KR20070009851A - 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 - Google Patents

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양은영
안태군
전은경
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서혜란
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Abstract

본 발명은 클로피도그렐 황산수소염 및 전젤라틴화 전분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따르면 클로피도그렐 황산수소염에 전젤라틴화 전분을 혼합함으로써 안정성이 현저히 향상된 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물을 제공할 수 있다.

Description

클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물{Pharmaceutical compositions containing clopidogrel bisulfate}
도 1은 본 발명에 따른 실시예 및 비교예에서 제조된 정제를 Plavix와 비교 용출시험한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명은 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 클로피도그렐의 안정성을 증가시키기 위한 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물에 관한 것이다.
클로피도그렐은 메틸 α-5(4, 5, 6, 7-테트라하이드로(3,2-C)티에노 피리딜)(2-클로로페닐)-아세테이트의 우선성 광학 이성질체로서 US 4,847, 265에 개시되어 있다. US 4,847,265에 따르면, 클로피도그렐은 혈소판 응집 억제제로서 뇌졸중 또는 심근경색과 같은 혈전색전증을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다고 개시되어 있다.
EP 281459에 따르면, 클로피도그렐의 안정성 및 용해도 등을 향상시키기 위해 황산수소염이 제조되었다. 그러나 EP 281459에서는 황산수소염의 구체적인 다 형체 형태에 대해서는 개시하지 않았다.
이에 대해, US 6,429,210에서는 클로피도그렐 황산수소염이 안정성, 물성, 스펙트럼 특성, 및 제조방법이 서로 다른 상이한 다형제 결정 형태로 존재할 수 있다는 것을 발견하였으며, EP 281459에 따른 황산수소염은 결정형 I이라고 하고 이에 대해 US 6,429,210에서 발견한 신규한 다형체를 결정형 Ⅱ라고 하여 그 제조방법을 개시하고 있다. US 6,429,210에 따르면, 결정형 Ⅱ로부터 얻어진 분말은 결정형 I로부터 얻어진 분말보다 조밀하고 정전기가 훨씬 적으며 따라서 제제화등의 처리에 있어서 취급이 용이한 장점이 있는 것으로 개시되어 있다. 더욱 주목할 것은 클로피도그렐 황산수소염 결정형 Ⅱ는 결정형 I에 비해 열역학적으로 안정하다. 이러한 열역학적 안정성으로 인해 약물의 시간의 경과에 따른 분해를 늦추는 효과가 있어, 현재 시판되고 있는 클로피도그렐 황산수소염 제제인 플라빅스R(PlavixR)는 US 6,429,210에 따른 결정형 Ⅱ를 활성성분으로 함유하고 있다.
그러나, US 6,429,210에 따르면 그 제조방법에 있어서 결정형 Ⅱ는 결정형 I를 생성시켰던 아세톤 모액으로부터 3 개월 내지 6 개월 후에 방출되는 것으로 기재되어 있어, 그 제조방법에 있어서 클로피도그렐 황산수소염 결정형 Ⅱ가 결정형 I에 비해 현저히 시간 및 노력이 많이 소요된다. 이와 같이 제조방법에 있어 시간과 노력이 더 많이 소요됨에도 불구하고 결정형 Ⅱ가 상업적으로 사용되고 있는 것은 열역학적 안정성에 의해 시간의 경과에 따른 약물의 안정성이 높기 때문이다. 본 명세서에서 “안정성”이라 함은 제형화 및/또는 보관시 생성될 수 있는 불순물 및/또는 분해물의 상대적인 양이 최소화하여 존재하는 것을 의미한다.
그러나, 클로피도그렐 황산수소염 결정형 I을 이용하면서도 결정형 Ⅱ를 이용할 경우 이상의 안정성이 얻어진다면 굳이 3 개월 이상의 제조기간이 더 소요되는 클로피도그렐 황산수소염 결정형 Ⅱ를 이용하지 않을 수 있어, 시간 및 노력의 측면에 있어서 유리할 것이다.
이에 본 발명자들은 클로피도그렐 황산수소염의 안정성이 증가된 클로피도렐 함유 제제에 대해 연구한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 클로피도그렐 황산수소염의 안정성을 증가시키는 클로피도그렐 함유 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 클로피도그렐 황산수소염 및 전젤라틴화 전분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물에서 클로피도그렐 황산수소염은 30 내지 40 중량부이고 이에 대해 전젤라틴화 전분은 10 내지 70 중량부일 수 있다. 또한, 상기 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물은 제제학 기술분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물에서 함유되는 클로피도그렐 황산수소염은 결정형 I 또는 결정형 Ⅱ가 모두 사용될 수 있으며, 결정형 I를 사용할 경우 종래에 시판되고 있는 결정형 Ⅱ의 제제 이상의 안정성을 확보할 수 있고, 결정형 Ⅱ를 사용할 경우 종래에 시판되고 있는 결정형 Ⅱ의 제제보다 현저히 안정 성이 증가된 약학 조성물이 제조될 수 있다.
상기 전젤라틴화 전분은 임의의 전젤라틴화 전분이 사용될 수 있으며, 예를 들어 전젤라틴화 옥수수 전분, 전젤라틴화 감자 전분, 전젤라틴화 밀 전분, 및 이들의 혼합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물은 다양한 형태의 고체상 제제로 제제화 될 수 있으며, 구체적으로는 과립, 정제, 또는 캅셀 형태의 약제학적 제제로 제제화될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 클로피도그렐 황산수소염의 안정성을 증가시키기 위해 연구하던 중, 클로피도그렐 황산수소염에 전젤라틴화 전분을 혼합하여 제제화할 경우 클로피도그렐 황산수소염의 안정성이 현저히 향상된다는 것을 발견하여 이루어졌다. 따라서, 본 발명은 클로피도그렐 황산수소염의 안정성을 증가시키기 위한 제제로서, 클로피도그렐 황산수소염 및 전젤라틴화 전분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
클로피도그렐 황산수소염 및 전젤라틴화 전분의 함량 비율은 클로피도그렐 황산수소염 30 내지 40 중량부에 대해 전젤라틴화 전분은 10 내지 70 중량부로 함유될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 상기 범위에서 보다 효과적인 클로피도그렐 황산수소염의 안정화 효과를 볼 수 있다. 전젤라틴화 전분이 10 중량부 이상 함유하면 혼합물을 제제화 함으로써 안정성을 현저히 증가시킬 수 있으나, 15 중량부 내지 20 중량부 함유하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 전젤라틴화 전분은 상기 혼합물을 제제화시 안정성의 향상을 가능하게 할 뿐만 아니라, 약물의 방출속도를 조절하는 역할을 가능하게 한다.
전젤라틴화 전분은 (C6H10O5)n의 분자식을 가지며, 분자량은 300-1000이다. 이러한 전젤라틴화 전분은 전분에 비해 유동성과 압축성이 향상되어 건식타정에서 결합제로서 사용되어 왔고 희석제 및 활택제와 함께 사용하기도 하였다. 대표적으로 활택제로서 스테아린산 마그네슘이 사용될 수 있으나, 그 함량에 따라 경도 또는 용출이 나빠질 수 있으므로 일반적으로 스테아린산 또는 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 등이 사용된다. 또한, 전젤라틴화 전분은 습식과립의 제조에도 사용될 수 있고, 18 내지 23%의 함습도를 가지며, 인습성은 있으나 안정한 물질로 잘 밀폐된 용기에 냉암소에서 보관한다. 낮은 함습도를 갖는 Starch 1500은 수분을 7% 이내로 함유하고 있으며, 캅셀제 처방에 주로 이용된다.
이러한 전젤라틴화 전분은 수분에 의해 영향을 받을 수 있는 아스피린에 Starch 1500 과 같은 전젤라틴화전분을 단독으로 사용하거나 또는 Avicel과 같은 미결정셀룰로오스(MCC)류와 병행하여 사용하면 안정성에 효과가 있다고 보고 되고 있다. 이는 전분이 원래 10-15% 정도 수분을 함유 하려는 성질로 인해, 제제 내의 수분을 전분이 모두 가져가서, 수분 그 자체 및/또는 수분에 의해 영향을 받는 물질로부터 주성분을 해 주기 때문이다(The Effect of STARCH 1500 On The Stability of Aspirin Tablets Stored Under Accelerated Conditions Charles R et al, Colorcon, West Point, PA, USA AAPS, October, 2001).
본 발명자들은 이러한 전젤라틴화 전분을 클로피도그렐 황산수소염에 도입함 으로써 클로피도그렐 황산수소염 제제의 안정성을 증가시킬 수 있다는 것을 발견한 것이다. 상기한 바와 같이, 비록 전젤라틴화 전분이 수분 민감성 약물의 안정성을 증가시키는 것으로 개시되어 있으나, 클로피도그렐 황산수소염은 수분 민감성 약물이 아니며, 종래에 클로피도그렐 황산수소염 결정형 I의 안정성을 증가시킬 필요가 있었음에도 불구하고 오랫동안 클로피도그렐 황산수소염에 전젤라틴화 전분을 도입함으로써 안정성을 증가시키고자 하는 노력은 전혀 이루어지지 않았다. 그러나, 본 발명자들은 놀랍게도 클로피도그렐 황산수소염의 제제화에 전젤라틴화 전분을 도입하면, 클로피도그렐 황산수소염 결정형 I의 안정성을 결정형 Ⅱ 이상의 수준으로 현저히 상승시킬 뿐만 아니라, 결정형 Ⅱ의 안정성 또한 현저히 상승시킨다는 것을 발견한 것이다.
본 발명에서 사용되는 전젤라틴화 전분으로는 임의의 전젤라틴화 전분이 사용될 수 있으며, 구체적으로는 전젤라틴화 옥수수 전분(예: Starch 1500), 전젤라틴화 감자 전분, 전젤라틴화 밀 전분, 및 이들의 혼합으로 구성된 그룹에서 선택된 것이 사용될 수 있다. 그 중에서도 특히, 낮은 함습도의 전젤라틴화 옥수수 전분인 Starch 1500을 선택하여 사용하는 것이 가장 바람직하다.
클로피도그렐 황산수소염 및 전젤라틴화 전분을 포함하는 상기 본 발명의 조성물은 고체상 제제로 제제화 될 수 있으며, 제제화되는 제형의 종류에 따라 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 각종 첨가제를 추가적으로 더욱 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 제조되는 제형의 종류에 따라 추가적으로 포함될 수 있는 첨가제의 종류가 달라지며, 예를 들어 통상의 첨가제로서 희석제, 활택제, 붕해제, 또는 결합제 등을 더욱 포함할 수 있다.
상기 희석제로는 미결정 셀룰로오스(예: Avicel), 덱스트로오즈, 전분, 슈크로오즈, 락토오즈, 솔비톨, 만니톨, 인산칼슘(이칼슘 또는 삼칼슘), 및 이들의 혼합으로 구성된 그룹에서 선택하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제로서 미결정 셀룰로오스를 사용할 경우 단위 제제의 총 중량에 대해 10 내지 90 중량%, 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 범위로 함유될 수 있다.
상기 활택제로는 경질 무수규산, 금속 스테아레이트(예: 마그네슘 스테아레이트), 탈크, 스테아린산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 것을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 활택제는 단위 제제의 총 중량에 대해 0.2 내지 2 중량%, 바람직하게는 약 0.75 중량%의 범위로 함유되도록 할 수 있다.
상기 붕해제로는 전분 글리콜산 나트륨(예: Primojel), 전분, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 활석, 또는 옥수수 전분, 또는 이들의 조합이 사용될 수 있다.
상기 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미늄 실리게이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카르복시 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 코포비돈, 또는 이들의 조합이 사용될 수 있고, 정제를 제조하기 위한 용매로서 물, 에탄올, 또는 이소프로판올과 같은 저급 알콜 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 첨가제 이외에도 제조하고자 하는 제형의 종류에 따라 추가적으로 제제학 기술분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 더욱 포함할 수 있으며, 예를 들어, 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 또는 감미제 등을 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 정제의 형태로 제제화되며, 정제를 제조하는 방법으로는 습식 과립법, 건식 과립법, 또는 직접 압착법이 이용될 수 있다. 활성성분인 클로피도그렐 황산수소염의 단위정제당 함량은 75 mg으로서 통상적인 정제 전체 중량의 30 내지 40 중량%에 해당하는 양으로서 정제 혼합시 혼합도를 고려할 필요는 없다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 간단하게 활성성분, Starch 1500, Avicel PH102 등을 혼합한 후, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 등의 활택제를 추가로 혼합하여 타정함으로써 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물을 이용하여 제조된 정제에는 필름 코팅층을 더욱 형성시키는 것이 바람직하며, 여기에 사용되는 고분자는 필름 코팅을 형성할 수 있는 통상의 고분자가 사용될 수 있으며, 그 양은 제제의 크기를 제한하고 제조를 효과적으로 하기 위하여 최소한으로 유지되는 것이 바람직하며, 제제의 총 중량에 대하여 약 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 5 중량% 일 수 있다.
상기 코팅은 통상의 코팅 방법에 따라 수행될 수 있으나, 정제 코팅을 위해 사용되는 팬 코팅법에 의한 수계 코팅에 의해 코팅하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 일반적인 팬 코팅법에 의한 수계코팅 방법을 사용할 경우, 시판되고 있는 오파드라이 AMB(PVA가 45.52% 포함된 코팅제, 칼라콘사) 코팅제를 물에 현탁시켜 코팅액을 제조한 후, 팬 코팅기(예를 들어, Hi-coater)에 충진시키고, 유입온도를 50 ∼ 80℃로 하고 배출 공기 온도를 약 30 ∼ 45℃로 하여 코팅을 실시하고, 통상의 방법으로 건조(예를 들어, 건조 공기로 30분간 건조)함으로써 필름 코팅층을 형성시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 구체적인 제제화를 위한 첨가제 이외에도 필요한 경우 활성성분의 분해를 저하시키기 위해 종래 공지되어 있는 안정화제를 더 포함할 수 있다. 그러한 안정화제의 예로는 항산화제(예: 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르빌 스테아레이트) 또는 수용성 킬레이트화제(예: 나트륨 EDTA, 나트륨 아스코르베이트) 등이 있다.
이하, 본 발명에 대해서 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1, 2, 및 비교예 1 ~ 4
(1) 정제의 제조
실시예 1, 2, 및 비교예 1 내지 4에 해당하는 활성성분 및 첨가제의 조성을 하기 표 1과 같이하여 정제를 제조하였다. 실시예 1, 2, 및 비교예 1 내지 3의 경우, 우선 혼합기에 하기 표 1에 기재되어 있는 조성비에 맞추어 나트륨 스테아릴 퓨마레이트를 제외한 나머지 성분을 모두 혼합한 후, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트를 가하여 완전히 혼합하였다. 그 각각의 혼합물을 회전 프레스(Korsch PH106)에서 압축하여 단위 정제당 중량이 248 mg인 백색의 정제 100,000 개를 각각의 실시 예 및 비교예에 대하여 제조하였다.
Figure 112005038174215-PAT00001
비교예 4는 표 1에 기재되어있는 조성비에 맞추어 먼저 활성성분, 만니톨, 아비셀, PEG, L-HPC를 혼합한 후 수소화 피마자유로 과립화하였다. 이후 18 메쉬체를 통하여 과립물을 수득한 후 40 ~ 45℃에서 유동공기층건조기로 건조하였다. 수득된 건조물을 20 메쉬체를 통하여 정립하고, 얻어진 혼합물을 회전 프레스(Korsch PH 106)에서 압축하여 단위 정제당 중량이 248 mg인 백색 정제를 100,000개를 제조하였다. 비교예 4는 현재 시판되고 있는 클로피도그렐 황산수소염 결정형 Ⅱ의 제제인 Plavix와 동일하면서 클로피도그렐 황산수소염 결정형 Ⅱ 대신 결정형 I가 함유된 제제에 해당한다.
(2) 코팅 현탁액의 제조 및 코팅
코팅 팬(Hi-coater)안에 상기 제조된 정제를 충진하고, 배출 공기 온도가 약 30 ∼ 40 ℃가 되도록 유지하였다. 오파드라이 AMB(칼라콘사) 코팅제 12 g을 4 배의 물에 현탁시켜 코팅액을 제조한 후 공기압에 의해 작동되는 분무 장치로 상기 건조된 정제에 분무한 다음, 공기 공급을 약 10분간 더 계속하여 건조하였다. 여기서 얻어진 정제의 코팅량은 상기 정제에 대하여 4.83% 였다.
그 결과 얻어진 정제는 평균 중량 256 ∼ 264 mg을 가졌다.
시험예 1 : 용출시험
상기 실시예 1, 2, 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 정제를 대상으로 현재 상품화되어 판매되고 있는 Plavix(사노피-신데라보)와 비교용출시험을 실시하였다.
용출시험은 대한약전 일반 시험법 중 용출시험 제2법에 준하여 시험하였다. 단, 37℃, 50 r.p.m, pH 2.0완충액의 조건으로 시험하였다. 용출시험 개시 15, 30, 60 분 후에 용출액을 취하였다. 용출액이 분석은 하기 표 2와 같은 크로마토그래프법 조건 하에서 실시하였다.
컬럼 ULTRON ES-OVM을 고정상으로 채운 스테인레스 스틸 컬럼 (길이 : 0.15 m, 내부지름 : 4.6 mm)
검출기 흡광광도검출기 (220 nm)
유속 0.7 mL/분
주입량 10.0 ㎕
이동상 용액 S1 : 아세토니트릴 = 80 : 20 (용액 S1 : KH2PO4 1.36 g을 물 500.0 mL에 녹이고 총량을 1000.0 mL로 만든다)
상기 방법으로 측정된 용출시험 결과를 하기 표 3 및 도 1에 나타내었다.
Figure 112005038174215-PAT00002
상기 표 3 및 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 용출개시 30분후 정제에 포함된 약물 중 비교예 및 실시예 정제 모두 약 80% 이상이 방출되는 것을 알 수 있다.
시험예 2: 안정성 시험
상기 실시예 1, 2, 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 정제를 대상으로 60℃(80% 상대 습도)에서 4 주간 Plavix(사노피-신데라보)와 함께 저장하고 각각의 함량(%)을 측정하였다.
함량 측정은 각각의 정제 20정을 취하여 가루로 한 다음 혼합하고, 각각으로부터 260.0 mg을 취하여 메탄올 50 mL를 넣어 현탁하였다. 5 분간 초음파시킨 후 30 분간 마그네틱 교반기로 교반하고 메탄올을 가하여 100.0 mL로 하였다. 10 분간 방치한 액 중 5.0mL를 취하여 메탄올을 가하여 총량을 50.0 mL가 되게 하였다. 이것을 0.45 ㎛ 세공막을 통과시켜 여과시켰다. 이 때, 처음 여과된 5 mL는 버렸다. 함량분석은 상기 표 2와 같은 크로마토그래프법 조건 하에서 실시하였다.
그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure 112005038174215-PAT00003
상기 표 4에 나타난 결과에 따르면, 전젤라탄화 전분을 포함하는 본원발명의 실시예는 Plavix 제품 및 비교예에 비해 현저히 우수한 안정성을 갖는다는 것을 확인할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면 클로피도그렐 황산수소염에 전젤라틴화 전분을 혼합함으로써 안정성이 현저히 향상된 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (5)

  1. 클로피도그렐 황산수소염 및 전젤라틴화 전분을 포함하는 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 클로피도그렐 황산수소염 30 내지 40 중량부에 대해 전젤라틴화 전분은 10 내지 70 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 클로피도그렐은 결정형 I 또는 결정형 Ⅱ인 것을 특징으로 하는 약학 조성물
  4. 제1항에 있어서, 상기 전젤라틴화 전분은 전젤라틴화 옥수수 전분, 전젤라틴화 감자 전분, 전젤라틴화 밀 전분, 및 이들의 혼합으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물로 제조된 정제.
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