MX2015004328A - Formas cristalinas de inhidores del factor xia. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formas cristalinas de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H- tetrazol-1-il)fenil)acriloi l)-6.-(4-metil-2-oxopiperazin-1- il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli na-1-carboxamida) benzoico y sus solvatos del mismo; procesos para la producción de tales formas cristalinas; composiciones farmacéuticas que comprenden tales formas cristalinas; y métodos para tratar trastornos tromboembólicos con tales formas cristalinas o tales composiciones farmacéuticas.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE INHIBIDOR DEL FACTOR XIA Campo de la Invención La presente invención se refiere a formas cristalinas de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxamida)benzoico y sus solvatos, procesos para la producción de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos, y métodos para tratar trastornos tromboembólicos junto con estos.

Antecedentes de la Invención El Factor Xla es una serina proteasa en plasma involucrada en la regulación de la coagulación sanguínea, la cual es iniciada in vivo por la unión del factor del tejido (TF, por sus siglas en inglés) al factor VII (FVII) para generar el factor Vlla (FVIIa). El complejo TF:FVIIa resultante activa el factor IX (FIX) y factor X (FX) que conduce a la producción del factor Xa (FXa). El FXa generado cataliza la transformación de protrombina en cantidades pequeñas de trombina antes de que esta trayectoria se apague por el inhibidor de la trayectoria del factor tisular (TFPI, por sus siglas en inglés). El proceso de coagulación es entonces además propagado mediante la activación de retroalimentación de Factores V, VIII y XI por cantidades catalíticas de trombina. (Gailani, D. et al., Art erioscler.

Ref. 255419 Thromb. Vase . Biol . , 27:2507-2513 (2007)). El estallido resultante de trombina convierte el fibrinógeno a fibrina que polimeriza para formar el marco estructural de un coágulo de sangre, y activa las plaquetas, las cuales son un componente celular clave de la coagulación (Hoffman, M., Blood Reviews , 17:S1-S5 (2003)). Por lo tanto, el factor Xla juega un papel clave en la propagación de este bucle de amplificación y es de este modo un objetivo atractivo para la terapia antitrombótica.

El documento WO 2013/056060, el cual es en la presente incorporado por referencia, describe un inhibidor del factor Xla, ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxamida)benzoico, (posteriormente referido como "Compuesto (I)"): (I) el cual es útil en la prevención o tratamiento de trastornos tromboembólicos.

El tratamiento o prevención de los trastornos anteriores puede ser realizado administrando una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto (I) a un sujeto humano o animal en necesidad de tal tratamiento o prevención. El tratamiento con el Compuesto (I) puede ser realizado por su uso como un compuesto único, como un ingrediente de composición farmacéutica, o en combinación con otros agentes terapéuticos. El Compuesto (I) puede ser administrado por administración oral, infusión intravenosa continua, administración intravenosa del bolo o cualquier otra ruta adecuada de manera que logra preferiblemente el efecto deseado de prevenir la formación inducida por el Factor Xla de trombina a partir de protrombina.

Las formas cristalinas del Compuesto (I) no se han conocido por existir previamente. Como tal, existe una necesidad de formas cristalinas las cuales pueden presentar propiedades químicas y físicas deseables y benéficas. También existe una necesidad de métodos confiables y reproducibles para la manufactura, purificación, y formulación del Compuesto (I) para permitir su comercialización factible. La presente invención se dirige a estas, así como también otros aspectos importantes.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona formas cristalinas del Compuesto (I), procesos para la producción de tales formas; composiciones farmacéuticas que comprenden tales formas; y métodos para tratar trastornos tromboembólicos con tales formas cristalinas, o tales composiciones farmacéuticas. Modalidades de estas formas cristalinas incluyen aquellas caracterizadas aquí como Formas H.5-1, P13, y HCl:SA-1. Los nombres usados aquí para caracterizar una forma específica, por ejemplo, "P13" etc., no deben ser considerados limitantes con respecto a cualquier otra sustancia que posee características físicas y químicas similares o idénticas, pero preferiblemente se debe entender que estas designaciones son solo identificadores que deben ser interpretados de conformidad con la información de caracterización también presentada aquí.

Estos y otros aspectos de la invención llegarán a ser más aparentes a partir de la siguiente descripción detallada.

Breve Descripción de las Figuras La invención es ilustrada por referencia a las figuras acompañantes descritas abajo.

La Figura 1 muestra los patrones de difracción de rayos-X en polvo (temperatura ambiente) observados y calculados (CuKa l=1.5418 Á) de Forma HC1:SA-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxamida)benzoico cristalino.

La Figura 2 muestra los patrones de difracción de rayos-X en polvo (temperatura ambiente) observados y calculados (CuKa l=1.5418 Á) de Forma H.5-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxamida)benzoico cristalino.

La Figura 3 muestra los patrones de difracción de rayos-X en polvo observados (CuKa l=1.5418 Á) de Forma P13 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1 il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxamida)benzoico cristalino.

La Figura 4 es un termograma de calorimetría de barrido diferencial de Forma HCl:SA-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(IH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxamida)benzoico cristalino.

La Figura 5 es un termograma de calorimetría de barrido diferencial de la Forma P13 de ácido (S,E)-4-(2-(3- (3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxamida)benzoico cristalino.

La Figura 6 es un termograma de calorimetría de barrido diferencial de Forma H.5-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(IH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l- carboxamida)benzoico cristalino.

La Figura 7 es un termograma de análisis termogravimétrico de Forma HCL:SA-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxamida)benzoico cristalino.

La Figura 8 es un termograma de análisis termogravimétrico de Forma P13 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(IH-tetrazol-l-il)fenil)criloil) -5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-1,2,3, -tetrahidroisoquinolin-l-carboxamida)benzoico cristalino.

La Figura 9 es un termograma de análisis termogravimétrico de Forma H.5-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxa ida)benzoico cristalino.

La Figura 10 es un diagrama de espectro CPMASA C-13 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxamida)benzoico cristalino. Las bandas laterales de giro son etiquetadas con "ssb".

La Figura 11 es un diagrama de espectro CPMAS F-19 (sin desacoplamiento de protón) de la Forma P13 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-( -metil-2-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-1-carboxamida)benzoico cristalino. Las bandas laterales de giro son etiquetadas y fueron confirmadas variando la velocidad de giro.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona, al menos en parte, formas cristalinas del Compuesto (I) como un material novedoso, en particular en forma farmacéuticamente aceptable. El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación las cuales son, dentro del alcance del juicio médico sano, adecuadas para contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas de complicaciones conmensurados con una relación de riesgo/beneficio razonable. En ciertas modalidades preferidas, el Compuesto (I) está en forma sustancialmente pura. El término "sustancialmente puro", como se usa en la presente, significa un compuesto que tiene una pureza mayor de aproximadamente 90% que incluye mayor de 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, y 99% en peso, y también que incluye igual a aproximadamente 100% en peso del Compuesto (I), con base en el peso del compuesto. El material restante comprende otra(s) forma(s) del compuesto, y/o impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento que se origina de su preparación. Por ejemplo, una forma cristalina del Compuesto (I) puede ser considerada sustancialmente pura en que tiene una pureza mayor de 90% en peso, como se mide por medios que son en este tiempo conocidos y en general aceptados en la téenica, donde el restante menos de 10% en peso del material comprende otra(s) forma(s) del Compuesto (I) y/o impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento.

Como se usa en la presente, "polimorfo" se refiere a formas cristalinas que tienen la misma composición química pero diferentes arreglos espaciales de las moléculas, y/o iones que forman el cristal.

Como se usa en la presente, "solvato" se refiere a una forma cristalina de una molécula, y/o iones que además comprenden moléculas de un solvente o solventes incorporados en la estructura cristalina. Las moléculas de solvente en el solvato pueden estar presentes en un arreglo regular y/o un arreglo no ordenado. El solvato puede comprender ya sea una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de solvente. Por ejemplo, un solvato con una cantidad no estequiométrica de las moléculas de solvente puede resultar de la pérdida parcial de solvente a partir del solvato .

Como se usa en la presente, "amorfo" se refiere a una forma sólida de una molécula, y/o iones que no son cristalinos. Un sólido amorfo no presenta un patrón de difracción de rayos-X con máxima forma.

El Compuesto (I) puede ser preparado usando los métodos mostrados en la Solicitud de Patente Estadounidense comúnmente asignada Serie No. 61/547,292, las descripciones de la cual se incorporan en la presente por referencia en sus totalidades. En el esquema de reacción abajo, el Compuesto (II) se obtiene a través de la reacción Ugi (Schuster, I. et al. ( Letters in Organic Chemistry, 4(2): 102-108 (2007)). La desprotección del Compuesto (II) conduce al Compuesto (I).

Las muestras de las formas cristalinas pueden ser proporcionadas con homogeneidad de fase sustancialmente pura, indicando la presencia de una cantidad dominante de una forma cristalina única y opcionalmente cantidades menores de una o más de otras formas cristalinas. La presencia de más de una forma cristalina en una muestra puede ser determinada por téenicas tales como difracción de rayos-X en polvo (PXRD, por sus siglas en inglés) o espectroscopia de resonancia magnética nuclear de estado sólido (SSNMR, por sus siglas en inglés). Por ejemplo, la presencia de picos extra en la comparación de un patrón de PXRD experimentalmente medido con un patrón de PXRD simulado puede indicar más de una forma cristalina en la muestra. El PXRD simulado puede ser calculado a partir de datos de rayos-X de cristal único, véase Smith, D.K., A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns, Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (Abril 1963) . Preferiblemente, la forma cristalina tiene homogeneidad de fase sustancialmente pura como se indica por menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, y más preferiblemente menos de 2% del área de pico total en el patrón de PXRD experimentalmente medido que se origina a partir de los picos extra que están ausentes del patrón de XRPD simulado. Muy preferido es una forma cristalina que tiene homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de 1% del área pico total en el patrón de PXRD experimentalmente medio que se origina a partir de los picos extra que están ausentes del patrón de PXRD simulado.

Las formas cristalinas pueden ser preparadas por una variedad de métodos, que incluyen por ejemplo, forma de cristalización o recristalización de un solvente adecuado, sublimación, crecimiento de una fusión, transformación de estado sólido de otra fase, cristalización de un fluido supercrítico, y atomización a chorro. Las téenicas para cristalización o recristalización de formas cristalinas a partir de una mezcla de solvente incluyen, por ejemplo, evaporación del solvente, disminución de la temperatura de la mezcla de solvente, sembrado de cristal de una mezcla de solvente supersaturada de la molécula y/o sal, secado por congelamiento de la mezcla de solvente, y adición de antisolventes (contrasolventes) a la mezcla de solvente. Técnicas de cristalización de alto rendimiento pueden ser empleadas para preparar las formas cristalinas que incluyen polimorfos.

Los cristales de fármacos, que incluyen polimorfos, métodos de preparación, y caracterización de los cristales de fármaco se discuten en Byrn, S.R. et al, Solid-State Chemistry of Drugs, Segunda Edición, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).

Para las técnicas de cristalización que emplean solvente, la elección del solvente o solventes es típicamente dependiente de uno o más factores, tales como solubilidad del compuesto, técnica de cristalización, y presión de vapor del solvente. Las combinaciones de solventes pueden ser empleadas, por ejemplo, el compuesto puede ser solubilizado en un primer solvente para proporcionar una solución, seguido por la adición de un antisolvente para disminuir la solubilidad del compuesto en la solución y proporcionar la formación de cristales. Un antisolvente es un solvente en el cual el compuesto tiene baja solubilidad. Los solventes adecuados para preparar cristales incluyen solventes polares y no polares.

En un método para preparar cristales, el Compuesto (I) es suspendido y/o agitado en un solvente adecuado para proporcionar una suspensión, la cual puede ser calentada para promover la disolución. El término "suspensión", como se usa en la presente, significa una solución saturada del Compuesto (I) y un solvente a una temperatura dada. Los solventes adecuados en este sentido incluyen, por ejemplo, solventes apróticos polares, y solventes próticos polares, y solventes no polares, y mezclas de dos o más de estos.

Los solventes apróticos polares adecuados incluyen, por ejemplo, diclorometano (CH2CI2 o DCM), tetrahidrofurano (THF), acetona, metiletilcetona (MEK), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2 (1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo (ACN o MeCN), dimetilsulfóxido (DMSO), propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo (MeOAc), acetato de etilo (EtOAc), acetato de isopropilo (IpOAc), acetato de butilo (BuOAc), acetato de t-butilo, hexacloroacetona, dioxano, sulfolano, N,-dimet ilpropionamida, nitrometano, nitrobenceno y hexametilfosforamida.

Los solventes próticos polares adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes y glicoles, tales como H2O, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, isopropanol (IPA), 1-butanol (1-BuOH), 2-butanol (2-BuOH), alcohol i-butílico, alcohol t-butílico, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-, 2-, o 3-pentanol, alcohol neo-pentílico, alcohol t-pentílico, monometil éter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol, ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol, glicerol y metil t-butiléter (MTBE).

Los solventes preferidos incluyen, por ejemplo, acetona, H2O, CH2CI2, metanol, etanol, MEK, IPA, y EtOAc.

Otros solventes adecuados para la preparación de suspensiones del Compuesto (I), además de aquellos ejemplificados anteriormente, podrían ser aparentes para un experto en la téenica, con base en la presente descripción.

Los cristales sembrados pueden ser agregados a cualquier mezcla de cristalización para promover la cristalización. Como será claro para el experto en la técnica, se usa sembrado como un medio para controlar el crecimiento de una forma cristalina particular o como un medio para controlar la distribución del tamaño de partícula del producto cristalino. Por consiguiente, el cálculo de la cantidad de semillas necesarias depende del tamaño de la semilla disponible y el tamaño deseado de una partícula de producto promedio como se describe, por ejemplo, en "Programmed cooling of batch crystallizers", Mullin, J.W. et al, Chemical Engineering Science, 26:369-377 (1971). En general, las semillas de tamaño pequeño son necesarias para controlar de manera efectiva el crecimiento de cristales en el lote. Las semillas de tamaño pequeño pueden ser generadas por tamizado, molienda, o micronización de cristales grandes, o por micro-cristalización de soluciones. Se debe tomar cuidado que la molienda o micronización de cristales no resulta en cualquier cambio en la cristalinidad de la forma de cristal o forma de conversiones deseadas (es decir, cambio a amorfo o a otro polimorfo).

Una mezcla enfriada puede ser filtrada bajo vacío, y los sólidos aislados pueden ser lavados con un solvente adecuado, tal como un solvente de recristalización frío, y secados bajo una purga de nitrógeno para proporcionar la forma cristalina deseada. Los sólidos aislados pueden ser analizados por una téenica analítica o espectroscópica adecuada, tal como SSNMR, DSC, PXRD, o similares, para asegurar la formación de la forma cristalina preferida del producto. La forma cristalina resultante es típicamente producida en una cantidad mayor de aproximadamente 70% en peso de rendimiento aislado, preferiblemente mayor de 90% en peso con base en el peso del Compuesto (I) originalmente empleado en el procedimiento de cristalización. El producto puede ser comolido o pasado a través de un tamiz de malla para desmoronar el producto, si es necesario.

Las formas cristalinas pueden ser preparadas directamente a partir del medio de reacción de la etapa de proceso final para preparar el Compuesto (I). Esto se puede lograr, por ejemplo, empleando en la etapa de proceso final un solvente o mezcla de solventes a partir de los cuales el Compuesto (I) puede ser cristalizado. Alternativamente, las formas cristalinas se pueden obtener por destilación o téenicas de adición de solvente. Los solventes adecuados para este propósito incluyen cualquiera de aquellos solventes descritos en la presente, que incluyen solventes polares próticos tales como alcoholes, y solventes polares apróticos tales como cetonas.

Por medio de la guía general, la mezcla de reacción puede ser filtrada para remover cualquiera de las impurezas indeseadas, sales inorgánicas, y similares, seguido por lavado con solvente de cristalización o reacción. La solución resultante puede ser concentrada para remover el exceso de solvente o constituyentes gaseosos. Si se emplea destilación, la cantidad final del destilado recolectado puede variar, dependiendo de los factores de proceso que incluyen, por ejemplo, tamaño del recipiente, capacidad de agitación, y similares, por medio de guía general, la solución de reacción puede ser destilada a aproximadamente (fracción (1/10)} el volumen original antes de que el reemplazo de solvente se lleve a cabo. La reacción puede ser muestreada y ensayada para determinar la extensión de la reacción y el % de producto en peso de conformidad con las téenicas de proceso estándar. Si se desea, el solvente de reacción adicional puede ser agregado o removido para optimizar la concentración de la reacción. Preferiblemente, la concentración final se ajusta a aproximadamente 50% en peso en tal punto resulta típicamente una suspensión.

Puede ser preferible agregar solventes directamente al recipiente de reacción sin destilar la mezcla de reacción. Los solventes preferidos para este propósito son aquellos los cuales pueden finalmente particular en la retícula cristalina como se discute anteriormente en conjunto con el intercambio de solvente. Aunque la concentración final puede variar dependiendo de la pureza deseada, recuperación y similares, la concentración final del Compuesto (I) en solución es preferiblemente aproximadamente 4% hasta aproximadamente 7%. La mezcla de reacción puede ser agitada después de la adición del solvente y calentada de manera simultánea. Por medio de ilustración, la mezcla de reacción puede ser agitada por aproximadamente 1 hora mientras se calienta a aproximadamente 70 °C. La reacción es preferiblemente filtrada en caliente y lavada con ya sea el solvente de reacción, el solvente agregado o una combinación de los mismos. Los cristales sembrados pueden ser agregados a cualquier solución de cristalización para iniciar la cristalización Las varias formas descritas en la presente pueden ser distinguibles de otras a través del uso de varias téenicas analíticas conocidas por uno de habilidad ordinaria en la técnica. Tales técnicas incluyen, pero no se limitan, espectroscopia de resonancia magnética nuclear de estado sólido (SSNMR), difracción en polvo de rayos-X (PXRD, por sus siglas en inglés), calorimetría de barrido diferencial (DSC, por sus siglas en inglés), y/o análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés).

Uno de habilidad ordinaria en la técnica apreciará que un patrón de difracción de rayos-X se puede obtener con un error de medición que es dependiente de las condiciones de medición empleadas. En particular, se conoce en general, que las intensidades en un patrón de difracción de rayos-X pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición empleadas. Se debe entender además que las intensidades relativas también pueden variar dependiendo de las condiciones experimentales, y por consiguiente, el orden exacto de intensidad no debe ser tomado en cuenta.

Adicionalmente, un error de medición del ángulo de difracción para un patrón de difracción de rayos-X convencional es típicamente aproximadamente 5% o menos, y tal grado de error de medición debe ser tomado en cuenta ya que pertenece a los ángulos de difracción mencionados anteriormente. Consecuentemente, se entiende que las formas de cristal de la presente invención no están limitadas a las formas de cristal que proporcionan patrones de difracción de rayos-X completamente idénticas a los patrones de difracción de rayos-X representados en las Figuras acompañantes descritas en la presente. Cualquiera de las formas de cristal que proporcionan los patrones de difracción de rayos-X sustancialmente idénticos a aquellos descritos en las Figuras acompañantes, caen dentro del alcance de la presente invención. La capacidad para evaluar identidades sustanciales de patrones de difracción de rayos-X está dentro de la supervisión de uno de habilidad ordinaria en la téenica.

En un aspecto de la presente invención, la Forma H.5-1 del Compuesto (I) puede ser caracterizada porque los parámetros de celda unitaria son sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de celdas: a = 13.6547(3) Á b= 18.7590(3) Á C = 24.7370(5) Á a 90° b = 90° g = 90° Grupo de espacio: 12(1)2(1)2(1) Moléculas/unidad asimétrica: 1 Densidad (calculada): 1.401 Mg/m3 en donde la medición de la forma cristalina está a una temperatura de aproximadamente 23 °C.

En un aspecto diferente, la Forma H.5-1 puede ser caracterizada por coordenadas atómicas fracciónales sustancialmente como se enlistan en la Tabla 1.

En un aspecto diferente, la Forma H.5-1 puede ser caracterizada por un patrón de difracción de rayos-X en polvo que comprende los siguientes valores 2Q (CuK l= 1.5418 Á): 5.9, 7.2, 12.0, 15.7, 17.2, 18.9, 20.3, 24.2, y 26.1, a temperatura ambiente.

En otro aspecto, la Forma HCLSA-1 del Compuesto (I) puede ser caracterizada porque los parámetros de celda unitaria son sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de celdas: a = 8.3746(2) Á b= 20.2236(5) Á c = 21.3099(6) Á a = 90° b = 90° g = 90° Grupo de espacio: P2(1)2(1)2(1) Moléculas/unidad asimétrica: 1 Densidad (calculada): 1.368 Mg/m3 en donde la medición de la forma cristalina está a una temperatura de aproximadamente 23 °C.

En un aspecto diferente, la Forma HCLSA-1 puede ser caracterizada por coordenadas atómicas fracciónales sustancialmente como se enlistan en la Tabla 2.

En un aspecto diferente, la Forma HCLSA-1 puede ser caracterizada por un patrón de difracción de rayos-X en polvo que comprende los siguientes valores 20 (CUKOÍ l= 1.5418 Á): 6.0, 8.3, 8.7, 12.3, 16.2, 16.7, 17.5, 19.9, y 20.4, a temperatura ambiente.

En otro aspecto de la presente invención, la Forma P13 del Compuesto (I) puede ser caracterizada porque un patrón de difracción de rayos-X en polvo comprende los siguientes valores 20 (CuKa l= 1.5418 Á): 8.4, 8.9, 12.7, y 17.9.

Las formas cristalinas del Compuesto (I) descritas en la presente pueden ser formuladas en composiciones farmacéuticas y/o empleadas en métodos profilácticos y/o terapéuticos. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, la administración del compuesto cristalino (I), solo o en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos, que incluyen agentes que pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente en la presente.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" está propuesta para incluir la cantidad de las formas cristalinas del Compuesto (I) que es efectiva cuando se administra sola o en combinación para inhibir el factor Xla. Si el Compuesto (I) se usa en combinación con otra medicación, la combinación de los Compuestos descritos en la presente puede resultar en una combinación sinergística. Sinergia, como se describe por ejemplo por Chou et al, Adv. Enzyme Regul ., 22:27-55 (1984), ocurre cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente único. En general, un efecto sinergístico es más claramente demostrado a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de citotoxicidad inferior, efecto antitrombótico incrementado, o algún otro efecto benéfico de la combinación, comparado con los componentes individuales.

Como se usa en la presente, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) prevenir el estado de enfermedad de ocurrir en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto al estado de enfermedad pero aún no ha sido diagnosticado por tenerla; (b) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado de enfermedad.

Las formas cristalinas del Compuesto (I) y composiciones f rmacéuticas de las mismas pueden ser útiles en la inhibición del Factor Xla. Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento y/o prevención de trastornos tro boembólicos en mamíferos (es decir, trastornos asociados con el factor Xla). En general, un trastorno tromboembólico es una enfermedad circulatoria causada por coágulos de sangre (es decir, enfermedades que involucran la formación de fibrina, activación de plaquetas y/o agregación de plaquetas). El término "trastornos tromboembólicos" como se usa en la presente incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón. El término "trastornos tromboembólicos" como se usa en la presente también incluye trastornos específicos seleccionados de, pero no limitados a, angina inestable u otros síndromes coronarios agudos, fibrilación atrial, primero o recurrente infarto al miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico temporal, apoplejía, aterosclerosis , enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, y trombosis que resulta de (a) válvulas prostéticas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vascular, (d) desvíos cardiopulmonares, (e) hemodiálisis, u (f) otros procedimientos en los cuales la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. Se Observa que la trombosis incluye oclusión (por ejemplo, después de un desvío) y reoclusión (por ejemplo, durante o después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea). Los trastornos tromboembólicos pueden resultar de condiciones que incluyen pero no se limitan a aterosclerosis, cirugía o complicaciones quirúrgicas, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, efectos de medicaciones u hormonas, y complicaciones de embarazo. El efecto anticoagulante de los Compuestos de la presente invención se cree es debido a la inhibición del factor Xla o trombina.

Los métodos comprenden preferiblemente administrar a un paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de los cristales novedosos de la presente invención, preferiblemente en combinación con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las proporciones relativas del ingrediente activo y portador y/o excipiente pueden ser determinadas, por ejemplo, por la solubilidad y naturaleza química de los materiales, la ruta elegida de administración y la práctica farmacéutica estándar.

Las formas cristalinas del Compuesto (I) pueden ser administradas a un paciente en tales formas de dosificación oral como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación sincronizada), píldoras, polvos, gránulos, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones. También pueden ser administradas en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, todas usando formas de dosificación bien conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en las artes farmacéuticas. Pueden ser administradas solas, pero en general serán administradas con un portador farmacéutico seleccionado con base de la ruta elegida de administración y la práctica farmacéutica estándar.

El régimen de dosificación para las formas cristalinas del Compuesto (I), por supuesto, variarán dependiendo de los factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración; las especies, edad, sexo, salud, condición médica, y peso del recipiente; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un especialista o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del trastorno tromboembólico. Obviamente, varias formas de dosificación unitarias pueden ser administradas a aproximadamente el mismo tiempo. La dosificación de la forma cristalina del Compuesto (I) que será más adecuado para profilaxis o tratamiento puede variar con la forma de administración, la forma cristalina particular del compuesto elegido y las características fisiológicas del paciente particular bajo el tratamiento. Ampliamente, las dosificaciones pequeñas pueden ser usadas inicialmente y, si es necesario, incrementadas por incrementos menores hasta que se alcanza el efecto deseado bajo las circunstancias.

Por medio de guía general, en el adulto, las dosis adecuadas pueden variar desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1000 mg/Kg de peso corporal, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y dosis específicas en estas. Las dosis preferidas pueden ser desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/Kg de peso corporal por día por inhalación, preferiblemente 0.1 hasta 70, más preferiblemente 0.5 hasta 20 mg/Kg de peso corporal por día por administración oral, y desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50, preferiblemente 0.01 hasta 10 mg/Kg de peso corporal por día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis pueden ser determinadas de conformidad con los factores distintivos al sujeto a ser tratado, tal como la edad, peso, estado general de salud y otras características las cuales pueden tener influencia en la eficacia del producto medicinal. Las formas cristalinas del Compuesto (I) pueden ser administradas en una dosis diaria única, o la dosificación diaria total puede ser administrada en dosis divididas por dos, tres, o cuatro veces al día.

Para administración oral en forma sólida tal como una tableta o cápsula, las formas cristalinas del Compuesto (I) pueden ser combinadas con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares.

Preferiblemente, además del ingrediente activo, las formas de dosificación sólidas pueden contener un número de ingredientes adicionales referidos en la presente como "excipientes". Estos excipientes incluyen entre otros diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes y desintegrantes. Los agentes colorantes también pueden ser incorporados. "Diluyentes", como se usa en la presente, son agentes los cuales imparten volumen a la formulación para hacer una tableta de un tamaño práctico para compresión. Ejemplos de diluyentes son lactosa y celulosa. "Aglutinantes", como se usa en la presente, son agentes usados para impartir calidades cohesivas al material en polvo para ayudar a asegurar que la tableta permanecerá intacta después de la compresión, así como también mejorar las calidades de flujo libre del polvo. Ejemplos de aglutinantes típicos son lactosa, almidón y varios azúcares. "Lubricantes", como se usa en la presente, tienen varias funciones que incluyen prevenir la adhesión de las tabletas al equipo de compresión y mejorar el flujo de la granulación previo a la compresión o encapsulación. Los lubricantes son en la mayoría de los casos materiales hidrofóbicos. El uso excesivo de lubricantes es indeseado, sin embargo, ya que puede resultar en una formulación con desintegración reducida y/o disolución retardada de la sustancia de fármaco. "Deslizantes", como se usa en la presente, se refiere a sustancias las cuales pueden mejorar las características de flujo del material de granulación. Ejemplos de deslizantes incluyen talco y dióxido de silicio coloidal. "Desintregrantes", como se usa en la presente, son sustancias o una mezcla de sustancias agregadas a una formulación para facilitar el rompimiento o desintegración de la forma de dosificación sólida después de la administración. Los materiales que pueden servir como desintegrantes incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas y polímeros reticulados. Un grupo de desintegrantes referidos como "súper-desintegrantes" en general son usados a un bajo nivel en la forma de dosificación sólida, típicamente 1% hasta 10% en peso con relación al peso total de la unidad de dosificación. Croscarmelosa, crospovidona y glicolato almidón de sodio representan ejemplos de una celulosa reticulada, un polímero reticulado, y un almidón reticulado, respectivamente. El glicolato almidón de sodio se hincha siete a doce veces en menos de 30 segundos, desintegrando de manera efectiva las granulaciones que lo contienen.

El desintegrante preferiblemente usado en la presente invención se selecciona a partir del grupo que comprende almidones modificados, croscarmelosa sódica, carboximetilcelulosa de sodio y crospovidona. Un desintegrante más preferido en la presente invención es un almidón modificado tal como glicolato almidón sódico.

Los portadores preferidos incluyen cápsulas o tabletas comprimidas las cuales contienen las formas de dosificación farmacéutica sólidas descritas en la presente. Las formas de cápsulas o tabletas comprimidas preferidas en general comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de las formas cristalinas del Compuesto (I) y uno o más desintegrantes en una cantidad mayor de aproximadamente 10% en peso con relación al peso total de los contenidos de la cápsula o el peso total de la tableta.

Las formulaciones de cápsula preferidas pueden contener las formas cristalinas del Compuesto (I) en una cantidad desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 1000 mg por cápsula. Las formulaciones de tableta comprimidas preferidas contienen las formas cristalinas del Compuesto (I) en una cantidad desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 800 mg por tableta. Las formulaciones más preferidas contienen aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 mg por cápsula o tableta comprimida. Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de tableta comprimida o cápsula comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de las Formas H.5-1, P13 y HCL:SA~1 del Compuesto (I); un tensioactivo; un desintegrante; un aglutinante; un lubricante; y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales tales como diluyentes, deslizantes y similares; en donde el desintegrante se selecciona a partir de almidones modificados; croscermelosa de sodio, carboximetilcelulosa de sodio y crospovidon .

Para administración oral en forma líquida, las formas cristalinas del Compuesto (I) pueden ser combinadas con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. La composición líquida puede contener un agente edulcorante el cual hace a las composiciones más agradables. El agente edulcorante puede ser seleccionado a partir de un azúcar tal como sacarosa, manitol, sorbitol, xilitol, lactosa, etc., o un sustituto de azúcar tal como cielamato, sacarina, aspartame, etc. Si los sustitutos de azúcar son seleccionados como el agente edulcorante, la cantidad empleada en las composiciones de la invención será sustancialmente menor que si se emplean los azúcares. Tomando esto en cuenta, la cantidad de agente edulcorante puede variar desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50% en peso, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y cantidades específicas en estos. Las cantidades preferidas varían desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 30% en peso.

Los agentes edulcorantes más preferidos son los azúcares y particularmente sacarosa. El tamaño de partícula de la sacarosa en polvo usada se ha encontrado por tener una influencia significante en la apariencia física de la composición terminada y su aceptación final para sabor. El tamaño de partícula preferido del componente de sacarosa cuando se usa está en el intervalo desde 200 hasta menos de 325 malla de Tamiz Estándar Estadounidense, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y tamaños de partículas específicos en estos.

Las soluciones inyectables estériles pueden ser preparadas incorporando las formas cristalinas del Compuesto (I) en las cantidades requeridas, en el solvente apropiado, con varios de los otros ingredientes enumerados en la presente, como se requiere, seguido por esterilización filtrada. En general, las dispersiones pueden ser preparadas incorporando el ingrediente activo esterilizado en un vehículo estéril el cual contiene el medio de dispersión y cualquiera de los otros ingredientes requeridos. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos pueden incluir secado al vacío y la téenica de secado por congelamiento la cual puede proporcionar un polvo del ingrediente activo, más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de la solución filtrada previamente estéril de la misma.

Como podría ser aparente para una persona de habilidad ordinaria en la técnica, una vez armada con las enseñanzas de la presente descripción, cuando se disuelve, el Compuesto (I) pierde su estructura cristalina, y es por lo tanto considerado por ser una solución del Compuesto (I). Todas las formas de la presente invención, sin embargo, pueden ser usadas para la preparación de formulaciones líquidas en las cuales el Compuesto (I) puede ser, por ejemplo, disuelto o suspendido. Además, las formas cristalinas del Compuesto (I) pueden ser incorporadas en formulaciones sólidas.

Las composiciones líquidas también pueden contener otros componentes rutinariamente utilizados en la formulación de las composiciones farmacéuticas. Un ejemplo de tales componentes es lecitina. Su uso en las composiciones de la invención como un agente emulsificante en el intervalo desde 0.05 hasta 1% en peso, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y cantidades específicas en estos. Más preferiblemente, los agentes emulsificantes pueden ser empleados en una cantidad desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.5% en peso. Otros ejemplos de componentes que pueden ser usados son conservadores antimicrobianos, tales como ácido benzoico o parabenos; agentes de suspensión, tales como dióxido de silicio coloidal; antioxidantes; anestésicos orales tópicos; agentes saborizantes; y colorantes.

La selección de tales componentes opcionales y su nivel de uso en las composiciones de la invención está dentro del nivel de habilidad en la téenica y será aún mejor apreciado a partir de los ejemplos de trabajo proporcionados aquí posteriormente.

Las formas cristalinas del Compuesto (I) también pueden ser acopladas con polímeros sólidos como portadores de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir copolímero de polivinilpirrolidinpirano, polihidroxipropilmetacrilamida- fenol , polihidroxietil-aspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmitolilo. Además, el Compuesto (I) cristalino puede ser acoplado a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloqueo anfipático o reticulado de hidrogeles.

Las cápsulas de gelatina de las formas cristalinas del Compuesto (I) pueden contener el Compuesto (I) cristalino y las composiciones líquidas o sólidas descritas en la presente. Las cápsulas de gelatina también pueden contener portadores en polvo tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los diluyentes similares pueden ser usados para hacer las tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las cápsulas pueden ser manufacturadas como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un periodo de horas. Las tabletas pueden ser recubiertas de azúcar o recubiertas de película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger la tableta de la atmósfera o recubierta entérica para desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.

En general, agua, un aceite vegetal, salina, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicoles, son vehículos adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para soluciones parenterales son preparadas disolviendo el Compuesto (I) cristalino en el portador y, si es necesario, agregar sustancias amortiguadoras. Los agentes anti-oxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico ya sea solo o combinado, son agentes estabilizantes adecuados. El ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico también pueden ser empleados. Las soluciones parenterales también pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno y clorobutanol.

Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington 's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co. , las descripciones del cual están de este modo incorporadas en la presente por referencia, en sus totalidades. Las formas de dosificación farmacéutica útiles para administración de los compuestos de esta invención pueden ser ilustradas como sigue: Cápsulas Un gran número de cápsulas unitarias pueden ser preparadas llenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándares cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo (es decir, el inhibidor del Factor Xla), 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa, y 6 mg de estearato de magnesio.

Cápsulas de Gelatina Blanda Una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva, puede ser preparada e inyectada por medio de una bomba de desplazamiento positivo en la gelatina para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas deben entonces ser lavadas y secadas.

Tabletas Un gran número de tabletas pueden ser preparados por procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación es 100 mg de ingrediente activo, 0.2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98.8 mg de lactosa. Los recubrimientos apropiados pueden ser aplicados para incrementar la palatabilidad o retardar la absorción.

Suspensión Una suspensión acuosa puede ser preparada para administración oral de manera que cada 5 mL contienen 25 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato de sodio, 1.0 g de solución de sorbitol, U.S.P., y 0.025 mg de vanillina.

Inyectable Una composición parenteral adecuada para administración por inyección puede ser preparada agitando 1.5% en peso del ingrediente activo en 10% por volumen de propilenglicol y agua. La solución es esterilizada por téenicas comúnmente usadas.

Atomizador Nasal Se prepara una solución acuosa de manera que cada 1 mL contienen 10 mg de ingrediente activo, 1.8 mg de metilparabeno, 0.2 mg de propilparabeno y 10 mg de metilcelulosa. La solución es dispensada en viales de 1 mL.

Inhalador Pulmonar Se prepara una mezcla homogénea del ingrediente activo en polisorbato 80 de manera que la concentración final del ingrediente activo será 10 mg por contenedor y la concentración final del polisorbato 80 en el contenedor será 1% en peso. La mezcla es dispensada en cada lata, las válvulas son engarzadas sobre la lata y la cantidad requerida de diclorotetrafluoroetano se agrega bajo presión.

La forma cristalina preferida del Compuesto (I) puede servir como componente (a) de esta invención y puede estar independientemente en cualquier forma de dosificación, tal como aquella descrita anteriormente, y también puede ser administrada en varias combinaciones, como se describe anteriormente. En la siguiente descripción, se entiende que el componente (b) representa uno o más agentes como se describe en la presente, adecuados para la terapia de combinación.

De este modo, las formas cristalinas del Compuesto (I) pueden ser usadas solas o en combinación con otros agentes de diagnóstico, anticoagulantes, antiplaquetarios, fibrinolíticos, antitrombóticos, y/o profibrinolíticos. Por ejemplo, la administración adjunta de los inhibidores del Factor Xla con heparina estándar, heparina de bajo peso molecular, inhibidores de trombina directos (es decir, hirudina), aspirina, antagonistas del receptor de fibrinógeno, estreptocinasa, urocinasa y/o activador del plasminógeno tisular, pueden resultar en eficacia o eficiencia antitrombótica o trombolítica mejorada. Los cristales descritos en la presente pueden ser administrados para tratar complicaciones trombóticas en una variedad de animales, tales como primates, incluyendo humanos, ovejas, caballos, vacas, cerdos, perros, ratas y ratones. La inhibición del Factor Xla puede ser útil no solamente en la terapia anticoagulante de individuos que tienen condiciones trombóticas, sino también cuando la inhibición de la coagulación de la sangre puede ser requerida, tal como para prevenir la coagulación de la sangre completa almacenada y prevenir la coagulación en otras muestra biológicas para pruebas o almacenamiento. De este modo, cualquier inhibidor del Factor Xla, que incluye las formas cristalinas del Compuesto (I) como se describen en la presente, puede ser agregado a o puesto en contacto con cualquier medio que contiene o se sospecha de contener el Factor Xla y en el cual puede ser deseado inhibir la coagulación de la sangre.

Las formas cristalinas del Compuesto (I) pueden ser usadas en combinación con cualquier agente antihipertensivo o agente regulador de lípido o colesterol, o concurrentemente en el tratamiento de restenosis, aterosclerosis o presión sanguínea alta. Algunos ejemplos de agentes que pueden ser útiles en combinación con una forma novedosa del Compuesto (I) de conformidad con la presente invención en el tratamiento de la presión sanguínea alta incluyen, por ejemplo, compuestos de las siguientes clases: beta-bloqueadores, inhibidores de ACE, antagonistas del canal de calcio y antagonistas del receptor alfa. Algunos ejemplos de agentes que pueden ser útiles en combinación con un compuesto de conformidad con la invención en el tratamiento de niveles de colesterol elevados o niveles lípidos disrregulados incluyen compuestos conocidos por ser inhibidores de reductasa HMGCoA, o compuestos de la clase de fibratos.

Por consiguiente, los componentes (a) y (b) de la presente invención pueden ser formulados en conjunto, en una dosificación unitaria única (es decir, combinados en conjunto en una cápsula, tableta, polvo, o líquido, etc.) como un producto de combinación. Cuando el componente (a) y (b) no son formulados en conjunto en una dosificación unitaria única, el componente (a) puede ser administrado al mismo tiempo como el componente (b) o en cualquier orden; por ejemplo componente (a) de esta invención puede ser administrado primero, seguido por administración del componente (b), o puede ser administrado en el orden inverso. Si el componente (b) contiene más de un agente, estos agentes pueden ser administrados en conjunto o en cualquier orden. Cuando no se administran al mismo tiempo, preferiblemente la administración del componente (a) y (b) ocurre a menos de aproximadamente una hora de separación. Preferiblemente, la ruta de administración del componente (a) y (b) es oral. Aunque puede ser preferible que el componente (a) y el componente (b) ambos sean administrados por la misma ruta (es decir, por ejemplo, ambos oralmente) o la forma de dosificación, si se desea, puede cada una ser administrada por diferentes rutas (es decir, por ejemplo, un componente del producto de combinación puede ser administrado oralmente, y otro componente puede ser administrado intravenosamente) o formas de dosificación.

Los kits farmacéuticos los cuales pueden ser usados para el tratamiento de varios trastornos, y los cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende una forma novedosa del Compuesto (I) en uno o más contenedores estériles, también están dentro del ámbito de la presente invención. Los kits pueden comprender además, componentes de kit farmacéuticos convencionales los cuales serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la téenica, una vez armados con la presente descripción. La esterilización del contenedor se puede llevar a cabo usando metodología de esterilización convencional bien conocida para aquellos expertos en la técnica.

La presente invención es además descrita en los siguientes ejemplos. Todos los ejemplos son ejemplos actuales. Estos ejemplos no están siendo construidos como limitantes del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de Formas Cristalinas Únicos H.5-1 y HCl:SA-1 Medición de Rayos X en Cristales Únicos de Formas H.5-1 y HC1:SA-1 Se recolectaron datos de rayos X de cristales únicos en un difractrómetro AXS APEX II Bruker con generador MicroStarH usando radiación Cu Ka (l= 1.5418 Á). Se llevaron a cabo indexación y procesamiento de los datos de intensidad de rayos X medida con el software APEX2 adecuado (Bruker AXS, Inc., Madison, Wisconsin, USA). La estructura se resolvió por métodos directos y se refino en las bases de reflexiones observadas usando el paquete cristalográfico SHELXTL (Bruker AXS, Inc., Madison, Wisconsin, USA). Los parámetros atómicos derivados (factores coordinados y de temperatura) se redefinieron a través de la matriz de mínimos cuadrados. La función minimizada en los refinamientos fue | 2. R es definido como å||F0|-|Fc||/å|F0|, mientras Rw = [åW(|F0|- | 12]1/2, en donde w es una función de ponderación apropiada en base a los errores en las intensidades observadas. Se examinaron mapas de diferencia Fourier en todas las etapas de refinamiento. Se refinaron todos los átomos sin hidrógeno con parámetros de desplazamiento térmico anisotrópico. Los átomos de hidrógeno se calcularon de una geometría idealizada con longitudes y ángulos de unión estándares y refinados usando un modelo de Montado.

Preparación de Forma Cristalina Única H.5-1 Se preparó la forma cristalina H.5-1 (hemi-hidrato) agregando 3 mg del Compuesto () a 0.7 mi de acetato de etilo y solución de metanol (1:1). Se obtuvieron cristales en forma de prima amarillos después de un día de evaporación lenta de solución a temperatura ambiente.

Datos de Estructura Cristalina: Dimensiones de celda de unidad: a = 13.6547(3) Á b = 18.7590(3) Á c = 24.7370(5) Á a = 90° b = 90° g = 90° Volumen= 6336.3(2) Á3 Sistema cristalino: Ortorómbico Grupo espacial: 12(1)2(1)2(1) Moléculas/unidad asimétrica: 1 Densidad (calculado)= 1.401 Mg/m3 en donde la medición de la forma cristalina es a una temperatura de aproximadamente 23°C.

Tabla 1 Coordinados atómicos (x 104) y Parámetros de Desplazamiento Isotrópico Equivalente (Á2xl03) para Compuesto (I) H.5-1 *U(eq) es definido como un tercio del rastro del tensor IR7 ortogonalizado.

Preparación de Forma Cristalina Única HCl:SA-1 Se preparó una forma cristalina HC1:SA-1 (sal de mono-HCl solvatada) agregando 2 mg del Compuesto () a 0.7 mi de metanol, 2-butanona y solución de acetato de butilo (2:1:1). Se obtuvieron cristales en forma de prisma amarillos después de un día de evaporación lenta de la solución a temperatura ambiente.

Datos de Estructura Cristalina: Dimensiones de celda de unidad: a = 8.3746(2) Á b = 20.223(5) Á c = 21.3099(6) Á a = 90° b = 90° g = 90° Volumen= 3609.14(16) Á3 Sistema cristalino: Ortorómbico Grupo espacial: P2(l)2(l)2(l) Moléculas/unidad asimétrica: 1 Densidad (calculado)= 1.368 Mg/m3 en donde la medición de la forma cristalina es a una temperatura de aproximadamente 23°C.

Tabla 2 Coordinados atómicos (x 104) y Parámetros de Desplazamiento Isotrópico Equivalente (Á2xl03) para Compuesto (I) H.5-1 *U(eq) se define como un tercio del rastro del tensor ?7 ortogonalizado.

Ejemplo 2 Preparación de la Forma HCl:SA-1 En un reactor, se disolvió 415 g del Compuesto (I) crudo seco en 9.0 kg de una solución de etanol 200 Proof y agua purificada (70:30). El lote se calentó a 66°C y se filtró por pulido en otro reactor. Se usó 708 g de solución etanol/agua para enjuagar el primer reactor y se transfirió a través del filtro en el reactor que contiene la mezcla de solución. La temperatura del lote se disminuyó a 50°C y se agregó 2.24 g del Compuesto (I) en una porción. Después de 30 minutos, el lote se enfrió a 0°C durante 4 h y se dejó envejecer a esta temperatura por 60 minutos. La temperatura del lote entonces se incrementó a 50°C durante un periodo de 2 h y mantenida por 30 minutos adicionales. Nuevamente, la temperatura del lote entonces se redujo a 0°C durante 4 h y se agregó 2.91 de etanol 200 Proof al lote. La suspensión se filtró a 0°C y la torta húmeda se lavó dos veces con 0.91 de etanol 200 Proof. La torta húmeda se secó en un horno al vacío a 40°C por un mínimo de 12 h y hasta que el contenido de etanol es <6.6 por ciento en peso. El material de volumen obtenido se caracterizó por análisis PXRD (GADDS-NB), DSC y TGA y los resultados se muestran en las Figuras 1, 4 y 7.

Los datos PXRD se obtienen usando un GADDS Bruker C2. La radiación fue Cu Ka (40 KV, 40mA). La distancia del detector de muestra fue 15 cm. Las muestras de polvo se colocaron en capilaridades de vidrio sellado de lmm o menor diámetro; la capilaridad se giró durante la recolección de datos. Los datos se recolectaron aproximadamente por 2<2Q£35° con un tiempo de exposición de muestra de al menos 1000 segundos. Los arcos de difracción de dos dimensiones resultantes son integrados para crear un patrón PXRD de una dimensión tradicional con un tamaño de etapa de 0.05 grados 2Q en el intervalo aproximado de 2 a 35 grados 2Q.

Se generaron patrones de rayos X en polvo simulado "híbrido" como se describe en la literatura (Yin. S. et al., American Pharmaceutical Revievr, 6(2) :80 (2003)). Se obtuvieron parámetros de la celda a temperatura ambiente realizando un refinamiento de celda usando el programa CellRefine.xls. De entrada el programa incluye la posición 2- teta de 10 reflexiones aprox., obtenidas del patrón en polvo a temperatura ambiente experimental; los índices Miller correspondientes, hkl , se asignaron en base a los datos de cristal único recolectados por un análogo isoestructural. Una estructura cristalina para la molécula de interés se generó en un proceso de dos etapas: (1) reemplazando la molécula análoga en la estructura cristalina análoga experimental con la molécula de interés. Esta etapa fija la orientación y posición de la molécula de interés en la celda de unidad del compuesto análogo; (2) insertar la molécula de interés en la celda a temperatura ambiente obtenida del PXRD experimental de la molécula de interés, como se describe anteriormente. En esta etapa, las moléculas son insertadas en una manera que retiene el tamaño y forma de la molécula y la posición de las moléculas con respecto al origen de la celda, pero, permite a las distancias intermoleculares expandirse/contraerse con la celda. Se calculó un PXRD (híbrido) nuevo (ya sea de los programas del software, Alex o LatticeView) en base a la estructura cristalina generada como se describe anteriormente.

DCS (Charola Abierta) Se realizaron experimentos DCS en un TA INSTRUMENTS® modelo Q2000, Q1000 o 2920. La muestra (aproximadamente 2-10 mg) se pesaron en una charola de aluminio y se registraron exactamente registrados a un centésimo de un miligramo, y se transfirió al DSC. El instrumento se purgó con gas nitrógeno a 50ml/min. Los datos se recolectaron entre temperatura ambiente y 300°C a velocidad de calentamiento 10°C/min. La gráfica se realizó con los picos endotérmicos apuntando hacia abajo.

TGA (Charola Abierta) Se realizaron experimentos TGA en un TA INSTRUMENTS® modelo Q5000, Q500 o 2950. La muestra (aproximadamente 4-30 mg) se colocó en una charola de platino previamente tarado. El peso de la muestra se midió exactamente y se registró a un centésimo de un miligramo por el instrumento. El horno se purgó con gas nitrógeno a 100 ml/min. Los datos se recolectaron entre temperatura ambiente y 300°C a velocidad de calentamiento 10°C/min.

Ejemplo 3 Preparación de Forma H.5-1 Se disolvieron 60 g del Compuesto (I) crudo seco en 240 mi de etanol 200 Proof (4 ml/g) a temperatura ambiente. En una porción, se agregaron 13.25 mi de trietilaina (.1. equiv) y la mezcla de reacción se envejeció por un mínimo de 3 h. La solución se enfrió a 0°C y permaneció a esta temperatura por un mínimo de 30 min. La suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con 30 mi de etanol 200 Proof (0.5 ml/g). La torta húmeda se disolvió en 600 mi de agua purificada (10 ml/g) y se agitó por un mínimo de 30 min a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con 120 mi de agua purificada (2 ml/g) y entonces 180 mi de agua purificada (3 ml/g). La torta húmeda se secó a 45°C bajo vacío por un mínimo de 12 h. El cristal obtenido se inyectó para análisis adicional y los resultados se muestran en las Figuras 2, 6 y 9.

Ejemplo 4 Preparación de Forma P13 Una suspensión 6.8 g del Ejemplo 1 en 33 mi de metanol (4.9 mg/g) y 102 mi de diclorometano (15 ml/g) se calentó a 40°C y llegó a ser una solución homogénea. La destilación atmosférica con adición de volumen constante de diclorometano (136 mi) se realizó durante la siguiente hora con temperatura de lote mantenida a 40°C. Los lotes se enfriaron a 15°C, y se inició un intercambio de solvente de solución de diclorometano/metanol a acetato de etilo a volumen constante bajo presión reducida (150 mmHg). La temperatura de lote se elevó a 37°C, se usaron 400 mi de acetato de etilo para completar el intercambio de solvente con un resto de 136 mi de acetato de etilo en el reactor. El lote se enfrió a 20°C para dejarse envejecer por 12 h. La suspensión se filtró y la torta húmeda resultante se secó a 50°C bajo presión reducida por 6 h. El material seco se sometió a Resonancia Magnética Nuclear en Estado Sólido, PXRD (SSNMR) y los resultados se muestran en las Figuras 3, 5, 8, 10 y 11.

Se condujeron experimentos NMR en estado sólido del giro de ángulo mágico de polarización cruzada de carbono (CPMAS) en un instrumento Bruker AV III que opera a una frecuencia de protón de 400.1 MHz. Las muestras sólidas se hacen girar a 13 KHz en un rotor de ZrCh de 4 mm. El tiempo de contacto fue 3 milisegundos y se elevó en el canal de protón de 50 a 100% (Bennett, A.E. et al., J. Chem. Phy . , 103:6951 (1995); Metz, G. et al., J. Magn . Reson . A, 110:219-227 (1994)). El retraso de relajación se mantuvo a 20 segundos, se aplicó el desacoplamiento de protón usando una secuencia TPPM con un pulso de 4 microsegundos (banda amplia nominal 62.5 KHz) . La anchura de barrido espectral fue 300 ppm centrado a 100 ppm. Los puntos de datos 4096 se adquirieron y relleno cero a 8192 antes de apodización con ampliación de línea a 20 Hz . Típicamente se coagregaron retrasos de inducción libre 2096. Los espectros se referenciaron indirectamente a TMS usando ácido 3-met ilglutárico (Barich, D. et al., Solid State Nuc . Mag . Res . , 30:125-129 (2006)). Aproximadamente 70 mg de muestra se usaron para cada experimento.

Se condujeron experimentos de NMR en estado sólido de giro de ángulo mágico de flúor (MAS, por sus siglas en inglés) y en estado sólido de giro de ángulo mágico de polarización cruzada (CPMAS, por sus siglas en inglés) en un instrumento Bruker AV III que opera a una frecuencia de protón de 400.1 MHz. Las muestras sólidas se hacen girar a 11, 12 y 13 KHz en un rotor Zr02 de 4 mm. Se reportaron datos recolectados a 13KHz. El retraso de relajación se mantuvo a 30 segundos por los experimentos MAS y 5 segundos para el CPMAS. Se aplicó el desacoplamiento de protón a los experimentos CPMAS usando una secuencia TPPM con un pulso de 4 microsegundos (amplitud de banda nominal 62.5 KHz). La amplitud de barrido nominal fue 500 ppm centrado a -100 ppm. Los puntos de datos 4096 se adquirieron y rellenado cero a 8192 antes de apodización con amplitud de línea a 20 Hz. Típicamente, se recubrieron 256 retrasos de inducción libre. Los espectros son referenciados indirectamente a CCI3F usando PTFE (a -122 ppm).

Se prepararon varias formas cristalinas del Compuesto (I) y sus solvatos, y sus posiciones de picos característicos se tabularon en la Tabla 3. Los datos de celda de unidad y otras propiedades para estos ejemplos se tabularon en las Tablas 4-6. Los parámetros de celda de unidad se obtuvieron de análisis cristalográfico de rayos X de cristal único. Una cuenta detallada de celdas de unidad se puede encontrar en el Capitulo 3 de Stout et al., X-Ray Estructure Determination : A Practical Guide, MacMillian (1968).

Tabla 3 Caracterización de las Posiciones de Picos de Difracción (grados 2Q ± 0.1) @ RT, en Base a Patrón de Calidad Alta Recolectado con un Difractrómetro (CuKa) con una Capilaridad de Giro con 2Q Calibrado con un NIST diferente al Estándar Adecuado Tabla 4 Parámetros de Celda para Cristal Único (Entrada) e Híbrido (Refinado) para la Forma HC1:SA-1 Tabla 5 Cambios Químicos de Carbono (Referencia a TMS Externo) para P13 Tabla 6 Cambios Químicos de F-19 (Referenciado a CCI3F Externo) para P13 Son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención en vista de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto se entenderá que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede ser practicada de otra manera que como específicamente se describe en la presente.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Forma HCL:SA-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxamida)benzoico cristalino, caracterizada porque un patrón de difracción de rayos-X en polvo sustancialmente de conformidad con aquel mostrado en la Figura 1.

2. Forma HCl:SA-1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos-X en polvo que comprende cuatro o más valores 2Q (CuKa l= 1.5418 Á): 6.0, 8.3, 8.7, 12.3, 16.2, 16.7, 17.5, 19.9, y 20.4.

3. Forma HC1:SA-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(IH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxamida)benzoico cristalino, caracterizada porque los parámetros de celda unitaria son sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de celdas: a = 8.3746(2) Á b= 20.2236(5) Á c = 21.3099(6) Á a 90° b = 90° g = 90° Grupo de espacio: P2(1)2(1)2(1) Moléculas/unidad asimétrica: 1 en donde la medición de la forma cristalina está a una temperatura de aproximadamente 23 °C.

4. Forma HCl:SA-1 de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque las coordenadas atómicas fracciónales son sustancialmente como se enlistan en la Tabla 2.

5. Forma HC1:SA-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxamida)benzoico cristalino, caracterizada porque los parámetros de celda unitaria son sustancialmente como se enlistan en la Tabla 4.

6. Forma H.5-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1 -il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxamida)benzoico cristalino, caracterizada porque un patrón de difracción de rayos-X en polvo es sustancialmente de conformidad con aquel mostrado en la Figura 2.

7. Forma H.5-1 de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos-X en polvo que comprende cuatro o más valores 2Q (CuK l= 1.5418 Á): 5.9, 7.2, 12.0, 15.7, 17.2, 18.9, 20.3, 24.2, y 26.1.

8. Forma H.5-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxamida)benzoico cristalino, caracterizada porque los parámetros de celda unitaria son sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de celdas: a = 13.6547(3) Á b= 18.7590(3) Á c = 24.7370(5) Á a = 90° b = 90° g = 90° Grupo de espacio: 12(1)2(1)2(1) Moléculas/unidad asimétrica: 1 Densidad (calculada): 1.401 Mg/m3 en donde la medición de la forma cristalina está a una temperatura de aproximadamente 23 °C.

9. Forma H.5-1 de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque las coordenadas atómicas fracciónales son sustancialmente como se enlista en la Tabla 1.

10. Forma P13 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2- fluoro-6-(IH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxamida)benzoico cristalino, caracterizada porque un patrón de difracción de rayos-X en polvo es sustancialmente de conformidad con aquel mostrado en la Figura 3.

11. Forma P13 de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos-X en polvo que comprende cuatro o más valores 2Q (CuKa l= 1.5418 A) : 8.4, 8.9, 12.7, y 17.9.

12. La Forma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, y 10, caracterizada porque está en forma sustancialmente pura.

13. La Forma de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque sustancialmente pura es mayor de 90 por ciento pura.

14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma cristalina H.5-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(IH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamida)benzoico y un portador farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma cristalina P13 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2- fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamida)benzoico y un portador farmacéuticamente aceptable.

16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma cristalina HCl:SA-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamida)benzoico y un portador farmacéuticamente aceptable.

17. Uso de la Forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-16, para la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno tromboembólico.

18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona a partir del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón.

19. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona a partir de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación atrial, primer infarto al miocardio, infarto al miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico temporal, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, y trombosis que resulta de (a) válvulas prostéticas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vascular, (d) desvíos cardiopulmonares, (e) hemodiálisis, o (f) otros procedimientos en los cuales la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis.

20. Un proceso para preparar formas cristalinas del Compuesto (I), caracterizado porque comprende una etapa de formar en suspensión el Compuesto (I) en un solvente seleccionado a partir de: acetona, metanol, etanol, CH2CI2, DMF, MP, MEK, 2-BuOH, IPA, IpOAc, MTBE, EtOAc, y BuOAc.