0.2 및 26.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 2는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 16.6±0.2, 18.7±0.2, 20.8±0.2, 22.3±0.2, 22.5±0.2 및 26.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 2는 실질적으로 도 9에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 2는 하기 표 7에 열거된 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 XRPD 피크를 특징으로 한다.
[표 7a]
[표 7b]
일부 실시형태에서, 결정형 2는 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 181℃ 내지 약 191℃, 또는 약 183℃ 내지 약 189℃, 또는 약 185℃ 내지 약 187℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 2는 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 186.0℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 2는 실질적으로 도 10에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 2는 실온 내지 약 170℃에서 약 2.5wt% 내지 약 3.5wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 2는 실온 내지 약 170℃에서 약 3.0wt% 내지 약 3.4wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 2는 실온 내지 약 170℃에서 약 3.17wt% 손실을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 2는 실질적으로 도 10에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 2는 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 9에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 10에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 10에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 2는 단사정계로 지수화되는 단위 셀을 갖는다.
일부 실시형태에서, 결정형 2는 약 11.113Å의 a 값, 약 12.356Å의 b 값 및 약 24.048Å의 c 값을 갖는 단위 셀을 갖는다. 다른 실시형태에서, 형태 2는 약 3223.93Å3의 체적을 갖는 단위 셀을 갖는다.
결정형 2에 대한 단위 셀 매개변수는 다음과 같다:
일부 실시형태에서, 결정형 2는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 2는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 2 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A 또는 결정형 C 또는 결정형 D 또는 결정형 E 또는 결정형 F 또는 결정형 1 또는 결정형 8 또는 결정형 9이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A 또는 결정형 C 또는 결정형 D 또는 결정형 E 또는 결정형 1이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 2를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
결정형 2는 유리 염기 형태에 비해서 이로운 생체이용률 및 예측되지 않은 화학적 특성 및 물성을 나타낸다. 특히, 도 21에 제시된 바와 같이, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 겐티스산은 각각 약염기와 약산 사이의 상호작용에도 불구하고 유의미한 수소 결합 상호작용을 나타낸다.
추가로, 실시예 14에 제시된 바와 같이, 결정형 2는 놀랍게도 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 증가된 마우스 경구 노출 수준을 나타낸다. 예를 들어, 실시예 14에 제시된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 결정형 2(겐티스산 공결정)는 결정형 A(유리 염기)보다 약 300㎎/㎏에서 더 높은 노출 수준을 나타낸다.
8. 결정형 3
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 염화수소산염의 결정형 3에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 3은 실질적으로 도 15에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
9. 결정형 4
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 브로민화수소산염의 결정형 4에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 4는 실질적으로 도 16에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
10. 결정형 5
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 브로민화수소산염의 결정형 5에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 5는 실질적으로 도 17에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
11. 결정형 6
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 에탄다이설폰산염의 결정형 6에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 6은 실질적으로 도 18에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
12. 결정형 7
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 메탄설폰산염의 결정형 7에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 7은 실질적으로 도 19에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
13. 결정형 8
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 벤조산 공결정의 결정형 8에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 8은 무수물이다.
일부 실시형태에서, 결정형 8의 융점은 약 100℃ 내지 약 110℃이다. 일부 실시형태에서, 결정형 8의 융점은 약 102℃ 내지 약 108℃이다. 일부 실시형태에서, 결정형 8의 융점은 약 105℃이다.
일부 실시형태에서, 결정형 8은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 12.1±0.2, 14.2±0.2 및 16.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 8은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 12.1±0.2, 16.5±0.2, 19.0±0.2 및 21.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 8은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 12.1± 0.2, 14.2±0.2, 16.5±0.2 및 21.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 8은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 12.1±0.2, 16.5±0.2, 21.0±0.2, 23.0±0.2 및 25.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 8은 실질적으로 도 29에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 8은 하기 표 8에 열거된 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 XRPD 피크를 특징으로 한다.
[표 8]
일부 실시형태에서, 결정형 8은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 100℃ 내지 약 110℃, 또는 약 102℃ 내지 약 108℃, 또는 약 104℃ 내지 약 106℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 8은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 105.3℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 8은 실질적으로 도 30에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 8은 약 120℃ 내지 약 300℃에서 약 14wt% 내지 약 24wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 8은 약 120℃ 내지 약 300℃에서 약 16wt% 내지 약 20wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 8은 약 120℃ 내지 약 300℃에서 약 18wt% 내지 약 19wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 8은 약 120℃ 내지 약 300℃에서 약 18.8wt% 손실을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 8은 실질적으로 도 31에 제시된 바와 같은 TG-FTIR 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 8은 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 29에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 30에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 31에 제시된 바와 같은 TG-FTIR 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 8은 단사정계로 지수화되는 단위 셀을 갖는다.
일부 실시형태에서, 결정형 8은 약 10.61070(10)Å의 a 값, 약 12.39940(10)Å의 b 값 및 약 24.15170(10)Å의 c 값을 갖는 단위 셀을 갖는다. 다른 실시형태에서, 형태 8은 약 3114.74(4)Å3의 체적을 갖는 단위 셀을 갖는다.
결정형 8에 대한 단위 셀 매개변수는 다음과 같다:
일부 실시형태에서, 결정형 8은 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 8은 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 8 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A 또는 결정형 C 또는 결정형 D 또는 결정형 E 또는 결정형 F 또는 결정형 1 또는 결정형 2 또는 결정형 9이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 8을 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
14. 결정형 9
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 살리실산 공결정의 결정형 9에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 9는 무수물이다.
일부 실시형태에서, 결정형 9는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 11.0±0.2, 16.5±0.2 및 25.3±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 9는 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 11.0±0.2, 16.5±0.2, 17.3±0.2 및 25.3±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 9는 실질적으로 도 33에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 9는 하기 표 9에 열거된 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 XRPD 피크를 특징으로 한다.
[표 9]
일부 실시형태에서, 결정형 9는 실질적으로 도 34에 제시된 바와 같은 1H NMR 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 9는 다음 중 적어도 1개를 특징으로 한다: a) 도 33에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; 또는 b) 도 34에 제시된 바와 같은 1H NMR 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 9는 단사정계로 지수화되는 단위 셀을 갖는다.
일부 실시형태에서, 결정형 9는 약 10.8387(11)Å의 a 값, 약 12.3761(12)Å의 b 값 및 약 24.242(2)Å의 c 값을 갖는 단위 셀을 갖는다. 다른 실시형태에서, 결정형 9는 약 3173.1(5)Å3의 체적을 갖는 단위 셀을 갖는다.
결정형 9에 대한 단위 셀 매개변수는 다음과 같다:
일부 실시형태에서, 결정형 9는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 9는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 9 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A 또는 결정형 C 또는 결정형 D 또는 결정형 E 또는 결정형 F 또는 결정형 1 또는 결정형 2 또는 결정형 8이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 9를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
B. 화학식 (III)의 화합물
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 고체 상태 형태에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 고체 상태 형태는 화학식 (III)의 화합물의 무정형 형태이다. 일부 실시형태에서, 무정형 형태는 수화물, 무수물, 또는 이의 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 무정형 형태는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 무정형 형태는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 무정형 형태를 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 고체 상태 형태는 화학식 (III)의 화합물의 결정형이다. 일부 실시형태에서, 결정형은 수화물, 무수물, 또는 이의 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
a) 결정형 A1, 여기서, 결정형 A1은 16.1±0.2, 16.7±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함; 및
b) 결정형 B1, 여기서, 결정형 B1은 12.9±0.2, 14.5±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함.
일부 실시형태에서, 고체 상태 형태는 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정은 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘과 약제학적으로 허용 가능한 산 사이에 형성된다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1-하이드록시-2-나프토산, 4-아미노살리실산, 아스코르브산, 아디프산, L-아스파트산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 트랜스-신남산, 시트르산, 에탄다이설폰산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염화수소산, 락트산, 말레산, L-말산, 말론산, R-만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌 설폰산, 니코틴산, 옥살산, 팔미트산, p-톨루엔 설폰산, 인산, 프로피온산, 사카린, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 황산, L-타타르산, 바닐산, 바닐린, 에틸 말톨, 갈산, 갈산 에틸 에스터, 4-하이드록시벤조산, 4-하이드록시벤조산 메틸 에스터, 3,4,5-트라이하이드록시벤조산, 니코틴아마이드, L-프롤린 및 D-솔비톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 에탄다이설폰산, 메탄설폰산, 겐티스산, 벤조산, 살리실산 및 갈산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 에탄다이설폰산, 메탄설폰산 및 겐티스산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1개 이상의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 1개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 살리실산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 2개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 2개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 겐티스산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 3개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체이다. 일부 실시형태에서, 3개의 하이드록시기로 치환된 벤조산 유도체는 갈산이다. 일부 실시형태에서, 벤조산 유도체는 살리실산, 겐티스산 및 갈산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 겐티스산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 살리실산이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 갈산이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무정형 형태이다. 일부 실시형태에서, 무정형 형태는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 무정형 형태는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정은 결정형이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정은 수화물, 무수물, 또는 이의 용매화물이다.
하기 부분은 고체 상태 형태의 특성이 확인되고 선택된 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태를 논의된다.
1. 결정형 A1
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 A1에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 무수물이다.
일부 실시형태에서, 결정형 A1의 융점은 약 148℃ 내지 약 152℃이다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1의 융점은 약 150℃ 내지 약 152℃이다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1의 융점은 약 150.5℃이다.
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 16.1±0.2, 16.7±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 A1은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 16.1±0.2, 16.7±0.2, 22.2±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 A1은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 16.1±0.2, 16.7±0.2, 20.6±0.2, 22.2±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 A1은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 8.1±0.2, 16.1±0.2, 16.7±0.2, 20.6±0.2, 22.2±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 실질적으로 도 11에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 하기 표 10에 열거된 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 XRPD 피크를 특징으로 한다.
[표 10a]
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 146℃ 내지 약 154℃, 또는 약 148℃ 내지 약 152℃, 또는 약 150℃ 내지 약 152℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 150.5℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 실질적으로 도 12에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 실온 내지 약 120℃에서 약 0.90wt% 내지 약 1.0wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1은 실온 내지 약 120℃에서 약 0.92wt% 내지 약 0.98wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1은 실온 내지 약 120℃에서 약 0.95wt% 손실을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 실질적으로 도 12에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 11에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 12에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 12에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 단사정계로 지수화되는 단위 셀을 갖는다.
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 약 12.545Å의 a 값, 약 8.640Å의 b 값 및 약 21.660Å의 c 값을 갖는 단위 셀을 갖는다. 다른 실시형태에서, 결정형 A는 약 2336.13Å3의 체적을 갖는 단위 셀을 갖는다.
결정형 A1에 대한 단위 셀 매개변수는 다음과 같다:
일부 실시형태에서, 결정형 A1은 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1은 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 결정형 A1은 적어도 80%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물의 결정형 A1 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 B1이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 A1을 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
2. 결정형 B1
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 B1에 관한 것이다:
일부 실시형태에서, 결정형 B1은 무수물이다.
일부 실시형태에서, 결정형 B1의 융점은 약 160℃ 내지 약 164℃이다. 일부 실시형태에서, 결정형 B1의 융점은 약 161℃ 내지 약 163℃이다. 일부 실시형태에서, 결정형 B1의 융점은 약 162.1℃이다.
일부 실시형태에서, 결정형 B1은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 12.9±0.2, 14.5±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 B1은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 12.9±0.2, 14.5±0.2, 16.7±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 B1은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 12.9±0.2, 14.5±0.2, 16.7±0.2, 22.6±0.2, 24.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 결정형 B1은 Cu Kα 방사선으로 측정되는 경우 12.9±0.2, 14.5±0.2, 16.7±0.2, 20.7±0.2, 22.6±0.2, 24.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 B1은 실질적으로 도 13에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 B1은 하기 표 11에 열거된 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 XRPD 피크를 특징으로 한다.
[표 11]
일부 실시형태에서, 결정형 B1은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 156℃ 내지 약 166℃, 또는 약 159℃ 내지 약 163℃, 또는 약 160℃ 내지 약 162℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 B1은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 161.2℃에서의 흡열 피크를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 B1은 실질적으로 도 14에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 B1은 실온 내지 약 120℃에서 약 1.0wt% 내지 약 2.0wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 B1은 실온 내지 약 120℃에서 약 1.2wt% 내지 약 1.8wt% 손실을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정형 B1은 실온 내지 약 120℃에서 약 1.58wt% 손실을 을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 B1은 실질적으로 도 14에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 결정형 B1은 다음 중 적어도 2개를 특징으로 한다: a) 도 13에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; b) 도 14에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는 c) 도 14에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 실시형태에서, 결정형 B1은 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결정형 B1은 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 86%, 또는 적어도 87%, 또는 적어도 88%, 또는 적어도 89%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형성 순도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물의 결정형 B1 및 제2 고체 상태 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 제2 고체 상태 형태는 결정형 A1이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물의 다른 고체 상태 형태와 비교할 때 결정형 B1을 대부분 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
III. 약제학적 조성물
본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 고체 상태 형태 및 이들의 혼합물은 임의의 다른 성분이 존재하지 않는 원재료 화학물질의 형태로 포유동물에게 투여될 수 있거나, 또는 본 개시내용의 화합물은 또한 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 일부로서 포유동물에게 투여될 수 있다(예를 들어, 문헌[Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)] 참조). 이러한 담체는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 비히클"은 임의의 표준 약제학적 담체, 용매, 계면활성제 또는 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995]에 기재되어 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태 및 이의 혼합물은 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 결정형 A는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 결정형 C는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 결정형 D는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 결정형 E는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 결정형 F는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 염화수소산염의 결정형 1은 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 겐티스산 공결정의 결정형 2는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 염화수소산염의 결정형 3은 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 브로민화수소산염의 결정형 4는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 브로민화수소산염의 결정형 5는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 에탄다이설폰산염의 결정형 6은 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 메탄설폰산염의 결정형 7은 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 벤조산 공결정의 결정형 8은 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 살리실산 공결정의 결정형 9는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 결정형 A1은 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 결정형 B1은 경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 직장, 비강내, 국소 또는 경피(예를 들어, 패치의 사용을 통해) 경로를 통해서 대상체에게 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태 중 하나 이상 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 고체 투여 형태에 관한 것이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 환제, 과립, 분말, 사쉐(sachet), 츄어블(chewable) 및 필름을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 고체 투여 형태를 제공하고, 여기서, 고체 투여 형태는 암의 치료 방법에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태 중 하나 이상 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 C를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 D를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 E를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 F를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 염화수소산염의 결정형 1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 겐티스산 공결정의 결정형 2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 염화수소산염의 결정형 3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 브로민화수소산염의 결정형 4를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 브로민화수소산염의 결정형 5를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 에탄다이설폰산염의 결정형 6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 메탄설폰산염의 결정형 7을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 벤조산 공결정의 결정형 8을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 살리실산 공결정의 결정형 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 무정형 형태를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 2개 이상의 고체 상태 형태의 혼합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)의 화합물의 결정형 A1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)의 화합물의 결정형 B1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)의 화합물의 무정형 형태를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)의 화합물의 2개 이상의 고체 상태 형태의 혼합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 A, C, D, E, F, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 및 9, 및 무정형 형태 중 하나 이상을 포함하는 경구 허용 가능한 투여 형태이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)의 화합물의 결정형 A1및 B1, 및 무정형 형태 중 하나 이상을 포함하는 경구 허용 가능한 투여 형태이다.
일부 실시형태에서, 경구 허용 가능한 투여 형태는 캡슐, 정제, 수성 현탁액 및 용액을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.
경구 투여를 위해서, 공지된 담체가 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 과립화 결합제, 예컨대, 폴리바이닐피롤리돈과 함께, 미정질 셀룰로스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신이 다양한 붕해제, 예컨대, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 메틸셀룰로스, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 함께 사용될 수 있고, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아는 정제에 포함될 수 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석이 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수도 있다. 이와 관련하여 바람직한 물질은 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 그리고 바람직한 경우 유화제 및/또는 현탁화제가 마찬가지로 이러한 희석제, 예컨대, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 유사한 조합과 함께 배합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 A, C, D, E, F, 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8 및 9, 및 무정형 형태 중 하나 이상을 포함하는 비경구 제형이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)의 화합물의 결정형 A1및 B1, 및 무정형 형태 중 하나 이상을 포함하는 비경구 제형이다.
비경구 투여를 위해서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태를 함유하는 용액을 참깨유 또는 땅콩유에서, 수성 프로필렌 글리콜에서 또는 멸균수 또는 식염수에서 제조할 수 있다. 수성 용액은 필요한 경우 적합하게 완충되어야 하고(바람직하게는 pH 8 초과) 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성이 되어야 한다. 이러한 수성 용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 멸균 조건 하에서 이러한 용액 모두의 준비는 당업자에게 널리 공지된 표준 약제학적 기술에 의해서 쉽게 달성된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 액체, 오일, 물, 알코올 및 이들의 조합물을 사용하여 액체 현탁액 또는 용액으로 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 멸균 주사제로서 제조될 수 있고, 이는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 또한 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 사용될 수 있다. 국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 1종 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고, 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 또한 안과용으로 투여될 수 있고, 보존제, 예컨대, 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재 하에서 등장성, pH 조정된 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액으로서 또는 바람직하게는 등장성, pH 조정된 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도의 경우, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산화제를 사용하여 식염수 용액으로 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 생체내 투여를 위해 사용될 약제학적 조성물은 멸균될 수 있다. 이는 예를 들어, 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.
본 개시내용의 범주 내의 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물이 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합된 모든 조성물을 포함한다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태는 그의 의도된 치료 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 조성물에 존재한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 환자에게 투여될 수 있다, 이러한 환자들 중에서 가장 중요한 것은 포유동물, 예를 들어 인간 및 반려 동물이지만, 본 개시내용은 이에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 일 실시형태에서, 환자는 인간이다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법을 실시하기 위해서 사용을 용이하게 하는 방식으로 포장된 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태를 포함하는 키트에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 키트는 용기, 예컨대, 본 개시내용의 방법을 실시하기 위해서 화합물 또는 조성물의 사용을 설명하는 라벨이 용기에 부착되거나 키트에 포함된 밀봉된 병 또는 용기에 포장된 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물(또는 이의 조성물)의 고체 상태 형태를 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물 또는 조성물은 단위 투여 형태로 포장된다. 키트는 의도된 투여 경로에 따라 조성물을 투여하기에 적합한 장치를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 암을 갖는 환자에게 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 약제학적 조성물은 암의 치료 방법에 사용하기 위한 것이다.
IV. 치료 방법
본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 고체 상태 형태 및 이들의 혼합물은 USP1 단백질의 활성을 저해하기 위해서 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, USP1 단백질의 저해 방법은 USP1 단백질을 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태, 또는 이들의 조합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이러한 접촉은 시험관내 또는 생체내에서 일어날 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태는 "USP1 단백질 매개 장애"의 치료를 위해서 사용될 수 있다. USP1 단백질 매개 장애는 USP1 단백질이 역할을 한다고 알려진 임의의 병리학적 상태이다. 일부 실시형태에서, USP1 단백질 매개 장애는 증식성 질환, 예컨대, 암이다.
화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태로 질환 및 장애를 치료하는 다양한 방법이 본 명세서에 제공되어 있다. 고체 상태 형태로 치료될 수 있는 예시적인 질환 및 장애는 암을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태로 암을 치료하는 다양한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 암을 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 고체 상태 형태로 치료될 암은 혈액암, 림프암 및 DNA 수선 경로 결핍암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료될 암은 p53을 암호화하는 유전자에서 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암이다. 일부 실시형태에서, 치료될 암은 p53을 암호화하는 유전자에서 기능 상실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 고체 상태 형태로 치료될 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 골육종, 난소암 및 유방암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 난소암 또는 유방암이다. 일부 실시형태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 고체 상태 형태로 치료될 암은 골육종 및 연골육종을 포함하는 골암; 신경아교종, 교모세포종, 성상세포종, 수모세포종 및 수막종을 포함하는 뇌암; 횡문근 및 육종을 포함하는 연조직암; 신장암; 방광암; 흑색종을 포함하는 피부암; 및 비소세포 폐암을 포함하는 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 고체 상태 형태 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 고체 투여 형태 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 A, 결정형 C, 결정형 D, 결정형 E, 결정형 F, 결정형 1, 결정형 2, 결정형 3, 결정형 4, 결정형 5, 결정형 6, 결정형 7, 결정형 8, 결정형 9, 결정형 A1, 결정형 B1 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 본 명세서에 개시된 바와 같은 고체 상태 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 A를 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 F를 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 1을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 2를 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 8을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 9를 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 A1을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 B1을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 A, 결정형 C, 결정형 D, 결정형 E, 결정형 F, 결정형 1, 결정형 2, 결정형 3, 결정형 4, 결정형 5, 결정형 6, 결정형 7, 결정형 8, 결정형 9, 결정형 A1, 결정형 B1 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 본 명세서에 개시된 바와 같은 고체 상태 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 유방암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 A를 투여하는 단계를 포함하는 유방암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 F를 투여하는 단계를 포함하는 유방암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 1을 투여하는 단계를 포함하는 유방암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 2를 투여하는 단계를 포함하는 유방암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 8을 투여하는 단계를 포함하는 유방암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 9를 투여하는 단계를 포함하는 유방암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 A1을 투여하는 단계를 포함하는 유방암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 B1을 투여하는 단계를 포함하는 유방암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 A, 결정형 C, 결정형 D, 결정형 E, 결정형 F, 결정형 1, 결정형 2, 결정형 3, 결정형 4, 결정형 5, 결정형 6, 결정형 7, 결정형 8, 결정형 9, 결정형 A1, 결정형 B1 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 본 명세서에 개시된 바와 같은 고체 상태 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 난소암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 A를 투여하는 단계를 포함하는 난소암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 F를 투여하는 단계를 포함하는 난소암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 1을 투여하는 단계를 포함하는 난소암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 2를 투여하는 단계를 포함하는 난소암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 8을 투여하는 단계를 포함하는 난소암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 9를 투여하는 단계를 포함하는 난소암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 A1을 투여하는 단계를 포함하는 난소암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 결정형 B1을 투여하는 단계를 포함하는 난소암의 치료 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물로 암을 치료하기 위한 다양한 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물을 암을 갖는 대상체에게 투여하고, 여기서 암은 RAD18의 증가된 수준을 갖는 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, RAD18의 증가된 수준은 증가된 RAD18 단백질 수준이다. 일부 실시형태에서, RAD18의 증가된 수준은 증가된 RAD18 mRNA 수준이다. 일부 실시형태에서, RAD18(예를 들어, RAD18 단백질 및/또는 RAD18 mRNA의 증가된 수준은 (예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서) 투여 전에 검출되었다. 즉, 일부 실시형태에서, 대상체의 암은 USP1 저해제로 치료를 시작하기 전에 RAD18 단백질 또는 mRNA에 대해서 시험되었다.
일부 실시형태에서, 이러한 암의 치료 방법은 (a) 대상체에서 암을 USP1 저해제-감응성 암으로서 식별하는 단계, 그 다음 (b) 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 이러한 방법은 (a) 암 세포(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서)에서 RAD18(예를 들어, RAD18 단백질 및/또는 RAD18 mRNA)의 수준을 검출하는 단계 및 그 다음 (b) RAD18의 증가된 수준을 갖는 세포를 포함하는 암을 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 이러한 방법은 삼중 음성 유방암을 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 암의 치료에 사용되며, 여기서 암은 상동 재조합 결핍암이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 암의 치료에 사용되며, 여기서 암은 p53을 암호화하는 유전자에서 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 암의 치료에 사용되며, 여기서 암은 p53을 암호화하는 유전자에서 기능 상실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 상동 재조합 경로에 결함을 갖지 않는 암의 치료에 사용된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 암의 치료에 사용되며, 여기서 암은 BRCA1 돌연변이 암이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 암의 치료에 사용되며, 여기서 암은 BRCA2 돌연변이 암이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 암의 치료에 사용되며, 여기서 암은 BRCA1 돌연변이 암 및 BRCA2 돌연변이 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 BRCA1 돌연변이 암 또는 BRCA2 돌연변이 암이 아니다. 일부 실시형태에서, 암은 BRCA1 결핍 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 BRCA2 결핍 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 BRCA1 결핍 암 및 BRCA2 돌연변이 암이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 암의 치료에 사용되며, 여기서 암은 PARP 저해제 내성 암이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 암의 치료에 사용되며, 여기서 암은 PARP 저해제 내성 BRCA1-결핍 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이 암이고, 여기서 암은 RAD18의 증가된 수준을 갖는 암을 포함하고, 예를 들어, 여기서 RAD18의 증가된 수준은 적어도 ES2 세포에서의 RAD18 단백질 및/또는 mRNA 수준만큼 높거나 RAD18의 증가된 수준은 HEP3B217 세포에서의 RAD18 단백질 및/또는 mRNA 수준보다 더 높다. 일부 실시형태에서, 삼중 음성 유방암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이 암이다.
일부 예에서, 암은 고형암이다. 일부 예에서, 암은 혈액/림프암이다. 일부 예에서, 암은 DNA 수선 경로 결핍 암이다. 일부 예에서, 암은 상동 재조합 결핍암이다. 일부 예에서, 암은 p53을 암호화하는 유전자에서 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다. 일부 예에서, 암은 p53을 암호화하는 유전자에서 기능 상실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다. 일부 예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 골육종, 난소암 및 유방암(삼중 음성 유방암 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 예에서, 암은 난소암 또는 유방암(삼중 음성 유방암 포함)이다. 일부 예에서, 암은 난소암이다. 일부 예에서, 암은 유방암(삼중 음성 유방암 포함)이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 암을 치료하기 위한 1종 이상의 추가적인 치료제와 조합하여 사용된다. p53 상태는 다수의 BRCA1 및 HR-능숙한 종양 유형에서 이온화 방사선에 의해 PARP 저해제 감작을 결정하는 것으로 보고되어 있다(Sizemore et al., Mol. Cancer Res. 16: 1092-1102 (2018)). 하기에 제시된 바와 같이, p53 돌연변이 암 및 BRCA 돌연변이 암은 USP1 저해제에 대해 증가된 감도를 갖는다. 따라서, 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 암을 치료하기 위해서 PARP 저해제와 조합하여 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 개시된 고체 상태 형태 중 하나 이상의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 개시된 약제학적 제형 중 하나 이상의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 개시된 고체 투여 형태 중 하나 이상의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 결정형 A, 결정형 C, 결정형 D, 결정형 E, 결정형 F, 결정형 1, 결정형 2, 결정형 3, 결정형 4, 결정형 5, 결정형 6, 결정형 7, 결정형 8, 결정형 9, 결정형 A1, 결정형 B1, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 고체 상태 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 A의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 F의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 1의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 2의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 8의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 9의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 A1의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 B1의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 결정형 A, 결정형 C, 결정형 D, 결정형 E, 결정형 F, 결정형 1, 결정형 2, 결정형 3, 결정형 4, 결정형 5, 결정형 6, 결정형 7, 결정형 8, 결정형 9, 결정형 A1, 결정형 B1, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 고체 상태 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 A의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 F의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 1의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 2의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 8의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 9의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 A1의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 B1의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 결정형 A, 결정형 C, 결정형 D, 결정형 E, 결정형 F, 결정형 1, 결정형 2, 결정형 3, 결정형 4, 결정형 5, 결정형 6, 결정형 7, 결정형 8, 결정형 9, 결정형 A1, 결정형 B1, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 고체 상태 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 A의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 F의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 1의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 2의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 8의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 9의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 A1의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 결정형 B1의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 고체 상태 형태를 제공하고, 여기서, 고체 상태 형태는 암의 치료 방법에 사용하기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 방법에 사용하기 위한, 결정형 A, 결정형 C, 결정형 D, 결정형 E, 결정형 F, 결정형 1, 결정형 2, 결정형 3, 결정형 4, 결정형 5, 결정형 6, 결정형 7, 결정형 8, 결정형 9, 결정형 A1, 결정형 B1, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 본 명세서에 개시된 바와 같은 고체 상태 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 A를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 F를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 1을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 2를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 8을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 9를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 A1을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 B1을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료 방법에 사용하기 위한, 결정형 A, 결정형 C, 결정형 D, 결정형 E, 결정형 F, 결정형 1, 결정형 2, 결정형 3, 결정형 4, 결정형 5, 결정형 6, 결정형 7, 결정형 8, 결정형 9, 결정형 A1, 결정형 B1, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 본 명세서에 개시된 바와 같은 고체 상태 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 A를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 F를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 1을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 2를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 8을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 9를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 A1을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 B1을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료 방법에 사용하기 위한, 결정형 A, 결정형 C, 결정형 D, 결정형 E, 결정형 F, 결정형 1, 결정형 2, 결정형 3, 결정형 4, 결정형 5, 결정형 6, 결정형 7, 결정형 8, 결정형 9, 결정형 A1, 결정형 B1, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 본 명세서에 개시된 바와 같은 고체 상태 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 A를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 F를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 1을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 2를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 8을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 9를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 A1을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 B1을 제공한다.
V. 제조 방법
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 이 방법은,
a) 적합한 양의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물을 적합한 양의 적합한 용매계에 첨가하여 현탁액을 얻는 단계;
b) 현탁액을 교반하는 단계; 및
c) 단계 b)로부터의 고체 생성물을 수집하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 적합한 약제학적으로 허용 가능한 산이 단계 a) 동안 첨가된다.
일부 실시형태에서, 적합한 용매계는 아세토니트릴, 아세톤, 사이클로헥산, 다이클로로메탄, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 알코올, 아이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 4-메틸-2-펜탄온, 메틸 tert-부틸 에터, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, n-헵탄, n-메틸 피롤리돈, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 적합한 용매계는 에틸 아세테이트, n-헵탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 이 방법은,
a) 적합한 양의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물을 적합한 양의 적합한 용매에 용해시켜 용액을 만드는 단계;
b) 적합한 양의 적합한 항-용매를 첨가하는 단계;
c) 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 고체 상태 형태의 시드 결정을 첨가하는 단계;
d) 생성된 현탁액을 교반하는 단계; 및
e) 단계 d)로부터 생성된 고체 생성물을 수집하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 산을 단계 a) 동안 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 단계 c) 이후 그리고 단계 d) 이전에 적합한 항-용매를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 적합한 용매 및 항-용매는 아세토니트릴, 아세톤, 사이클로헥산, 다이클로로메탄, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 알코올, 아이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 4-메틸-2-펜탄온, 메틸 tert-부틸 에터, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, n-헵탄, n-메틸 피롤리돈, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 적합한 용매 및 항-용매는 에틸 아세테이트, n-헵탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 적합한 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시형태에서, 적합한 항-용매는 n-헵탄이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 약 실온 내지 약 100℃, 또는 약 실온 내지 약 75℃, 또는 약 실온 내지 약 50℃, 또는 약 실온 내지 약 40℃의 온도에서 적합한 용매계에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 약 실온에서 적합한 용매계에 첨가된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 겐티스산 공결정의 결정형 2의 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은,
a) 실온에서 적합한 양의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 겐티스산을 적합한 양의 적합한 용매 시스템에 첨가하여 현탁액을 얻은 단계;
b) 단계 a)로부터의 현탁액을 교반하는 단계; 및
c) 단계 b)로부터의 고체 생성물을 수집하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 적합한 용매계는 에틸 아세테이트, n-헵탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 겐티스산 공결정의 결정형 2의 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은,
a) 실온에서 적합한 양의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 겐티스산을 적합한 양의 적합한 용매 중에서 용해시켜서 용액을 제조하는 단계;
b) 적합한 양의 적합한 항-용매를 첨가하는 단계;
c) 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 겐티스산 공결정의 결정형 2의 시드 결정을 첨가하는 단계;
d) 생성된 현탁액을 교반하는 단계; 및
e) 단계 d)로부터 생성된 고체 생성물을 수집하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 단계 c) 이후 그리고 단계 d) 이전에 적합한 항-용매를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 적합한 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시형태에서, 적합한 항-용매는 n-헵탄이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조된 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 A에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조된 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 C에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조된 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 D에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조된 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 E에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조된 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 F에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조된 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 염화수소산염의 결정형 1에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조된 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 겐티스산 공결정의 결정형 2에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조된 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 벤조산 공결정의 결정형 8에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조된 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 살리실산 공결정의 결정형 9에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조된 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 A1에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조된 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 B1에 관한 것이다.
실시예
A. 약어 및 두문자어
B. 실험 방법
기기 조건
X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 Cu-kα 방사선을 사용하여 X'Pert 3 X선 분말 회절계에서 측정하였다. 각각의 샘플을 제로 배경 규소 홀더의 중앙에 펼쳤다. 튜브 전압 및 암페어를 각각 45kV 및 40mA로 설정하였다. 3°에서 40° 2θ까지 46.7초/단계로 2-쎄타(2θ°) 연속 스캔을 사용하였다. XRPD 분석 조건은 하기 표에 제시되어 있다.
결정형 F의 특징규명을 위해, Cu-kα 방사선을 사용하여 PANanlytical & Xpert3 X-선 분말 회절계에서 XRPD 패턴을 측정하였다. 각각의 샘플을 제로 배경 규소 홀더의 중앙에 펼쳤다. 튜브 전압 및 암페어를 각각 45kV 및 40mA로 설정하였다. 2°에서 50° 2θ까지 20.96초/단계로 2-쎄타(2θ°) 연속 스캔을 사용하였다. XRPD 분석 조건은 하기 표에 제시되어 있다.
열중량 분석(TGA) 데이터는 티에이 인스트루먼츠사(TA Instruments)로부터의 TA Q5000 및 Discovery TGA 5500 TGA를 사용하여 수집하였다. TGA 분석 조건은 하기 표에 제시되어 있다.
시차 주사 열량계(DSC) 데이터는 티에이 인스트루먼츠사로부터의 TA Q2000 DSC를 사용하여 수집하였다. DSC 분석 조건은 하기 표에 제시되어 있다.
결정형 F의 특징규명을 위해, Perkin Elmer DSC 4000을 사용하여 DSC 데이터를 수집하였다. DSC 분석 조건은 하기 표에 제시되어 있다.
편광 현미경(PLM) 영상은 ZEISS Scope A1 현미경으로 캡처하였다.
실시예 1: 결정형 A의 제조 및 특징규명
A. 화학식 (II)의 화합물의 제조
6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 미국 특허 가출원 제62/783,014; 62/799,423호; 및 제62/868,616호에 개시된 절차에 따라서 제조하였다.
다이메틸폼아마이드(5㎖) 중의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1 당량)의 얼음 냉각된 용액에 소듐 하이드라이드(광유 중의 60% 분산물)(1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 2-아이오도프로판(1.20 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(TLC) 및 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LCMS)으로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 조 화합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제시켜 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 제공하였다. 이어서 정제된 화합물을 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 헵탄 및 에틸 아세테이트에서 재결정화시켰다.
B. 특징규명
상기에 논의된 바와 같이 얻은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 상기에 논의된 바와 같은 조건을 사용하여 XRPD, TGA 및 DSC 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴, DSC 프로파일 및 TGA 프로파일을 각각 도 1 및 도 2에 제시하고, XRPD 피크를 상기 표 1에 제시한다.
도 1에 도시된 XRPD 패턴 및 표 1에 제시된 XRPD 피크, 뿐만 아니라 결정 구조 및 DSC 및 TGA 프로파일에 기초하여, 상기에 논의된 바와 같이 얻은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘은 결정질 수화물인 것으로 결정되었고, 결정형 A로 명명하였다.
C. 결정 구조 결정
약 2.9㎎의 결정형 A를 0.5㎖의 DCM/n-헵탄(1:4, v/v) 용매 혼합물이 있는 3㎖ 유리 바이알에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 초음파 세척기로 진탕하여 용해를 촉진하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 얻은 투명한 용액을 깨끗한 4-㎖ 쉘 바이알(44.6㎜×14.65㎜)로 옮겼다. 쉘 바이알을 하나의 핀홀이 있는 PE-플러그로 밀봉하였다. 그 다음 쉘 바이알을 느린 증발을 위해 실온에서 퓸 후드에 두었다. 1일의 느린 증발 후, 블록형 결정이 관찰되었다.
블록형 결정 샘플로부터 양호한 회절 품질을 갖는 적합한 단결정을 선택하고, Paratone-N(오일계 동결 방지제)으로 감쌌다. 결정을 무작위 배향으로 마일라 루프에 장착하고, 120K의 질소 스트림에 담갔다. Rigaku XtaLAB Synergy R(CuKα 방사선, λ=1.54184Å) 회절계에서 예비 검사 및 데이터 수집을 수행하고, CrysAlisPro(V1.171.40.19a, Rigaku, 2018) 소프트웨어 패키지로 분석하였다. 데이터 수집을 위한 셀 매개변수 및 배향 매트릭스를 3.563°<θ<75.668° 범위에서 49260 반사의 설정 각도를 사용하여 CrysAlisPro(V1.171.40.19a, Rigaku, 2018) 소프트웨어에 의해 검색하고 리파인(refine)하였다(T-벡터 Dirax 알고리즘). 데이터는 120K에서 최소 회절각(θ) 3.591° 및 최대 회절각(θ) 76.011°로 수집되었다. 최종 점군 완성도는 100%이다. 데이터의 평균 I/σ는 69.7이고, 최대 분해능은 0.79Å에서 잘린다.
프레임을 CrysAlisPro(V1.171.40.19a, Rigaku, 2018)로 적분하였다. 총 57,364개의 반사가 수집되었으며 그 중 5292개가 고유하였다. Lorentz 및 편광 보정을 데이터에 적용하였다. SCALE3 ABSPACK에서 구현된 구형 하모니카를 사용하여 CrysAlisPro(V1.171.40.19a, Rigaku, 2018)를 사용하여 경험적 흡수 보정을 수행하였다. 이 물질의 흡수 계수 μ는 이 파장(λ=1.542Å)에서 0.883㎜-1이고 최소 및 최대 투과율은 각각 0.94414 및 1.0000이다. 평균에 대한 합의 인자(agreement factor)는 강도를 기준으로 5.19%였다.
Intrinsic Phasing을 사용하는 ShelXT 구조 해결 프로그램으로 공간군 P21/c에서 구조를 해석하고, OLEX2에 포함된 F2에서 전체 매트릭스 최소 제곱법을 사용하는 ShelXL(버전 2018/3) 정제 패키지로 리파인하였다. 모든 비수소 원자를 이방성으로 리파인하였다. 수소 원자를 기하학적으로 계산하고, 라이딩 모델(riding model)을 사용하여 리파인하였다.
Mercury 프로그램 및 단결정 구조로부터의 원자 좌표, 공간군 및 단위 셀 매개변수를 사용하여 구리("Cu") 방사선에 대해 계산된 XRPD 패턴을 생성하였다. 결정 구조 표현을 Olex2 및 Diamond에 의해 생성시켰다. 원자 열 변위 타원체 도면을 ORTEP-III에 의해 생성시켰다.
블록형 결정으로부터 적합한 단결정을 분리시키고, 단결정 X-선 회절 데이터 수집을 위해 선택하였다. 단결정의 결정계는 단사정계이고 공간군은 P21/c이다. 결정학 데이터 및 리파인 매개변수를 표 12에 제시한다.
[표 12]
도 20에 도시된 바와 같이, 단결정 구조의 비대칭 단위는 화학식 (II)의 유리 염기 화합물 1분자와 정수가 아닌 수의 물 분자로 구성되는데, 이것은 결정형 A가 수화물임을 시사한다. 비대칭 단위의 물 분자 수는 열 매개변수에 따라 0.42인 것으로 자유롭게 리파인되었다.
실시예 2: 결정형 C의 제조 및 특징규명
A. 제조
적합한 양의 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 A를 질소 기체(N2)로 20분 동안 30℃에서 퍼징하여 새로운 결정형을 형성하였다.
B. 특징규명
새로운 결정형을 상기에 논의된 조건을 사용하여 XRPD 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴을 도 3에 제시하고, XRPD 피크를 상기 표 2에 제시한다. 도 3에 제시된 XRPD 패턴 및 표 2에 제시된 XRPD 피크에 기초하여, 새로운 결정형은 무수물인 것으로 결정되었고, 결정형 C로 명명하였다.
실시예 3: 결정형 D의 제조 및 특징규명
A. 제조
적합한 양의 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 C를 질소 기체 하에서 150℃까지 가열시켜 새로운 결정형을 형성하였다.
B. 특징규명
새로운 결정형을 상기에 논의된 조건을 사용하여 XRPD 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴을 도 4에 제시하고, XRPD 피크를 상기 표 3에 제시한다. 도 4에 제시된 XRPD 패턴 및 표 3에 제시된 XRPD 피크에 기초하여, 새로운 결정형은 무수물인 것으로 결정되었고, 결정형 D로 명명하였다.
실시예 4: 결정형 E의 제조 및 특징규명
A. 제조
대략 20㎎의 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 A를 3㎖ 바이알에 넣었다. 그 다음 3㎖ 바이알을 대략 4㎖의 DCM이 있는 20㎖ 바이알에 넣었다. 20㎖ 바이알을 밀봉하고 실온에서 10일 동안 유지시켰다. 10일 후, 생성된 용액을 실온에서 증발시켜 고체 물질을 얻었다.
B. 특징규명
생성된 고체 물질을 상기에 논의된 바와 같은 조건을 사용하여 XRPD, TGA 및 DSC 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴, DSC 프로파일 및 TGA 프로파일을 각각 도 5 및 도 6에 제시하고, XRPD 피크를 상기 표 4에 제시한다.
도 5에 제시된 XRPD 패턴 및 표 4에 제시된 XRPD 피크, 뿐만 아니라 DSC 및 TGA 프로파일에 기초하여, 얻은 고체 물질은 결정질 DCM 용매화물인 것으로 결정되었고, 결정형 E로 명명하였다.
실시예 5: 결정형 1의 제조 및 특징규명
A. 제조
대략 20㎎의 결정형 A를 HPLC 바이알에서 염화수소산과 1:1 비로 혼합하였다. 그 다음 0.5㎖의 EtOAc/n-헵탄(1:1, v/v)을 첨가하여 현탁액을 형성하였고, 이것을 약 1000rpm으로 실온에서 약 3일 동안 교반하였다. 생성된 고체 물질을 원심분리로 단리시키고, 실온에서 진공 하에서 건조시켰다.
B. 특징규명
생성된 고체 물질을 상기에 논의된 바와 같은 조건을 사용하여 XRPD, TGA 및 DSC 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴, DSC 프로파일 및 TGA 프로파일을 각각 도 7 및 도 8에 제시하고, XRPD 피크를 상기 표 6에 제시한다.
도 7에 제시된 XRPD 패턴 및 표 6에 제시된 XRPD 피크, 뿐만 아니라 DSC 및 TGA 프로파일에 기초하여, 얻은 고체 물질은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 HCl 염의 결정질 수화물인 것으로 결정되었고, 결정형 1로 명명하였다.
실시예 6: 결정형 2의 제조 및 특징규명
A. 제조
방법 A: 대략 40㎎의 결정형 A 및 11.6㎎의 겐티스산을 0.5㎖ EtOAc/n-헵탄과 합하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반하고, 고체 물질을 진공 여과로 단리시키고, 진공 하에서 실온에서 건조시켰다. 생성된 고체 물질을 대규모에서 결정형 1을 제조하기 위한 "시드"로 사용하였다.
방법 B: 대략 500㎎의 결정형 A 및 11.6㎎의 겐티스산을 7㎖ EtOAc와 합하여 용액을 얻었다. 그 다음 5.0㎖의 n-헵탄을 방법 A에 따라서 제조된 10.2㎎의 겐티스산 공결정 "시드"와 함께, 그리고 마지막으로 8.0㎖의 n-헵탄과 함께 적가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체 물질을 진공 여과로 단리시키고, 실온에서 진공 하에서 건조시켰다.
B. 특징규명
생성된 고체 물질을 상기에 논의된 바와 같은 조건을 사용하여 XRPD, TGA 및 DSC 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴, DSC 프로파일 및 TGA 프로파일을 각각 도 9 및 도 10에 제시하고, XRPD 피크를 상기 표 7에 제시한다.
도 9에 제시된 XRPD 패턴 및 표 7에 제시된 XRPD 피크, 뿐만 아니라 결정 구조 및 DSC 및 TGA 프로파일에 기초하여, 얻은 고체 물질은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정질 무수물인 것으로 결정되었고, 결정형 2로 명명하였다.
C. 결정 구조 결정
약 3.0㎎의 결정형 2를 0.5㎖의 THF/n-헵탄 (2:5, v/v) 용매 혼합물이 있는 3㎖ 유리 바이알에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 초음파 세척기로 진탕하여 용해를 촉진하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 얻은 투명한 용액을 깨끗한 4-㎖ 쉘 바이알(44.6㎜×14.65㎜)로 옮겼다. 쉘 바이알을 하나의 핀홀이 있는 PE-플러그로 밀봉하였다. 그 다음 쉘 바이알을 느린 증발을 위해 실온에서 퓸 후드에 두었다. 6일의 느린 증발 후, 블록형 결정이 관찰되었다.
블록형 결정 샘플로부터 양호한 회절 품질을 갖는 적합한 단결정을 선택하고, Paratone-N(오일계 동결 방지제)으로 감쌌다. 결정을 무작위 배향으로 마일라 루프에 장착하고, 120K의 질소 스트림에 담갔다. Rigaku XtaLAB Synergy R(CuKα 방사선, λ=1.54184Å) 회절계에서 예비 검사 및 데이터 수집을 수행하고, CrysAlisPro(V1.171.40.19a, Rigaku, 2018) 소프트웨어 패키지로 분석하였다. 데이터 수집을 위한 셀 매개변수 및 배향 매트릭스를 3.539°<θ<75.936° 범위에서 50053 반사의 설정 각도를 사용하여 CrysAlisPro(V1.171.40.19a, Rigaku, 2018) 소프트웨어에 의해 검색하고 리파인하였다(T-벡터 Dirax 알고리즘). 데이터는 120K에서 최소 회절각(θ) 3.765° 및 최대 회절각(θ) 76.018°로 수집되었다. 최종 점군 완성도는 100%이다. 데이터의 평균 I/σ는 75.8이고, 최대 분해능은 0.79Å에서 잘린다.
프레임을 CrysAlisPro(V1.171.40.19a, Rigaku, 2018)로 적분하였다. 총 58850개의 반사가 수집되었으며 그 중 6566개가 고유하였다. Lorentz 및 편광 보정을 데이터에 적용하였다. SCALE3 ABSPACK에서 구현된 구형 하모니카를 사용하여 CrysAlisPro(V1.171.40.19a, Rigaku, 2018)를 사용하여 경험적 흡수 보정을 수행하였다. 이 물질의 흡수 계수 μ는 이 파장(λ=1.542Å)에서 0.927㎜-1이고 최소 및 최대 투과율은 각각 0.75213 및 1.0000이다. 평균에 대한 합의 인자는 강도를 기준으로 3.94%였다.
Intrinsic Phasing을 사용하는 ShelXT 구조 해결 프로그램으로 공간군 P21/c에서 구조를 해석하고, OLEX2에 포함된 F2에서 전체 매트릭스 최소 제곱법을 사용하는 ShelXL(버전 2018/3) 정제 패키지로 리파인하였다. 모든 비수소 원자를 이방성으로 리파인하였다. 산소 원자(O2)와 연결된 수소 원자(H2)를 결정하고, 푸리에 맵(Fourier Map)에 기초하여 자유롭게 리파인하였다. 다른 수소 원자를 기하학적으로 계산하고, 라이딩 모델을 사용하여 리파인하였다.
Mercury 프로그램 및 단결정 구조로부터의 원자 좌표, 공간군 및 단위 셀 매개변수를 사용하여 구리("Cu") 방사선에 대해 계산된 XRPD 패턴을 생성하였다. 결정 구조 표현을 Olex2 및 Diamond에 의해 생성시켰다. 열 타원체 도면을 ORTEP-III에 의해 생성시켰다.
블록형 결정으로부터 적합한 단결정을 분리시키고 선택하고, 단결정 X-선 회절 데이터 수집을 위해 선택하였다. 단결정의 결정계는 단사정계인 것으로 결정되었고 공간군은 P21/c인 것으로 결정되었다. 결정학 데이터 및 리파인 매개변수를 표 13에 열거한다.
[표 13]
도 21에 도시된 바와 같이, 단결정 구조의 비대칭 단위는 화학식 (II)의 중성 화합물 1분자와 겐티스산 중성 분자 1개로 구성되는데, 이것은 결정형 2가 실제로 출발 화합물과 겐티스산의 공결정이라는 것을 나타내었다.
실시예 7: 결정형 3의 제조 및 특징규명
A. 제조
대략 20㎎의 결정형 A를 HPLC 바이알에서 염화수소산과 1:2 몰비(결정형 A/산)로 혼합하였다. 그 다음 0.5㎖의 MTBE를 첨가하여 현탁액을 형성하였고, 이것을 RT에서 약 3일 동안 기계적으로 교반하였다(약 1000rpm). 생성된 고체 물질을 실온에서 진공 하에서 건조시켰다.
B. 특징규명
생성된 고체 물질을 상기에 논의된 바와 같은 조건을 사용하여 XRPD 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴을 도 15에 제시한다. 새로운 결정형을 결정형 3이라고 명명하였다.
실시예 8: 결정형 4의 제조 및 특징규명
A. 제조
대략 20㎎의 결정형 A를 HPLC 바이알에서 브로민화수소산과 1:1 몰비(결정형 A/산)로 혼합하였다. 그 다음 0.5㎖의 MTBE를 첨가하여 현탁액을 형성하였고, 이것을 RT에서 약 3일 동안 기계적으로 교반하였다(약 1000rpm). 생성된 고체 물질을 실온에서 진공 하에서 건조시켰다.
B. 특징규명
생성된 고체 물질을 상기에 논의된 바와 같은 조건을 사용하여 XRPD 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴을 도 16에 제시한다. 새로운 결정형을 결정형 4라고 명명하였다.
실시예 9: 결정형 5의 제조 및 특징규명
A. 제조
대략 20㎎의 결정형 A를 HPLC 바이알에서 브로민화수소산과 1:1 몰비(결정형 A/산)로 혼합하였다. 그 다음 0.5㎖의 EtOAc/n-헵탄(1:1, v/v)을 첨가하여 현탁액을 형성하였고, 이것을 RT에서 약 3일 동안 기계적으로 교반하였다(약 1000rpm). 생성된 고체 물질을 실온에서 진공 하에서 건조시켰다.
B. 특징규명
생성된 고체 물질을 상기에 논의된 바와 같은 조건을 사용하여 XRPD 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴을 도 17에 제시한다. 새로운 결정형을 결정형 5라고 명명하였다.
실시예 10: 결정형 6의 제조 및 특징규명
A. 제조
대략 20㎎의 결정형 A를 HPLC 바이알에서 에탄다이설폰산과 1:1 몰비(결정형 A/산)로 혼합하였다. 그 다음 0.5㎖의 아세톤/n-헵탄(1:4, v/v)을 첨가하여 현탁액을 형성하였고, 이것을 RT에서 약 3일 동안 기계적으로 교반하였다(약 1000rpm). 생성된 고체 물질을 실온에서 진공 하에서 건조시켰다.
B. 특징규명
생성된 고체 물질을 상기에 논의된 바와 같은 조건을 사용하여 XRPD 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴을 도 18에 제시한다. 새로운 결정형을 결정형 6이라고 명명하였다.
실시예 11: 결정형 7의 제조 및 특징규명
A. 제조
대략 20㎎의 결정형 A를 HPLC 바이알에서 메탄설폰산과 1:1 몰비(결정형 A/산)로 혼합하였다. 그 다음 0.5㎖의 아세톤/n-헵탄(1:4, v/v)을 첨가하여 현탁액을 형성하였고, 이것을 RT에서 약 3일 동안 기계적으로 교반하였다(약 1000rpm). 생성된 고체 물질을 실온에서 진공 하에서 건조시켰다.
B. 특징규명
생성된 고체 물질을 상기에 논의된 바와 같은 조건을 사용하여 XRPD 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴을 도 19에 제시한다. 새로운 결정형을 결정형 7이라고 명명하였다.
실시예 12: 결정형 A1의 제조 및 특징규명
A. 제조
정제된 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 미국 특허 가출원 제62/783,014; 62/799,423호; 및 제62/868,616호에 개시된 절차에 따라서 제조하였다. 이어서 정제된 화합물을 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 헥산 및 아이소프로판올에서 재결정화시켰다.
B. 특징규명
상기에 논의된 바와 같이 얻은 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 상기에 논의된 바와 같은 조건을 사용하여 XRPD, TGA 및 DSC 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴, DSC 프로파일 및 TGA 프로파일을 각각 도 11 내지 도 12에 제시하고, XRPD 피크를 상기 표 10에 제시한다.
도 11에 도시된 XRPD 패턴 및 표 7에 제시된 XRPD 피크, 뿐만 아니라 결정 구조 및 DSC 및 TGA 프로파일에 기초하여, 상기에 논의된 바와 같이 얻은 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘은 결정질 무수물인 것으로 결정되었고, 결정형 A1로 명명하였다.
C. 결정 구조 결정
대략 4.8㎎의 결정형 A1를 0.5㎖ EtOH/n-헵탄(1:3, v/v) 용매 혼합물이 있는 3㎖ 유리 바이알에 첨가하였다. 초음파 세척기로 진탕하여 용해를 촉진시킨 후, 현탁액을 여과하고 얻은 투명한 용액을 깨끗한 4㎖ 쉘 바이알(44.6㎜×14.65㎜)로 옮겼다. 쉘 바이알을 하나의 핀홀이 있는 PE-플러그로 밀봉하였다. 그 다음 쉘 바이알을 느린 증발을 위해 실온에서 퓸 후드에 두었다. 5일의 느린 증발 후, 얇은 막대형 결정이 관찰되었다.
얇은 막대형 결정 샘플로부터 양호한 회절 품질을 갖는 적합한 단결정을 선택하고, Paratone-N(오일계 동결 방지제)으로 감쌌다. 결정을 무작위 배향으로 마일라 루프에 장착하고, 120K의 질소 스트림에 담갔다. Rigaku XtaLAB Synergy R(CuKα 방사선, λ=1.54184Å) 회절계에서 예비 검사 및 데이터 수집을 수행하고, CrysAlisPro(V1.171.40.19a, Rigaku, 2018) 소프트웨어 패키지로 분석하였다. 데이터 수집을 위한 셀 매개변수 및 배향 매트릭스를 3.516°<θ<75.351° 범위에서 24455 반사의 설정 각도를 사용하여 CrysAlisPro(V1.171.40.19a, Rigaku, 2018) 소프트웨어에 의해 검색하고 리파인하였다(T-벡터 Dirax 알고리즘). 데이터는 120K에서 최소 회절각(θ) 3.541° 및 최대 회절각(θ) 75.982°로 수집되었다. 최종 점군 완성도는 100%이다. 데이터의 평균 I/σ는 71.4이고, 최대 분해능은 0.79Å에서 잘린다.
프레임을 CrysAlisPro(V1.171.40.19a, Rigaku, 2018)로 적분하였다. 총 52006개의 반사가 수집되었으며 그 중 4790개가 고유하였다. Lorentz 및 편광 보정을 데이터에 적용하였다. SCALE3 ABSPACK에서 구현된 구형 하모니카를 사용하여 CrysAlisPro(V1.171.40.19a, Rigaku, 2018)를 사용하여 경험적 흡수 보정을 수행하였다. 이 물질의 흡수 계수 μ는 이 파장(λ=1.542Å)에서 0.932㎜-1이고 최소 및 최대 투과율은 각각 0.72018 및 1.0000이다. 동등한 반사의 강도를 평균내었고, 평균에 대한 합의 인자는 강도를 기준으로 3.24%였다.
Intrinsic Phasing을 사용하는 ShelXT 구조 해결 프로그램으로 공간군 P21/c에서 구조를 해석하고, OLEX2에 포함된 F2에서 전체 매트릭스 최소 제곱법을 사용하는 ShelXL(버전 2018/3) 정제 패키지로 리파인하였다. 모든 비수소 원자를 이방성으로 리파인하였다. 수소 원자를 기하학적으로 계산하고, 라이딩 모델을 사용하여 리파인하였다.
Mercury 프로그램 및 단결정 구조로부터의 원자 좌표, 공간군 및 단위 셀 매개변수를 사용하여 Cu 방사선에 대해 계산된 XRPD 패턴을 생성하였다. 결정 구조 표현을 Olex2 및 Diamond에 의해 생성시켰다. 원자 열 변위 타원체 도면을 ORTEP-III에 의해 생성시켰다.
얇은 막대형 결정으로부터 적합한 단결정을 분리시키고, 단결정 X-선 회절 데이터 수집을 위해 선택하였다. 단결정의 결정계는 단사정계인 것으로 결정되었고 공간군은 P21/c였다. 결정학 데이터 및 리파인 매개변수를 표 14에 열거한다.
[표 14]
도 22에 제시된 바와 같이, 단일 결정 구조의 비대칭 단위는 화학식 (III)의 화합물 1분자만으로 구성되는데, 이는 결정형 A1이 무수물이라는 것을 시사한다.
실시예 13: 결정형 B1의 제조 및 특징규명
A. 제조
대략 20㎎의 결정형 A1을 HPLC 바이알 내에서 0.5㎖의 EtOAc/n-헵탄(1:2, v/v)에 현탁시키고, RT에서 약 3일 동안 기계적으로 교반하였다(약 1000rpm). 생성된 고체 물질을 실온에서 진공 하에서 건조시켰다.
B. 특징규명
생성된 고체 물질을 상기에 논의된 바와 같은 조건을 사용하여 XRPD, TGA 및 DSC 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴, DSC 프로파일 및 TGA 프로파일을 각각 도 13 및 도 14에 제시하고, XRPD 피크를 상기 표 11에 제시한다.
도 13에 제시된 XRPD 패턴 및 표 8에 제시된 XRPD 피크, 뿐만 아니라 DSC 및 TGA 프로파일에 기초하여, 얻은 고체 물질은 결정질 무수물인 것으로 결정되었고, 결정형 B1로 명명하였다.
실시예 14: 마우스 약동학 연구
본 명세서에 개시된 바와 같은 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 A, 본 명세서에 개시된 바와 같은 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 겐티스산 공결정의 결정형 2 및 본 명세서에 개시된 바와 같은 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 벤조산 공결정의 결정형 8을 사용하여 마우스 약동학(PK) 연구를 수행하였다.
PK 연구는 300㎎/㎏의 화합물 용량 및 10㎖/㎏의 투여 부피를 사용하여 암컷 NOD/SCID 마우스(연구 시점에 대략 6 내지 8주 및 20 내지 30g)에서 수행된 단일 용량 경구 노출 연구로 구성되었다. 투여 전 마우스를 밤새 금식시켰다. 동물은 투여 후 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있었다.
투여 전, PO 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 48(결정형 2만) 및 72시간(결정형 2만)에 등쪽 중족골 정맥으로부터 혈액을 연속적으로 샘플링하였다. 각각의 시점에서 대략 0.03㎖의 혈액을 수집하고, 4000G에서 5분 동안 4℃에서 원심분리시켜 혈장을 제공하였다. 그 다음 혈장 샘플을 LC-MS/MS 분석 전에 -75 ±15℃의 냉동고에 보관하였다.
그 다음 혈장 샘플 중의 각각의 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석하였다. WinNonlin(PhoenixTM, 버전 6.1) 또는 기타 유사한 소프트웨어를 PK 계산에 사용하였다. 가능할 때마다 혈장 농도 대 시간 데이터로부터 다음 PK 매개변수를 계산하였다: Cmax, Tmax, T1/2, AUCinf 및 AUClast. PK 데이터를 표준 편차와 평균과 같은 기술 통계를 사용하여 기술하였다.
결정형 A에 대한 결과를 하기 표 15 및 도 23에 제시한다.
[표 15]
결정형 2에 대한 결과를 하기 표 16 및 도 24에 제시한다.
[표 16]
실시예 15: 결정형 F의 제조 및 특징규명
A. 제조
50% 아세톤/물(10부피) 중의 화학식 II(1g)의 혼합물을 환류 가열시키고, 적어도 30분 동안 그 온도를 유지시켰다. 그 다음 생성된 투명한 용액을 실온까지 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 건조시켜 결정형 F(800㎎)를 백색 고체로서 제공하였다.
B. 특징규명
생성된 백색 고체 물질을 상기에 논의된 조건을 사용하여 XRPD 및 DSC 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴 및 DSC 프로파일을 각각 도 25 및 도 26에 제시하고, XRPD 피크를 표 5에 제시한다.
도 25에 제시된 XRPD 패턴 및 표 5에 제시된 XRPD 피크, 뿐만 아니라 도 26에 제시된 DSC 프로파일에 기초하여, 얻은 고체 물질은 결정질 무수물인 것으로 결정되었고, 결정형 F로 명명하였다.
실시예 16: 추가 공결정 스크리닝
추가 공결정 스크린을 수행하여 화학식 (II)의 추가 고체 상태 형태를 확인하였다.
A. 계측
TA Instruments Q2000 기기(뚜껑에 핀홀이 있는 폐쇄된 알루미늄 샘플 팬 알루미늄 샘플 팬, 가열 속도 20K/분)로 시차 주사 열량계(DSC)를 수행하였다. 융점은 피크 최대값으로 이해된다.
광학 현미경을 Leitz Orthoplan 편광 현미경 부품 #130880에서 수행하였고, 일반적으로 10×10 배율을 적용하였다.
X선 분말 회절(XRPD)은 Cu-Kα1 방사선으로 작동하는 Mythen1K 검출기가 장착된 Stoe Stadi P 회절계로 수행하였다. 이 장비를 사용한 측정은 40kV의 튜브 전압 및 40mA 튜브 파워에서 전송에서 수행하였다. 곡선형 Ge 모노크로메이터는 Cu-Kα1 방사선으로의 시험이 가능하다. 다음 매개변수를 설정하였다: 0.02° 2θ 단계 크기, 12초 단계 크기, 1.5 내지 50.5° 2θ 스캔 범위, 및 1°2θ 검출기 단계(단계 스캔의 검출 모드). 전형적인 샘프 제조를 위해, 약 10㎎의 샘플을 2개의 아세테이트 호일 사이에 놓고, Stoe 전송 샘플 홀더에 장착하였다. 측정 동안 샘플을 회전시켰다. 모든 샘프 제조 및 측정은 주변 공기 분위기에서 수행하였다.
TG-FTIR 측정은 Bruker FTIR Spectrometer Vector 22(핀홀이 있는 샘플 팬, N2 분위기, 300 또는 350℃까지 가열 속도 10℃/분)에 커플링된 Netzsch Thermo-Microblanace TG209로 수행하였다.
B. 출발 물질
출발 물질은 화학식 (II)의 유리 염기 형태였다.
염 및 공결정 스크리닝
화학식 II를 사용한 공결정 스크리닝 실험을 아디프산, 벤조산, 에틸 말톨, 갈산(3,4,5-트라이하이드록시벤조산), 갈산 에틸 에스터, 4-하이드록시 벤조산, 4-하이드록시 벤조산 메틸 에스터, 니코틴산, 니코틴아마이드, L-프롤린, 사카린, 살리실산, D-솔비톨 및 석신산으로 수행하였다. 공결정 스크리닝 실험에 대한 실험 매개변수 및 결과를 표 17에 열거한다.
[표 17]
실시예 17: 결정형 8의 특징규명
A. 특징규명
표 17의 실험 5로부터의 벤조산 공결정을 상기에 언급된 조건을 사용하여 XRPD, DSC 및 TG-FTIR 분석을 통해 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴, DSC 프로파일 및 TG-FTIR 프로파일을 각각 도 29 내지 도 31에 제시하고, XRPD 피크를 표 8에 제시한다.
도 29에 제시된 XRPD 피크, 뿐만 아니라 DSC 및 TGA 프로파일에 기초하여, 얻은 고체 물질은 벤조산 공결정인 것으로 결정되었고, 결정형 8로 명명하였다.
B. 결정 구조 결정
약 82.4㎎의 화학식 (II) 벤조산 공결정 출발 물질을 2.0㎖ EtOAc/n-헥산(1:6, v/v) 용매 혼합물이 첨가된 3-㎖ 유리 바이알에 첨가하였다. 현탁액을 자기적으로 교반하고(1000rpm), 실온에서 5일 동안 0.45㎛ PTFE 막으로 여과하였다. 그 다음 0.5㎖의 투명한 여과액을 깨끗한 4-㎖ 쉘 바이알(44.6㎜×14.65㎜)로 옮겼다. 쉘 바이알을 1개의 핀홀이 있는 PE-플러그로 밀봉하고, 느린 증발을 위해 실온에서 퓸 후드에 두었다. 14일 느린 증발 후, 블록형 결정을 얻었다.
블록형 결정 샘플로부터 양호한 회절 품질을 갖는 적합한 단결정을 선택하고, Paratone-N(오일계 동결 방지제)으로 감쌌다. 결정을 무작위 배향으로 마일라 루프에 장착하고, 120K의 질소 스트림에 담갔다. Rigaku XtaLAB Synergy R(Cu/Kα X선 방사선, λ=1.54184Å) 회절계에서 예비 검사 및 데이터 수집을 수행하고, CrysAlisPro(V1.171.40.67a, Rigaku, 2019) 소프트웨어 패키지로 분석하였다.
데이터 수집을 위한 셀 매개변수 및 배향 매트릭스를 3.716°<θ<75.227° 범위에서 37110 반사의 설정 각도를 사용하여 CrysAlisPro(V1.171.40.67a, Rigaku, 2019) 소프트웨어에 의해 검색하고 리파인하였다(T-벡터 Dirax 알고리즘). 데이터는 120K에서 최소 회절각(θ) 3.734o 및 최대 회절각(θ) 76.055o로 수집되었다. 완성도는 100%이다. 데이터의 평균 I/σ는 64.1이고, 최대 분해능은 0.79Å에서 잘린다.
프레임을 CrysAlisPro(V1.171.40.67a, Rigaku, 2019)로 적분하였다. 총 66366개의 반사가 수집되었으며 그 중 6371개가 고유하였다. Lorentz 및 편광 보정을 데이터에 적용하였다. SCALE3 ABSPACK에서 구현된 구형 하모니카를 사용하여 CrysAlisPro(V1.171.40.67a, Rigaku, 2019)를 사용하여 경험적 흡수 보정을 수행하였다. 이 물질의 흡수 계수 μ는 이 파장(λ=1.542Å)에서 0.882㎜-1이고 최소 및 최대 투과율은 각각 0.7464 및 1.0000이다. 동등한 반사의 강도를 평균내었다. 평균에 대한 합의 인자는 강도를 기준으로 3.65%였다.
Intrinsic Phasing을 사용하는 ShelXT(Sheldrick, G.M. Acta Cryst. 2015, A71, 3-8) 구조 해결 프로그램으로 공간군 P21/c에서 구조를 해석하고, OLEX2(Dolomanov, O.V., Bourhis, L.J., Gildea, R.J, Howard, J.A.K. & Puschmann, H. J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341)에 포함된 F2에서 전체 매트릭스 최소 제곱법을 사용하는 ShelXL(버전 2018/3) 정제 패키지(Sheldrick, G.M. Acta Cryst. 2015, C71, 3-8)로 리파인하였다. 모든 비수소 원자를 이방성으로 리파인하였다. 산소 원자(O2)와 연결된 수소 원자(H2)를 결정하고, 푸리에 맵(Fourier Map)에 기초하여 자유롭게 리파인하였다. 다른 수소 원자를 기하학적으로 계산하고, 라이딩 모델을 사용하여 리파인하였다.
Mercury 프로그램(Macrae, C. F., Edgington, P. R., McCabe, P., Pidcock, E., Shields, G. P., Taylor, R., Towler, M. & van de Streek, J. J. Appl. Cryst.2006, 39, 453-457) 및 단결정 구조로부터의 원자 좌표, 공간군 및 단위 셀 매개변수를 사용하여 Cu 방사선에 대해 계산된 XRPD 패턴을 생성하였다.
결정 구조 표현을 Olex2 및 Diamond(Brandenburg, K. DIAMOND, 1999, Crystal Impact GbR, Bonn, Germany)에 의해 생성시켰다. 열 타원체 도면을 ORTEP-III(L. J. Farrugia. J. Appl. Cryst. 2012, 45, 849-854)에 의해 생성시켰다.
블록형 결정으로부터 적합한 단결정을 분리시키고 선택하고, 단결정 X-선 회절 데이터 수집을 위해 선택하였다. 단결정의 결정계는 단사정계인 것으로 결정되었고 공간군은 P21/n인 것으로 결정되었다. 결정학 데이터 및 리파인 매개변수를 표 18에 제시한다.
[표 18]
도 32에 제시된 바와 같이, 단결정 구조의 비대칭 단위는 중성 화학식 (II) 분자 1개 및 중성 벤조산 분자 1개로 구성되는데, 이것은 결정이 화학식 (II)의 벤조산 공결정이라는 것을 나타내었다.
실시예 18: 결정형 9의 특징규명
A. 특징규명
표 17의 실험 29로부터의 살리실산 공결정을 상기에 언급된 조건을 사용하여 XRPD 및 1H NMR 분석을 통해 분석하였다. 생성된 XRPD 및 1H NMR 패턴을 각각 도 33 및 도 34에 도시한다.
도 33에 제시된 XRPD 피크, 뿐만 아니라 1H NMR 프로파일(도 34)에 기초하여, 얻은 고체 물질은 살리실산 공결정인 것으로 결정되었고, 결정형 9로 명명하였다.
A. 결정 구조 결정
약 3.2㎎의 화학식 (II) 살리실산 공결정을 0.5㎖ 아세톤/n-헵탄(1:8, v/v) 용매 혼합물이 첨가된 3-㎖에 첨가하였다. 초음파처리하여 고체 샘플의 용해를 촉진하고, 그 후 현탁액을 필터로 여과하였다(0.45㎛ PTFR 막). 그 다음 투명한 여과액을 깨끗한 4-㎖ 쉘 바이알(44.6㎜×14.65㎜)로 옮겼다. 쉘 바이알을 하나의 핀홀이 있는 PE-플러그로 밀봉하였다. 쉘 바이알을 느린 증발을 위해 실온에서 퓸 후드에 두었다. 2일의 느린 증발 후, 막대형 결정이 관찰되었다.
막대형 결정 샘플로부터 양호한 회절 품질을 갖는 적합한 단결정을 선택하고, Paratone-N(오일계 동결 방지제)으로 감쌌다. 결정을 무작위 배향으로 마일라 루프에 장착하고, 184K의 질소 스트림에 담갔다. Bruker D8 Venture(METALJET Ga X-ray source, PHOTON II) 회절계에서 예비 검사 및 데이터 수집을 수행하고, APEX3 소프트웨어 패키지로 분석하였다.
데이터 수집을 위한 셀 매개변수 및 배향 매트릭스를 3.252°<θ<54.786° 범위에서 9918 반사의 설정 각도를 사용하여 SAINT(버전: 8.37A) 소프트웨어에 의해 검색하고 리파인하였다. 데이터는 184K에서 최소 회절각(θ) 3.506° 및 최대 회절각(θ) 55.323°로 수집되었다. 완성도는 99.84%이다. 데이터의 평균 I/σ는 13.0이고, 최대 분해능은 0.82Å에서 잘린다.
프레임을 SAINT(버전: 8.37A)로 적분하였다. 총 38333개의 반사가 수집되었으며 그 중 6058개가 고유하였다. Lorentz 및 편광 보정을 데이터에 적용하였다. 멀티-스캔 방법으로 SADABS(버전:2016/2)을 사용하여 흡수 보정을 수행하였다. 이 물질의 흡수 계수 μ는 이 파장(λ=1.34139Å)에서 0.579㎜-1이고 최소 및 최대 투과율은 각각 0.5107 및 0.7508이다. 평균에 대한 합의 인자는 강도를 기준으로 12.23%였다.
Intrinsic Phasing을 사용하는 ShelXT 1 구조 해결 프로그램으로 공간군 P21/c에서 구조를 해석하고, OLEX2에 포함된 F2에서 전체 매트릭스 최소 제곱법을 사용하는 ShelXL 2 (버전 2018/3) 정제 패키지로 리파인하였다. 모든 비수소 원자를 이방성으로 리파인하였다. 산소 원자(O2)와 연결된 수소 원자(H2)를 결정하고, 푸리에 맵에 기초하여 자유롭게 리파인하였다. 다른 수소 원자를 기하학적으로 계산하고, 라이딩 모델을 사용하여 리파인하였다.
Mercury 프로그램 및 단결정 구조로부터의 원자 좌표, 공간군 및 단위 셀 매개변수를 사용하여 Cu 방사선에 대해 계산된 XRPD 패턴을 생성하였다. 결정 구조 표현을 Olex2 및 Diamond에 의해 생성시켰다.
블록형 결정으로부터 적합한 단결정을 분리시키고 선택하고, 단결정 x-선 회절 데이터 수집을 위해 선택하였다. 단결정의 결정계는 단사정계인 것으로 결정되었고 공간군은 P21/c인 것으로 결정되었다. 결정학 데이터 및 리파인 매개변수를 표 19에 열거한다.
[표 19]
도 35에 제시된 바와 같이, 단결정 구조의 비대칭 단위는 중성 화학식 (II) 분자 1개 및 중성 살리실산 분자로 구성되는데, 이것은 결정이 화학식 (II)의 살리실산 공결정이라는 것을 나타내었다.
실시예 19: 마우스 약동학 연구
본 명세서에 개시된 바와 같은 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 결정형 8을 사용하여 마우스 약동학(PK) 연구를 수행하였다.
PK 연구는 300㎎/㎏의 화합물 용량 및 10㎖/㎏의 투여 부피를 사용하여 암컷 NOD/SCID 마우스(연구 시점에 대략 6 내지 8주 및 20 내지 30g)에서 수행된 단일 용량 경구 노출 연구로 구성되었다. 투여 전 마우스를 밤새 금식시켰다. 동물은 투여 후 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있었다.
투여 전, PO 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 등쪽 중족골 정맥으로부터 혈액을 연속적으로 샘플링하였다. 각각의 시점에서 대략 0.03㎖의 혈액을 수집하고, 4000G에서 5분 동안 4℃에서 원심분리시켜 혈장을 제공하였다. 그 다음 혈장 샘플을 LC-MS/MS 분석 전에 -75±15℃의 냉동고에 보관하였다.
그 다음 혈장 샘플 중의 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석하였다. WinNonlin(PhoenixTM, 버전 6.1) 또는 기타 유사한 소프트웨어를 PK 계산에 사용하였다. 가능할 때마다 혈장 농도 대 시간 데이터로부터 다음 PK 매개변수를 계산하였다: Cmax, Tmax, T1/2, AUCinf, 및 AUClast. PK 데이터를 표준 편차와 평균과 같은 기술 통계를 사용하여 기술하였다.
결정형 8에 대한 결과를 하기 표 20 및 도 36에 제시한다.
[표 20]
실시예 20: 마우스 뇌 및 혈장에서 결정형 2의 분포
6 내지 8주령이고, 체중이 18 내지 22g 범위인 암컷 NOD SCID 마우스를 베이징 애니키퍼 바이오테크사(Beijing Anikeeper Biotech Co, Ltd.)에서 구입하였다. 동물을 연구 시작 전에 적어도 7일 동안 환경에 적응시켰다. 마우스에게 경구 위관영양법(oral gavage)으로 결정형 2를 100㎎/㎏ 또는 300㎎/㎏ 용량 수준으로 28일 동안 투여하였다. 화합물을 27회 투여한 후 24시간 후에, 3마리의 마우스를 CO2를 통해서 안락사시켰다. 화합물을 28회 투여한 후 4시간 후에, 3마리의 마우스를 CO2를 통해서 안락사시켰다. 각각의 시점에서 전체 뇌를 수집하였다. 또한 각각의 시점에서 약 0.03㎖의 혈액을 수집하고, 4000G에서 5분 동안 4℃에서 원심분리시켜 혈장을 제공하였다. 그 다음 샘플을 LC-MS/MS 분석 전에 -75 ±15℃의 냉동고에 보관하였다. 그 다음 뇌 균질액(ng/g) 및 혈장(ng/㎖) 중의 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석하였다. PK 데이터를 표준 편차와 평균과 같은 기술 통계를 사용하여 기술하였다.
표 20 및 도 37에 나타낸 바와 같이, 뇌 조직에서 측정 가능한 약물 수준이 관찰되었다. 반복 투여 후 뇌에 약물이 눈에 띄게 축적되지 않았다.
[표 20]
실시예 21. 래트 뇌 및 혈장에서 결정형 2의 분포
수컷 및 암컷 스프라그 돌리 래트(Sprague Dawley rat)를 베이징 애니키퍼 바이오테크사에서 구입하였다. 동물을 연구 시작 전에 환경에 적응시켰다. 래트에게 100㎎/㎏ 결정형 2의 단일 용량을 경구 위관영양법을 통해서 투여하였다. 투여 전 래트를 밤새 금식시켰다. 동물은 투여 후 2시간부터 음식에 접근할 수 있었고 연구 내내 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. 각각의 시점에서 대략 0.2㎖의 혈액을 경정맥을 통해 샘플링하고, 4000G에서 5분 동안 4℃에서 원심분리시켜 혈장을 제공하였다. 그 다음 샘플을 LC-MS/MS 분석 전에 -75 ±15℃의 냉동고에 보관하였다. 혈액 관류 후 전체 뇌를 수집하고, -75 ±15℃에 보관하기 전에 드라이 아이스에서 급속 냉동시켰다. LC-MS/MS 분석 전에 전체 뇌를 칭량하고, 분석 전에 조직 중량(g) 대 물 부피(㎖) 비 1:3으로 물로 균질화하였다. 실제 농도는 측정값에 희석 계수를 곱한 값이다. PK 데이터를 표준 편차와 평균과 같은 기술 통계를 사용하여 기술하였다.
표 21 및 도 38에 나타낸 바와 같이, 뇌 조직에서 측정 가능한 약물 수준이 관찰되었다. 혈장과 뇌 조직 사이에 유사한 제거 프로파일이 또한 관찰되었는데, 이는 전신 순환과 뇌 조직 사이에 신속한 평형을 시사한다.
[표 21]
이제 본 발명을 충분히 설명하였으므로, 당업자는 본 발명의 범주 또는 이의 임의의 실시형태에 영향을 미치지 않고 광범위하고 동등한 범위의 조건, 제형 및 기타 매개변수 내에서 동일한 것이 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 본 명세서에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하여 당업자에게 자명할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시로서 간주되며, 본 발명의 진정한 범주 및 사상은 하기 청구범위에 의해 나타내어지는 것으로 의도된다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
Claims (77)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 고체 상태 형태:
상기 식 중, R은 C1-3 알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 고체 상태 형태인, 고체 상태 형태:
.
- 제2항에 있어서, 상기 고체 상태 형태는 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 공결정(co-crystal)인, 고체 상태 형태.
- 제3항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘과 약제학적으로 허용 가능한 산 사이에 형성되는, 고체 상태 형태.
- 제4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 산은 겐티스산인, 고체 상태 형태.
- 제5항에 있어서, 상기 겐티스산 공결정은 16.6±0.2, 18.7±0.2 및 22.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형(crystalline Form) 2인, 고체 상태 형태.
- 제5항에 있어서, 도 9에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 상태 형태.
- 제5항에 있어서, DSC에 의해서 결정되는 경우 약 186.0℃에서의 흡열 피크를 특징으로 하는, 고체 상태 형태.
- 제5항에 있어서, 도 10에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 하는, 고체 상태 형태.
- 제5항에 있어서, TGA에 의해서 결정되는 경우 실온 내지 약 170℃에서 약 3.17wt% 손실을 특징으로 하는, 고체 상태 형태.
- 제5항에 있어서, 도 10에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 하는, 고체 상태 형태.
- 제5항에 있어서, 다음 중 적어도 2개를 특징으로 하는, 고체 상태 형태:
a) 도 9에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴;
b) 도 10에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는
c) 도 10에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일. - 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항의 고체 상태 형태 및 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제2 고체 상태 형태를 포함하는, 혼합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 고체 상태 형태:
a) 결정형 A, 여기서, 결정형 A는 14.3±0.2, 21.5±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
b) 결정형 C, 여기서, 결정형 C는 14.2±0.2, 17.0±0.2 및 19.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
c) 결정형 D, 여기서, 결정형 D는 13.9±0.2, 15.2±0.2 및 19.3±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
d) 결정형 E, 여기서, 결정형 E는 10.6±0.2, 18.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함; 및
e) 결정형 F, 여기서, 결정형 F는 10.7±0.2, 14.3±0.2 및 21.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
또는 이들의 조합. - 제14항에 있어서, 상기 고체 상태 형태는 결정형 A인, 고체 상태 형태.
- 제15항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는, 고체 상태 형태:
a) 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴:
b) DSC에 의해서 결정되는 경우 약 165℃에서의 흡열 피크;
c) 도 2에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일;
d) TGA에 의해서 결정되는 경우 실온 내지 약 150℃에서 약 0.93wt% 손실; 또는
e) 도 2에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일. - 제15항 또는 제16항의 고체 상태 형태 및 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제2 고체 상태 형태를 포함하는, 혼합물.
- 제14항에 있어서, 상기 고체 상태 형태는 결정형 C인, 고체 상태 형태.
- 제18항에 있어서, 도 3에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 상태 형태.
- 제18항 또는 제19항의 고체 상태 형태 및 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제2 고체 상태 형태를 포함하는, 혼합물.
- 제14항에 있어서, 상기 고체 상태 형태는 결정형 D인, 고체 상태 형태.
- 제21항에 있어서, 도 4에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 상태 형태.
- 제21항 또는 제22항의 고체 상태 형태 및 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제2 고체 상태 형태를 포함하는, 혼합물.
- 제14항에 있어서, 상기 고체 상태 형태는 결정형 E인, 고체 상태 형태.
- 제24항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는, 고체 상태 형태:
a) 도 5에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴;
b) DSC에 의해서 결정되는 경우 약 107℃에서의 흡열 피크;
c) 도 6에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일;
d) TGA에 의해서 결정되는 경우 실온 내지 약 200℃에서 약 13.5wt% 손실;
e) 도 6에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일. - 제24항 또는 제25항의 고체 상태 형태 및 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제2 고체 상태 형태를 포함하는, 혼합물.
- 제14항에 있어서, 상기 고체 상태 형태는 결정형 F인, 고체 상태 형태.
- 제37항에 있어서, 하기 중 하나를 특징으로 하는, 고체 상태 형태:
a) 도 25에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴;
b) DSC에 의해서 결정되는 경우 약 157℃에서의 흡열 피크;
c) 도 26에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일. - 제27항 또는 제28항의 고체 상태 형태 및 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제2 고체 상태 형태를 포함하는, 혼합물.
- 제2항에 있어서, 상기 고체 상태 형태는 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 고체 상태 형태.
- 제30항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘과 약제학적으로 허용 가능한 산 사이에 형성되는, 고체 상태 형태.
- 제30항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 염화수소산염인, 고체 상태 형태.
- 제32항에 있어서, 상기 염화수소산염은 12.5±0.2, 22.4±0.2 및 23.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 1인, 고체 상태 형태.
- 제32항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는, 고체 상태 형태:
a) 도 7에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴;
b) DSC에 의해서 결정되는 경우 약 142.1℃에서의 흡열 피크;
c) 도 8에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일;
d) TGA에 의해서 결정되는 경우 약 30℃ 내지 약 100℃에서 약 4.04wt% 손실; 또는
e) 도 8에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일. - 제33항 또는 제34항의 고체 상태 형태 및 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제2 고체 상태 형태를 포함하는, 혼합물.
- 제4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산인, 고체 상태 형태.
- 제36항에 있어서, 벤조산 공결정은 12.1±0.2, 14.2±0.2 및 16.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 8인, 고체 상태 형태.
- 제36항에 있어서, 다음 중 적어도 2개를 특징으로 하는, 고체 상태 형태:
a) 도 29에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴;
b) 도 30에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일; 또는
c) 도 31에 제시된 바와 같은 TG-FTIR 프로파일. - 제37항 또는 제38항의 고체 상태 형태 및 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제2 고체 상태 형태를 포함하는, 혼합물.
- 제4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 산은 살리실산인, 고체 상태 형태.
- 제40항에 있어서, 상기 살리실산 공결정은 11.0±0.2, 16.5±0.2, 17.3±0.2 및 25.3±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형 9인, 고체 상태 형태.
- 제40항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는, 고체 상태 형태:
a) 도 33에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴; 또는
b) 도 34에 제시된 바와 같은 1HNMR 프로파일. - 제41항 또는 제42항의 고체 상태 형태 및 화학식 (II)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제2 고체 상태 형태를 포함하는, 혼합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 고체 상태 형태인, 고체 상태 형태:
.
- 제44항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 고체 상태 형태:
a) 결정형 A1, 여기서, 결정형 A1은 16.1±0.2, 16.7±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
b) 결정형 B1, 여기서, 결정형 B1은 12.9±0.2, 14.5±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 함;
또는 이들의 조합. - 제45항에 있어서, 상기 고체 상태 형태는 결정형 A1인, 고체 상태 형태.
- 제46항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는, 고체 상태 형태:
a) 도 11에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴;
b) DSC에 의해서 결정되는 경우 약 150.5℃에서의 흡열 피크;
c) 도 12에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일;
d) TGA에 의해서 결정되는 경우 실온 내지 약 120℃에서 약 0.95wt% 손실; 또는
e) 도 12에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일. - 제46항 또는 제47항의 고체 상태 형태 및 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제2 고체 상태 형태를 포함하는, 혼합물.
- 제45항에 있어서, 상기 고체 상태 형태는 결정형 B1인, 고체 상태 형태.
- 제107항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는, 고체 상태 형태:
a) 도 13에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴;
b) DSC에 의해서 결정되는 경우 약 161.2℃에서의 흡열 피크;
c) 도 14에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일;
d) TGA에 의해서 결정되는 경우 실온 내지 약 120℃에서 약 1.58wt% 손실; 또는
e) 도 14에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일. - 제49항 또는 제50항의 고체 상태 형태 및 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제2 고체 상태 형태를 포함하는, 혼합물.
- 제44항에 있어서, 상기 고체 상태 형태는 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정인, 고체 상태 형태.
- 제52항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정은 화학식 (III)의 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘과 약제학적으로 허용 가능한 산 사이에 형성되는, 고체 상태 형태.
- 제15항에 있어서, 결정형 A는 단사정계(monoclinic)로 지수화되는 단위 셀을 갖는, 고체 상태 형태.
- 제15항에 있어서, 결정형 A는 약 12.054Å의 a 값, 약 8.775Å의 b 값 및 약 24.837Å의 c 값을 갖는 단위 셀을 갖는, 고체 상태 형태.
- 제15항에 있어서, 결정형 A는 약 2603.68Å3의 체적을 갖는 단위 셀을 갖는, 고체 상태 형태.
- 제6항에 있어서, 결정형 2는 단사정계로 지수화되는 단위 셀을 갖는, 고체 상태 형태.
- 제6항에 있어서, 결정형 2는 약 11.113Å의 a 값, 약 12.356Å의 b 값 및 약 24.048Å의 c 값을 갖는 단위 셀을 갖는, 고체 상태 형태.
- 제6항에 있어서, 결정형 2는 약 3223.93Å3의 체적을 갖는 단위 셀을 갖는, 고체 상태 형태.
- 제46항에 있어서, 결정형 A1은 단사정계로 지수화되는 단위 셀을 갖는, 고체 상태 형태.
- 제46항에 있어서, 결정형 A1은 약 12.545Å의 a 값, 약 8.640Å의 b 값 및 약 21.660Å의 c 값을 갖는 단위 셀을 갖는, 고체 상태 형태.
- 제47항에 있어서, 결정형 A1은 약 2336.13Å3의 체적을 갖는 단위 셀을 갖는, 고체 상태 형태.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 상태 형태는 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는, 고체 상태 형태 또는 혼합물.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물인, 고체 상태 형태 또는 혼합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 상태 형태는 결정형인, 고체 상태 형태 또는 혼합물.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물인, 고체 상태 형태 또는 혼합물.
- 제64항 또는 제66항에 있어서, 상기 용매화물은 다이클로로메탄 용매화물인, 고체 상태 형태 또는 혼합물.
- 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 염화수소산염인, 고체 상태 형태 또는 혼합물.
- 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 상태 형태는 무정형 형태인, 고체 상태 형태 또는 혼합물.
- 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 산은 1-하이드록시-2-나프토산, 4-아미노살리실산, 아스코르브산, 아디프산, L-아스파트산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 트랜스-신남산, 시트르산, 에탄다이설폰산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염화수소산, 락트산, 말레산, L-말산, 말론산, R-만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌 설폰산, 니코틴산, 옥살산, 팔미트산, p-톨루엔 설폰산, 인산, 프로피온산, 사카린, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 황산, L-타타르산, 바닐산, 바닐린, 에틸 말톨, 갈산, 갈산 에틸 에스터, 4-하이드록시벤조산, 4-하이드록시벤조산 메틸 에스터, 3,4,5-트라이하이드록시벤조산, 니코틴아마이드, L-프롤린 및 D-솔비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고체 상태 형태 또는 혼합물.
- 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 에탄다이설폰산, 메탄설폰산, 겐티스산, 벤조산, 살리실산 및 갈산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고체 상태 형태 또는 혼합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 산은 겐티스산인, 고체 상태 형태 또는 혼합물.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 고체 상태 형태 중 하나 이상 또는 혼합물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 고체 상태 형태 중 하나 이상 및 혼합물을 포함하는, 고체 투여 형태.
- 암의 치료 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 고체 상태 형태 중 하나 이상 또는 혼합물, 제73항의 약제학적 조성물 또는 제74항의 고체 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 고체 상태 형태 중 하나 이상 또는 혼합물, 제73항의 약제학적 조성물 또는 제74항의 고체 투여 형태의 용도.
- 암의 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제72항의 고체 상태 형태 또는 혼합물, 제73항의 약제학적 조성물 또는 제74항의 고체 투여 형태.
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