JP2023548148A - 置換ピラゾロピリミジンの固体形態及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本開示は、ａ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態；ｂ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物の１つ以上の固体形態、及び任意選択で薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物；ｃ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物の１つ以上の固体形態をそれを必要とする対象に投与することによる、腫瘍またはがんの治療方法；ならびにｄ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態の調製方法に関する。JPEG2023548148000075.jpg129164【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月３０日に出願の米国特許仮出願第６３／１０７，７６５号の優先的利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０２０年１０月３０日に出願の米国特許仮出願第６３／１０７，７６５号の優先的利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、置換ピラゾロピリミジンの固体形態、その薬学的組成物、置換ピラゾロピリミジンの１つ以上の固体形態を投与することによるがんの治療方法、及び置換ピラゾロピリミジンの固体形態の調製方法に関する。
式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン、及び式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンなどの置換ピラゾロピリミジンは、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）の阻害剤である。
ＵＳＰ１阻害剤である全ての化合物が、有用な治療薬となる可能性を最大限に高める特性を有しているとは限らない。これらの特性のいくつかには、ＵＳＰ１での高親和性、ＵＳＰ１非活性化の持続時間、経口バイオアベイラビリティ、溶解性、及び安定性（例えば、製剤化能力、結晶化能力、または有効期間）が含まれる。好ましい特性により、安定性、忍容性、有効性、治療指数、患者の服薬遵守、費用効率、製造の容易性などの改善をもたらすことができる。
加えて、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン及び式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンなどの置換ピラゾロピリミジンの固体形態及び許容可能な個体形態特性（化学的安定性、熱安定性、溶解性、吸湿性、及び／または粒径を含む）を有する対応する薬学的製剤の単離及び商業規模の調製、化合物の製造可能性（収量、結晶化中の不純物排除、濾過特性、乾燥特性、及び粉砕特性を含む）、ならびに製剤の実現可能性（錠剤化中の圧力または圧縮力に対する安定性を含む）には、多くの課題がある。
したがって、現在、許容可能なバランスでこれらの特性を有し、かつ薬学的に許容される固形製剤の調製の際に使用することができる、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン及び式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンなどの置換ピラゾロピリミジンの１つ以上の固体形態の必要性がある。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の固体形態、
またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
式中、
ＲはＣ１－３アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２は、Ｎ及びＣからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、固体形態は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態、
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、固体形態は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、水和物、無水物、またはその溶媒和物である。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、ジクロロメタン溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、固体形態は、式（ＩＩ）の化合物の非晶質形態である。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、水和物、無水物、またはその溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、
ａ）結晶形態Ａであって、１４．３±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ａ；
ｂ）結晶形態Ｃであって、１４．２±０．２°、１７．０±０．２°、及び１９．１±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｃ；
ｃ）結晶形態Ｄであって、１３．９±０．２°、１５．２±０．２°、及び１９．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｄ；
ｄ）結晶形態Ｅであって、１０．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２０．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｅ；及び、
ｅ）結晶形態Ｆであって、１０．７±０．２°、１４．３±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｆ、
からなる群から選択される。
ａ）結晶形態Ａであって、１４．３±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ａ；
ｂ）結晶形態Ｃであって、１４．２±０．２°、１７．０±０．２°、及び１９．１±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｃ；
ｃ）結晶形態Ｄであって、１３．９±０．２°、１５．２±０．２°、及び１９．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｄ；
ｄ）結晶形態Ｅであって、１０．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２０．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｅ；及び、
ｅ）結晶形態Ｆであって、１０．７±０．２°、１４．３±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｆ、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、
ａ）結晶形態Ａであって、１４．３±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ａ；
ｂ）結晶形態Ｃであって、１４．２±０．２°、１７．０±０．２°、及び１９．１±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｃ；
ｃ）結晶形態Ｄであって、１３．９±０．２°、１５．２±０．２°、及び１９．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｄ；及び
ｄ）結晶形態Ｅであって、１０．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２０．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｅ、
からなる群から選択される。
ａ）結晶形態Ａであって、１４．３±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ａ；
ｂ）結晶形態Ｃであって、１４．２±０．２°、１７．０±０．２°、及び１９．１±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｃ；
ｃ）結晶形態Ｄであって、１３．９±０．２°、１５．２±０．２°、及び１９．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｄ；及び
ｄ）結晶形態Ｅであって、１０．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２０．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｅ、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、結晶形態Ａである。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、図１に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、ＤＳＣによって測定した際に、約１６５℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、図２に示すようなＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、ＴＧＡによって測定した際に、室温～約１５０℃の間の約０．９３重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、図２に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、ａ）図１に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図２に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図２に示すようなＴＧＡプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、単斜晶系として分類される単位格子を有する。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、ａ値が約１２．０５４Å、ｂ値が約８．７７５Å、及びｃ値が約２４．８３７Åの単位格子を有する。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、体積が約２６０３．６８Å３の単位格子を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ａ及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ａを含む混合物に関する。本明細書にて開示する固体形態の混合物の組成物は、当該技術分野において既知の方法を使用して決定することができる（例えば、Ｖａｒａｓｔｅｈ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３６６（１－２）：７４－８１（２００９）を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、結晶形態Ｃである。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、図３に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ｃ及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ｃを含む混合物に関する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、結晶形態Ｄである。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、図４に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ｄ及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ｄを含む混合物に関する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、結晶形態Ｅである。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、図５に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、ＤＳＣによって測定した際に、約１０７℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、図６に示すようなＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、ＴＧＡによって測定した際に、室温～約２００℃の間の約１３．５重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、図６に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、ａ）図５に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図６に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図６に示すようなＴＧＡプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ｅ及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ｅを含む混合物に関する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物の固体形態は、結晶形態Ｆである。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、図２５に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、ＤＳＣによって測定した際に、約１５７℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、図２６に示すようなＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、ａ）図２５に示すようなＸＲＰＤパターン、またはｂ）図２６に示すようなＤＳＣプロファイルのうち少なくとも１つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ｆ及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ｆを含む混合物に関する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物と薬学的に許容される酸との間で形成される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、４－アミノサリチル酸、アスコルビン酸、アジピン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、トランス－ケイ皮酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、Ｒ－マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、Ｌ－酒石酸、バニリン酸、バニリン、エチルマルトール、没食子酸、没食子酸エチルエステル、４－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、ニコチンアミド、Ｌ－プロリン、及びＤ－ソルビトール、からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ゲンチシン酸、安息香酸、サリチル酸、及び没食子酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、１つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、２つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、２つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、ゲンチシン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、３つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、３つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、没食子酸である。いくつかの実施形態では、安息香酸誘導体は、サリチル酸、ゲンチシン酸、及び没食子酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、ゲンチシン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、安息香酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、没食子酸である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩の結晶形態である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩の結晶形態は、水和物、無水物、またはその溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩の非晶質形態である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩の非晶質形態は、水和物、無水物、またはその溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩は、塩化水素酸塩である。いくつかの実施形態では、塩化水素酸塩は、１２．５±０．２°、２２．４±０．２°、及び２３．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態１である。いくつかの実施形態では、塩化水素酸塩は、図７に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、塩化水素酸塩は、ＤＳＣによって測定した際に、約１４２．１℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、塩化水素酸塩は、図８に示すようなＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、塩化水素酸塩は、ＴＧＡによって測定した際に、約３０℃～約１００℃の間の約４．０４重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、塩化水素酸塩は、図８に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態１は、ａ）図７に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図８に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図８に示すようなＴＧＡプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態１は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態１及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態１を含む混合物に関する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、式（ＩＩ）の化合物及び第２の薬学的に許容される化合物の薬学的に許容される共結晶である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される共結晶は、式（ＩＩ）の化合物と薬学的に許容される酸との間で形成される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、４－アミノサリチル酸、アスコルビン酸、アジピン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、トランス－ケイ皮酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、Ｒ－マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、Ｌ－酒石酸、バニリン酸、バニリン、エチルマルトール、没食子酸、没食子酸エチルエステル、４－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、ニコチンアミド、Ｌ－プロリン、及びＤ－ソルビトール、からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ゲンチシン酸、安息香酸、サリチル酸、及び没食子酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、及びゲンチシン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、１つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、２つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、２つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、ゲンチシン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、３つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、３つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、没食子酸である。いくつかの実施形態では、安息香酸誘導体は、サリチル酸、ゲンチシン酸、及び没食子酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、ゲンチシン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、安息香酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、没食子酸である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される共結晶は、ゲンチシン酸共結晶である。いくつかの実施形態では、ゲンチシン酸共結晶は、１６．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２２．５±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態２である。いくつかの実施形態では、ゲンチシン酸共結晶は、図９に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ゲンチシン酸共結晶は、ＤＳＣによって測定した際に、約１８６．０℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ゲンチシン酸共結晶は、図１０に示すようなＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ゲンチシン酸共結晶は、ＴＧＡによって測定した際に、室温～約１７０℃の間の約３．１７重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ゲンチシン酸共結晶は、図１０に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、ａ）図９に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図１０に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図１０に示すようなＴＧＡプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、単斜晶系として分類される単位格子を有する。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、ａ値が約１１．１１３Å、ｂ値が約１２．３５６Å、及びｃ値が約２４．０４８Åの単位格子を有する。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、体積が約３２２３．９３Å３の単位格子を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態２及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態２を含む混合物に関する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される共結晶は、安息香酸共結晶である。いくつかの実施形態では、安息香酸共結晶は、１２．１±０．２°、１４．２±０．２°、及び１６．５±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態８である。いくつかの実施形態では、安息香酸共結晶は、図２９に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、安息香酸共結晶は、ＤＳＣによって測定した際に、約１０５℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、安息香酸共結晶は、図３０に示すようなＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、安息香酸共結晶は、約１２０℃～約３００℃の間の約１８．８重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、安息香酸共結晶は、図３１に示すようなＴＧ－ＦＴＩＲプロファイルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、ａ）図２９に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図３０に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図３１に示すようなＴＧ－ＦＴＩＲプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態８は、少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、単斜晶系として分類される単位格子を有する。いくつかの実施形態では、結晶形態８は、ａ値が約１０．６１０７０（１０）Å、ｂ値が約１２．３９９４０（１０）Å、及びｃ値が約２４．１５１７０（１０）Åの単位格子を有する。いくつかの実施形態では、結晶形態８は、体積が約３１１４．７４（４）Å３の単位格子を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態８及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態８を含む混合物に関する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される共結晶は、サリチル酸共結晶である。いくつかの実施形態では、サリチル酸共結晶は、１１．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．３±０．２°及び２５．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態９である。いくつかの実施形態では、サリチル酸共結晶は、図３３に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、サリチル酸共結晶は、図３４に示すような１Ｈ ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態９は、ａ）図３３に示すようなＸＲＰＤパターン、またはｂ）図３４に示すような１Ｈ ＮＭＲプロファイルのうち少なくとも１つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態９は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態９は、少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態９は、単斜晶系として分類される単位格子を有する。いくつかの実施形態では、結晶形態９は、ａ値が約１０．８３８７（１１）Å、ｂ値が約１２．３７６１（１２）Å、及びｃ値が約２４．２４２（２）Åの単位格子を有する。いくつかの実施形態では、結晶形態９は、体積が約３１７３．１（５）Å３の単位格子を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態９及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態９を含む混合物に関する。
いくつかの実施形態では、固体形態は、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態、
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、固体形態は、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、水和物、無水物、またはその溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、固体形態は、式（ＩＩＩ）の化合物の非晶質形態である。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、水和物、無水物、またはその溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態は、
ａ）結晶形態Ａ１であって、１６．１±０．２°、１６．７±０．２°、及び２４．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ａ１；
ｂ）結晶形態Ｂ１であって、１２．９±０．２°、１４．５±０．２°、及び２２．６±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｂ１、からなる群から選択される。
ａ）結晶形態Ａ１であって、１６．１±０．２°、１６．７±０．２°、及び２４．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ａ１；
ｂ）結晶形態Ｂ１であって、１２．９±０．２°、１４．５±０．２°、及び２２．６±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｂ１、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態は、結晶形態Ａ１である。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、図１１に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、ＤＳＣによって測定した際に、約１５０．５℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、図１２に示すようなＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、ＴＧＡによって測定した際に、室温～約１２０℃の間の約０．９５重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、図１２に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、ａ）図１１に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図１２に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図１２に示すようなＴＧＡプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、単斜晶系として分類される単位格子を有する。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、ａ値が約１２．５４５Å、ｂ値が約８．６４０Å、及びｃ値が約２１．６６０Åの単位格子を有する。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、体積が約２３３６．１３Å３の単位格子を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ａ１及び式（ＩＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ａ１を含む混合物に関する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態は、結晶形態Ｂ１である。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、図１３に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、ＤＳＣによって測定した際に、約１６１．２℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、図１４に示すようなＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では結晶形態Ｂ１は、ＴＧＡによって測定した際に、室温～約１２０℃の間の約１．５８重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、図１４に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、ａ）図１３に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図１４に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図１４に示すようなＴＧＡプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ｂ１及び式（ＩＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ｂ１を含む混合物に関する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態は、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩または共結晶である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩または共結晶は、式（ＩＩＩ）の化合物と薬学的に許容される酸との間で形成される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、４－アミノサリチル酸、アスコルビン酸、アジピン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、トランス－ケイ皮酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、Ｒ－マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、Ｌ－酒石酸、バニリン酸、バニリン、エチルマルトール、没食子酸、没食子酸エチルエステル、４－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、ニコチンアミド、Ｌ－プロリン、及びＤ－ソルビトール、からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ゲンチシン酸、安息香酸、サリチル酸、及び没食子酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、及びゲンチシン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、１つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、２つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、２つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、ゲンチシン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、３つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、３つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、没食子酸である。いくつかの実施形態では、安息香酸誘導体は、サリチル酸、ゲンチシン酸、及び没食子酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、ゲンチシン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、安息香酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、没食子酸である。
一態様では、本開示は、上述した固体形態もしくは混合物のうち１つ以上、及び１つ以上の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む薬学的組成物に関する。
別の態様では、本開示は、上述した固体形態または混合物のうち１つ以上を含む固形剤形に関する。
別の態様では、本開示は、上述した固体形態、混合物、薬学的組成物、または固形剤形のうち１つ以上を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法に関する。
別の態様では、本開示は、がんの治療用医薬品の製造のための上述した固体形態、混合物、薬学的組成物、または固形製剤のうち１つ以上の使用に関する。
別の態様では、本開示は、がんの治療方法における使用のための上述した固体形態、混合物、薬学的組成物、または固形剤形のうち１つ以上に関する。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのゲンチシン酸共結晶の結晶形態２を調製する方法に関し、
該方法は、
ａ）好適な量の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン及びゲンチシン酸を、室温で好適な量の好適な溶媒に溶解させて、溶液を作ることと、
ｂ）好適な量の好適な貧溶媒を加えることと、
ｃ）式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのゲンチシン酸共結晶の結晶形態２の種結晶を加えることと、
ｄ）得られた懸濁液を撹拌することと、
ｅ）ステップｄ）で生成した固体生成物を収集することと、を含む。
該方法は、
ａ）好適な量の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン及びゲンチシン酸を、室温で好適な量の好適な溶媒に溶解させて、溶液を作ることと、
ｂ）好適な量の好適な貧溶媒を加えることと、
ｃ）式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのゲンチシン酸共結晶の結晶形態２の種結晶を加えることと、
ｄ）得られた懸濁液を撹拌することと、
ｅ）ステップｄ）で生成した固体生成物を収集することと、を含む。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のゲンチシン酸共結晶の結晶形態２を調製する方法は、ステップｃ）後、及びステップｄ）の前に好適な貧溶媒を加えることをさらに含む。
いくつかの実施形態では、好適な溶媒は、酢酸エチルである。
いくつかの実施形態では、好適な貧溶媒は、ｎ－ヘプタンである。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのゲンチシン酸共結晶の結晶形態２を調製する方法に関し、該方法は、
ａ）好適な量の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン及びゲンチシン酸を、室温で好適な量の好適な溶媒系に加えて、懸濁液を得ることと、
ｂ）ステップａ）の懸濁液を撹拌することと、
ｃ）ステップｂ）で生成した固体生成物を収集することと、を含む。
ａ）好適な量の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン及びゲンチシン酸を、室温で好適な量の好適な溶媒系に加えて、懸濁液を得ることと、
ｂ）ステップａ）の懸濁液を撹拌することと、
ｃ）ステップｂ）で生成した固体生成物を収集することと、を含む。
いくつかの実施形態では、好適な溶媒系は、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
別の態様では、本開示は、上述した方法のいずれかによって調製される、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのゲンチシン酸共結晶の結晶形態２に関する。
Ｉ．定義
本明細書に記載される開示の理解を促すために、いくつかの用語を以下に定義する。
本明細書に記載される開示の理解を促すために、いくつかの用語を以下に定義する。
概して、本明細書で使用される専門用語ならびに本明細書で記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学における臨床検査処置は、当技術分野においてよく知られており、かつ一般的に用いられているものである。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての専門的及び科学的用語は、概ね、本開示が関連する当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。
本出願及び特許請求の範囲の全体を通して言及するＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡの特徴付けデータは、実施例の章の冒頭、小見出し「機器条件」において明示する機器及び条件を使用して測定したものである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上特に明記されていない限り、複数形の指示対象を含む。用語「ａ」（または「ａｎ」）、ならびに、用語「１つ以上の」、及び「少なくとも１つの」は、本明細書で同じ意味で用いられる場合がある。ある特定の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は「単一の」を意味する。その他の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は「２つ以上の」または「複数の」を含む。
さらに、「及び／または」は、本明細書で使用される場合、その他のものの有無にかかわらず、２つの明示した特徴または成分のそれぞれの個別の開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される用語「及び／または」は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、ならびに「Ｂ」（単独）を包括することが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、次の態様：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）の各々を包含することが意図される。
用語「式（Ｉ）の化合物」とは、下記の構造の範囲に含まれる化合物、
またはその薬学的に許容される塩を指し、
式中、ＲはＣ１－３アルキルであり、かつ
Ｘ１及びＸ２は、Ｎ及びＣからなる群から独立して選択される。
またはその薬学的に許容される塩を指し、
式中、ＲはＣ１－３アルキルであり、かつ
Ｘ１及びＸ２は、Ｎ及びＣからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから選択することができる。
用語「式（ＩＩ）の化合物」とは、６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンを指し、下記の構造を有する。
用語「式（ＩＩＩ）の化合物」とは、６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンを指し、下記の構造を有する。
用語「対象」とは、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。用語「対象」及び「患者」は、例えば、ヒト対象などの哺乳動物対象に対して言及する際に、本明細書では同じ意味で用いられる。
用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るための手法を含むことを意味する。本明細書で使用する場合、「治療」とは、ヒトを含む哺乳動物における疾患に対するあらゆる治療剤の投与、または治療法の適用を包括する。本開示の目的に関して、有益なまたは所望の臨床結果としては、１つ以上の症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の広がり（例えば、転移）の予防もしくは遅延、疾患の再発の予防もしくは遅延、疾患進行の遅延もしくは緩徐化、疾患状態の改善、疾患もしくは疾患の進行の阻害、疾患もしくはその進行の阻害もしくは緩徐化、その発症の阻止、及び寛解（部分的または全体的かどうかにかかわらず）、のうち１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。増殖性疾患の病理学的結果の低下も、「治療」に包含される。本明細書で提供する方法は、治療のこれらの態様のうち任意の１つ以上を企図したものである。上記に沿って、用語「治療」は、障害の全ての態様を１００パーセント除去する必要はない。
がんに関する文脈においては、用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」には、がん細胞の増殖を阻害すること、がん細胞の複製を阻害すること、全体的な腫瘍量を軽減すること、及び腫瘍成長、進行、もしくは転移を遅延、停止、もしくは緩徐化すること、が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「がん」及び「腫瘍」とは、細胞の集団の無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理学的病態を指すか、またはこの病態を表す。この用語は、固形がん、及び血液／リンパがんを包含する。がんの例としては、ＤＮＡ修復経路欠損癌及び相同組み換え欠乏症（ＨＲＤ）癌が挙げられるが、これらに限定されない。がんの別の例としては、卵巣癌、乳癌（三重陰性乳癌を含む）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び骨肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。がんは、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２野生型である場合がある。がんはまた、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２変異型である場合もある。がんは、さらに、ＰＡＲＰ阻害剤難治性もしくは耐性癌、またはＰＡＲＰ阻害剤難治性もしくは耐性のＢＲＣＡ１変異癌またはＢＲＣＡ２変異癌である場合がある。
本明細書で使用する場合、用語「疾患」、または「病態」、または「障害」とは、治療が必要及び／または所望される病態を指し、かつ原則として病理学的状態または機能であると見なされる障害及び／または異常を意味し、特定の徴候、症状及び／または機能障害の形で表面化する場合がある。以下に示すように、本開示の化合物は、がんのような増殖性疾患などの疾患及び病態を治療する際に使用することができる。
物質の「治療上有効な量」は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重などの因子、ならびに個体における所望の反応を引き出す物質の能力によって変更される場合がある。治療上有効な量はまた、治療上有益な効果が、物質のいずれかの毒性または有害な影響にまさる量でもある。治療上有効な量は、１回以上の投与で送達され得る。治療上有効な量とは、所望の治療効果を達成するのに必要な投薬量及び期間での有効な量を指す。
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、所望の生物学的作用部位への治療剤の送達を可能にするために使用することができる方法を指す。本明細書に記載の薬剤及び方法と共に用いることができる投与技法については、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにて確認することができる。
用語「薬学的製剤」及び「薬学的組成物」とは、活性成分（複数可）の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与されることになる対象にとって許容できない毒性である別の成分をまったく含有していない調製物を指す。このような製剤は、滅菌されている場合がある。
用語「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」または「生理学的に許容される賦形剤」とは、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体もしくは固体充填材、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料を指す。薬学的に許容される担体は、用いられる投薬量及び濃度がレシピエントに対して非毒性であり、製剤の他の成分と相溶性がある。薬学的に許容される担体は、用いられる製剤に適切なものである。一実施形態では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と相溶性があるという意味で「薬学的に許容可能」であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、またはその他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織または器官と接触する使用に適しており、合理的な利益／リスク比に見合ったものである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００４（参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、記載されている数の±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９～１１を意味する。当業者によって理解されているように、本明細書における「約」値またはパラメータに対する言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする具体例を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。
用語「有効成分」及び「活性物質」とは、病態、障害、または疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または緩和するために、単独で、または１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を指す。本明細書で使用される場合、「有効成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学活性異性体である場合がある。
用語「薬物」、「治療剤」、及び「化学療法剤」とは、病態、障害、または疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または緩和するために、対象に投与される化合物またはその薬学的組成物を指す。
用語「溶媒和物」とは、本明細書で提供する化合物またはその塩を指し、これは、非共有結合分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒をさらに含む。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。溶媒がエタノールを含む場合、化合物は、エタノール溶媒和物である場合がある。
本明細書で使用される用語「多形体」とは、特定の結晶格子の配置における、化合物またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の結晶形態を指す。全ての多形体は、同じ元素組成を有する。本明細書で使用される用語「結晶性」とは、構造単位が規則的に配置されている固体形態を指す。同じ化合物、またはその塩、共結晶、水和物、もしくは溶媒和物の異なる結晶形態が、固体状態の分子の異なる配置から生じ、これにより、異なる結晶対称性及び／または単位格子パラメータがもたらされる。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学及び電気特性、安定性、ならびに溶解性を有する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ，１７３ （１９９０）；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２３ｒｄ ｅｄ．，１８４３－１８４４（１９９５）（参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
結晶形態は、最も一般的にＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。反射（ピーク、典型的には２θの角度で表される）のＸＲＰＤパターンは、一般に、特定の結晶形態のフィンガープリントとして考えられている。ＸＲＰＤピークの相対強度は、特に、サンプル調製技法、結晶サイズ分布、フィルター、サンプル取り付け手順、及び用いられる特定の機器に応じて広く変化し得る。場合によっては、機器の種類または設定に応じて、新しいピークが観察される可能性があるか、または既存のピークが消失する場合がある。場合によっては、ＸＲＰＤパターンにおける特定のピークは、機器の種類もしくは設定、機器の感度、測定条件、及び／または結晶形態の純度に応じて、シングレット、ダブレット、トリプレット、クァルテット、またはマルチプレットとして現れることがある。場合によっては、ＸＲＰＤパターンにおけるなんらかの特定のピークは、対称形状で、または非対称形状で出現し、例えば、ショルダーを有する場合がある。これらのバリエーションを理解している当業者は、ＸＲＰＤだけではなく、その他の既知の物理化学的技術を使用して、特定の結晶形態の明確な特徴または特性を識別または確認することができる。
化合物に対して適用される用語「非晶質」とは、物質が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度によって固体または液体の物理特性を呈し得る状態を指す。典型的には、そのような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈するものの、より形式的には液体として表現される。加熱すると、状態変化、典型的には二次転移（「ガラス転移」）によって特徴付けられる、固体特性から液体特性への変化が起こる。
化合物に対して適用される用語「無水物」とは、化合物が結晶格子内部に構造的水分を含有しない固体状態を指す。
文脈上別段の解釈を必要とする場合を除き、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、及びｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、基準及び明確な理解に基づいて使用され、排他的ではなく包括的に解釈されるべきであり、かつ本出願人は、添付の特許請求の範囲を含む本特許を解釈する際に、それらの用語のそれぞれが、排他的ではなく包括的に解釈されることを意図している。
ＩＩ．固体形態
本開示は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態に関する。全ての薬学的化合物及び組成物と同様に、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物の化学的及び物理的特性は、それらの商業的開発において重要である。これらの特性としては、（１）モル体積、容積密度及び吸湿性などの充填特性、（２）融解温度、蒸気圧、及び溶解性などの熱力学的特性、（３）溶解速度及び安定性（周囲条件における安定性、特に水分に対する、及び保管条件下での安定性を含む）などの反応速度特性、（４）表面積、湿潤性、界面張力、及び形状などの表面特性、（５）硬度、引張り強度、成形性、取り扱い、流動及び混合などの機械的特性、ならびに（６）濾過特性が挙げられるが、これらに限定されない。これらの特性は、例えば、化合物及び化合物を含む薬学的組成物の処理及び保管に影響を与える可能性がある。
本開示は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態に関する。全ての薬学的化合物及び組成物と同様に、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物の化学的及び物理的特性は、それらの商業的開発において重要である。これらの特性としては、（１）モル体積、容積密度及び吸湿性などの充填特性、（２）融解温度、蒸気圧、及び溶解性などの熱力学的特性、（３）溶解速度及び安定性（周囲条件における安定性、特に水分に対する、及び保管条件下での安定性を含む）などの反応速度特性、（４）表面積、湿潤性、界面張力、及び形状などの表面特性、（５）硬度、引張り強度、成形性、取り扱い、流動及び混合などの機械的特性、ならびに（６）濾過特性が挙げられるが、これらに限定されない。これらの特性は、例えば、化合物及び化合物を含む薬学的組成物の処理及び保管に影響を与える可能性がある。
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態は、化合物の他の固体形態に比べてこれらの特性のうち１つ以上が改善されたものであることが望ましい。商業スケールで製造または製剤化することができる薬学的に許容される化合物の固体形態を単離することは、これまで困難なものであった。
Ａ．式（ＩＩ）の化合物
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
いくつかの実施形態では、固体形態は、式（ＩＩ）の化合物の非晶質形態である。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、水和物、無水物、またはその溶媒和物である。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、その他の多形性形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が非晶質形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
いくつかの実施形態では、固体形態は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、水和物、無水物、またはその溶媒和物である。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、ジクロロメタン溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、
ａ）結晶形態Ａであって、１４．３±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ａ；
ｂ）結晶形態Ｃであって、１４．２±０．２°、１７．０±０．２°、及び１９．１±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｃ；
ｃ）結晶形態Ｄであって、１３．９±０．２°、１５．２±０．２°、及び１９．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｄ；
ｄ）結晶形態Ｅであって、１０．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２０．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｅ；及び、
（ｅ）結晶形態Ｆであって、１０．７±０．２°、１４．３±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｆ、
からなる群から選択される。
ａ）結晶形態Ａであって、１４．３±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ａ；
ｂ）結晶形態Ｃであって、１４．２±０．２°、１７．０±０．２°、及び１９．１±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｃ；
ｃ）結晶形態Ｄであって、１３．９±０．２°、１５．２±０．２°、及び１９．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｄ；
ｄ）結晶形態Ｅであって、１０．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２０．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｅ；及び、
（ｅ）結晶形態Ｆであって、１０．７±０．２°、１４．３±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｆ、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、
ａ）結晶形態Ａであって、１４．３±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ａ；
ｂ）結晶形態Ｃであって、１４．２±０．２°、１７．０±０．２°、及び１９．１±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｃ；
ｃ）結晶形態Ｄであって、１３．９±０．２°、１５．２±０．２°、及び１９．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｄ；及び
ｄ）結晶形態Ｅであって、１０．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２０．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｅ、
からなる群から選択される。
ａ）結晶形態Ａであって、１４．３±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ａ；
ｂ）結晶形態Ｃであって、１４．２±０．２°、１７．０±０．２°、及び１９．１±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｃ；
ｃ）結晶形態Ｄであって、１３．９±０．２°、１５．２±０．２°、及び１９．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｄ；及び
ｄ）結晶形態Ｅであって、１０．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２０．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｅ、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、固体形態は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンと薬学的に許容される酸との間で形成される。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、４－アミノサリチル酸、アスコルビン酸、アジピン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、トランス－ケイ皮酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、Ｒ－マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、Ｌ－酒石酸、バニリン酸、バニリン、エチルマルトール、没食子酸、没食子酸エチルエステル、４－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、ニコチンアミド、Ｌ－プロリン、及びＤ－ソルビトール、からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ゲンチシン酸、安息香酸、サリチル酸、及び没食子酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、及びゲンチシン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、１つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、２つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、２つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、ゲンチシン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、３つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、３つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、没食子酸である。いくつかの実施形態では、安息香酸誘導体は、サリチル酸、ゲンチシン酸、及び没食子酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、臭化水素酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、エタンジスルホン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、メタンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、ゲンチシン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、安息香酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、没食子酸である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩は、非晶質形態である。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩は、結晶形態である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩は、その水和物、無水物、または溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩は、塩化水素酸塩である。いくつかの実施形態では、塩化水素酸塩は、１２．５±０．２°、２２．４±０．２°、及び２３．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態１である。いくつかの実施形態では、塩化水素酸塩は、図７に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態１である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの塩化水素酸塩は、図１５に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態３である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩は、臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態では、臭化水素酸塩は、図１６に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態４である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの臭化水素酸塩は、図１７に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態５である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩は、エタンジスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、エタンジスルホン酸塩は、図１８に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態６である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸塩は、図１９に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態７である。
いくつかの実施形態では、固体形態は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン及び第２の薬学的に許容される化合物の薬学的に許容される共結晶である。いくつかの実施形態では、第２の薬学的に許容される化合物は、薬学的に許容される酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される共結晶は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンと薬学的に許容される酸との間で形成される。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、４－アミノサリチル酸、アスコルビン酸、アジピン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、トランス－ケイ皮酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、Ｒ－マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、Ｌ－酒石酸、バニリン酸、バニリン、エチルマルトール、没食子酸、没食子酸エチルエステル、４－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、ニコチンアミド、Ｌ－プロリン、及びＤ－ソルビトール、からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ゲンチシン酸、安息香酸、サリチル酸、及び没食子酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、及びゲンチシン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、１つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、２つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、２つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、ゲンチシン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、３つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、３つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、没食子酸である。いくつかの実施形態では、安息香酸誘導体は、サリチル酸、ゲンチシン酸、及び没食子酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、臭化水素酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、エタンジスルホン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、メタンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、ゲンチシン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、安息香酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、没食子酸である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される共結晶は、その水和物、無水物、または溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される共結晶は、ゲンチシン酸共結晶である。いくつかの実施形態では、ゲンチシン酸共結晶は、１６．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２２．５±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態２である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される共結晶は、安息香酸共結晶である。いくつかの実施形態では、安息香酸共結晶は、１２．１±０．２°、１４．２±０．２°、及び１６．５±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態８である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される共結晶は、サリチル酸共結晶である。いくつかの実施形態では、サリチル酸共結晶は、図３３に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる結晶形態９である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される共結晶は、サリチル酸共結晶である。いくつかの実施形態では、サリチル酸共結晶は、図３３に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる結晶形態９である。
以下の各章において、式（ＩＩ）の化合物の固体形態について論じるが、これらの固体形態の特性は既に特定し、かつ選択したものである。
１．結晶形態Ａ
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ａに関する。
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ａに関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン水和物である。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａの融点は、約１６５℃である。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１４．３±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、７．１±０．２°、１４．３±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、７．１±０．２°、１４．３±０．２°、１９．１±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、７．１±０．２°、１４．３±０．２°、１５．２±０．２°、１９．１±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、図１に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、下記の表１に示す３つ以上、４つ以上、５つ以上、または６つ以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、ＤＳＣによって測定した際に、約１６２℃～約１６８℃、または約１６３℃～約１６７℃、または約１６４℃～約１６６℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、ＤＳＣによって測定した際に、約１６５℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、図２に示すようなＤＳＣプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、室温～約１５０℃の間の約０．８８重量％～約０．９８重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、室温～約１５０℃の間の約０．９０重量％～約０．９６重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、室温～約１５０℃の間の約０．９３重量％の減少によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、図２に示すようなＴＧＡプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、ａ）図１に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図２に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図２に示すようなＴＧＡプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、単斜晶系として分類される単位格子を有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、ａ値が約１２．０５４Å、ｂ値が約８．７７５Å、及びｃ値が約２４．８３７Åの単位格子を有する。その他の実施形態では、形態Ａは、体積が約２６０３．６８Å３の単位格子を有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、少なくとも８０％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ａ及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ｃ、または結晶形態Ｄ、または結晶形態Ｅ、または結晶形態Ｆ、または結晶形態１、または結晶形態２、または結晶形態８、または結晶形態９である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ｃ、または結晶形態Ｄ、または結晶形態Ｆ、または結晶形態１、または結晶形態２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ａを含む混合物に関する。
２．結晶形態Ｃ
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｃに関する。
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｃに関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、無水物である。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１４．２±０．２°、１７．０±０．２°、及び１９．１±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｃは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１４．２±０．２°、１７．０±０．２°、１９．１±０．２°、及び２１．５±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｃは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１４．２±０．２°、１７．０±０．２°、１９．１±０．２°、１９．８±０．２°、及び２１．５±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｃは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１４．２±０．２°、１７．０±０．２°、１９．１±０．２°、１９．８±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、図３に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、下記の表２に示す３つ以上、４つ以上、５つ以上、または６つ以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ｃ及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ、または結晶形態Ｄ、または結晶形態Ｅ、または結晶形態Ｆ、または結晶形態１、または結晶形態２、または結晶形態８、または結晶形態９である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ、または結晶形態Ｄ、または結晶形態Ｅ、または結晶形態１、または結晶形態２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ｃを含む混合物に関する。
３．結晶形態Ｄ
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｄに関する。
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｄに関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、無水物である。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１３．９±０．２°、１５．２±０．２°、及び１９．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｄは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１３．９±０．２°、１５．２±０．２°、１６．４±０．２°、及び１９．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｄは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１３．９±０．２°、１５．２±０．２°、１６．４±０．２°、１９．３±０．２°、及び２０．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｄは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１３．９±０．２°、１５．２±０．２°、１６．４±０．２°、１９．３±０．２°、２０．９±０．２°、及び２１．６±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、図４に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、下記の表２に示す３つ以上、４つ以上、５つ以上、または６つ以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ｄ及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ、または結晶形態Ｃ、または結晶形態Ｅ、または結晶形態Ｆ、または結晶形態１、または結晶形態２、または結晶形態８、または結晶形態９である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ、または結晶形態Ｃ、または結晶形態Ｅ、または結晶形態１、または結晶形態２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ｄを含む混合物に関する。
４．結晶形態Ｅ
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｅに関する。
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｅに関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、溶媒和物である。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、ジクロロメタン溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅの融点は、約１０７℃である。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１０．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２０．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｅは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１０．６±０．２°、１８．７±０．２°、２０．９±０．２°、及び２１．２±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｅは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１０．６±０．２°、１６．４±０．２、１８．７±０．２°、２０．９±０．２°、及び２１．２±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｅは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１０．６±０．２°、１６．４±０．２、１８．７±０．２°、２０．９±０．２°、２１．２±０．２°、及び２３．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、図５に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、下記の表４に示す３つ以上、４つ以上、５つ以上、または６つ以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、ＤＳＣによって測定した際に、約１０２℃～約１１２℃、または約１０４℃～約１１０℃、または約１０６℃～約１０８℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、ＤＳＣによって測定した際に、約１０７℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、図６に示すようなＤＳＣプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、室温～約２００℃の間の約１３．０重量％～約１４．０重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、室温～約２００℃の間の約１３．２重量％～約１３．８重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、室温～約２００℃の間の約１３．５重量％の減少によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、図６に示すようなＴＧＡプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、ａ）図５に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図６に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図６に示すようなＴＧＡプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ｅ及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ、または結晶形態Ｃ、または結晶形態Ｄ、または結晶形態Ｆ、または結晶形態１、または結晶形態２、または結晶形態８、または結晶形態９である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ、または結晶形態Ｃ、または結晶形態Ｄ、または結晶形態１、または結晶形態２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ｅを含む混合物に関する。
５．結晶形態Ｆ
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｆに関する。
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｆに関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、無水物である。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１０．７±０．２°、１４．３±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｆは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１０．７±０．２°、１４．３±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｆは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１０．７±０．２°、１４．３±０．２°、１５．８±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｆは、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１０．７±０．２°、１４．３±０．２°、１５．８±０．２°、２１．５±０．２°、２１．８±０．２°、及び２５．０±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、図２５に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、下記の表５に示す３つ以上、４つ以上、５つ以上、または６つ以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、ＤＳＣによって測定した際に、約１５３℃～約１６０℃、または約１５４℃～約１５９℃、または約１５５℃～約１５８℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、ＤＳＣによって測定した際に、約１５７℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、図２６に示すようなＤＳＣプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、ａ）図２５に示すようなＸＲＰＤパターン、またはｂ）図２６に示すようなＤＳＣプロファイルのうち少なくとも１つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｆは、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ｆ及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ、または結晶形態Ｃ、または結晶形態Ｄ、または結晶形態Ｅ、または結晶形態１、または結晶形態２、または結晶形態８、または結晶形態９である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ｆを含む混合物に関する。
６．結晶形態１
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの塩化水素酸塩の結晶形態１に関する。
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの塩化水素酸塩の結晶形態１に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態１は、６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩水和物である。
いくつかの実施形態では、結晶形態１の融点は、約１４０℃～約１４５℃である。いくつかの実施形態では、結晶形態１の融点は、約１４０℃～約１４３℃である。いくつかの実施形態では、結晶形態１の融点は、約１４０．８℃である。
いくつかの実施形態では、結晶形態１は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１２．５±０．２°、２２．４±０．２°、及び２３．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態１は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１２．５±０．２°、１７．２±０．２°、２２．４±０．２°、及び２３．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態１は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１２．５±０．２°、１７．２±０．２°、１９．７±０．２°、２２．４±０．２°、及び２３．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態１は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１２．５±０．２°、１７．２±０．２°、１９．７±０．２°、２２．４±０．２°、２３．１±０．２°、及び２３．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態１は、図７に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態１は、下記の表６に示す３つ以上、４つ以上、５つ以上、または６つ以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態１は、ＤＳＣによって測定した際に、約１３６℃～約１４６℃、または約１３８℃～約１４４℃、または約１４０℃～約１４３℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、ＤＳＣによって測定した際に、約１４２．１℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態１は、図８に示すようなＤＳＣプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態１は、約３０℃～約１００℃の間の約３．０重量％～約５．０重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、約３０℃～約１００℃の間の約３．５重量％～約４．５重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、約３０℃～約１００℃の間の約４．０４重量％の減少によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態１は、図８に示すようなＴＧＡプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態１は、室温～約１８０℃の間の約１２．０重量％～約１４．０重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、室温～約１８０℃の間の約１２．８重量％～約１３．４重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、室温～約１８０℃の間の約１３．１３重量％の減少によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態１は、ａ）図７に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図８に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図８に示すようなＴＧＡプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態１は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態１及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ、または結晶形態Ｃ、または結晶形態Ｄ、または結晶形態Ｅ、または結晶形態Ｆ、または結晶形態２、または結晶形態８、または結晶形態９である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ、または結晶形態Ｃ、または結晶形態Ｄ、または結晶形態Ｅ、または結晶形態２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態１を含む混合物に関する。
７．結晶形態２
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのゲンチシン酸共結晶の結晶形態２に関する。
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのゲンチシン酸共結晶の結晶形態２に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、無水物である。
いくつかの実施形態では、結晶形態２の融点は、約１８４℃～約１９０℃である。いくつかの実施形態では、結晶形態２の融点は、約１８６℃～約１８８℃である。いくつかの実施形態では、結晶形態２の融点は、約１８７℃である。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１６．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２２．５±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態２は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１６．６±０．２°、１８．７±０．２°、２２．３±０．２°、及び２２．５±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態２は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１６．６±０．２°、１８．７±０．２°、２２．３±０．２°、２２．５±０．２°、及び２６．０±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態２は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１６．６±０．２°、１８．７±０．２°、２０．８±０．２°、２２．３±０．２°、２２．５±０．２°、及び２６．０±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、図９に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、下記の表７に示す３つ以上、４つ以上、５つ以上、または６つ以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、ＤＳＣによって測定した際に、約１８１℃～約１９１℃、または約１８３℃～約１８９℃、または約１８５℃～約１８７℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、ＤＳＣによって測定した際に、約１８６．０℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、図１０に示すようなＤＳＣプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、室温～約１７０℃の間の約２．５重量％～約３．５重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、室温～約１７０℃の間の約３．０重量％～約３．４重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、室温～約１７０℃の間の約３．１７重量％の減少によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、図１０に示すようなＴＧＡプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、ａ）図９に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図１０に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図１０に示すようなＴＧＡプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、単斜晶系として分類される単位格子を有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、ａ値が約１１．１１３Å、ｂ値が約１２．３５６Å、及びｃ値が約２４．０４８Åの単位格子を有する。いくつかの実施形態では、形態２は、体積が約３２２３．９３Å３の単位格子を有する。
結晶形態２の単位格子パラメータは、以下の通りである。
いくつかの実施形態では、結晶形態２は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態２及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ、または結晶形態Ｃ、または結晶形態Ｄ、または結晶形態Ｅ、または結晶形態Ｆ、または結晶形態１、または結晶形態８、または結晶形態９である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ、または結晶形態Ｃ、または結晶形態Ｄ、または結晶形態Ｅ、または結晶形態１である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態２を含む混合物に関する。
結晶形態２は、予想外の化学的及び物理的特性、及び遊離塩基形態と比べて有利なバイオアベイラビリティ特性を示す。特に、図２１に示すように、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン、及びゲンチシン酸は、それぞれ、弱塩基と弱酸との相互作用であるにもかかわらず、有意な水素結合相互作用を呈する。
さらに、実施例１４に示すように、結晶形態２は、驚くべきことに、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの他の固体形態と比べてマウスの経口曝露レベルの増加を示す。例えば、実施例１４に示すように、いくつかの実施形態では、結晶形態２（ゲンチシン酸共結晶）は、結晶形態Ａ（遊離塩基）よりも約３００ｍｇ／ｋｇのより高い曝露レベルを示す。
８．結晶形態３
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの塩化水素酸塩の結晶形態３に関する。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの塩化水素酸塩の結晶形態３に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態３は、図１５に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
９．結晶形態４
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの臭化水素酸塩の結晶形態４に関する。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの臭化水素酸塩の結晶形態４に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態４は、図１６に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
１０．結晶形態５
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの臭化水素酸塩の結晶形態５に関する。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの臭化水素酸塩の結晶形態５に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態５は、図１７に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
１１．結晶形態６
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのエタンジスルホン酸塩の結晶形態６に関する。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのエタンジスルホン酸塩の結晶形態６に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態６は、図１８に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
１２．結晶形態７
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのメタンスルホン酸塩の結晶形態７に関する。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのメタンスルホン酸塩の結晶形態７に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態７は、図１９に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
１３．結晶形態８
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの安息香酸共結晶の結晶形態８に関する。
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの安息香酸共結晶の結晶形態８に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、無水物である。
いくつかの実施形態では、結晶形態８の融点は、約１００℃～約１１０℃である。いくつかの実施形態では、結晶形態８の融点は、約１０２℃～約１０８℃である。いくつかの実施形態では、結晶形態８の融点は、約１０５℃である。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１２．１±０．２°、１４．２±０．２°、及び１６．５±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態８は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１２．１±０．２°、１６．５±０．２°、１９．０±０．２°、及び２１．０±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態８は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１２．１±０．２°、１４．２±０．２°、１６．５±０．２°、及び２１．０±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態８は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１２．１±０．２°、１６．５±０．２°、２１．０±０．２°、２３．０±０．２°及び２５．７±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、図２９に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、下記の表８に示す３つ以上、４つ以上、５つ以上、または６つ以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、ＤＳＣによって測定した際に、約１００℃～約１１０℃、または約１０２℃～約１０８℃、または約１０４℃～約１０６℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態８は、ＤＳＣによって測定した際に、約１０５．３℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、図３０に示すようなＤＳＣプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、約１２０℃～約３００℃の間の約１４重量％～約２４重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態８は、約１２０℃～約３００℃の間の約１６重量％～約２０重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態８は、約１２０℃～約３００℃の間の約１８重量％～約１９重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態８は、約１２０℃～約３００℃の間の約１８．８重量％の減少によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、図３１に示すようなＴＧ－ＦＴＩＲプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、ａ）図２９に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図３０に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図３１に示すようなＴＧ－ＦＴＩＲプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、単斜晶系として分類される単位格子を有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、ａ値が約１０．６１０７０（１０）Å、ｂ値が約１２．３９９４０（１０）Å、及びｃ値が約２４．１５１７０（１０）Åの単位格子を有する。その他の実施形態では、形態８は、体積が約３１１４．７４（４）Å３の単位格子を有する。
結晶形態８の単位格子パラメータは、以下の通りである。
いくつかの実施形態では、結晶形態８は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態８は、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態８及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ、または結晶形態Ｃ、または結晶形態Ｄ、または結晶形態Ｅ、または結晶形態Ｆ、または結晶形態１、または結晶形態２、または結晶形態９である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態８を含む混合物に関する。
１４．結晶形態９
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのサリチル酸共結晶の結晶形態９に関する。
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのサリチル酸共結晶の結晶形態９に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態９は、無水物である。
いくつかの実施形態では、結晶形態９は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１１．０±０．２°、１６．５±０．２°、及び２５．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態９は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１１．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．３±０．２°、及び２５．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態９は、図３３に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態９は、下記の表９に示す３つ以上、４つ以上、５つ以上、または６つ以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態９は、図３４に示すような１Ｈ ＮＭＲプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態９は、ａ）図３３に示すようなＸＲＰＤパターン、またはｂ）図３４に示すような１Ｈ ＮＭＲプロファイルのうち少なくとも１つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態９は、単斜晶系として分類される単位格子を有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態９は、ａ値が約１０．８３８７（１１）Å、ｂ値が約１２．３７６１（１２）Å、及びｃ値が約２４．２４２（２）Åの単位格子を有する。その他の実施形態では、形態９は、体積が約３１７３．１（５）Å３の単位格子を有する。
結晶形態９の単位格子パラメータは、以下の通りである。
いくつかの実施形態では、結晶形態９は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態９は、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態９及び式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ、または結晶形態Ｃ、または結晶形態Ｄ、または結晶形態Ｅ、または結晶形態Ｆ、または結晶形態１、または結晶形態２、または結晶形態８である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態９を含む混合物に関する。
Ｂ．式（ＩＩＩ）の化合物
一態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
一態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
いくつかの実施形態では、固体形態は、式（ＩＩＩ）の化合物の非晶質形態である。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、水和物、無水物、またはその溶媒和物である。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が非晶質形態を含む混合物に関する。
いくつかの実施形態では、固体形態は、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、水和物、無水物、またはその溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態は、
ａ）結晶形態Ａ１であって、１６．１±０．２°、１６．７±０．２°、及び２４．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ａ１；
ｂ）結晶形態Ｂ１であって、１２．９±０．２°、１４．５±０．２°、及び２２．６±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｂ１、
からなる群から選択される。
ａ）結晶形態Ａ１であって、１６．１±０．２°、１６．７±０．２°、及び２４．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ａ１；
ｂ）結晶形態Ｂ１であって、１２．９±０．２°、１４．５±０．２°、及び２２．６±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態Ｂ１、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、固体形態は、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩または共結晶である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩または共結晶は、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンと薬学的に許容される酸との間で形成される。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、４－アミノサリチル酸、アスコルビン酸、アジピン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、トランス－ケイ皮酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、Ｒ－マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、Ｌ－酒石酸、バニリン酸、バニリン、エチルマルトール、没食子酸、没食子酸エチルエステル、４－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、ニコチンアミド、Ｌ－プロリン、及びＤ－ソルビトール、からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ゲンチシン酸、安息香酸、サリチル酸、及び没食子酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、及びゲンチシン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、１つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、１つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、２つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、２つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、ゲンチシン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、３つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体である。いくつかの実施形態では、３つのヒドロキシ基で置換された安息香酸誘導体は、没食子酸である。いくつかの実施形態では、安息香酸誘導体は、サリチル酸、ゲンチシン酸、及び没食子酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩化水素酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、ゲンチシン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、安息香酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸は、没食子酸である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩は、非晶質形態である。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩または共結晶は、結晶形態である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩または共結晶は、その水和物、無水物、または溶媒和物である。
以下の各章において、式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態について論じるが、これらの固体形態の特性は既に特定し、かつ選択したものである。
１．結晶形態Ａ１
一態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ａ１に関する。
一態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ａ１に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、無水物である。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１の融点は、約１４８℃～約１５２℃である。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１の融点は、約１５０℃～約１５２℃である。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１の融点は、約１５０．５℃である。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１６．１±０．２°、１６．７±０．２°、及び２４．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ａ１は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１６．１±０．２°、１６．７±０．２°、２２．２±０．２°及び２４．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ａ１は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１６．１±０．２°、１６．７±０．２°、２０．６±０．２°、２２．２±０．２°及び２４．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ａ１は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、８．１±０．２°、１６．１±０．２°、１６．７±０．２°、２０．６±０．２°、２２．２±０．２°及び２４．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、図１１に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、下記の表１０に示す３つ以上、４つ以上、５つ以上、または６つ以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、ＤＳＣによって測定した際に、約１４６℃～約１５４℃、または約１４８℃～約１５２℃、または約１５０℃～約１５２℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、ＤＳＣによって測定した際に、約１５０．５℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、図１２に示すようなＤＳＣプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、室温～約１２０℃の間の約０．９０重量％～約１．０重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、室温～約１２０℃の間の約０．９２重量％～約０．９８重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、室温～約１２０℃の間の約０．９５重量％の減少によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、図１２に示すようなＴＧＡプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、ａ）図１１に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図１２に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図１２に示すようなＴＧＡプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、単斜晶系として分類される単位格子を有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、ａ値が約１２．５４５Å、ｂ値が約８．６４０Å、及びｃ値が約２１．６６０Åの単位格子を有する。その他の実施形態では、形態Ａは、体積が約２３３６．１３Å３の単位格子を有する。
結晶形態Ａ１の単位格子パラメータは、以下の通りである。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａ１は、少なくとも８０％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ａ１及び式（ＩＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ｂ１である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ａ１を含む混合物に関する。
２．結晶形態Ｂ１
一態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｂ１に関する。
一態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｂ１に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、無水物である。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１の融点は、約１６０℃～約１６４℃である。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１の融点は、約１６１℃～約１６３℃である。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１の融点は、約１６２．１℃である。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１２．９±０．２°、１４．５±０．２°、及び２２．６±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｂ１は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１２．９±０．２°、１４．５±０．２°、１６．７±０．２°、及び２２．６±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｂ１は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１２．９±０．２°、１４．５±０．２°、１６．７±０．２°、２２．６±０．２°、２４．２±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｂ１は、Ｃｕ Ｋα放射線によって測定した際に、１２．９±０．２°、１４．５±０．２°、１６．７±０．２°、２０．７±０．２°、２２．６±０．２°、２４．２±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、図１３に示すようなＸＲＰＤパターンによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、下記の表１１に示す３つ以上、４つ以上、５つ以上、または６つ以上のＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、ＤＳＣによって測定した際に、約１５６℃～約１６６℃、または約１５９℃～約１６３℃、または約１６０℃～約１６２℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、ＤＳＣによって測定した際に、約１６１．２℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、図１４に示すようなＤＳＣプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、室温～約１２０℃の間の約１．０重量％～約２．０重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、室温～約１２０℃の間の約１．２重量％～約１．８重量％の減少によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、室温～約１２０℃の間の約１．５８重量％の減少によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、図１４に示すようなＴＧＡプロファイルによって実質的に特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、ａ）図１３に示すようなＸＲＰＤパターン、ｂ）図１４に示すようなＤＳＣプロファイル、またはｃ）図１４に示すようなＴＧＡプロファイルのうち少なくとも２つによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、その他の多形性形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂ１は、少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８６％、または少なくとも８７％、または少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％の多形性純度を有する。
別の態様では、本開示は、結晶形態Ｂ１及び式（ＩＩＩ）の化合物の第２の固体形態を含む混合物に関する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の第２の固体形態は、結晶形態Ａ１である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の他の固体形態と比べて大半が結晶形態Ｂ１を含む混合物に関する。
ＩＩＩ．薬学的組成物
本明細書にて開示する式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン、及び式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態、ならびにこれらの混合物は、いずれの他の成分の存在を伴わずに未処理の化学物質の形で哺乳動物に投与され得るか、または本開示の化合物は、好適な薬学的に許容される担体と組み合わせた化合物を含有する薬学的組成物の一部として哺乳動物に投与され得る（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ：Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ，２０ｔｈ ｅｄ．（２００３）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４）；Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０００）を参照されたい）。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤及び補助剤から選択することができる。用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」は、標準的な薬学的担体、溶媒、界面活性剤、またはビヒクルのいずれかを包含する。標準的な薬学的担体及びそれらの製剤については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５に記載されている。
本明細書にて開示する式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン、及び式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態、ならびにこれらの混合物は、いずれの他の成分の存在を伴わずに未処理の化学物質の形で哺乳動物に投与され得るか、または本開示の化合物は、好適な薬学的に許容される担体と組み合わせた化合物を含有する薬学的組成物の一部として哺乳動物に投与され得る（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ：Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ，２０ｔｈ ｅｄ．（２００３）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４）；Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０００）を参照されたい）。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤及び補助剤から選択することができる。用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」は、標準的な薬学的担体、溶媒、界面活性剤、またはビヒクルのいずれかを包含する。標準的な薬学的担体及びそれらの製剤については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５に記載されている。
本明細書にて開示する式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態、ならびにこれらの混合物は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ａは、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｃは、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｄは、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｅは、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｆは、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の塩化水素酸塩の結晶形態１は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のゲンチシン酸共結晶の結晶形態２は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の塩化水素酸塩の結晶形態３は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形態４は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形態５は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のエタンジスルホン酸塩の結晶形態６は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のメタンスルホン酸塩の結晶形態７は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の安息香酸共結晶の結晶形態８は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のサリチル酸共結晶の結晶形態９は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態Ａ１は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態Ｂ１は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴技法など）、直腸、鼻腔内、局部または経皮（例えば、貼付剤の使用による）経路を介して対象に投与されてよい。
別の態様では、本開示は、本明細書にて開示する式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態のうち１つ以上、ならびに１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む固形製剤に関する。固形製剤としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、サシェ、咀しゃく錠、及びフィルムを挙げることができるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む固形製剤を提供するが、ここで、固形製剤は、がんの治療方法における使用のためのものである。
別の態様では、本開示は、本明細書にて開示する式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態のうち１つ以上、ならびに１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物に関する。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ａを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｃを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｄを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｅを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｆを含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物の塩化水素酸塩の結晶形態１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物のゲンチシン酸共結晶の結晶形態２を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物の塩化水素酸塩の結晶形態３を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形態４を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形態５を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物のエタンジスルホン酸塩の結晶形態６を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物のメタンスルホン酸塩の結晶形態７を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物の安息香酸共結晶の結晶形態８を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物のサリチル酸共結晶の結晶形態９を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物の非晶質形態を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩ）の化合物の２つ以上の固体形態の混合物を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態Ａ１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態Ｂ１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物の非晶質形態を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物の２つ以上の固体形態の混合物を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、結晶形態Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、１、２、３、４、５、６、７、８、及び９のうち１つ以上、ならびに式（ＩＩ）の化合物の非晶質形態を含む経口的に許容可能な剤形である。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、結晶形態Ａ１及びＢ１のうち１つ以上、ならびに式（ＩＩＩ）の化合物の非晶質形態を含む経口的に許容可能な剤形である。
いくつかの実施形態では、経口的に許容可能な剤形としては、限定はされないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液、及び溶液を挙げることができる。
経口投与の場合、既知の担体が、薬学的組成物内に含まれ得る。例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ニカルシウム及びグリシンが、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、メチルセルロース、アルギン酸及び特定の複合体ケイ酸塩などの種々の崩壊剤と共に使用されてよく、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアなどの造粒結合剤と一緒に、錠剤内に含まれ得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクなどの潤滑剤が、多くの場合、錠剤化向けに有用である。類似のタイプの固形組成物も、ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用されてよい。この点について、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖に加えて、高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び／またはエリキシル剤が経口投与向けに所望される場合、有効成分は、種々の甘味剤または着香料、着色物質または染料と、及び、所望により、同様に乳化剤及び／または沈殿防止剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤、及びそれらの様々な類似の組み合わせと共に混合することができる。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、結晶形態Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、１、２、３、４、５、６、７、８、及び９のうち１つ以上、ならびに式（ＩＩ）の化合物の非晶質形態を含む非経口製剤である。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、結晶形態Ａ１及びＢ１のうち１つ以上、ならびに式（ＩＩＩ）の化合物の非晶質形態を含む非経口製剤である。
非経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態を含有する溶液は、ゴマ油もしくはピーナッツ油で、水性プロピレングリコールで、または滅菌水もしくは生理食塩水で調製することができる。水溶液は、必要に応じて適切に緩衝剤で処理する必要があり（好ましくはｐＨ８超）、また、液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にする必要がある。これらの水溶液は、静脈内注射目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射目的に適している。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技術によって容易に行われる。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、油、水、アルコール、及びこれらの組み合わせなどの液体を使用して、液体懸濁液または溶液として調製される場合がある。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、滅菌注射用として調製され得、これは水性または油性懸濁液である場合がある。これらの懸濁液は、当該技術分野において既知の技術に従って作成され得る。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、直腸投与向けの坐薬の形で投与されてよい。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物はまた、特に、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む局所への投与を実行しやすい領域または臓器を治療の対象が含む場合、局所投与されてよい。下部腸管への局所投与は、直腸坐薬製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤で行われてよい。局所経皮パッチも、使用されてよい。局所投与の場合、薬学的組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有する好適な軟膏、ローション、またはクリームで製剤化されてよい。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物はまた、眼科学的に投与され、かつ、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒状懸濁液として、または好ましくは等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を伴ってまたは伴わずに製剤化されてよい。あるいは、眼科領域使用の場合、薬学的組成物は、ペトロラタムなどの軟膏で製剤化されてよい。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてよい。このような組成物は、薬学的製剤の当該技術分野において周知の技法に従って調製され、かつ、ベンジルアルコールまたはその他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、フルオロカーボン及び／またはその他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製されてよい。
いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏ投与で使用される薬学的組成物は、滅菌され得る。このことは、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。
本開示の範囲内の薬学的組成物には、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態が１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わされる場合の全ての組成物が含まれる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態は、その意図する治療成果を達成するために有効な量で組成物内に存在する。
本開示の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態の有益な効果を経験する可能性のある任意の患者に投与することができる。このような患者の主流を占めるのは、哺乳動物、例えば、ヒト及び伴侶動物であるが、本開示は、それに限定されることを意図するものではない。一実施形態では、患者はヒトである。
別の態様では、本開示は、本開示の方法を実施するためにその使用を容易にするような方式でパッケージ化された式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態を含むキットに関する。一実施形態では、キットは、本開示の方法を実施するための化合物または組成物の使用法を説明しているラベルが容器に貼られているか、キットに含まれている状態で、密閉したボトルもしくは容器などの容器でパッケージ化された式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物（またはそれらの組み合わせ）の固体形態を含む。一実施形態では、化合物または組成物は、単位剤形でパッケージ化される。キットは、さらに、目的の投与経路に応じて組成物を投与するのに適した装置を含む場合がある。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をがん患者に投与するための指示を含んでいるキットを提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む薬学的組成物を提供するが、ここで、薬学的組成物は、がんの治療方法における使用のためのものである。
ＩＶ．治療方法
本明細書にて開示する式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン、及び式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態、ならびにその混合物は、ＵＳＰ１タンパク質の活性の阻害に使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１タンパク質を阻害する方法は、ＵＳＰ１タンパク質を、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態、またはこれらの組み合わせに接触させることを含む。この接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで行うことができる。
本明細書にて開示する式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン、及び式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態、ならびにその混合物は、ＵＳＰ１タンパク質の活性の阻害に使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１タンパク質を阻害する方法は、ＵＳＰ１タンパク質を、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態、またはこれらの組み合わせに接触させることを含む。この接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで行うことができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態を使用して、「ＵＳＰ１タンパク質媒介障害」を治療することができる。ＵＳＰ１タンパク質媒介障害は、ＵＳＰ１タンパク質が関与することが知られているいずれかの病理学的状態である。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１タンパク質媒介障害は、がんなどの増殖性疾患である。
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態によって疾患及び障害を治療する種々の方法を本明細書で提供する。固体形態によって治療され得る例示的な疾患及び障害としては、がんが挙げられるがこれに限定されない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態によってがんを治療する方法を提供する。このような方法は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態の治療上有効な量の化合物をがんを有する対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書にて開示する固体形態による治療対象のがんは、血液癌、リンパ癌、及びＤＮＡ修復経路欠損癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、治療対象のがんは、ｐ５３をコードする遺伝子に変異のあるがん細胞を含んでいるがんである。いくつかの実施形態では、治療対象のがんは、ｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失変異のあるがん細胞を含んでいるがんである。
いくつかの実施形態では、本明細書にて開示する固体形態による治療対象のがんは、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨肉腫、卵巣癌、及び乳癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌または乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、三重陰性乳癌である。
いくつかの実施形態では、本明細書にて開示する固体形態による治療対象のがんは、骨肉腫及び軟骨肉腫を含む骨癌；神経膠腫、グリア芽細胞腫、星細胞腫、髄芽腫、及び髄膜腫を含む脳癌；ラブドイド及び肉腫を含む軟組織癌；腎臓癌；膀胱癌；メラノーマを含む皮膚癌；ならびに非小細胞性肺癌を含む肺癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書にて開示する固体形態のうち１つ以上を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書にて開示する薬学的組成物のうち１つ以上を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書にて開示する固形製剤のうち１つ以上を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ａ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態１、結晶形態２、結晶形態３、結晶形態４、結晶形態５、結晶形態６、結晶形態７、結晶形態８、結晶形態９、結晶形態Ａ１、結晶形態Ｂ１、及びこれらの混合物からなる群から選択される本明細書にて開示する固体形態またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ａを、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ｆを、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態１を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態２を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態８を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態９を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ａ１を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ｂ１を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ａ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態１、結晶形態２、結晶形態３、結晶形態４、結晶形態５、結晶形態６、結晶形態７、結晶形態８、結晶形態９、結晶形態Ａ１、結晶形態Ｂ１、及びこれらの混合物からなる群から選択される本明細書にて開示する固体形態またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ａを、それを必要とする患者に投与することを含む、乳癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ｆを、それを必要とする患者に投与することを含む、乳癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態１を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態２を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態８を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態９を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ａ１を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ｂ１を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳癌の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ａ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態１、結晶形態２、結晶形態３、結晶形態４、結晶形態５、結晶形態６、結晶形態７、結晶形態８、結晶形態９、結晶形態Ａ１、結晶形態Ｂ１、及びこれらの混合物からなる群から選択される本明細書にて開示する固体形態またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、卵巣癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ａを、それを必要とする患者に投与することを含む、卵巣癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ｆを、それを必要とする患者に投与することを含む、卵巣癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態１を、それを必要とする患者に投与することを含む、卵巣癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態２を、それを必要とする患者に投与することを含む、卵巣癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態８を、それを必要とする患者に投与することを含む、卵巣癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態９を、それを必要とする患者に投与することを含む、卵巣癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ａ１を、それを必要とする患者に投与することを含む、卵巣癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形態Ｂ１を、それを必要とする患者に投与することを含む、卵巣癌の治療方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物によってがんを治療する種々の方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物は、がんを有する対象に投与されるが、ここで、がんは、ＲＡＤ１８のレベルが上昇しているがん細胞を含んでいる。いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８のレベルの上昇は、ＲＡＤ１８タンパク質レベルの上昇である。いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８のレベルの上昇は、ＲＡＤ１８ｍＲＮＡレベルの上昇である。いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８（例えば、ＲＡＤ１８タンパク質及び／またはＲＡＤ１８ｍＲＮＡ）のレベルの上昇は、投与の前に、（例えば、対象から採取したがんサンプルで）検出されている。すなわち、いくつかの実施形態では、対象のがんは、ＵＳＰ１阻害剤による治療の開始前に、ＲＡＤ１８タンパク質またはｍＲＮＡに関して試験されている。
いくつかの実施形態では、そのようながんの治療方法は、（ａ）対象のがんが、ＵＳＰ１阻害剤感受性癌であるかどうかを識別することと、（ｂ）次に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、このような方法は、（ａ）がん細胞における（例えば、対象から採取したがんサンプルにおける）ＲＡＤ１８（例えば、ＲＡＤ１８タンパク質及び／またはＲＡＤ１８ｍＲＮＡ）のレベルを検出することと、（ｂ）次に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物をＲＡＤ１８のレベルが上昇している細胞を含んでいるがんを有する対象に投与することと、を含む。
いくつかの実施形態では、このような方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を、三重陰性乳癌対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を使用してがんを治療するが、ここで、がんは、相同組み換え欠損癌である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ｐ５３をコードする遺伝子に変異のあるがん細胞を含んでいる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失変異のあるがん細胞を含んでいる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を使用して、相同組み換え経路に欠損がないがんを治療する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ＢＲＣＡ１変異癌である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ＢＲＣＡ２変異癌である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ＢＲＣＡ１変異癌及びＢＲＣＡ２変異癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１変異癌またはＢＲＣＡ２変異癌ではない。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１欠損癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ２欠損癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１欠損癌及びＢＲＣＡ２変異癌である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ＰＡＲＰ阻害剤耐性癌である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ＰＡＲＰ阻害剤耐性ＢＲＣＡ１欠損癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２変異癌であるが、ここで、がんはＲＡＤ１８のレベルが上昇している細胞を含んでおり、例えば、該ＲＡＤ１８のレベルの上昇は、ＥＳ２細胞におけるＲＡＤ１８タンパク質及び／またはｍＲＮＡレベルと少なくとも同じくらい高いか、該ＲＡＤ１８のレベルの上昇は、ＨＥＰ３Ｂ２１７細胞におけるＲＡＤ１８タンパク質及び／またはｍＲＮＡレベルよりも高い。いくつかの実施形態では、三重陰性乳癌は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２変異癌である。
場合によっては、がんは、固形癌である。場合によっては、がんは、血液／リンパ癌ある。場合によっては、がんは、ＤＮＡ修復経路欠損癌である。場合によっては、がんは、相同組み換え欠損癌である。場合によっては、がんは、ｐ５３をコードする遺伝子に変異のあるがん細胞を含んでいる。場合によっては、がんは、ｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失変異のあるがん細胞を含んでいる。場合によっては、がんは、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨肉腫、卵巣癌、及び乳癌（三重陰性乳癌を含む）からなる群から選択される。場合によっては、がんは、卵巣癌または乳癌（三重陰性乳癌を含む）である。場合によっては、がんは、卵巣癌である。場合によっては、がんは、乳癌（三重陰性乳癌を含む）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用してがんを治療する。ｐ５３の状態が、複数のＢＲＣＡ１及びＨＲに富む腫瘍タイプにおいて、電離放射線によるＰＡＲＰ阻害剤増感を決定することがこれまでに報告されている（Ｓｉｚｅｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１６：１０９２－１１０２（２０１８））。以下に示すように、ｐ５３変異癌及びＢＲＣＡ変異癌は、ＵＳＰ１阻害剤に対する感受性が高まった。したがって、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用してがんを治療する。
いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療用医薬品の製造のための本明細書にて開示する固体形態のうち１つ以上の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療用医薬品の製造のための本明細書にて開示する薬学的組成物のうち１つ以上の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療用医薬品の製造のための本明細書にて開示する固形製剤のうち１つ以上の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療用医薬品の製造のための結晶形態Ａ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態１、結晶形態２、結晶形態３、結晶形態４、結晶形態５、結晶形態６、結晶形態７、結晶形態８、結晶形態９、結晶形態Ａ１、結晶形態Ｂ１、及びこれらの混合物からなる群から選択される本明細書にて開示する１つ以上の固体形態またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療用医薬品の製造のための結晶形態Ａの使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療用医薬品の製造のための結晶形態Ｆの使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療用医薬品の製造のための結晶形態１の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療用医薬品の製造のための結晶形態２の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療用医薬品の製造のための結晶形態８の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療用医薬品の製造のための結晶形態９の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療用医薬品の製造のための結晶形態Ａ１の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療用医薬品の製造のための結晶形態Ｂ１の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態Ａ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態１、結晶形態２、結晶形態３、結晶形態４、結晶形態５、結晶形態６、結晶形態７、結晶形態８、結晶形態９、結晶形態Ａ１、結晶形態Ｂ１、及びこれらの混合物からなる群から選択される本明細書にて開示する１つ以上の固体形態またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態Ａの使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態Ｆの使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態１の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態２の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態８の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態９の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態Ａ１の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態Ｂ１の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態Ａ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態１、結晶形態２、結晶形態３、結晶形態４、結晶形態５、結晶形態６、結晶形態７、結晶形態８、結晶形態９、結晶形態Ａ１、結晶形態Ｂ１、及びこれらの混合物からなる群から選択される本明細書にて開示する１つ以上の固体形態またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態Ａの使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態Ｆの使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態１の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態２の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態８の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態９の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態Ａ１の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療用医薬品の製造のための結晶形態Ｂ１の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するが、ここで、固体形態は、がんの治療方法における使用のためのものである。
いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療方法における使用のための、結晶形態Ａ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態１、結晶形態２、結晶形態３、結晶形態４、結晶形態５、結晶形態６、結晶形態７、結晶形態８、結晶形態９、結晶形態Ａ１、結晶形態Ｂ１、及びこれらの混合物からなる群から選択される本明細書にて開示する固体形態またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療方法における使用のための結晶形態Ａを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療方法における使用のための結晶形態Ｆを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療方法における使用のための結晶形態１を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療方法における使用のための結晶形態２を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療方法における使用のための結晶形態８を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療方法における使用のための結晶形態９を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療方法における使用のための結晶形態Ａ１を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療方法における使用のための結晶形態Ｂ１を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療方法における使用のための、結晶形態Ａ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態１、結晶形態２、結晶形態３、結晶形態４、結晶形態５、結晶形態６、結晶形態７、結晶形態８、結晶形態９、結晶形態Ａ１、結晶形態Ｂ１、及びこれらの混合物からなる群から選択される本明細書にて開示する固体形態またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療方法における使用のための結晶形態Ａを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療方法における使用のための結晶形態Ｆを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療方法における使用のための結晶形態１を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療方法における使用のための結晶形態２を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療方法における使用のための結晶形態８を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療方法における使用のための結晶形態９を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療方法における使用のための結晶形態Ａ１を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌の治療方法における使用のための結晶形態Ｂ１を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療方法における使用のための、結晶形態Ａ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態１、結晶形態２、結晶形態３、結晶形態４、結晶形態５、結晶形態６、結晶形態７、結晶形態８、結晶形態９、結晶形態Ａ１、結晶形態Ｂ１、及びこれらの混合物からなる群から選択される本明細書にて開示する固体形態またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療方法における使用のための結晶形態Ａを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療方法における使用のための結晶形態Ｆを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療方法における使用のための結晶形態１を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療方法における使用のための結晶形態２を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療方法における使用のための結晶形態８を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療方法における使用のための結晶形態９を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療方法における使用のための結晶形態Ａ１を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌の治療方法における使用のための結晶形態Ｂ１を提供する。
Ｖ．調製方法
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態の調製方法に関する。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態の調製方法に関する。
いくつかの実施形態では、方法は、
ａ）好適な量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を好適な量の好適な溶媒系に加えて、懸濁液を得ることと、
ｂ）該懸濁液を撹拌することと、
ｃ）ステップｂ）からの固体生成物を収集することと、を含む。
ａ）好適な量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を好適な量の好適な溶媒系に加えて、懸濁液を得ることと、
ｂ）該懸濁液を撹拌することと、
ｃ）ステップｂ）からの固体生成物を収集することと、を含む。
いくつかの実施形態では、好適な薬学的に許容される酸は、ステップａ）の間に加えられる。
いくつかの実施形態では、好適な溶媒系は、アセトニトリル、アセトン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、４－メチル－２－ペンタノン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、好適な溶媒系は、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、方法は、
ａ）好適な量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を好適な量の好適な溶媒に溶解させて、溶液を作ることと、
ｂ）好適な量の好適な貧溶媒を加えることと、
ｃ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態の種結晶を加えることと、
ｄ）得られた懸濁液を撹拌することと、
ｅ）ステップｄ）で生成した固体生成物を収集することと、を含む。
ａ）好適な量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物を好適な量の好適な溶媒に溶解させて、溶液を作ることと、
ｂ）好適な量の好適な貧溶媒を加えることと、
ｃ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物の固体形態の種結晶を加えることと、
ｄ）得られた懸濁液を撹拌することと、
ｅ）ステップｄ）で生成した固体生成物を収集することと、を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、好適な薬学的に許容される酸を、ステップａ）の間に加えることをさらに含む。
いくつかの実施形態では、方法は、ステップｃ）後、及びステップｄ）前に好適な貧溶媒を加えることをさらに含む。
いくつかの実施形態では、好適な溶媒及び貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、４－メチル－２－ペンタノン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、好適な溶媒及び貧溶媒は、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、好適な溶媒は、酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、好適な貧溶媒は、ｎ－ヘプタンである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物は、ほぼ室温～約１００℃、またはほぼ室温～約７５℃、またはほぼ室温～約５０℃、またはほぼ室温～約４０℃の温度で好適な溶媒系に加えられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物は、ほぼ室温で好適な溶媒系に加えられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物のゲンチシン酸共結晶の結晶形態２を調製する方法に関し、該方法は、
ａ）好適な量の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン及びゲンチシン酸を、室温で好適な量の好適な溶媒系に加えて、懸濁液を得ることと、
ｂ）ステップａ）の懸濁液を撹拌することと、
ｃ）ステップｂ）からの固体生成物を収集することと、を含む。
ａ）好適な量の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン及びゲンチシン酸を、室温で好適な量の好適な溶媒系に加えて、懸濁液を得ることと、
ｂ）ステップａ）の懸濁液を撹拌することと、
ｃ）ステップｂ）からの固体生成物を収集することと、を含む。
いくつかの実施形態では、好適な溶媒系は、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物のゲンチシン酸共結晶の結晶形態２を調製する方法に関し、該方法は、
ａ）好適な量の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン及びゲンチシン酸を、室温で好適な量の好適な溶媒に溶解させて、溶液を作ることと、
ｂ）好適な量の好適な貧溶媒を加えることと、
ｃ）式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのゲンチシン酸共結晶の結晶形態２の種結晶を加えることと、
ｄ）得られた懸濁液を撹拌することと、
ｅ）ステップｄ）で生成した固体生成物を収集することと、を含む。
ａ）好適な量の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン及びゲンチシン酸を、室温で好適な量の好適な溶媒に溶解させて、溶液を作ることと、
ｂ）好適な量の好適な貧溶媒を加えることと、
ｃ）式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのゲンチシン酸共結晶の結晶形態２の種結晶を加えることと、
ｄ）得られた懸濁液を撹拌することと、
ｅ）ステップｄ）で生成した固体生成物を収集することと、を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、ステップｃ）後、及びステップｄ）前に好適な貧溶媒を加えることをさらに含む。
いくつかの実施形態では、好適な溶媒は、酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、好適な貧溶媒は、ｎ－ヘプタンである。
一態様では、本開示は、本明細書にて開示される方法のいずれかによって調製される、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ａに関する。
別の態様では、本開示は、本明細書にて開示される方法のいずれかによって調製される、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｃに関する。
別の態様では、本開示は、本明細書にて開示される方法のいずれかによって調製される、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｄに関する。
別の態様では、本開示は、本明細書にて開示される方法のいずれかによって調製される、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｅに関する。
別の態様では、本開示は、本明細書にて開示される方法のいずれかによって調製される、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｆに関する。
別の態様では、本開示は、本明細書にて開示する方法のいずれかによって調製される、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの塩化水素酸塩の結晶形態１に関する。
別の態様では、本開示は、本明細書にて開示される方法のいずれかによって調製される、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのゲンチシン酸共結晶の結晶形態２に関する。
別の態様では、本開示は、本明細書にて開示される方法のいずれかによって調製される、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの安息香酸共結晶の結晶形態８に関する。
別の態様では、本開示は、本明細書にて開示される方法のいずれかによって調製される、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのサリチル酸共結晶の結晶形態９に関する。
別の態様では、本開示は、本明細書にて開示される方法のいずれかによって調製される、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ａ１に関する。
別の態様では、本開示は、本明細書にて開示される方法のいずれかによって調製される、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ｂ１に関する。
Ｂ．実験方法
機器条件
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、Ｃｕ－ｋα放射線を使用してＸ’Ｐｅｒｔ ３Ｘ線粉末回折計で測定した。各サンプルを、ゼロバックグラウンドシリコンホルダーの中央に広げた。管電圧及びアンペア数を、それぞれ、４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。３°～４０°２θの範囲で４６．７秒／ステップの２シータ（２θ°）連続スキャンを使用した。ＸＲＰＤ分析条件を下記表に示す。
機器条件
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、Ｃｕ－ｋα放射線を使用してＸ’Ｐｅｒｔ ３Ｘ線粉末回折計で測定した。各サンプルを、ゼロバックグラウンドシリコンホルダーの中央に広げた。管電圧及びアンペア数を、それぞれ、４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。３°～４０°２θの範囲で４６．７秒／ステップの２シータ（２θ°）連続スキャンを使用した。ＸＲＰＤ分析条件を下記表に示す。
結晶形態Ｆの特性評価のために、ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ－ｋα放射線を使用してＰＡＮａｎｌｙｔｉｃａｌ ＆ Ｘｐｅｒｔ３Ｘ線粉末回折計で測定した。各サンプルを、ゼロバックグラウンドシリコンホルダーの中央に広げた。管電圧及びアンペア数を、それぞれ、４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。２°～５０°２θの範囲で２０．９６秒／ステップの２シータ（２θ°）連続スキャンを使用した。ＸＲＰＤ分析条件を下記表に示す。
熱重量分析（ＴＧＡ）データを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ５０００及びＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５００ ＴＧＡを使用して収集した。ＴＧＡ分析条件を下記表に示す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して収集した。ＤＳＣ分析条件を下記表に示す。
結晶形態Ｆの特性評価のために、ＤＳＣデータを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ４０００を使用して収集した。ＤＳＣ分析条件を下記表に示す。
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を、ＺＥＩＳＳ Ｓｃｏｐｅ Ａ１顕微鏡を用いて撮像した。
実施例１：結晶形態Ａの調製及び特性評価
Ａ．式（ＩＩ）の化合物の調製
６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンを、米国仮出願第６２／７８３，０１４号、同第６２／７９９，４２３号、及び同第６２／８６８，６１６号に開示されている手順に従って調製した。
Ａ．式（ＩＩ）の化合物の調製
６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンを、米国仮出願第６２／７８３，０１４号、同第６２／７９９，４２３号、及び同第６２／８６８，６１６号に開示されている手順に従って調製した。
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１当量）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１．２当量）を少しずつ加え、反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。得られた反応混合物に２－ヨードプロパン（１．２０当量）を加え、室温で１６時間撹拌を続けた。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び液体クロマトグラフィー・質量分析法（ＬＣＭＳ）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗製化合物を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製し、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンを得た。次に、精製した化合物を、当業者に周知の方法を使用してヘプタン及び酢酸エチルで再結晶させた。
Ｂ．特性評価
上述したように得た式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンに対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧＡプロファイルをそれぞれ、図１～２に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表１に示す。
上述したように得た式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンに対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧＡプロファイルをそれぞれ、図１～２に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表１に示す。
図１に示すＸＲＰＤパターン及び表１に示すＸＲＰＤピーク、ならびに結晶構造及びＤＳＣ及びＴＧＡプロファイルに基づいて、上述したように得た式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンは、結晶性水和物であると決定し、結晶形態Ａと名付けた。
Ｃ．結晶構造決定
約２．９ｍｇの結晶形態Ａを、０．５ｍＬのＤＣＭ／ｎ－ヘプタン（１：４、ｖ／ｖ）溶媒混合液を含む３ｍＬのガラスバイアルに加えた。次に、混合物を超音波洗浄器によって振盪させて、溶解を促進した。得られた懸濁液を濾過し、得られた透明溶液を清潔な４ｍＬのシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に移した。シェルバイアルを、ピンホールが１つあるＰＥプラグによって密閉した。次に、シェルバイアルをヒュームフード内に入れ、室温でゆっくりと蒸発させた。１日かけてゆっくりと蒸発させた後に、塊状の結晶群が観察された。
約２．９ｍｇの結晶形態Ａを、０．５ｍＬのＤＣＭ／ｎ－ヘプタン（１：４、ｖ／ｖ）溶媒混合液を含む３ｍＬのガラスバイアルに加えた。次に、混合物を超音波洗浄器によって振盪させて、溶解を促進した。得られた懸濁液を濾過し、得られた透明溶液を清潔な４ｍＬのシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に移した。シェルバイアルを、ピンホールが１つあるＰＥプラグによって密閉した。次に、シェルバイアルをヒュームフード内に入れ、室温でゆっくりと蒸発させた。１日かけてゆっくりと蒸発させた後に、塊状の結晶群が観察された。
良好な回折品質の好適な単結晶を、塊状の結晶サンプルから選択し、Ｐａｒａｔｏｎｅ－Ｎ（油系凍結防止剤）で覆った。結晶をランダムな配向でマイラーループに載置し、１２０Ｋの窒素気流に浸漬させた。予備的検査及びデータ収集を、Ｒｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｒ（ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４１８４Å）回折計で行い、かつＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．１９ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１８）ソフトウエアパッケージを用いて分析した。データ収集の間に格子パラメータ及び配向マトリックスを抽出し、３．５６３°＜θ＜７５．６６８°の範囲の４９，２６０個の反射の設定角度を使用してＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．１９ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１８）ソフトウエアによって精密化した（ＴベクターＤｉｒａｘアルゴリズム）。１２０Ｋで、最小回折角度（θ）３．５９１°及び最大回折角度（θ）７６．０１１°の範囲でデータを収集した。最終的な点群の完全性は、１００％である。データの平均Ｉ／σは、６９．７であり、最高解像度は、０．７９Åで切り捨てる。
各フレームをＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．１９ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１８）で統合させた。合計５７，３６４個の反射を収集し、そのうち５，２９２個はユニークであった。ローレンツ補正及び偏光補正をデータに適用した。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．１９ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１８）を用いて、ＳＣＡＬＥ３ ＡＢＳＰＡＣＫに組み込んだ球面調和関数を使用して、実験的な吸収補正を行った。本物質の吸収係数μは、この波長（λ＝１．５４２Å）で０．８８３ｍｍ－１であり、最低透過率及び最大透過率は、それぞれ、０．９４４１４及び１．００００であった。強度に基づく平均化に対する一致係数は、５．１９％であった。
構造を、Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇを用いたＳｈｅｌＸＴ構造解析プログラムを使用して空間群Ｐ２１／ｃとして解析し、ＯＬＥＸ２に含まれるＦ２に対する全行列最小二乗法を用いたＳｈｅｌＸＬ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ２０１８／３）リファインメントパッケージで精密化した。全ての非水素原子を異方性的に精密化した。水素原子を、幾何学的に計算し、騎乗モデルを用いて精密化した。
Ｍｅｒｃｕｒｙプログラム、ならびに単結晶構造の原子座標、空間群、及び単位格子パラメータを使用して銅（「Ｃｕ」）放射線のＸＲＰＤパターン計算値を作成した。結晶構造表現をＯｌｅｘ２及びＤｉａｍｏｎｄによって作成した。原子の熱変位楕円体図面をＯＲＴＥＰ－ＩＩＩによって作成した。
好適な単結晶を、塊状の結晶群から分離し、単結晶Ｘ線回折データ収集向けに選択した。単結晶の結晶系は、単斜晶系であり、空間群はＰ２１／ｃである。結晶学的データ及び精密化パラメータを、表１２に示す。
図２０に示すように、単結晶構造の非対称単位は、１つの式（ＩＩ）の遊離塩基化合物分子、及び非整数の水分子で構成され、これは、結晶形態Ａが水和物であることを示唆している。非対称単位中の水分子の数を、熱的パラメータに従って０．４２に自由に精密化した。
実施例２：結晶形態Ｃの調製及び特性評価
Ａ．調製
式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの好適な量の結晶形態Ａを、３０℃で２０分間、窒素ガス（Ｎ２）でパージして、新しい結晶形態を形成した。
Ａ．調製
式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの好適な量の結晶形態Ａを、３０℃で２０分間、窒素ガス（Ｎ２）でパージして、新しい結晶形態を形成した。
Ｂ．特性評価
新しい結晶形態に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを、図３に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表２に示す。図３に示すＸＲＰＤパターン及び表２に示すＸＲＰＤピークに基づいて、新しい結晶形態は、無水物であると決定し、結晶形態Ｃと名付けた。
新しい結晶形態に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを、図３に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表２に示す。図３に示すＸＲＰＤパターン及び表２に示すＸＲＰＤピークに基づいて、新しい結晶形態は、無水物であると決定し、結晶形態Ｃと名付けた。
実施例３：結晶形態Ｄの調製及び特性評価
Ａ．調製
式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの好適な量の結晶形態Ｃを、窒素下にて１５０℃まで加熱し、新しい結晶形態を形成した。
Ａ．調製
式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの好適な量の結晶形態Ｃを、窒素下にて１５０℃まで加熱し、新しい結晶形態を形成した。
Ｂ．特性評価
新しい結晶形態に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを、図４に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表３に示す。図４に示すＸＲＰＤパターン及び表３に示すＸＲＰＤピークに基づいて、新しい結晶形態は、無水物であると決定し、結晶形態Ｄと名付けた。
新しい結晶形態に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを、図４に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表３に示す。図４に示すＸＲＰＤパターン及び表３に示すＸＲＰＤピークに基づいて、新しい結晶形態は、無水物であると決定し、結晶形態Ｄと名付けた。
実施例４：結晶形態Ｅの調製及び特性評価
Ａ．調製
式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの約２０ｍｇの結晶形態Ａを、３ｍＬのバイアル内に置いた。次に、３ｍＬのバイアルを、およそ４ｍＬのＤＣＭを含む２０ｍＬバイアル内に置いた。２０ｍＬバイアルを密閉し、１０日間室温で保管した。１０日後、得られた溶液を、室温で蒸発させて固体物質を得た。
Ａ．調製
式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの約２０ｍｇの結晶形態Ａを、３ｍＬのバイアル内に置いた。次に、３ｍＬのバイアルを、およそ４ｍＬのＤＣＭを含む２０ｍＬバイアル内に置いた。２０ｍＬバイアルを密閉し、１０日間室温で保管した。１０日後、得られた溶液を、室温で蒸発させて固体物質を得た。
Ｂ．特性評価
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧＡプロファイルをそれぞれ、図５～６に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表４に示す。
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧＡプロファイルをそれぞれ、図５～６に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表４に示す。
図５に示すＸＲＰＤパターン及び表４に示すＸＲＰＤピーク、ならびにＤＳＣ及びＴＧＡプロファイルに基づいて、得られた固体物質は、結晶性ＤＣＭ溶媒和物であると決定し、結晶形態Ｅと名付けた。
実施例５：結晶形態１の調製及び特性評価
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａを、塩化水素酸と共に１：１の比でＨＰＬＣバイアル中で混合した。次に、０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：１、ｖ／ｖ）を加えて、懸濁液を形成し、これを、室温で約３日間、約１０００ｒｐｍで撹拌した。得られた固体物質を、遠心分離によって分離し、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａを、塩化水素酸と共に１：１の比でＨＰＬＣバイアル中で混合した。次に、０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：１、ｖ／ｖ）を加えて、懸濁液を形成し、これを、室温で約３日間、約１０００ｒｐｍで撹拌した。得られた固体物質を、遠心分離によって分離し、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ｂ．特性評価
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧＡプロファイルをそれぞれ、図７～８に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表６に示す。
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧＡプロファイルをそれぞれ、図７～８に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表６に示す。
図７に示すＸＲＰＤパターン及び表６に示すＸＲＰＤピーク、ならびにＤＳＣ及びＴＧＡプロファイルに基づいて、得られた固体物質は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのＨＣｌ塩の結晶性水和物であると決定し、結晶形態１と名付けた。
実施例６：結晶形態２の調製及び特性評価
Ａ．調製
方法Ａ：およそ４０ｍｇの結晶形態Ａ及び１１．６ｍｇのゲンチシン酸を０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンと混合して、懸濁液を得た。懸濁液を室温で２日間撹拌し、固体物質を真空濾過によって分離し、減圧下にて室温で乾燥させた。得られた固体物質を「種」として使用して、より大きなスケールで結晶形態１を調製することができる。
Ａ．調製
方法Ａ：およそ４０ｍｇの結晶形態Ａ及び１１．６ｍｇのゲンチシン酸を０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンと混合して、懸濁液を得た。懸濁液を室温で２日間撹拌し、固体物質を真空濾過によって分離し、減圧下にて室温で乾燥させた。得られた固体物質を「種」として使用して、より大きなスケールで結晶形態１を調製することができる。
方法Ｂ：およそ５００ｍｇの結晶形態Ａ及び１１．６ｍｇのゲンチシン酸を７ｍＬのＥｔＯＡｃと混合して、溶液を得た。次に、５．０ｍＬのｎ－ヘプタンを、方法Ａによって調製した１０．２ｍｇのゲンチシン酸共結晶「種」と共に滴下して、最終的に８．０ｍＬのｎ－ヘプタンを加えて、懸濁液を得た。懸濁液を、室温で２日間撹拌した。得られた固体物質を、真空濾過によって分離し、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ｂ．特性評価
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧＡプロファイルをそれぞれ、図９～１０に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表７に示す。
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧＡプロファイルをそれぞれ、図９～１０に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表７に示す。
図９に示すＸＲＰＤパターン及び表７に示すＸＲＰＤピーク、ならびに結晶構造及びＤＳＣ及びＴＧＡプロファイルに基づいて、得られた固体物質は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのゲンチシン酸共結晶の結晶性無水物であると決定し、結晶形態２と名付けた。
Ｃ．結晶構造決定
約３．０ｍｇの結晶形態２を、０．５ｍＬのＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（２：５、ｖ／ｖ）溶媒混合液を含む３ｍＬのガラスバイアルに加えた。次に、混合物を超音波洗浄器によって振盪させて、溶解を促進した。得られた懸濁液を濾過し、得られた透明溶液を清潔な４ｍＬのシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に移した。シェルバイアルを、ピンホールが１つあるＰＥプラグによって密閉した。次に、シェルバイアルをヒュームフード内に入れ、室温でゆっくりと蒸発させた。６日かけてゆっくりと蒸発させた後に、塊状の結晶群が観察された。
約３．０ｍｇの結晶形態２を、０．５ｍＬのＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（２：５、ｖ／ｖ）溶媒混合液を含む３ｍＬのガラスバイアルに加えた。次に、混合物を超音波洗浄器によって振盪させて、溶解を促進した。得られた懸濁液を濾過し、得られた透明溶液を清潔な４ｍＬのシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に移した。シェルバイアルを、ピンホールが１つあるＰＥプラグによって密閉した。次に、シェルバイアルをヒュームフード内に入れ、室温でゆっくりと蒸発させた。６日かけてゆっくりと蒸発させた後に、塊状の結晶群が観察された。
良好な回折品質の好適な単結晶を、塊状の結晶サンプルから選択し、Ｐａｒａｔｏｎｅ－Ｎ（油系凍結防止剤）で覆った。結晶をランダムな配向でマイラーループに載置し、１２０Ｋの窒素気流に浸漬させた。予備的検査及びデータ収集を、Ｒｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｒ（ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４１８４Å）回折計で行い、かつＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．１９ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１８）ソフトウエアパッケージを用いて分析した。データ収集の間に格子パラメータ及び配向マトリックスを抽出し、３．５３９°＜θ＜７５．９３６°の範囲の５０，０５３個の反射の設定角度を使用してＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．１９ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１８）ソフトウエアによって精密化した（ＴベクターＤｉｒａｘアルゴリズム）。１２０Ｋで、最小回折角度（θ）３．７６５°及び最大回折角度（θ）７６．０１８°の範囲でデータを収集した。最終的な点群の完全性は、１００％である。データの平均Ｉ／σは、７５．８であり、最高解像度は、０．７９Åで切り捨てる。
各フレームをＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．１９ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１８）で統合させた。合計５８，８５０個の反射を収集し、そのうち６，５６６個はユニークであった。ローレンツ補正及び偏光補正をデータに適用した。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．１９ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１８）を用いて、ＳＣＡＬＥ３ ＡＢＳＰＡＣＫに組み込んだ球面調和関数を使用して、実験的な吸収補正を行った。本物質の吸収係数μは、この波長（λ＝１．５４２Å）で０．９２７ｍｍ－１であり、最低透過率及び最大透過率は、それぞれ、０．７５２１３及び１．００００であった。強度に基づく平均化に対する一致係数（ａｇｒｅｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ）は、３．９４％であった。
構造を、Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇを用いたＳｈｅｌＸＴ構造解析プログラムを使用して空間群Ｐ２１／ｃとして解析し、ＯＬＥＸ２に含まれるＦ２に対する全行列最小二乗法を用いたＳｈｅｌＸＬ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ２０１８／３）リファインメントパッケージで精密化した。全ての非水素原子を異方性的に精密化した。酸素原子（Ｏ２）と結合した水素原子（Ｈ２）を、フーリエマップに基づいて自由に特定し、精密化した。その他の水素原子を、幾何学的に計算し、騎乗モデルを用いて精密化した。
Ｍｅｒｃｕｒｙプログラム、ならびに単結晶構造の原子座標、空間群、及び単位格子パラメータを使用して銅（「Ｃｕ」）放射線のＸＲＰＤパターン計算値を作成した。結晶構造表現をＯｌｅｘ２及びＤｉａｍｏｎｄによって作成した。熱的楕円体図面をＯＲＴＥＰ－ＩＩＩによって作成した。
好適な単結晶を、塊状の結晶群から分離して、選択し、単結晶Ｘ線回折データ収集向けに選択した。単結晶の結晶系は、単斜晶系であると決定し、空間群は、Ｐ２１／ｃであると決定した。結晶学的データ及び精密化パラメータを、表１３に示す。
図２１に示すように、単結晶構造の非対称単位は、１つの式（ＩＩ）の中性化合物分子、及び１つのゲンチシン酸中性分子で構成され、これは、結晶形態２が実際には、出発化合物とゲンチシン酸との共結晶であることを示している。
実施例７：結晶形態３の調製及び特性評価
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａを、塩化水素酸と共に１：２のモル比（形態Ａ／酸）でＨＰＬＣバイアル中で混合した。次に、０．５ｍＬのＭＴＢＥを加えて、懸濁液を形成し、これを、室温で約３日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。得られた固体物質を、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａを、塩化水素酸と共に１：２のモル比（形態Ａ／酸）でＨＰＬＣバイアル中で混合した。次に、０．５ｍＬのＭＴＢＥを加えて、懸濁液を形成し、これを、室温で約３日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。得られた固体物質を、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ｂ．特性評価
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを図１５に示す。新しい結晶形態を結晶形態３と名付けた。
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを図１５に示す。新しい結晶形態を結晶形態３と名付けた。
実施例８：結晶形態４の調製及び特性評価
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａを、臭化水素酸と共に１：１のモル比（形態Ａ／酸）でＨＰＬＣバイアル中で混合した。次に、０．５ｍＬのＭＴＢＥを加えて、懸濁液を形成し、これを、室温で約３日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。得られた固体物質を、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａを、臭化水素酸と共に１：１のモル比（形態Ａ／酸）でＨＰＬＣバイアル中で混合した。次に、０．５ｍＬのＭＴＢＥを加えて、懸濁液を形成し、これを、室温で約３日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。得られた固体物質を、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ｂ．特性評価
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを図１６に示す。新しい結晶形態を結晶形態４と名付けた。
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを図１６に示す。新しい結晶形態を結晶形態４と名付けた。
実施例９：結晶形態５の調製及び特性評価
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａを、臭化水素酸と共に１：１のモル比（形態Ａ／酸）でＨＰＬＣバイアル中で混合した。次に、０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：１、ｖ／ｖ）を加えて、懸濁液を形成し、これを、室温で約３日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。得られた固体物質を、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａを、臭化水素酸と共に１：１のモル比（形態Ａ／酸）でＨＰＬＣバイアル中で混合した。次に、０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：１、ｖ／ｖ）を加えて、懸濁液を形成し、これを、室温で約３日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。得られた固体物質を、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ｂ．特性評価
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを図１７に示す。新しい結晶形態を結晶形態５と名付けた。
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを図１７に示す。新しい結晶形態を結晶形態５と名付けた。
実施例１０：結晶形態６の調製及び特性評価
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａを、エタンジスルホン酸と共に１：１のモル比（形態Ａ／酸）でＨＰＬＣバイアル中で混合した。次に、０．５ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：４、ｖ／ｖ）を加えて、懸濁液を形成し、これを、室温で約３日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。得られた固体物質を、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａを、エタンジスルホン酸と共に１：１のモル比（形態Ａ／酸）でＨＰＬＣバイアル中で混合した。次に、０．５ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：４、ｖ／ｖ）を加えて、懸濁液を形成し、これを、室温で約３日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。得られた固体物質を、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ｂ．特性評価
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを図１８に示す。新しい結晶形態を結晶形態６と名付けた。
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを図１８に示す。新しい結晶形態を結晶形態６と名付けた。
実施例１１：結晶形態７の調製及び特性評価
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａを、メタンスルホン酸と共に１：１のモル比（形態Ａ／酸）でＨＰＬＣバイアル中で混合した。次に、０．５ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：４、ｖ／ｖ）を加えて、懸濁液を形成し、これを、室温で約３日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。得られた固体物質を、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａを、メタンスルホン酸と共に１：１のモル比（形態Ａ／酸）でＨＰＬＣバイアル中で混合した。次に、０．５ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：４、ｖ／ｖ）を加えて、懸濁液を形成し、これを、室温で約３日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。得られた固体物質を、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ｂ．特性評価
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを図１９に示す。新しい結晶形態を結晶形態７と名付けた。
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターンを図１９に示す。新しい結晶形態を結晶形態７と名付けた。
実施例１２：結晶形態Ａ１の調製及び特性評価
Ａ．調製
式（ＩＩＩ）の精製した６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンを、米国仮出願第６２／７８３，０１４号、同第６２／７９９，４２３号、及び同第６２／８６８，６１６号に開示されている手順に従って調製した。次に、精製した化合物を、当業者に周知の方法を使用してヘキサン及びイソプロパノールで再結晶させた。
Ａ．調製
式（ＩＩＩ）の精製した６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンを、米国仮出願第６２／７８３，０１４号、同第６２／７９９，４２３号、及び同第６２／８６８，６１６号に開示されている手順に従って調製した。次に、精製した化合物を、当業者に周知の方法を使用してヘキサン及びイソプロパノールで再結晶させた。
Ｂ．特性評価
上述したように得た、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンに対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧＡプロファイルをそれぞれ、図１１～１２に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表１０に示す。
上述したように得た、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンに対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧＡプロファイルをそれぞれ、図１１～１２に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表１０に示す。
図１１に示すＸＲＰＤパターン及び表７に示すＸＲＰＤピーク、ならびに結晶構造及びＤＳＣ及びＴＧＡプロファイルに基づいて、上述したように得た式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンは、結晶性無水物であると決定し、結晶形態Ａ１と名付けた。
Ｃ．結晶構造決定
約４．８ｍｇの結晶形態Ａ１を、０．５ｍＬのＥｔＯＨ／ｎ－ヘプタン（１：３、ｖ／ｖ）溶媒混合液を含む３ｍＬのガラスバイアルに加えた。超音波洗浄器によって振盪させて溶解を促進した後、懸濁液を濾過し、得られた透明溶液を清潔な４ｍＬのシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に移した。シェルバイアルを、ピンホールが１つあるＰＥプラグによって密閉した。次に、シェルバイアルをヒュームフード内に入れ、室温でゆっくりと蒸発させた。５日かけてゆっくりと蒸発させた後に、細い棒状の結晶群が観察された。
約４．８ｍｇの結晶形態Ａ１を、０．５ｍＬのＥｔＯＨ／ｎ－ヘプタン（１：３、ｖ／ｖ）溶媒混合液を含む３ｍＬのガラスバイアルに加えた。超音波洗浄器によって振盪させて溶解を促進した後、懸濁液を濾過し、得られた透明溶液を清潔な４ｍＬのシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に移した。シェルバイアルを、ピンホールが１つあるＰＥプラグによって密閉した。次に、シェルバイアルをヒュームフード内に入れ、室温でゆっくりと蒸発させた。５日かけてゆっくりと蒸発させた後に、細い棒状の結晶群が観察された。
良好な回折品質の好適な単結晶を、細い棒状の結晶サンプルから選択し、Ｐａｒａｔｏｎｅ－Ｎ（油系凍結防止剤）で覆った。結晶をランダムな配向でマイラーループに載置し、１２０Ｋの窒素気流に浸漬させた。予備的検査及びデータ収集を、Ｒｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｒ（ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４１８４Å）回折計で行い、かつＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．１９ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１８）ソフトウエアパッケージを用いて分析した。データ収集の間に格子パラメータ及び配向マトリックスを抽出し、３．５１６°＜θ＜７５．３５１°の範囲の２４，４５５個の反射の設定角度を使用してＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．１９ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１８）ソフトウエアによって精密化した（ＴベクターＤｉｒａｘアルゴリズム）。１２０Ｋで、最小回折角度（θ）３．５４１°及び最大回折角度（θ）７５．９８２°の範囲でデータを収集した。最終的な点群の完全性は、１００％である。データの平均Ｉ／σは、７１．４であり、最高解像度は、０．７９Åで切り捨てる。
各フレームをＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．１９ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１８）で統合させた。合計５２，００６個の反射を収集し、そのうち４，７９０個はユニークであった。ローレンツ補正及び偏光補正をデータに適用した。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．１９ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１８）を用いて、ＳＣＡＬＥ３ ＡＢＳＰＡＣＫに組み込んだ球面調和関数を使用して、実験的な吸収補正を行った。本物質の吸収係数μは、この波長（λ＝１．５４２Å）で０．９３２ｍｍ－１であり、最低透過率及び最大透過率は、それぞれ、０．７２０１８及び１．００００であった。同等の反射の強度を平均化したところ、強度に基づく平均化に対する一致係数は、３．２４％であった。
構造を、Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇを用いたＳｈｅｌＸＴ構造解析プログラムを使用して空間群Ｐ２１／ｃとして解析し、ＯＬＥＸ２に含まれるＦ２に対する全行列最小二乗法を用いたＳｈｅｌＸＬ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ２０１８／３）リファインメントパッケージで精密化した。全ての非水素原子を異方性的に精密化した。水素原子を、幾何学的に計算し、騎乗モデルを用いて精密化した。
Ｍｅｒｃｕｒｙプログラム、ならびに単結晶構造の原子座標、空間群、及び単位格子パラメータを使用してＣｕ放射線のＸＲＰＤパターン計算値を作成した。結晶構造表現をＯｌｅｘ２及びＤｉａｍｏｎｄによって作成した。原子の熱変位楕円体図面をＯＲＴＥＰ－ＩＩＩによって作成した。
好適な単結晶を、細い棒状の結晶群から分離し、単結晶Ｘ線回折データ収集向けに選択した。単結晶の結晶系は、単斜晶系であると決定し、空間群は、Ｐ２１／ｃであった。結晶学的データ及び精密化パラメータを、表１４に示す。
図２２に示すように、単結晶構造の非対称単位は、１つの式（ＩＩＩ）の化合物分子のみで構成され、これは、結晶形態Ａ１が無水物であることを示唆している。
実施例１３：結晶形態Ｂ１の調製及び特性評価
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａ１を、ＨＰＬＣバイアル内の０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：２、ｖ／ｖ）で懸濁させて、室温で約３日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。得られた固体物質を、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ａ．調製
およそ２０ｍｇの結晶形態Ａ１を、ＨＰＬＣバイアル内の０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：２、ｖ／ｖ）で懸濁させて、室温で約３日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した。得られた固体物質を、減圧下にて室温で乾燥させた。
Ｂ．特性評価
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧＡプロファイルをそれぞれ、図１３～１４に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表１１に示す。
得られた固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧＡプロファイルをそれぞれ、図１３～１４に示し、ＸＲＰＤピークについては上述の表１１に示す。
図１３に示すＸＲＰＤパターン及び表８に示すＸＲＰＤピーク、ならびにＤＳＣ及びＴＧＡプロファイルに基づいて、得られた固体物質は、結晶性無水物であると決定し、結晶形態Ｂ１と名付けた。
実施例１４：マウスの薬物動態学的研究
本明細書にて開示する６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ａ、本明細書にて開示する６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのゲンチシン酸共結晶の結晶形態２、及び本明細書にて開示する６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの安息香酸共結晶の結晶形態８を使用して、マウス薬物動態（ＰＫ）研究を行った。
本明細書にて開示する６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態Ａ、本明細書にて開示する６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンのゲンチシン酸共結晶の結晶形態２、及び本明細書にて開示する６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの安息香酸共結晶の結晶形態８を使用して、マウス薬物動態（ＰＫ）研究を行った。
ＰＫ研究は、単回経口用量曝露研究であり、これは、３００ｍｇ／ｋｇの化合物用量及び１０ｍＬ／ｋｇの投与容量を用いてメスのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（研究時に、およそ６～８週齢、２０～３０ｇ）で行った。投与前にマウスを一晩絶食させた。投与後、動物に食物及び水を自由に摂取させた。
投与前、ＰＯ投与から０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、４８（結晶形態２のみ）及び７２時間（結晶形態２のみ）後に、背側中足静脈から連続的に血液のサンプルを採取した。各時間ポイントで、およそ０．０３ｍＬの血液を採取し、４℃で５分間、４０００Ｇで遠心分離にかけて血漿を得た。次に、血漿サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に－７５±１５℃で冷凍保存した。
次に、血漿サンプル中の各化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を用いて分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ＰｈｏｅｎｉｘＴＭ，ｖｅｒｓｉｏｎ ６．１）またはその他の類似のソフトウエアをＰＫ計算に使用した。以下のＰＫパラメータ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ、及びＡＵＣｌａｓｔを、可能な限り血漿中濃度の経時的データから算出した。ＰＫデータを、平均と標準偏差など記述統計を使用して表した。
結晶形態Ａの結果を、下記表１５及び図２３に示す。
結晶形態２の結果を、下記表１６及び図２４に示す。
実施例１５：結晶形態Ｆの調製及び特性評価
Ａ．調製
５０％アセトン／水（１０ｖｏｌ）中で式（ＩＩ）の混合物（１ｇ）を加熱還流し、少なくとも３０分間その温度を維持した。次に得られた透明溶液を、室温まで冷却し、一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、乾燥させ、形態Ｆ（８００ｍｇ）を白色固体として得た。
Ａ．調製
５０％アセトン／水（１０ｖｏｌ）中で式（ＩＩ）の混合物（１ｇ）を加熱還流し、少なくとも３０分間その温度を維持した。次に得られた透明溶液を、室温まで冷却し、一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、乾燥させ、形態Ｆ（８００ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｂ．特性評価
得られた白色固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、及びＤＳＣプロファイルをそれぞれ、図２５及び２６に示し、ＸＲＰＤピークについては表５に示す。
得られた白色固体物質に対して、上述した条件を用いてＸＲＰＤ及びＤＳＣ分析を行った。得られたＸＲＰＤパターン、及びＤＳＣプロファイルをそれぞれ、図２５及び２６に示し、ＸＲＰＤピークについては表５に示す。
図２５に示すＸＲＰＤパターン及び表５に示すＸＲＰＤピーク、ならびに図２６に示すＤＳＣプロファイルに基づいて、得られた固体物質は、結晶性無水物であると決定し、結晶形態Ｆと名付けた。
実施例１６：追加の共結晶スクリーニング
追加の共結晶スクリーニングを実施して、さらなる式（ＩＩ）の固体形態を特定した。
追加の共結晶スクリーニングを実施して、さらなる式（ＩＩ）の固体形態を特定した。
Ａ．機器
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００機器（蓋にピンホールがある閉鎖型アルミニウムサンプルパン、加熱速度２０Ｋ／分）を用いて実施した。融点は、ピーク最大値として理解される。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００機器（蓋にピンホールがある閉鎖型アルミニウムサンプルパン、加熱速度２０Ｋ／分）を用いて実施した。融点は、ピーク最大値として理解される。
光学顕微鏡法を、Ｌｅｉｔｚ Ｏｒｔｈｏｐｌａｎ偏光顕微鏡部品番号１３０８８０で行い、概して、倍率１０×１０を適用した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を、Ｃｕ－Ｋα放射線と共に動作するＭｙｔｈｅｎ１Ｋ検出器を装着したＳｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ回折計を用いて行った。この機器による測定を、４０ｋＶの管電圧及び４０ｍＡの管電力で透過モードで行った。曲面Ｇｅモノクロメータによって、Ｃｕ－Ｋα１放射線による試験が可能である。以下のパラメータを設定した：０．０２°２θのステップサイズ、１２秒のステップ時間、１．５～５０．５°２θのスキャニング範囲、及び、１°２θの検出器ステップ（ステップスキャンモードの検出器）。典型的なサンプル調製では、約１０ｍｇのサンプルを２つの酢酸塩ホイルの間に置き、Ｓｔｏｅ透過サンプルホルダー内部に載置した。測定中、サンプルを回転させた。全てのサンプル調製及び測定を周囲空気環境下で行った。
ＴＧ－ＦＴＩＲ測定をＢｒｕｋｅｒ ＦＴＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２に連結されたＮｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ－Ｍｉｃｒｏｂｌａｎａｃｅ ＴＧ２０９を用いて行った（ピンホール付きのサンプルパン、Ｎ２環境、加熱速度３００または３５０℃まで１０℃／分）。
Ｂ．出発物質
出発物質は、式（ＩＩ）の遊離塩基形態であった。
出発物質は、式（ＩＩ）の遊離塩基形態であった。
塩及び共結晶スクリーニング
式ＩＩの共結晶スクリーニング実験を、アジピン酸、安息香酸、エチルマルトール、没食子酸（３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸）、没食子酸エチルエステル、４－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、ニコチン酸、ニコチンアミド、Ｌ－プロリン、サッカリン、サリチル酸、Ｄ－ソルビトール、及び琥珀酸を用いて実施した。共結晶スクリーニング実験の実験パラメータ及び結果を表１７に示す。
式ＩＩの共結晶スクリーニング実験を、アジピン酸、安息香酸、エチルマルトール、没食子酸（３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸）、没食子酸エチルエステル、４－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、ニコチン酸、ニコチンアミド、Ｌ－プロリン、サッカリン、サリチル酸、Ｄ－ソルビトール、及び琥珀酸を用いて実施した。共結晶スクリーニング実験の実験パラメータ及び結果を表１７に示す。
実施例１７：結晶形態８の特性評価
Ａ．特性評価
表１７の実験５の安息香酸共結晶を、ＸＲＰＤを介して分析した。上述の条件を使用したＤＳＣ及びＴＧ－ＦＴＩＲ分析。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧ－ＦＴＩＲプロファイルを、それぞれ図２９～３１に示し、ＸＲＰＤピークについては表８に示す。
Ａ．特性評価
表１７の実験５の安息香酸共結晶を、ＸＲＰＤを介して分析した。上述の条件を使用したＤＳＣ及びＴＧ－ＦＴＩＲ分析。得られたＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロファイル、及びＴＧ－ＦＴＩＲプロファイルを、それぞれ図２９～３１に示し、ＸＲＰＤピークについては表８に示す。
図２９に示すＸＲＰＤパターン、ならびにＤＳＣ及びＴＧＡプロファイルに基づいて、得られた固体物質は、安息香酸共結晶であると決定し、結晶形態８と名付けた。
Ｂ．結晶構造決定
約８２．４ｍｇの式（ＩＩ）の安息香酸共結晶出発物質を、２．０ｍＬのＥｔＯＨ／ｎ－ヘプタン（１：６、ｖ／ｖ）溶媒混合液を加えた３ｍＬのガラスバイアルに加えた。懸濁液を室温で５日間磁気的に撹拌し（１，０００ｒｐｍ）、０．４５μｍのＰＴＦＥ膜で濾過した。次に、０．５ｍＬの透明濾液を清潔な４ｍＬのシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に移した。シェルバイアルをピンホールが１つあるＰＥプラグによって密閉し、ヒュームフード内に入れ、室温でゆっくりと蒸発させた。１４日かけてゆっくりと蒸発させた後に、塊状の結晶群が観察された。
約８２．４ｍｇの式（ＩＩ）の安息香酸共結晶出発物質を、２．０ｍＬのＥｔＯＨ／ｎ－ヘプタン（１：６、ｖ／ｖ）溶媒混合液を加えた３ｍＬのガラスバイアルに加えた。懸濁液を室温で５日間磁気的に撹拌し（１，０００ｒｐｍ）、０．４５μｍのＰＴＦＥ膜で濾過した。次に、０．５ｍＬの透明濾液を清潔な４ｍＬのシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に移した。シェルバイアルをピンホールが１つあるＰＥプラグによって密閉し、ヒュームフード内に入れ、室温でゆっくりと蒸発させた。１４日かけてゆっくりと蒸発させた後に、塊状の結晶群が観察された。
良好な回折品質の好適な単結晶を、塊状の結晶サンプルから選択し、Ｐａｒａｔｏｎｅ－Ｎ（油系凍結防止剤）で覆った。結晶をランダムな配向でマイラーループに載置し、１２０Ｋの窒素気流に浸漬させた。予備的検査及びデータ収集を、Ｒｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｒ（ＣｕＫαＸ線放射線、λ＝１．５４１８４Å）回折計で行い、かつＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．６７ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１９）ソフトウエアパッケージを用いて分析した。
データ収集の間に格子パラメータ及び配向マトリックスを抽出し、３．７１６°＜θ＜７５．２２７°の範囲の３７，１１０個の反射の設定角度を使用してＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．６７ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１９）ソフトウエアによって精密化した（ＴベクターＤｉｒａｘアルゴリズム）。１２０Ｋで、最小回折角度（θ）３．７３４°及び最大回折角度（θ）７６．０５５°の範囲でデータを収集した。完全性は、１００％である。データの平均Ｉ／σは、６４．１であり、最高解像度は、０．７９Åで切り捨てる。
各フレームをＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．６７ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１９）で統合させた。合計６６，３６６個の反射を収集し、そのうち６，３７１個はユニークであった。ローレンツ補正及び偏光補正をデータに適用した。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｖ１．１７１．４０．６７ａ，Ｒｉｇａｋｕ，２０１９）を用いて、ＳＣＡＬＥ３ ＡＢＳＰＡＣＫに組み込んだ球面調和関数を使用して、実験的な吸収補正を行った。本物質の吸収係数μは、この波長（λ＝１．５４２Å）で０．８８２ｍｍ－１であり、最低透過率及び最大透過率は、それぞれ、０．７４６４及び１．００００であった。同等の反射の強度を平均化した。強度に基づく平均化に対する一致係数は、３．６５％であった。
構造を、Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇを用いたＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．２０１５，Ａ７１，３－８）構造解析プログラムを使用して空間群Ｐ２１／ｎとして解析し、ＯＬＥＸ２（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｏ．Ｖ．，Ｂｏｕｒｈｉｓ，Ｌ．Ｊ．，Ｇｉｌｄｅａ，Ｒ．Ｊ，Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ａ．Ｋ．＆ Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ，Ｈ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００９，４２，３３９－３４１）に含まれるＦ２に対する全行列最小二乗法を用いたＳｈｅｌＸＬ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ２０１８／３）リファインメントパッケージ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．２０１５，Ｃ７１，３－８）で精密化した。全ての非水素原子を異方性的に精密化した。酸素原子（Ｏ２）と結合した水素原子（Ｈ２）を、フーリエマップに基づいて自由に特定し、精密化した。その他の水素原子を、幾何学的に計算し、騎乗モデルを用いて精密化した。
Ｍｅｒｃｕｒｙプログラム（Ｍａｃｒａｅ，Ｃ．Ｆ．，Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｒ．，ＭｃＣａｂｅ，Ｐ．，Ｐｉｄｃｏｃｋ，Ｅ．，Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｇ．Ｐ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｒ．，Ｔｏｗｌｅｒ，Ｍ．＆ ｖａｎ ｄｅ Ｓｔｒｅｅｋ，Ｊ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００６，３９，４５３－４５７）、ならびに単結晶構造の原子座標、空間群、及び単位格子パラメータを使用してＣｕ放射線のＸＲＰＤパターン計算値を作成した。
結晶構造表現をＯｌｅｘ２及びＤｉａｍｏｎｄ（Ｂｒａｎｄｅｎｂｕｒｇ，Ｋ．ＤＩＡＭＯＮＤ，１９９９，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｉｍｐａｃｔ ＧｂＲ，Ｂｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって作成した。熱的楕円体図面をＯＲＴＥＰ－ＩＩＩ（Ｌ．Ｊ．Ｆａｒｒｕｇｉａ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２０１２，４５，８４９－８５４）によって作成した。
好適な単結晶を、塊状の結晶群から分離して、選択し、単結晶Ｘ線回折データ収集向けに選択した。単結晶の結晶系は、単斜晶系であると決定し、空間群は、Ｐ２１／ｎであると決定した。結晶学的データ及び精密化パラメータを、表１８に示す。
図３２に示すように、単結晶構造の非対称単位は、１つの式（ＩＩ）の中性化合物分子、及び１つの安息香酸中性分子で構成され、これは、結晶が、式（ＩＩ）の安息香酸共結晶であることを示している。
実施例１８：結晶形態９の特性評価
Ａ．特性評価
表１７の実験２９のサリチル酸共結晶を、上述の条件を用いてＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲ分析を介して分析した。得られたＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲパターンを、それぞれ、図３３～３４に示す。
Ａ．特性評価
表１７の実験２９のサリチル酸共結晶を、上述の条件を用いてＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲ分析を介して分析した。得られたＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲパターンを、それぞれ、図３３～３４に示す。
図３３に示すＸＲＰＤパターン、ならびに１Ｈ ＮＭＲプロファイル（図３４）に基づいて、得られた固体物質は、サリチル酸共結晶であると決定し、結晶形態９と名付けた。
Ａ．結晶構造物決定
約３．２ｍｇの式（ＩＩ）のサリチル酸共結晶を、追加の０．５ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：８、ｖ／ｖ）溶媒混合液を含む３ｍＬのガラスバイアルに加えた。音波処理を適用して、固体サンプルの溶解を促進し、その後、懸濁液をフィルター（０．４５μｍのＰＴＦＲ膜）で濾過した。次に、透明濾液を清潔な４ｍＬのシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に移した。シェルバイアルを、ピンホールが１つあるＰＥプラグによって密閉した。シェルバイアルをヒュームフード内に入れ、室温でゆっくりと蒸発させた。２日かけてゆっくりと蒸発させた後に、棒状の結晶群が観察された。
約３．２ｍｇの式（ＩＩ）のサリチル酸共結晶を、追加の０．５ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：８、ｖ／ｖ）溶媒混合液を含む３ｍＬのガラスバイアルに加えた。音波処理を適用して、固体サンプルの溶解を促進し、その後、懸濁液をフィルター（０．４５μｍのＰＴＦＲ膜）で濾過した。次に、透明濾液を清潔な４ｍＬのシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に移した。シェルバイアルを、ピンホールが１つあるＰＥプラグによって密閉した。シェルバイアルをヒュームフード内に入れ、室温でゆっくりと蒸発させた。２日かけてゆっくりと蒸発させた後に、棒状の結晶群が観察された。
良好な回折品質の好適な単結晶を、棒状の結晶サンプルから選択し、Ｐａｒａｔｏｎｅ－Ｎ（油系凍結防止剤）で覆った。結晶をランダムな配向でマイラーループに載置し、１８４Ｋの窒素気流に浸漬させた。予備的検査及びデータ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ（ＭＥＴＡＬＪＥＴ ＧａＸ線源、ＰＨＯＴＯＮ ＩＩ）回折計で行い、かつＡＰＥＸ３ソフトウエアパッケージを用いて分析した。
データ収集の間に格子パラメータ及び配向マトリックスを抽出し、３．２５２°＜θ＜５４．７８６°の範囲の９，９１８個の反射の設定角度を使用してＳＡＩＮＴ（バージョン：８．３７Ａ）ソフトウエアによって精密化した。１８４Ｋで、最小回折角度（θ）３．５０６°及び最大回折角度（θ）５５．３２３°の範囲でデータを収集した。完全性は、９９．８４％である。データの平均Ｉ／σは、１３．０であり、最高解像度は、０．８２Åで切り捨てる。
各フレームをＳＡＩＮＴ（バージョン：８．３７Ａ）で統合させた。合計３８，３３３個の反射を収集し、そのうち６，０５８個はユニークであった。ローレンツ補正及び偏光補正をデータに適用した。吸収補正を、マルチスキャン法を用いたＳＡＤＡＢＳ（バージョン：２０１６／２）を使用して行った。本物質の吸収係数μは、この波長（λ＝１．３４１３９Å）で０．５７９ｍｍ－１であり、最低透過率及び最大透過率は、それぞれ、０．５１０７及び０．７５０８であった。強度に基づく平均化に対する一致係数は、１２．２３％であった。
構造を、Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇを用いたＳｈｅｌＸＴ１構造解析プログラムを使用して空間群Ｐ２１／ｃとして解析し、ＯＬＥＸ２に含まれるＦ２に対する全行列最小二乗法を用いたＳｈｅｌＸＬ２（Ｖｅｒｓｉｏｎ ２０１８／３）リファインメントパッケージで精密化した。全ての非水素原子を異方性的に精密化した。酸素原子（Ｏ２）と結合した水素原子（Ｈ２）を、フーリエマップに基づいて自由に特定し、精密化した。その他の水素原子を、幾何学的に計算し、騎乗モデルを用いて精密化した。
Ｍｅｒｃｕｒｙプログラム、ならびに単結晶構造の原子座標、空間群、及び単位格子パラメータを使用してＣｕ放射線のＸＲＰＤパターン計算値を作成した。結晶構造表現をＯｌｅｘ２及びＤｉａｍｏｎｄによって作成した。
好適な単結晶を、塊状の結晶群から分離して、選択し、単結晶Ｘ線回折データ収集向けに選択した。単結晶の結晶系は、単斜晶系であると決定し、空間群は、Ｐ２１／ｃであると決定した。結晶学的データ及び精密化パラメータを、表１９に示す。
図３５に示すように、単結晶構造の非対称単位は、１つの式（ＩＩ）の中性化合物分子、及びサリチル酸中性分子で構成され、これは、結晶が、式（ＩＩ）のサリチル酸共結晶であることを示している。
実施例１９：マウスの薬物動態学的研究
本明細書にて開示する６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態８を使用して、マウス薬物動態（ＰＫ）研究を行った。
本明細書にて開示する６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶形態８を使用して、マウス薬物動態（ＰＫ）研究を行った。
ＰＫ研究は、単回経口用量曝露研究であり、これは、３００ｍｇ／ｋｇの化合物用量及び１０ｍＬ／ｋｇの投与容量を用いてメスのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（研究時に、およそ６～８週齢、２０～３０ｇ）で行った。投与前にマウスを一晩絶食させた。投与後、動物に食物及び水を自由に摂取させた。
投与前、ＰＯ投与から０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間後に、背側中足静脈から連続的に血液のサンプルを採取した。各時間ポイントで、およそ０．０３ｍＬの血液を採取し、４℃で５分間、４０００Ｇで遠心分離にかけて血漿を得た。次に、血漿サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に－７５±１５℃で冷凍保存した。
次に、血漿サンプル中の化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を用いて分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ＰｈｏｅｎｉｘＴＭ，ｖｅｒｓｉｏｎ ６．１）またはその他の類似のソフトウエアをＰＫ計算に使用した。以下のＰＫパラメータ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ、及びＡＵＣｌａｓｔを、可能な限り血漿中濃度の経時的データから算出した。ＰＫデータを、平均と標準偏差など記述統計を使用して表した。
結晶形態８の結果を、下記表２０及び図３６に示す。
実施例２０：マウスの脳及び血漿中の結晶形態２の分布
６～８週齢、１８～２２ｇの範囲の体重のメスのＮＯＤ ＳＣＩＤマウスを、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ，Ｌｔｄから購入した。動物を研究開始の前に少なくとも７日間、環境に慣れさせた。マウスに、２８日間、経口強制飼養を介して１００ｍｇ／ｋｇまたは３００ｍｇ／ｋｇの用量レベルの結晶形態２を投与した。化合物の２７回の投与から２４時間後、３匹のマウスをＣＯ２によって安楽死させた。化合物の２８回の投与から４時間後、３匹のマウスをＣＯ２によって安楽死させた。各時間ポイントで、全脳を収集した。加えて、各時間ポイントで、およそ０．０３ｍＬの血液を採取し、４℃で５分間、４０００Ｇで遠心分離にかけて血漿を得た。次に、サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に－７５±１５℃で冷凍保存した。次に、脳ホモジネート（ｎｇ／ｇ）及び血漿（ｎｇ／ｍｌ）中の化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を用いて分析した。ＰＫデータを、平均と標準偏差など記述統計を使用して表した。
６～８週齢、１８～２２ｇの範囲の体重のメスのＮＯＤ ＳＣＩＤマウスを、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ，Ｌｔｄから購入した。動物を研究開始の前に少なくとも７日間、環境に慣れさせた。マウスに、２８日間、経口強制飼養を介して１００ｍｇ／ｋｇまたは３００ｍｇ／ｋｇの用量レベルの結晶形態２を投与した。化合物の２７回の投与から２４時間後、３匹のマウスをＣＯ２によって安楽死させた。化合物の２８回の投与から４時間後、３匹のマウスをＣＯ２によって安楽死させた。各時間ポイントで、全脳を収集した。加えて、各時間ポイントで、およそ０．０３ｍＬの血液を採取し、４℃で５分間、４０００Ｇで遠心分離にかけて血漿を得た。次に、サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に－７５±１５℃で冷凍保存した。次に、脳ホモジネート（ｎｇ／ｇ）及び血漿（ｎｇ／ｍｌ）中の化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を用いて分析した。ＰＫデータを、平均と標準偏差など記述統計を使用して表した。
表２０及び図３７に示すように、測定可能な薬物レベルが脳組織で観察された。反復投与後の脳内への薬物の蓄積は見られなかった。
実施例２１．ラットの脳及び血漿中の結晶形態２の分布
オス及びメスのＳｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットをＢｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ，Ｌｔｄから購入した。動物を研究開始の前に環境に慣れさせた。ラットに経口強制飼養を介して１００ｍｇ／ｋｇの結晶形態２の単回投与を行った。投与前にラットを一晩絶食させた。投与の２時間後から動物に食物を摂取させ、研究全体を通して、水を自由に摂取させた。各時間ポイントで、頸静脈を介しておよそ０．２ｍＬの血液のサンプルを採取し、４℃で５分間、４０００Ｇで遠心分離にかけて血漿を得た。次に、サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に－７５±１５℃で冷凍保存した。全脳を血液潅流後に採取し、ドライアイス上でスナップ冷凍し、その後－７５±１５℃で保存した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に、全脳の重さを量り、分析前に組織重量（ｇ）と水体積（ｍｌ）との比が１：３になるまで水で均質化した。実際の濃度は、測定値に希釈係数を乗じたものである。ＰＫデータを、平均と標準偏差など記述統計を使用して表した。
オス及びメスのＳｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットをＢｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ，Ｌｔｄから購入した。動物を研究開始の前に環境に慣れさせた。ラットに経口強制飼養を介して１００ｍｇ／ｋｇの結晶形態２の単回投与を行った。投与前にラットを一晩絶食させた。投与の２時間後から動物に食物を摂取させ、研究全体を通して、水を自由に摂取させた。各時間ポイントで、頸静脈を介しておよそ０．２ｍＬの血液のサンプルを採取し、４℃で５分間、４０００Ｇで遠心分離にかけて血漿を得た。次に、サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に－７５±１５℃で冷凍保存した。全脳を血液潅流後に採取し、ドライアイス上でスナップ冷凍し、その後－７５±１５℃で保存した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に、全脳の重さを量り、分析前に組織重量（ｇ）と水体積（ｍｌ）との比が１：３になるまで水で均質化した。実際の濃度は、測定値に希釈係数を乗じたものである。ＰＫデータを、平均と標準偏差など記述統計を使用して表した。
表２１及び図３８に示すように、測定可能な薬物レベルが脳組織で観察された。類似の排泄プロファイルもまた、血漿及び脳組織の間で観察され、これは、体循環及び脳組織間の急速な平衡を示唆している。
本発明を十分に説明したが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を与えることなく、同じものが広く同等の範囲の条件、製剤、及び他のパラメータの範囲内で実施可能であることは当業者であれば理解されるであろう。
本発明の他の実施形態は、本明細書に開示された本発明の明細書及び実施を考慮すれば当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は、単なる一例として見なされるべきであり、本発明の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
本明細書に引用されている全ての特許及び文献は、全体的に参照により、その全体が本明細書に援用される。
Claims (77)
- 式（Ｉ）の化合物の固体形態、
またはその薬学的に許容される塩。
（式中、ＲはＣ１－３アルキルであり、かつ
Ｘ１及びＸ２は、Ｎ及びＣからなる群から独立して選択される） - 式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の固体形態。 - 前記固体形態は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン及び第２の薬学的に許容される化合物の薬学的に許容される共結晶である、請求項２に記載の固体形態。
- 前記薬学的に許容される共結晶は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンと薬学的に許容される酸との間で形成される、請求項３に記載の固体形態。
- 前記薬学的に許容される酸は、ゲンチシン酸である、請求項４に記載の固体形態。
- 前記ゲンチシン酸共結晶は、１６．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２２．５±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態２である、請求項５に記載の固体形態。
- 図９に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項５に記載の固体形態。
- ＤＳＣによって測定した際に、約１８６．０℃の吸熱ピークによって特徴付けられる、請求項５に記載の固体形態。
- 図１０に示すようなＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる、請求項５に記載の固体形態。
- ＴＧＡによって測定した際に、室温～約１７０℃の間の約３．１７重量％の減少によって特徴付けられる、請求項５に記載の固体形態。
- 図１０に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる、請求項５に記載の固体形態。
- ａ） 図９に示すようなＸＲＰＤパターン、
ｂ） 図１０に示すようなＤＳＣプロファイル、または
ｃ） 図１０に示すようなＴＧＡプロファイル、
のうち少なくとも２つによって特徴付けられる、請求項５に記載の固体形態。 - 請求項５～１２のいずれか１項に記載の固体形態及び式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの第２の固体形態を含む、混合物。
- ａ） 結晶形態Ａであって、１４．３±０．２°、２１．５±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記結晶形態Ａ、
ｂ） 結晶形態Ｃであって、１４．２±０．２°、１７．０±０．２°、及び１９．１±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記結晶形態Ｃ、
ｃ） 結晶形態Ｄであって、１３．９±０．２°、１５．２±０．２°、及び１９．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記結晶形態Ｄ、
ｄ） 結晶形態Ｅであって、１０．６±０．２°、１８．７±０．２°、及び２０．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記結晶形態Ｅ、及び
ｅ） 結晶形態Ｆであって、１０．７±０．２°、１４．３±０．２°、及び２１．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記結晶形態Ｆ、
またはこれらの組み合わせ、
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態。 - 前記固体形態は、結晶形態Ａである、請求項１４に記載の固体形態。
- ａ） 図１に示すようなＸＲＰＤパターン、
ｂ） ＤＳＣによって測定した際の、約１６５℃の吸熱ピーク、
ｃ） 図２に示すようなＤＳＣプロファイル、
ｄ） ＴＧＡによって測定した際の、室温～約１５０℃の間の約０．９３重量％の減少、または
ｅ） 図２に示すようなＴＧＡプロファイル、
のうち少なくとも１つによって特徴付けられる、請求項１５に記載の固体形態。 - 請求項１５及び１６に記載の固体形態及び式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの第２の固体形態を含む、混合物。
- 前記固体形態は、結晶形態Ｃである、請求項１４に記載の固体形態。
- 図３に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態。
- 請求項１８または１９に記載の固体形態及び式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの第２の固体形態を含む、混合物。
- 前記固体形態は、結晶形態Ｄである、請求項１４に記載の固体形態。
- 図４に示すようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項２１に記載の固体形態。
- 請求項２１または２２に記載の固体形態及び式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの第２の固体形態を含む、混合物。
- 前記固体形態は、結晶形態Ｅである、請求項１４に記載の固体形態。
- ａ） 図５に示すようなＸＲＰＤパターン、
ｂ） ＤＳＣによって測定した際の、約１０７℃の吸熱ピーク、
ｃ） 図６に示すようなＤＳＣプロファイル、
ｄ） ＴＧＡによって測定した際の、室温～約２００℃の間の約１３．５重量％の減少、
ｅ） 図６に示すようなＴＧＡプロファイル、
のうち少なくとも１つによって特徴付けられる、請求項２４に記載の固体形態。 - 請求項２４または２５に記載の固体形態及び式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの第２の固体形態を含む、混合物。
- 前記固体形態は、結晶形態Ｆである、請求項１４に記載の固体形態。
- ａ） 図２５に示すようなＸＲＰＤパターン、
ｂ） ＤＳＣによって測定した際の、約１５７℃の吸熱ピーク、
ｃ） 図２６に示すようなＤＳＣプロファイル、
のうちの１つによって特徴付けられる、請求項３７に記載の固体形態。 - 請求項２７または２８に記載の固体形態及び式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの第２の固体形態を含む、混合物。
- 前記固体形態は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の固体形態。
- 前記薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンと薬学的に許容される酸との間で形成される、請求項３０に記載の固体形態。
- 前記薬学的に許容される塩は、塩化水素酸塩である、請求項３０に記載の固体形態。
- 前記塩化水素酸塩は、１２．５±０．２°、２２．４±０．２°、及び２３．９±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態１である、請求項３２に記載の固体形態。
- ａ） 図７に示すようなＸＲＰＤパターン、
ｂ） ＤＳＣによって測定した際の、約１４２．１℃の吸熱ピーク、
ｃ） 図８に示すようなＤＳＣプロファイル、
ｄ） ＴＧＡによって測定した際の、約３０℃～約１００℃の間の約４．０４重量％の減少、または
ｅ） 図８に示すようなＴＧＡプロファイル、
のうち少なくとも１つによって特徴付けられる、請求項３２に記載の固体形態。 - 請求項３３または３４に記載の固体形態及び式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの第２の固体形態を含む、混合物。
- 前記薬学的に許容される酸は、安息香酸である、請求項４に記載の固体形態。
- 前記安息香酸共結晶は、１２．１±０．２°、１４．２±０．２°、及び１６．５±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態８である、請求項３６に記載の固体形態。
- ａ） 図２９に示すようなＸＲＰＤパターン、
ｂ） 図３０に示すようなＤＳＣプロファイル、または
ｃ） 図３１に示すようなＴＧ－ＦＴＩＲプロファイル、
のうち少なくとも２つによって特徴付けられる、請求項３６に記載の固体形態。 - 請求項３７または３８に記載の固体形態及び式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの第２の固体形態を含む、混合物。
- 前記薬学的に許容される酸は、サリチル酸である、請求項４に記載の固体形態。
- 前記サリチル酸共結晶は、１１．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．３±０．２°、及び２５．３±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる結晶形態９である、請求項４０に記載の固体形態。
- ａ） 図３３に示すようなＸＲＰＤパターン、または
ｂ） 図３４に示すような１ＨＮＭＲプロファイル、
のうち少なくとも１つによって特徴付けられる、請求項４０に記載の固体形態。 - 請求項４１または４２に記載の固体形態及び式（ＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの第２の固体形態を含む、混合物。
- 式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の固体形態。 - ａ） 結晶形態Ａ１であって、１６．１±０．２°、１６．７±０．２°、及び２４．８±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記結晶形態Ａ１、
ｂ） 結晶形態Ｂ１であって、１２．９±０．２°、１４．５±０．２°、及び２２．６±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記結晶形態Ｂ１、
またはこれらの組み合わせ、
からなる群から選択される、請求項４４に記載の式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの固体形態。 - 前記固体形態は、結晶形態Ａ１である、請求項４５に記載の固体形態。
- ａ） 図１１に示すようなＸＲＰＤパターン、
ｂ） ＤＳＣによって測定した際の、約１５０．５℃の吸熱ピーク、
ｃ） 図１２に示すようなＤＳＣプロファイル、
ｄ） ＴＧＡによって測定した際の、室温～約１２０℃の間の約０．９５重量％の減少、または
ｅ） 図１２に示すようなＴＧＡプロファイル、
のうち少なくとも１つによって特徴付けられる、請求項４６に記載の固体形態。 - 請求項４６または４７に記載の固体形態及び式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの第２の固体形態を含む、混合物。
- 前記固体形態は、結晶形態Ｂ１である、請求項４５に記載の固体形態。
- ａ） 図１３に示すようなＸＲＰＤパターン、
ｂ） ＤＳＣによって測定した際の、約１６１．２℃の吸熱ピーク、
ｃ） 図１４に示すようなＤＳＣプロファイル、
ｄ） ＴＧＡによって測定した際の、室温～約１２０℃の間の約１．５８重量％の減少、または
ｅ） 図１４に示すようなＴＧＡプロファイル、
のうち少なくとも１つによって特徴付けられる、請求項１０７に記載の固体形態。 - 請求項４９または５０に記載の固体形態及び式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの第２の固体形態を含む、混合物。
- 前記固体形態は、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの薬学的に許容される塩または共結晶である、請求項４４に記載の固体形態。
- 前記薬学的に許容される塩または共結晶は、式（ＩＩＩ）の６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンと薬学的に許容される酸との間で形成される、請求項５２に記載の固体形態。
- 前記結晶形態Ａは、単斜晶系として分類される単位格子を有する、請求項１５に記載の固体形態。
- 前記結晶形態Ａは、ａ値が約１２．０５４Å、ｂ値が約８．７７５Å、及びｃ値が約２４．８３７Åの単位格子を有する、請求項１５に記載の固体形態。
- 前記結晶形態Ａは、体積が約２６０３．６８Å３の単位格子を有する、請求項１５に記載の固体形態。
- 前記結晶形態２は、単斜晶系として分類される単位格子を有する、請求項６に記載の固体形態。
- 前記結晶形態２は、ａ値が約１１．１１３Å、ｂ値が約１２．３５６Å、及びｃ値が約２４．０４８Åの単位格子を有する、請求項６に記載の固体形態。
- 前記結晶形態２は、体積が約３２２３．９３Å３の単位格子を有する、請求項６に記載の固体形態。
- 前記結晶形態Ａ１は、単斜晶系として分類される単位格子を有する、請求項４６に記載の固体形態。
- 前記結晶形態Ａ１は、ａ値が約１２．５４５Å、ｂ値が約８．６４０Å、及びｃ値が約２１．６６０Åの単位格子を有する、請求項４６に記載の固体形態。
- 前記結晶形態Ａ１は、体積が約２３３６．１３Å３の単位格子を有する、請求項４７に記載の固体形態。
- 前記固体形態は、その他の多形性形態を実質的に含まない、先行請求項のいずれかに記載の固体形態または混合物。
- 前記薬学的に許容される共結晶は、その水和物、無水物、または溶媒和物である、先行請求項のいずれかに記載の固体形態または混合物。
- 前記固体形態は、結晶形態である、先行請求項のいずれかに記載の固体形態または混合物。
- 前記薬学的に許容される塩は、その水和物、無水物、または溶媒和物である、先行請求項のいずれかに記載の固体形態または混合物。
- 前記溶媒和物は、ジクロロメタン溶媒和物である、請求項６４または６６に記載の固体形態または混合物。
- 前記薬学的に許容される塩は、塩化水素酸塩である、先行請求項のいずれかに記載の固体形態または混合物。
- 前記固体形態は、非晶質形態である、先行請求項のいずれかに記載の固体形態または混合物。
- 前記薬学的に許容される酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、４－アミノサリチル酸、アスコルビン酸、アジピン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、トランス－ケイ皮酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、Ｒ－マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、Ｌ－酒石酸、バニリン酸、バニリン、エチルマルトール、没食子酸、没食子酸エチルエステル、４－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、ニコチンアミド、Ｌ－プロリン、及びＤ－ソルビトール、からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の固体形態または混合物。
- 前記薬学的に許容される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ゲンチシン酸、安息香酸、サリチル酸、及び没食子酸からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の固体形態または混合物。
- 前記薬学的に許容される酸は、ゲンチシン酸である、先行請求項のいずれかに記載の固体形態または混合物。
- 請求項１～７２に記載の固体形態または混合物のうち１つ以上、及び１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
- 請求項１～７２に記載の固体形態または混合物のうち１つ以上を含む固形製剤。
- がんの治療方法であって、請求項１～７２に記載の固体形態もしくは混合物のうち１つ以上、請求項７３に記載の薬学的組成物、または請求項７４に記載の固形剤形を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
- がんの治療用医薬品の製造のための請求項１～７２に記載の固体形態もしくは混合物のうち１つ以上、請求項７３に記載の薬学的組成物、または請求項７４に記載の固形製剤の使用。
- がんの治療方法における使用のための請求項１～７２に記載の固体形態もしくは混合物、請求項７３に記載の薬学的組成物、または請求項７４に記載の固形製剤。
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