KR101710922B1 - 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 - Google Patents

클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법으로 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형은 구형입자의 성상이며 균일한 입자분포와 균질한 입자배열을 가지는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 제조방법으로 제조된 구형입자는 종래 기술로 제조되거나 상업적으로 유통되고 있는 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 분말입자 또는 구형입자와 비교하여 물리화학적 안정성 및 휘발성 유기 불순물의 잔류도가 개선되어 약제학적으로 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법은 제조 공정 중에 결정형 II형으로 변질 또는 II형이 혼재된 상태의 클로피도그렐 황산염을 간결하고 경제적인 방법으로 결정형 I형의 구형입자로 제조할 수 있다.

Description

클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 제조방법 {Method for preparing crystalline form I of Clopidogrel hydrogen sulfate}
본 발명은 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 구형입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
클로피도그렐 황산염은 혈소판 응집 억제 및 항혈전 효과를 가지는 유효 활성 물질로 말초동맥질환 및 관상동맥질환 등의 혈소판 관련 혈관 질환인 심근경색, 뇌졸중, 색전증, 혈전증, 협심증 등의 치료에 유용한 효과를 나타내고 있다. 클로피도그렐 황산염은 유럽공개특허공보 EP 0,281,459호에 최초로 기술되어 있으며, 상기 문헌은 좌선성 이성질체((R)-클로피도그렐 황산염) 보다 탁월한 혈소판 응집 저해작용을 가지는 우선성 이성질체인 클로피도그렐 황산염의 약리적 효과와 제조방법을 개시하고 있다.
후속 출원된 국제공개특허공보 WO 99/65915호에서는 유럽공개특허공보 EP 0,281,459호에 개시된 방법으로 클로피도그렐 황산염을 제조할 경우 결정형 I형만을 얻을 수 있다고 언급하면서 항혈전제로 동등한 약효를 가지며 약제학적으로도 유용하게 사용될 수 있는 클로피도그렐 황산염 결정형 II형에 대해 개시하고 있다. 위 개시된 결정형 II형은 사방정계(Orthorhombic) 결정구조(밀도: 1.462 g/㎤)이며 단사정계(Monoclinic) 결정구조(밀도: 1.505 g/㎤)인 결정형 I형으로부터 얻어진 분말 형태 보다 조밀하고 정전기가 훨씬 적다고 설명한다. 또한 결정형 II형은 높은 열역학적 안정성에 기인하여 결정형 I형보다 낮은 용해도를 나타냄을 설명한다.
그러나, 유럽공개특허공보 EP 0,281,459호의 결정형 I형의 제조방법과 국제공개특허공보 WO 99/65915호의 결정형 II형의 제조방법이 매우 유사하기에, 유럽공개특허공보 EP 0,281,459호의 제조방법으로 결정형 I형을 제조할 경우 열역학적으로 안정한 결정형 II형의 혼재 및 변질을 초래할 수 있다. 이러한 문제점은 국제공개특허공보 WO 2004/020443호, WO 2006/087729호, 대한민국공개특허공보 제2008-0060420호, 제2011-0047068호 등에서 여러 차례 언급하고 있으며 실험적으로 입증되어 있다.
한편, 클로피도그렐 황산염 결정형 I형을 제조하는 방법은 유럽공개특허공보 EP 0,281,459호, 국제공개특허공보 WO 2003/051362호, WO 2004/020443호, WO 2004/081016호, WO 2005/012300호, WO 2005/063708호, WO 2005/100364호, WO 2006/087226호, WO 2007/017886호, WO 2008/093357호, WO 2009/156279호, WO 2011/042804호, WO 2011/051976호, WO 2011/055378호, WO 2011/125069호, 대한민국공개특허공보 제2008-0060420호 등 여러 문헌에 개시되어 있다. 그러나, 위 문헌들에 개시된 방법에 의하여 제조되는 결정형 I형은 모두 분말입자의 형태이며, 국제공개특허공보 WO 99/65915호에서 밝힌 바와 같이 분말 형태의 결정형 I형은 입자 간의 정전기 등으로 인하여 제제화의 어려움이 있다.
클로피도그렐 황산염 결정형 I형을 분말입자로 사용할 경우의 문제점을 해결하기 위하여, 대한민국공개특허공보 제2011-0047068호, 제2011-0080931호, 제2013-0010098호는 결정형 I형을 구형입자로 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 문헌들은 결정형 I형의 구형입자에 대하여 '구형의 입자 형태', '균일한 구형', '구형 형태', '결정이 둥글고', '둥근 결정모양', '구형입자' 등으로 기재하면서 약제학적 사용의 유용성 및 우수성을 설명하고 있다.
구체적으로, 대한민국공개특허공보 제2011-0047068호는 클로피도그렐 염기를 2-부탄올 용매 중에 용해시킨 후 아세트산, 포름산 또는 프로피온산을 가하고 냉각한 후 황산과 반응시켜 결정형 I형의 구형입자를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 끓는점이 98 내지 100 ℃로 고온인 2-부탄올의 잔류 용매량 감소를 위해 반응용매와 전혀 다른 반용매인 시클로헥산으로 세척하기에 결정형 또는 결정형의 안정성에 영향을 줄 수 있다. 또한, 끓는점이 각각 118 ℃인 아세트산, 100.8 ℃인 포름산, 141 ℃인 프로피온산을 사용하기에 40 ℃ 진공 건조로는 쉽게 제거되지 않는 문제점이 있으며, 각각의 산에는 특유의 자극적인 냄새가 있기에 약제학적 제제화 공정에서 불쾌한 냄새의 잔존 가능성이 있다.
또한, 대한민국공개특허공보 제2011-0080931호는 클로피도그렐 염기를 2-부탄올과 물(클로피도그렐 염기 중량 대비 4~14%)의 혼합용매 중에서 진한 황산과 반응시켜 결정형 I형의 구형입자를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 수율이 53%로 상당히 저조하며, 물에 의한 가수분해로 '미국약전(USP)에 명시된 클로피도그렐 황산염 유연물질 A'(이하, '유연물질 A'이라 함)의 증가 가능성이 있다.
또한, 대한민국공개특허공보 제2013-0010098호는 클로피도그렐 염기를 2-부탄올 용매 중에 용해시킨 후 황산을 시클로헥산에 희석한 황산 희석액을 서서히 가하여 반응시켜 결정형 I형의 구형입자를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 제조방법은 온도를 0.5 내지 2 ℃로 낮추어 가면서 8시간 내지 10시간에 걸쳐 천천히 나누어 적가하고 적가 완료 후 온도를 17 내지 19 ℃가 되도록 조절하는 둥 복잡한 반응 온도 조절의 단점이 있으며, 시클로헥산을 서서히 가하는 방법이기에 2-부탄올과 시클로헥산의 비율이 계속적으로 변화되는 조건에서 결정이 석출되고 이는 구형입자 내의 결정 배열을 고르지 못하게 하여 안정성에 문제가 있을 가능성이 있다. 또한, 끓는점이 98 내지 100 ℃로 고온인 2-부탄올의 잔류 용매량 감소를 위해 70 내지 80 ℃라는 상당한 고온 건조를 진행하기에 이로 인한 휘발성 유기 불순물의 생성 가능성이 있다.
한편, 국제공개특허공보 WO 2008/093357호, WO 2010/046852호 등에서는 종래기술들은 클로피도그렐 황산염 결정형 I형을 제조하는 재현성이 떨어진다고 언급하면서 약간의 변화에 차이로 결정형 II형으로 변질되거나 혼재됨을 설명하고 있다. 결정형 I형을 재현성 있게 제조하기 위해서는, 특정한 반응 용매의 선정 및 특정한 반응 온도의 범위 지정에 대한 필요성을 강조하고 있다.
위와 같이 선행문헌들에서 문제시되는 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 제조방법에 대해 필요한 개선점을 하기와 같이 선정하였고 본 발명으로 이를 해결하기로 한다.
첫째, 클로피도그렐 황산염 결정형 II형처럼 조밀하고 정전기가 훨씬 적은 성상의 클로피도그렐 황산염 결정형 I형 및 이의 제조방법이 필요하다. 이는 대한민국공개특허공보 제2011-0047068호, 제2011-0080931호, 제2013-0010098호 등에도 명시된 결정형 I형의 '구형입자' 형태로 해결될 수 있다. 즉, 구형입자의 성상으로 인하여 제제화에 적합한 타정성 및 경도를 나타내고 정제 타정시 균일한 입자 크기로 인하여 분쇄과정이 불필요하고 중량편차, 스티킹(Sticking), 크래킹(Cracking) 등의 타정장애를 개선시킬 수 있다.
둘째, 클로피도그렐 황산염 결정형 II형으로 쉽게 변질 또는 변환되지 않게 열역학적인 안정성이 향상된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 구형입자 및 이의 제조방법이 필요하다. 이는 온도 및 수분에 대한 안정성 시험을 통하여 결정형 변화와 유연 물질의 변화로 확인할 수 있다.
셋째, 원료의약품의 주성분으로서 잔류용매 규격 기준에 적합하고 휘발성 유기 불순물의 생성이 억제되는 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 구형입자 및 이의 제조방법이 필요하다. 특히, 최근 발표된 "J. Serb. Chem. Soc. 79 (10) 1279-1293 (2014)" 및 "J. Serb. Chem. Soc. 79 (10) S147-S149 (2014)"의 'Application of gas chromatography analysis to quality control of residual organic solvents in clopidogrel bisulfate' 논문에서는 클로피도그렐 황산염의 GC(Gas Chromatography) 분석을 통하여 잔류 유기용매를 분석하고 품질 관리에서 활용하는 방안을 제시하고 있다. 또한, 상기 논문은 2-부탄올 용매를 사용하여 클로피도그렐 황산염을 제조하고 건조하는 과정에서 탈수(Dehydration) 반응으로 상당량의 1-부텐, trans-2-부텐, cis-2-부텐, 2,2'-옥시디부탄, 1-(1-메틸프로폭시)부탄(이하 '2-부탄올 탈수 부가 생성물'이라 함)이 형성될 수 있다고 설명하고 있다. 따라서, 위 5가지 화합물들은 건조 과정 중에 변질된 휘발성 유기 불순물로 간주될 수 있고 종래 기술로 제조되거나 유통되는 클로피도그렐 황산염에서 다량으로 잔류하고 있다면 구조 규명 및 한계 기준이 설정되어야 한다. 물론 국제적 기술표준으로 사용되고 있는 ICH(International Conference on Harmonization of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use, 의약품규제조화국제회의) 가이드라인에서 분류되고 기준 한도가 명시된 잔류 용매군의 물질은 아니지만 일부 유통되는 원료의약품의 샘플에서 검출되는 경향을 보였고 이 물질들의 독성적인 결과 자료의 보고가 미비하기에 주시해야하는 불순물이라 할 것이다. 2-부탄올을 사용하는 선행기술들 역시 2-부탄올의 잔류 용매량 감소를 위해 60 내지 100 ℃의 고온 건조를 진행하고 있으나, 건조 과정에서 생성되는 2-부탄올 탈수 부가 생성물의 영향도 배제할 수 없을 것이다.
넷째, 클로피도그렐 황산염 결정형 II형으로 변질되거나 또는 결정형 II형이 혼재된 경우에 결정형 I형으로 간단하게 고수율, 고순도로 전환시키는 방법이 필요하다. 최종 생산물의 제조 공정 중이나 보관 과정 등에서 결정형 변질 또는 혼재로 인한 약제학적 부적합 생성물의 폐기는 산업적 측면에서 상당한 경제적 손실의 영향을 주고, 환경적 측면에서도 부가적인 환경 오염 및 폐기 비용이 소비되는 단점이 있기 때문이다.
이에, 본 발명자들은 혈소판 응집 억제 및 항혈전제로서 주로 심근경색, 뇌졸중, 색전증, 혈전증, 협심증 등에 효과적인 치료제로 유용하게 활용될 수 있는 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 구형입자를 간편하고 경제적인 제조 공정으로 고수율, 고순도로 제조하고 이를 산업적으로도 적용할 수 있는 방법을 발명함으로써 선행기술의 문제점을 개선하였고 아울러 본 발명을 완성하였다.
유럽공개특허공보 EP 0,281,459호 국제공개특허공보 WO 99/65915호 국제공개특허공보 WO 2003/051362호 국제공개특허공보 WO 2004/020443호 국제공개특허공보 WO 2004/081016호 국제공개특허공보 WO 2005/012300호 국제공개특허공보 WO 2005/063708호 국제공개특허공보 WO 2005/100364호 국제공개특허공보 WO 2006/087226호 국제공개특허공보 WO 2006/087729호 국제공개특허공보 WO 2007/017886호 국제공개특허공보 WO 2008/093357호 국제공개특허공보 WO 2009/156279호 국제공개특허공보 WO 2010/046852호 국제공개특허공보 WO 2011/042804호 국제공개특허공보 WO 2011/051976호 국제공개특허공보 WO 2011/055378호 국제공개특허공보 WO 2011/125069호 대한민국공개특허공보 제2008-0060420호 대한민국공개특허공보 제2011-0047068호 대한민국공개특허공보 제2011-0080931호 대한민국공개특허공보 제2013-0010098호
본 발명의 목적은 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 제조방법을 제공하는 것이며, 보다 구체적으로 조밀하고 정전기가 적은 성상이며 균일한 입자 크기를 가지는 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 구형입자 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 안정성이 향상된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 구형입자 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 2-부탄올 탈수 부가 생성물인 휘발성 유기 불순물의 생성을 억제시키면서 약제학적 원료의약품 규격에 적합한 잔류용매를 함유하는 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 구형입자 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 클로피도그렐 황산염 결정형 II형 및 결정형 II형이 혼재된 결정형을 간결하고 경제적인 방법으로 결정형 I형의 구형입자로 제조하는 결정형 전환 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 클로피도그렐 유리염기 또는 클로피도그렐 산부가염(황산염이 아님)으로부터 클로피도그렐 황산염 결정형 I형을 제조하는 방법(이하 '제조방법 A'라 함)을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 제조방법 A는, (A-1) 클로피도그렐 유리염기를 메탄올 및 2-부탄올의 혼합용매에 용해시키는 단계; (A-2) 상기 용액을 냉각한 후 황산을 가하는 단계; 및 (A-3) 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정을 투입하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 클로피도그렐 황산염(I형이 아님)으로부터 클로피도그렐 황산염 결정형 I형을 제조하는 방법(이하 '제조방법 B'라 함)을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 제조방법 B는 (B-1) 클로피도그렐 황산염을 메탄올에 용해시킨 후 2-부탄올을 가하는 단계; (B-2) 상기 용액을 냉각하는 단계; 및 (B-3) 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정을 투입하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제조방법으로 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형은 균일한 입자 분포와 균질한 입자 배열을 가지는 구형입자의 형태로 제조된다. 따라서, 분말 형태의 결정형 I형 보다 성상이 조밀하고 정전기가 훨씬 적어 약제학적으로 유용하게 활용할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법으로 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 구형입자는 시판 중인 구형입자와 비교하여 안정성이 개선되었다.
또한, 본 발명의 제조방법은 2-부탄올이 포함된 반응 용매를 사용하여 생성될 수 있는 2-부탄올 부가 생성물인 휘발성 유기 불순물의 생성을 최소화하거나 불포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법은 제조 공정 중에 결정형 II형으로 변질 또는 II형이 혼재된 상태의 클로피도그렐 황산염을 간결하고 경제적인 방법으로 결정형 I형의 구형입자로 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제조방법은 상기에서 언급한 종래 기술들의 단점을 보완할 수 있으며, 본 발명으로 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 구형입자는 혈소판 응집 억제 및 항혈전제 등 효과적인 치료제로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 실시예 2에 따라 제조된 클로피도그렐 황산염 I형의 X-선 회절분석 그래프이다.
도 2는 비교예 1에 따라 제조된 클로피도그렐 황산염 I형의 X-선 회절분석 그래프이다.
도 3은 비교예 2에 따라 제조된 클로피도그렐 황산염 II형의 X-선 회절분석 그래프이다.
도 4는 실시예 2에 따라 제조된 클로피도그렐 황산염 I형의 광학현미경 50배 및 400배 확대 사진이다.
도 5는 비교예 1에 따라 제조된 클로피도그렐 황산염 I형의 광학현미경 50배 및 400배 확대 사진이다.
도 6은 K사 시판품 클로피도그렐 황산염 I형의 광학현미경 50배 및 400배 확대 사진이다.
도 7은 S사 시판품 클로피도그렐 황산염 I형의 광학현미경 50배 및 400배 확대 사진이다.
도 8은 실시예 2에 따라 제조된 클로피도그렐 황산염 I형의 주사전자현미경 500배 확대 사진이다.
도 9는 실시예 2에 따라 제조된 클로피도그렐 황산염 I형의 주사전자현미경 3000배 확대 사진이다.
본 발명에 있어서 '클로피도그렐'은 '우선성 클로피도그렐' 또는 '메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트'를 의미한다. 이러한 클로피도그렐은 유리염기 형태가 아닌 클로피도그렐 황산염이 활성물질로 허가되어 시판되고 있다.
본 발명은 클로피도그렐 황산염 중에서도 결정형 I형의 제조방법을 제공하며, 보다 구체적으로 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 구형입자를 제조하는 방법을 제공한다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 클로피도그렐 유리염기 또는 클로피도그렐 산부가염(황산염이 아님)으로부터 클로피도그렐 황산염 결정형 I형을 제조하는 방법(제조방법 A) 또는 클로피도그렐 황산염(결정형 I형이 아님)으로부터 클로피도그렐 황산염 결정형 I형을 제조하는 방법(제조방법 B)을 제공한다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명하기로 한다.
제조방법 A
본 발명에 있어서, 제조방법 A는 (A-1) 클로피도그렐 유리염기를 메탄올 및 2-부탄올의 혼합용매에 용해시키는 단계; (A-2) 상기 용액을 냉각한 후 황산을 가하는 단계; 및 (A-3) 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정을 투입하는 단계를 포함한다.
단계 (A-1)에 있어서, 클로피도그렐 유리염기는 유럽등록특허공보 EP 0,281,459호, 국제공개특허공보 WO 99/65915호 등 여러 공지기술에 개시된 제조방법으로 제조된 것을 사용하거나, 상업적으로 유통되는 제품으로 입수하여 사용할 수 있다.
단계 (A-1)에 있어서, 메탄올은 클로피도그렐 유리염기 1 몰당 0.4 내지 1 L를 사용하는 것이 바람직하다. 만약, 0.4 L 미만으로 사용할 경우 냉각시킨 온도에서 결정이 석출되는 것이 아니라 끈적이는 오일 형태로 변화되며, 1 L를 초과하여 사용할 경우 결정형 II형의 생성을 유발시킨다.
단계 (A-1)에 있어서, 2-부탄올은 클로피도그렐 유리염기 1 몰당 2 내지 10 L를 사용하는 것이 바람직하다. 만약, 2 L 미만으로 사용할 경우 냉각시킨 온도에서 결정형 I형이 석출되지 않던지 수율이 상당히 저조하게 되며, 10 L를 초과하여 사용할 경우 결정이 석출되는 것이 아니라 끈적이는 오일 형태로 변화되거나 결정형 II형의 생성을 유발시킨다.
단계 (A-1)에 있어서, 메탄올 및 2-부탄올의 혼합 비율은 부피비로 1:3 내지 1:20으로 사용하는 것이 바람직하다. 만약, 메탄올과 2-부탄올의 혼합 비율의 부피비가 1:3 미만으로 2-부탄올 비율을 감소시킬 경우 결정이 석출되지 않거나 결정형 II형 생성이 증가되며, 1:20 초과로 2-부탄올 비율을 증가시킬 경우 냉각시킨 온도에서 결정이 석출되는 것이 아니라 끈적이는 오일 형태로 변화된다.
단계 (A-2)에 있어서, 황산은 클로피도그렐 유리염기의 1 몰 당량 대비 0.5 내지 2 몰 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 만약, 황산을 0.5 몰 당량 미만으로 사용할 경우 수율이 저하되며, 2 몰 당량 초과로 사용할 경우 유연물질 A가 증가되는 경향을 나타낸다.
단계 (A-2)에 있어서, 황산을 가하기 전이나 가할 때의 용액의 온도가 10 내지 30 ℃ 인 것이 바람직하다. 만약, 10 ℃ 보다 낮은 온도에서 황산을 가할 경우 반응액이 끈적이는 오일 형태로 변화될 수 있으며, 30 ℃ 보다 높은 온도에서 황산을 가할 경우 결정형 II형의 생성을 유발시킨다.
단계 (A-3)에 있어서, 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정은 클로피도그렐 유리염기의 중량 대비(w/w) 5 내지 10%를 투입하는 것이 바람직하다.
단계 (A-3)에 있어서, 상기 종자결정의 씨딩(seeding)은 10 내지 25 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 A에 있어서, (A-4) 상기 씨딩 후 용액을 냉각하여 결정을 석출시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 단계 (A-4)는 0 내지 20 ℃로 냉각하여 수행되는 것이 바람직하다. 만약, 0 ℃ 보다 낮은 온도의 혼합액에서 결정형 I형을 석출시키는 경우 반응액이 끈적이는 오일 형태로 변화될 수 있으며, 20 ℃ 보다 높은 온도의 혼합액에서 결정형 I형을 석출시키는 경우 결정형 II형의 생성을 유발시킨다.
더 나아가, 본 발명의 제조방법 A에 있어서, 상기 단계 (A-4) 수행 후에, (A-5) 상기 석출된 결정을 여과하고 건조하여 결정을 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다.
단계 (A-5)에 있어서, 상기 건조는 20 내지 40 ℃에서 수행될 수 있다. 이는 2-부탄올의 혼합용매로 끓는점이 낮은 메탄올을 사용하였기 때문에 낮은 온도에서도 용매의 제거가 가능하다.
본 발명의 제조방법 A에 있어서, 단계 (A-1) 이전에, (A-0) 클로피도그렐 산부가염으로부터 클로피도그렐 유리염기를 제조하는 단계를 더 포함할 수도 있다.
단계 (A-0)에 있어서, 상기 클로피도그렐 산부가염은 적당한 유기용매와 물의 혼합물 중에서 적당한 염기로 처리하여 클로피도그렐 염기로 단리화되기 때문에, 어떤 형태의 클로피도그렐 부가염이라도 바람직하다. 클로피도그렐의 약제학적으로 허용가능한 염인 황산염 또는 캄퍼술폰산염이 더욱 바람직하다.
단계 (A-0)에 있어서, 적당한 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름 또는 에틸아세테이트 중에서 선택적인 하나의 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
단계 (A-0)에 있어서, 적당한 염기는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소칼륨 중에서 선택적인 하나의 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 탄산나트륨을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법 A를 통하여 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형은 균일한 입자 분포와 균질한 입자 배열의 구형입자이다. 따라서, 기존의 분말 형태의 결정형 I형 보다 성상이 조밀하고 정전기가 훨씬 적어 약제학적으로 유용하게 활용할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법 A를 통하여 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 구형입자는 시판 중인 결정형 I형 구형입자와 비교하여 안정성이 크게 개선되었다.
또한, 본 발명의 제조방법 A는, 클로피도그렐 황산염을 매우 잘 용해시키면서 낮은 끓는점을 가져 2-부탄올을 함께 증발시킬 수 있는 메탄올을 2-부탄올과 함께 용매로 사용함으로써, 2-부탄올이 포함된 반응 용매를 사용하여 생성될 수 있는 2-부탄올 부가 생성물인 휘발성 유기 불순물의 생성을 최소화하거나 불포함할 수 있다.
제조방법 B
본 발명에 있어서, 상기 제조방법 B는 (B-1) 클로피도그렐 황산염을 메탄올에 용해시킨 후 2-부탄올을 가하는 단계; (B-2) 상기 용액을 냉각하는 단계; 및 (B-3) 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정을 투입하는 단계를 포함한다.
단계 (B-1)에 있어서, 상기 클로피도그렐 황산염은 단계 (B-1)을 수행하면서 결정이 메탄올에 완전하게 용해되므로 어떤 형태의 결정형을 사용하더라도 무방하다. 바람직하게는, 클로피도그렐 황산염의 무정형, 결정형 II형 또는 결정형 I형과 결정형 II형의 혼합 결정형을 사용할 수 있다.
상기 단계 (B-1)에 사용할 수 있는 클로피도그렐 황산염 결정형 II형은, 국제공개특허공보 WO 99/65915호 등 여러 선행기술에 개시된 제조방법에 의하여 제조되거나, X-선 회절 분석으로 결정형 II형임이 확인된 것을 사용할 수 있다. 또한, 결정형 I형과 결정형 II형의 혼합 결정형은, 결정형 I형의 제조 과정에서 변질되거나 기타 이유로 변질되어 결정형 II형이 혼합된 상태의 클로피도그렐 황산염을 사용할 수 있고, 각각의 결정형 II형의 혼합 상태는 X-선 회절 분석으로 확인할 수 있다.
단계 (B-1)에 있어서, 메탄올은 클로피도그렐 황산염 1 몰당 0.4 내지 1 L를 사용하는 것이 바람직하다. 만약, 0.4 L 미만으로 사용할 경우 냉각시킨 온도에서 결정이 석출되는 것이 아니라 끈적이는 오일 형태로 변화되며, 1 L를 초과하여 사용할 경우 결정형 II형의 생성을 유발시킨다.
단계 (B-1)에 있어서, 2-부탄올은 클로피도그렐 황산염 1 몰당 2 내지 10 L를 사용하는 것이 바람직하다. 만약, 2 L 미만으로 사용할 경우 냉각시킨 온도에서 결정형 I형이 석출되지 않던지 수율이 상당히 저조하게 되며, 10 L를 초과하여 사용할 경우 결정이 석출되는 것이 아니라 끈적이는 오일 형태로 변화되거나 결정형 II형의 생성을 유발시킨다.
단계 (B-1)에 있어서, 메탄올 및 2-부탄올의 혼합 비율은 부피비로 1:3 내지 1:20으로 사용하는 것이 바람직하다. 만약, 메탄올과 2-부탄올의 혼합 비율의 부피비가 1:3 미만으로 2-부탄올 비율을 감소시킬 경우 결정이 석출되지 않거나 결정형 II형 생성이 증가되며, 1:20 초과로 2-부탄올 비율을 증가시킬 경우 냉각시킨 온도에서 결정이 석출되는 것이 아니라 끈적이는 오일 형태로 변화된다.
단계 (B-2)에 있어서, 상기 냉각은 10 내지 30 ℃로 수행되는 것이 바람직하다. 만약, 10 ℃ 미만으로 냉각시킬 경우 반응액이 끈적이는 오일 형태로 변화될 수 있으며, 30 ℃ 보다 높은 온도로 냉각시킬 경우 결정형 II형의 생성을 유발시킨다.
단계 (B-2)에 있어서, 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정은 클로피도그렐 황산염의 중량 대비(w/w) 3 내지 8%를 투입하는 것이 바람직하다.
단계 (B-3)에 있어서, 상기 종자결정의 씨딩(seeding)은 5 내지 25 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 B에 있어서, (B-4) 상기 씨딩 후 용액을 냉각하여 결정을 석출시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 단계 (B-4)는 0 내지 20 ℃로 냉각하여 수행되는 것이 바람직하다. 만약, 0 ℃ 보다 낮은 온도의 혼합액에서 결정형 I형을 석출시키는 경우 반응액이 끈적이는 오일 형태로 변화될 수 있으며, 20 ℃ 보다 높은 온도의 혼합액에서 결정형 I형을 석출시키는 경우 결정형 II형의 생성을 유발시킨다.
더 나아가, 본 발명의 제조방법 B에 있어서, 상기 단계 (B-4) 수행 후에, (B-5) 상기 석출된 결정을 여과하고 건조하여 결정을 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다.
단계 (B-5)에 있어서, 상기 건조는 20 내지 40 ℃에서 수행될 수 있다. 이는 2-부탄올의 혼합용매로 끓는점이 낮은 메탄올을 사용하였기 때문에 낮은 온도에서도 용매의 제거가 가능하다.
본 발명의 제조방법 B는 본 발명의 제조방법 A를 통하여 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형과 동등한 작용효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 제조방법 B는 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 제조 전후에 클로피도그렐 황산염 결정형 II형으로 변질되거나 또는 결정형 II형이 혼재된 경우에 결정형 I형으로 간단하게 고수율, 고순도로 전환시킬 수 있다. 따라서, 본 발명이 제조방법 B는 최종 생산물의 제조 공정 중이나 보관 과정 등에서 결정형 변질 또는 혼재로 인한 약제학적 부적합 생성물의 폐기를 방지할 수 있으며, 결국 많은 시간, 비용 및 노동력을 절감할 수 있고, 환경적인 측면에서도 매우 유리한 방법이다.
이하, 본 발명의 바람직한 방법을 실시예에서 구체적으로 상술하기로 한다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 하나의 예시로 본 발명의 권리 범위가 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1: 메틸 (+)-(S)- α -( o - 클로로페닐 )-6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-아세테이트 황산염( 클로피도그렐 황산염) 결정형 I형의 제조 (구형입자)
32.2 g(0.1 몰)의 클로피도그렐 유리염기를 50 ml의 메탄올과 500 ml의 2-부탄올에 맑게 용해시키고 15 ℃로 냉각하였다. 내부온도가 25 ℃ 이하로 유지되도록 10.3 g(0.11 몰)의 황산을 서서히 가하고, 12 ~ 13 ℃로 유지한 후 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정 2.1 g을 가하였다. 동일 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 내부온도를 5 ~ 7 ℃로 유지하고 1 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과한 결정을 진공건조기에서 20 ~ 40 ℃로 건조하여, 클로피도그렐 황산염 결정형 I형(구형입자) 37.4 g(수율: 89.0%)을 얻었다.
실시예 2: 메틸 (+)-(S)- α -( o - 클로로페닐 )-6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-아세테이트 황산염( 클로피도그렐 황산염) 결정형 I형의 제조 (구형입자)
55.4 g(0.1 몰)의 클로피도그렐 캄퍼술폰산염을 220 ml의 디클로로메탄에 가한 후 185 ml의 정제수에 9.3 g의 탄산나트륨을 가하여 제조한 탄산나트륨 수용액을 가하고 30 분 동안 교반하여 층을 분리하였다. 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후, 50 ml의 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고 25 ml의 2-부탄올을 가하고 다시 감압 농축하였다.
농축 잔사를 50 ml의 메탄올과 500 ml의 2-부탄올에 맑게 용해시키고 15 ℃로 냉각하였다. 10.3 g(0.11 몰)의 황산을 내부온도가 25 ℃ 이하로 유지되도록 서서히 가하고, 12 ~ 13 ℃로 유지한 후 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정 2.1 g을 가하였다. 동일 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 내부온도를 5 ~ 7 ℃로 유지하고 1 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과한 결정을 진공건조기에서 20 ~ 40 ℃로 건조하여 클로피도그렐 황산염 결정형 I형(구형입자) 36.5 g(수율: 87.0%)을 얻었다.
실시예 3: 메틸 (+)-(S)- α -( o - 클로로페닐 )-6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-아세테이트 황산염( 클로피도그렐 황산염) 결정형 I형의 제조 (구형입자)
42.0 g(0.1 몰)의 클로피도그렐 황산염 결정형 II형(비교예 2와 동일한 방법으로 제조됨)을 50 ml의 메탄올에 맑게 용해시키고 여과하였다. 여과액에 500 ml의 2-부탄올을 서서히 가한 후, 12 ~ 13 ℃의 온도를 유지하였다. 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정 2.1 g을 가하였다. 동일 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 내부온도를 5 ~ 7 ℃로 유지하고 1 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과한 결정을 진공건조기에서 20 ~ 40 ℃로 건조하여, 클로피도그렐 황산염 결정형 I형(구형입자) 37.0 g(수율: 88.0%)을 얻었다.
실시예 4: 메틸 (+)-(S)- α -( o - 클로로페닐 )-6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-아세테이트 황산염( 클로피도그렐 황산염) 결정형 I형의 제조 (구형입자)
42.0 g(0.1 몰)의 클로피도그렐 황산염(결정형 I형 및 II형의 혼합물)을 50 ml의 메탄올에 맑게 용해시키고 여과하였다. 여과액에 500 ml의 2-부탄올을 서서히 가한 후 12 ~ 13 ℃의 온도를 유지하였다. 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정 2.1 g을 가하였다. 동일 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 내부온도를 5 ~ 7 ℃로 유지하고 1 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과한 결정을 진공건조기에서 20 ~ 40 ℃로 건조하여 클로피도그렐 황산염 결정형 I형(구형입자) 37.1 g(수율: 88.3%)을 얻었다.
비교예 1: 메틸 (+)-(S)- α -( o - 클로로페닐 )-6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-아세테이트 황산염( 클로피도그렐 황산염) 결정형 I형의 제조 (분말입자)
32.2 g(0.1 몰)의 클로피도그렐 유리염기를 800 ml의 에틸아세테이트에 맑게 용해시키고 15 ℃로 냉각하였다. 내부온도가 25 ℃ 이하로 유지되도록 10.3 g(0.11 몰)의 황산을 서서히 가하고, 20 ℃로 유지하여 10 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과한 결정을 20 ~ 40 ℃로 건조하여 클로피도그렐 황산염 결정형 I형(분말입자) 37.8 g(수율: 90.0%)을 얻었다.
비교예 2 : 메틸 (+)-(S)- α -( o - 클로로페닐 )-6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-아세테이트 황산염( 클로피도그렐 황산염) 결정형 II형의 제조 (국제공개특허공보 WO 99/65915호에서 실시예 2의 용매 및 결정화 방법 참조)
32.2 g(0.1 몰)의 클로피도그렐 유리염기를 110 ml의 아세톤에 맑게 용해시키고 15 ℃로 냉각하였다. 내부온도가 25 ℃ 이하로 유지되도록 10.3 g(0.11 몰)의 황산을 서서히 가하고, 25 ℃로 유지한 후 클로피도그렐 황산염 결정형 II형의 종자결정 0.6 g을 가하였다. 동일 온도에서 10 시간 동안 교반한 후 내부온도를 5 ~ 7 ℃로 유지하고 1 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과한 결정을 건조하여 클로피도그렐 황산염 결정형 II형 33.2 g(수율: 79.0%)을 얻었다.
실험예 1: 결정형의 확인
'실시예 2', '비교예 1' 및 '비교예 2'에서 제조된 클로피도그렐 황산염을 X-선 회절분석으로 측정하여 도 1 내지 도 3에 도시하였다. '비교예 1'의 클로피도그렐 황산염은 결정형 I형으로 확인되었으며(도 2), '비교예 2'의 클로피도그렐 황산염은 결정형 II형으로 확인되었다(도 3). 또한, 본 발명의 제조방법으로 제조된 실시예 2의 클로피도그렐 황산염은 비교예 1과 마찬가지로 결정형 I형임을 확인할 수 있었다(도 1).
실험예 2: 결정 형태(또는 결정 모양) 및 결정 입자배열 확인
'실시예 2', '비교예 1'에서 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형과 2-부탄올을 반응 용매로 사용한 시판품인 K사 클로피도그렐 황산염 결정형 I형(이하 'K사 시판품'이라 함) 및 S사 클로피도그렐 황산염 결정형 I형(이하 'S사 시판품'이라 함)의 결정 형태(또는 결정 모양)를 광학현미경으로 측정하여 각각 도 4 내지 도 7에 도시하였다. '비교예 1'의 클로피도그렐 황산염 결정형 I형은 분말입자 형태인 반면(도 5), 'K사 시판품' 및 'S사 시판품'의 결정형 I형은 구형입자 형태임이 확인되었다(도 6 및 도 7). 본 발명의 제조방법으로 제조된 '실시예 2'의 클로피도그렐 황산염 결정형 I형은 K사 시판품 및 S사 시판품과 마찬가지로 구형입자 형태인 것을 확인할 수 있었다(도 4).
또한, '실시예 2'에서 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 결정 입자배열을 주사전자현미경(SEM)으로 측정하여 도 8 및 도 9 에 도시하였다. 본 발명의 제조방법으로 제조된 '실시예 2'의 클로피도그렐 황산염 결정형 I형은 도 8 및 도 9 에 도시된 것처럼 결정 입자배열이 매우 균질함을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 잔류 유기용매 및 휘발성 유기 불순물(Organic Volatile Impurities) 분석
본 발명의 '실시예 2'에 따라 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형과 'K사 시판품' 및 'S사 시판품'을 비교하였다.
각 잔류 유기용매와 휘발성 유기 불순물의 분석은 하기 표 1의 조건으로 기체크로마토그래피 분석을 진행하였고, 표 2 및 표 3에서는 잔류 유기용매의 정량적 분석과 휘발성 유기 불순물의 정성적 분석을 특징적으로 비교하였다.
본 발명의 '실시예 2'에 따라 제조된 결정형 I형은 휘발성 유기 불순물이 불검출인 것에 대비하여, 시중에 유통 중인 'K사 시판품' 및 'S사 시판품'에서는 "J. Serb. Chem. Soc. 79 (10) 1279-1293 (2014)" 및 "J. Serb. Chem. Soc. 79 (10) S147-S149 (2014)의 Fig. S-2."에서 언급한 것처럼 2-부탄올 탈수 부가 생성물인 '1-부텐', 'trans-2-부텐', 'cis-2-부텐', '2,2′-옥시디부탄', '1-(1-메틸프로폭시)부탄'의 피크 위치가 정확하게 일치하는 것과 동시에 상당량 함유되어 있는 것을 확인하였다.
[표 1]
Figure 112015053564924-pat00001
[표 2]
Figure 112015053564924-pat00002
컬럼은 동일하나 분석 조건에서 약간의 차이가 있기에 '1-부텐', 'trans-2-부텐', 'cis-2-부텐'의 N,N-디메틸포름아미드 대비 상대유지시간(RRT, relative retention times)만 'J. Serb. Chem. Soc. 79 (10) 1279-1293 (2014)' 문헌과 약간 차이가 있었다 .
[표 3]
Figure 112015053564924-pat00003
실험예 4: 가혹 안정성 분석
본 발명의 '실시예 2'에 따라 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형을 가속시험 조건(온도: 40±2 ℃, 상대습도: 75±5 %)의 개방 상태에서 'K사 시판품' 및 'S사 시판품'의 결정형 I형의 구형입자와 비교하였다. 순도 분석은 USP 클로피도그렐 황산염의 기준 및 시약법에 따라 HPLC를 사용하여 유연물질 분석방법으로 분석하였고 결정형의 변화는 X-선 회절분석으로 분석하였다.
[표 4]
Figure 112015053564924-pat00004
상기 표 4에 나타난 결과와 같이, 본 발명의 '실시예 2'에 따라 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형은 'K사 시판품' 및 'S사 시판품' 구형입자와 비교하여, 유연물질 A의 증가가 상대적으로 상당히 적을 뿐만 아니라, 결정형 I형의 구형입자인 K사 시판품과 S사 시판품과 비교하여 열역학적인 안정성이 상당히 우수한 것을 확인할 수 있었다.
실험예 5: 장기 안정성 분석
본 발명의 '실시예 2'에 따라 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형을 하기와 같이 설정된 온도와 습도의 보관 조건으로 결정형의 안정성 및 유연물질 증가의 장기적인 안정성을 확인하였다. 순도 분석은 USP 클로피도그렐 황산염의 기준 및 시약법에 따라 HPLC를 사용하여 유연물질 분석 방법으로 분석하였고 결정형의 변화는 X-선 회절분석으로 분석하였다.
[표 5]
Figure 112015053564924-pat00005
상기 표 5에 나타난 결과와 같이, 본 발명의 '실시예 2'에 따라 제조된 클로피도그렐 황산염 결정형 I형은, 기밀포장 및 냉장(5±3 ℃) 보관 조건에서 12 개월 동안 유연물질 A를 비롯하여 유연물질의 증가가 거의 없는 안정한 상태가 지속되는 것을 확인하였다. 또한, 동일한 조건에서 12 개월 동안 결정형의 변질이 없이 결정형 I형이 유지되는 것을 확인하였다. 상기와 같은 보관 조건에서는 초기와 거의 동일한 상태로 유연물질 및 결정형 I형이 유지되는 결과를 나타내었다.

Claims (21)

  1. (A-1) 클로피도그렐 유리염기를 메탄올 및 2-부탄올의 혼합용매에 용해시키는 단계;
    (A-2) 상기 용액을 냉각한 후 황산을 가하는 단계; 및
    (A-3) 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정을 투입하는 단계;
    를 포함하는 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 (A-1)의 메탄올은 클로피도그렐 유리염기 1 몰당 0.4 내지 1 L를 사용하는 것인 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 단계 (A-1)의 2-부탄올은 클로피도그렐 유리염기 1 몰당 2 내지 10 L를 사용하는 것인 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 단계 (A-1)의 메탄올 및 2-부탄올의 부피비는 1:3 내지 1:20 인 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 단계 (A-2)의 황산은 클로피도그렐 유리염기의 1 몰 당량 대비 0.5 내지 2 몰 당량을 사용하는 것인 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 단계 (A-2)는 10 내지 30 ℃로 냉각하여 수행되는 것인 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 단계 (A-3)의 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정은 클로피도그렐 유리염기의 중량 대비(w/w) 5 내지 10%를 투입하는 것인 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 단계 (A-3)은 5 내지 25 ℃에서 수행되는 것인 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, (A-4) 0 내지 20 ℃로 냉각하여 결정을 석출시키는 단계를 더 포함하는 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, (A-5) 석출된 결정을 여과하고 건조하여 결정을 수득하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 단계 (A-5)의 건조는 20 내지 40 ℃에서 수행되는 것인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 단계 (A-1) 전에, (A-0) 클로피도그렐 산부가염으로부터 클로피도그렐 유리염기를 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 산부가염은 황산염 또는 캄퍼술폰산염인 방법.
  14. (B-1) 클로피도그렐 황산염을 메탄올에 용해시킨 후 2-부탄올을 가하는 단계;
    (B-2) 상기 용액을 냉각하는 단계; 및
    (B-3) 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정을 투입하는 단계;
    를 포함하는 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 단계 (B-1)의 클로피도그렐 황산염은 무정형, 결정형 II형 또는 결정형 I형과 결정형 II형의 혼합 결정형인 제조방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 단계 (B-1)의 메탄올은 클로피도그렐 황산염 1 몰당 0.4 내지 1 L를 사용하는 것인 제조방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 단계 (B-1)의 2-부탄올은 클로피도그렐 황산염 1 몰당 2 내지 10 L를 사용하는 것인 제조방법.
  18. 제 14 항에 있어서, 단계 (B-1)의 메탄올 및 2-부탄올의 부피비는 1:3 내지 1:20 인 제조방법.
  19. 제 14 항에 있어서, 단계 (B-2)는 10 내지 30 ℃로 냉각하여 수행되는 것인 제조방법.
  20. 제 14 항에 있어서, 단계 (B-3)의 클로피도그렐 황산염 결정형 I형의 종자결정은 클로피도그렐 황산염의 중량 대비(w/w) 3 내지 8%를 투입하는 것인 제조방법.
  21. 제 14 항에 있어서, 단계 (B-3)은 5 내지 25 ℃에서 수행되는 것인 제조방법.
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