PT86726B - Processo para a preparacao do enantiomero dextrogiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c)piridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo - Google Patents

Processo para a preparacao do enantiomero dextrogiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c)piridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo Download PDF

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Description

presente invento é reU tivo ao processo de preparação do enantiomero dextrôgiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c)piridi1) (2-cloro feni1)-acetato de metilo.
composto do invento cor responde â formula (I) seguinte:
na qual o carbono C * é um carbono assimétrico. Com efeito, esta formula representa tanto a molécula dextrogira reiviii dicada com o seu enantiômero levógiro. A mistura racémica corresponde â esta formula foi descrita no pedido de paten_ te francesa publicado sob o no.2.530.247.
Designar-se a seguir por
Id o enantiômero dextrogiro reivindicado de acordo com o invento e como II o enantiomero levogiro.
Sabe-se que o poder rotatorio de um composto depende do solvente em que é medido, e da sua concentração neste solvente. 0 isomero dextrogiro de acordo como invento tem um poder rotatório positivo em solução no metanol.
I
De maneira inesperada, ape nas o enantiomero dextrogiro Id apresenta uma actividade anti-agregante plaquetária, ficando o enantiomero levogiro II inactivo. Por outro lado, o enantiomero levogiro 1^ inac tivo ê o menos bem tolerado dos dois enantiomeros.
invento diz respeito, de igual modo, aos sais de adição dos compostos de formula (Id) com os ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
composto (Id) ê um óleo, enquanto que o seu cloridrato se apresenta sob a forma de um pó branco. Os produtos oleosos são, em geral, dificeis de purificar, e prefere-se utilizar para a preparação de composições farmacêuticas, produtos cristalinos que podem, geralmente, ser purificados por recristalização.
Constatou-se todavia, no caso presente, que certos sais do composto (Id) precipitam, em geral, sob a forma amorfa e/ou são higroscópicos, o que forma delicada a sua manipulação a nivel industrial
Foram preparados, portanto, sais de ácidos carboxilicos clássicos em farmácia, tais como, de ácidos acético, benzoico, fumárico, maleico, citri_ co, tartárico, gentísico, mentanossulfonico, etanossulfónico, benzenossulfónico, e laurilsulfónico, assim como o sal do acido dobesílico (P.F.=70°), e o do ácido para-toluenossulfonico (P.F.=51°C), cuja purificação se verificou ser deH cada.
Descobriu-se entre os sais de ácidos orgânicos e minerais do isomero dextrogiros do composto de formula Id, sais que cristalizam facilmente, não são higroscópicos e são suficientemente hidrossoluveis, para que o seu emprego como princípios activos de medicamento seja particularmente vantajoso.
presente invento diz respeito, por conseguinte, mais particularmente, ao hidrogenossulfato, ao taurocolato, e ao bromidrato do enantiómero dextrogiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno (3,2-c) piridil)(2-clorofeni1)-acetato de metilo.
Estes sais são preparados de um modo clássico por acção do acido correspondente sobre a base em solução num solvente em que ele precipitam espontaneamente, ou depois da adição de um não solvente do sal.
isomero dextrogiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno) (3,2-c)piridil)(2-cloro fenil)-acetato de metilo pode ser preparado por salificação do composto racemico por um acido ópticamente activo num solvente, recristalizações sucessivas do sal, até â obtenção de um produto de poder rotatorio constante, em seguida, libertação do isomero dextrógiro do seu sal por uma base: se for caso disso, isomero dextrogiro é salificado com um acido farmaceuticamente aceitavel.
acido ópticamente activo pode ser vantajosamente o acido 10-canfossulfonico levogiro.
Pode-se utilizar um único solvente para a salificação e recristalização: neste caso, a acetona é perfeitamente adequada.
acido 10-canfossulfonico levogiro quiral, de formula (IIp), é feito reagir, num solvente inerte, com a mistura racémica de formula (I), segundo o esquema reaccional seguinte:
A salificação pode ser realizada em solventes, tais como álcoois, cetonas, dimetil_ formamida. 0 sal precipita espontaneamente ou é isolado por precipitação por meio de um sal ou por evaporação do solvente. Forma-se uma mistura, de dois diastereoisomeros de formula (Illa). Através de recristalizações sucessivas num solvente como a acetona, o precipitado é enriquecido em sal do isomero dextrogiro do composto (I). Depois de cada recristalização o poder rotatorio /í<_7d do precip^ tado é medido a 20°C no metanol, a uma concentração compreeii dida entre 1,5 e 2 g/100 ml. Desde que /^7D não evolua mais, liberta-se a base de formula (1^) a partir do sal (Illa), por acção de uma base, tal como, o hidrogenocarbonato de sodio ou de potássio em meio aquoso a temperaturas compreendidas entre 5°C e 20°C.
A evaporação do filtrado da 12 recristalização IV depois da filtração dos cristais do sal precipitado (Illa) dá uma mistura enriquecida em sal de enantiomero (Ip). A alcalinização desta mistura de sais diastereoisomêricos, com uma base fraca, tal como, hidro genocarbonato de sodio ou de potássio, em solução aquosa, a temperaturas compreendidas entre 5°C e 20°C, conduz a uma mistura de dois enantiomeros (Id) + (Ip), enriquecida no enantiómero levogiro (Ip).
Faz-se reagir esta mistura (Id) + (Ip) enriquecida no enantiomero (Ip) com o acido 10-canfossulfónico dextrogiro, que nos designaremos como (IId), num solvente, segundo o esquema reaccional seguinte:
(Id) + (Ιχ) + com dl) maioritário
Illb
A mistura dos sais diastereoisoméricos (Illb) cristalina, obtida, é recristalizada em acetona até que o poder rotatorio D do precipitado seja constante. Determina-se como anteriormente o poder rotatorio [oçl D do sal diastereoisomerico (Illb), depois de cada recristalização.
A libertação do estereoisomero (1^) do seu sal é efectuada de um modo clássico, como a do composto (Id).
acido 10-canfossulfonico levogiro (11^) pode ser obtido a partir do 10-canfossulfonato de amonio comercial de formula (V) segundo o esquema reaccional:
resina permutadora
----------------->
de iões
Cromatografa-se uma solução aquosa do sal de amonio (V) sobre uma resina Amberlite IRN-77. Depois da liofilização do eluato, recupera-se o acido 10-canfossulfonico de formula (IIj?).
conjunto do processo esta esquematizado a seguir:
(I) + (Ilf) acetona (Illa)-d Solução ( tvI alcalinização^
- — *NaHC03 aquoso (ld) + (l£)maioritário +(IId) acetona recristalização acetona
V (Illa) puro alcalinização
NaHCC>3 aquoso (Illb) recristalização acetona
V
enantiómero dextro'giro (Illb) puro alcalinização
NaHCO^ aquoso □
enantiómero levogiro
Cada um dos enantiómeros (1^) e (Ip) puro pode ser salificado seguindo os métodos clássicos: por exemplo, os cloridratos, são preparados por adição de uma solução de gás clorídrico em éter dietílico a uma solução de (1^) ou (Ip) em éter dietílico.
Determinação da pureza enantiomerica dos enantiómeros dextro giro (Id) e Levógiro (Ip)
Foram empregues dois métodos:
-espectroscopia de RMN de protões com junção de terra rara quiral.
- cromatografia liquida de pressão elevada utilizando uma fase estacionaria quiral.
a) espectroscopia RMN do protão com junção de terra rara quiral. A pureza enansiomerica (pureza optica) foi deterI 1 ' minada por espectroscopia de H-RMN 60 MHz, na presença do complexo quiral de terra rara, segundo o método descrito por G.M.WHITESIDES et al., (J. Am. Chem. Soc. 1974,96, 1038) | Sobre o produto racemico (I), o hidrogénio fixado sobre o centro de assimetria em oU da função ester, aparece como um singeleto (deslocamento químico c' = 4,87 ppm, em CDClg como solvente). A junção do complexo de terra rara Eu(tfc)g /tris(3-trifluorometilhidroximetileno-d-canforato) de európio (111)7 na sonda, con tendo a solução de racemico (I) em CDClg, conduz ao desdo»
bramento do singeleto inicial em dois singeletos bem separa_ dos correspondendo ao protão de cada um dos enantiomeros (1^) e (Ip). Para uma relação molar complexa de terra rara composto (I) = 0,4 a separação entre os dois singeletos é de 6Hz.
Foi utilizado o mesmo pro cesso que tinha sido utilizado para o racemico (I) com cada um dos dois enantiómeros preparados (Id) e (Ip). 0 deslocamento químico, mais fraco corresponde ao protão do enantiomero dextrogiro (Id) e o deslocamento químico mais elevado ao enantiómero levogiro (Ip). A precisão do método foi determinada comparando os espectros de 3H-RMN (60 MHz) obtidos com ou sem junção do complexo de terra rara, para cada um dos dois enantiomeros (Id) e (Ip), puros ou em mistura com quantidades crescentes de outro enantiómero. Constatou-se que era possível detectar facilmente, mais de 5% em peso de um dos enantiomeros em mistura com o outro.
b) cromatografia liquida de pressão elevada utilizando uma fase estacionaria quiral.
estudo foi conduzido com uma cromatografia liquida HP-1084, utilizando um detector UV a 215 nm. A fase estacionaria quiral era da silica DEAE (10 microns), enxertada com uma 1-alfa-glicoproteina acida (0,4 χ 100 mm) (ENANTIOPAC R-LKB). A fase móvel era constituída por uma mistura aquosa de tampão fosfato (NaH2P04/Na2HP04)-8mM, contendo 0,1M de NaCl, ajustado ao pH = 7,4 e contendo 15% de isopropanol(v/v). 0 debito foi fixado em 0,3 ml/minuto e a temperatura de coluna foi mantida em cerca de 18-20°C. Nestas condições o enantiómero dextrogiro (Id) tem um tempo de retenção de 45 minutos e o
enantiomero levogiro (Ip) tem um tempo de retenção de 35 minu tos.
A precisão da determinação da pureza optica dos dois enantiomeros foi estimada cromatografando cada um dos dois enantiomeros (Id) e (Ip) preparados, quer isoladamente, quer em mistura com quantidades crescentes do outro enantiomero. Constatou-se que era possível detectar facilmente:
- 2% (peso/peso) de enantiomero (Id) no enantiome- ro (Ip)
- 4% (peso/peso) de enantiomero (Ip) no enantiomero (Id).
Nestas condições, pode-se concluir que a pureza optica dos dois enantiomeros (Id) e (Ip) obtidos segundo os exemplos, é, pelo menos, igual a 96% para o enantiomero dextrogiro (Id) e, pelo menos, igual a 98% para o enantiomero levogiro (Ip).
Os exemplos, não limitativos, que se seguem são dados a titulo de ilustração do presente invento.
I
Exemplo 1
Sais do alfa-(4,5,6.7-tetra-hidro-5-tieno-(3.2-c)-piridil)(-2-clorofeni1)-acetato de metilo dextrogiro
a) Acido 10-canforossulfonico levogiro
Prepara-se uma coluna de resina Amberlite IRN-77. que se trata com a passagem de acido clorídrico 1N. e lava-se esta coluna de resina acidificada com água, abundantemente. Dissolve-se o 10-canforossulfonato de amonio levogiro no minimo de agua e deposita-se sobre a coluna de resina, previamente preparada. Elui-se com água. As fracções de eluição contendo o acido são liofilj_ zadas.
Cristais brancos, p.f. = 198°C; /V 7^° = -20,53 ’ D (C: 2,075 g/100 ml. água).
b) sal do acido 1-10-canfossulfonico do alfa-(4,5,6,7tetra-hidro-5-tieno(3.2-c)piridil-) -(2-clorofen i 1) -acetato de metilo (SR 25990B).
Dissolve-se 32 g (0.0994 mole) do alfa-(4.5.6,7-tetra-hidro-5-tieno(3.2-c)pir1 di1 -(2 clorofeni1)-acetato de metilo racemico em 150 ml de acetona. Adiciona-se 9.95 g (0.0397 mole) do acido 10-canforossulfon£ co mono-hidratado levogiro. 0 meio homogeneo é deixado à temperatura ambiente. Depois de 48 horas, dá-se a aparição de alguns cristais. Concentra-se o meio reaccional até 50 ml e abandona-se 24 h à temperatura ambiente. Os cristais obtidos são filtrados, lavados em acetona e secos (Rdt: 55% em relação ao racemico de partida). Cristais brancos, P.f. = 165°C /cL_7q° = +24,67 (C= 1,58 g/100 ml; metanol).
Os cristais obtidos anteriormente sao redissolvidos no mínimo de acetona fervente (50 ml). Os cristais obtidos, depois do arrefecimenti, sao filtrados, lavados em acetona e secos (rendimento: 88%). Cristais brancos p.f.=165°C /~θό_7ρθ = +24,75 (C = 1,68 g/100 ml; metanol).
c) Alfa-(4.5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c)piridil-(2-clorofeni1)-acetato de metilo dextrogiro
Dissolve-se 12 g (0,022 mo le) do produto de puro obtido em b) no minimo de agua. Depois de arrefecer até 5°C. alcaliniza-se a solução aquosa obtida, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Extrai-se a fase aquosa alcalina com diclorometano. Os extractos orgânicos são secos sobre sulfato de sodio anidro. A evaporação do solvente deixa um óleo incolor (rendimenti quantitativo). Oleo /~o67 p = +51,52 (C = 1,61 g/100 ml; metanol).
d) Cloridrato do alfa-(4.5,6.7-tetra-hidro-5-tieno (3 .2-c)piridil(2-clorofeni1)-acetato de metilo (dextrogiro) (SR 25990A).
Dissolve-se 7g (0,0228 mole) de alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3s2-c)piridil)-15-
(2-clorofeni1)-acetato de metilo dextrogiro em 100 ml de éter dietílico. Adiciona-se 30 ml de uma solução de HC1N em éter dietílico e filtra-se os cristais obtidos. Os cristais são lavados em éter dietílico e secos (rendimento: 94%).
Crsitais brancos P.F.= 117°C /cZ_72g =+62,23 (C = 1 ,82 g/100 ml; metanol).
e) Hidrogenossulfato do alfa-(4,5,6,7,-tetra-hidro-5-tieno(3,2c) (piridi1) (2-clorofeni1)-acetato de metilo dextrogiro (SR 25990C).
Adiciona-se 800 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sodio a uma suspensão de 200 g de SR 25990B em 800 ml de diclorometano. Depois da agitação a fase organica é decantada seca sobre suj_ fato de sodio e o solvente é eliminado sob pressão reduzida.
residuo é dissolvido em 500 ml de acetona arrefecido em gelo e adiciona-se, gota a gota, 20,7 ml de acido sulfurico concentrado (93,64%-d-1,83). 0 precipitado aparecido é isolado por filtração e lavada com 1000 ml de acetona, em seguida, é seco em estufa em vacuo e 50°C.
Obtem-se, assim 139 gramas de cristais brancos, analiticamente puros de ponto de fusão 184°C. Formula bruta: CθΗ 1 gClN02S.H2S04 /θΑ72ρ * =+55,10 (C = 1,891 g (100 ml, metanol)
f) Bromidrato de alfa(-4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3 ,2-c) piridi1)(2-cloro-feni1)acetato de metilo dextrogiro (SR 25990D).
Adiciona-se 150 ml de uma solução aquosa de bicarbonato de sodio a uma suspensão de 20g de SR 25990B em 200 ml de diclorometano. 0 residuo obt/ do, depois da separação da fase organica, secagem e evaporação do solvente é dissolvido em 150 ml de eter dietilico > ou di-isopropi1ico, e adiciona-se, gota a gota, 4,4 ml de solução aquosa de acido bromídrico a 48% (p/v). 0 precj_ pitado formado é isolado. Depois da secagem, obtem-se
14,4 g de cristais de ponto de fusão 111°C (rendimento 99%).
13,4 g destes cristais são recristalizados numa mistura de eter isopropílico (100 ml) e isopropanol (150 ml) para dar 10,2 g de bromidrato analiticamente puro : P.f. = 140°C; formula bruta O^H^Cl NO2S. HBr /“ϋί/72θ=+59,23 (C=2,09g )/100 ml, metanol).
g) Taurocolato do alfa-(4,5 ,6,7-tetra-hidro-5-tieno) (3,2-c)piridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo dextrogiro /SR 25990E).
I Cromatografa-se sobre res/ na amberlite IRN 77, o sal de sodio do acido, taurocólico, eluindo-se com âgua. As fracçóes obtidas são 1iofi1izadas.
| Basifica-se 3 g (0,0054 mole) do SR 25990B com 200 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sodio e extrai-se em diclorometano. A fase organica é decantada, seca sobre sulfato de sodio e evaporada até â secura. A base obtida é retomada por 30 ml de isopropanol; adiciona-se a esta solução 2,8 g (0,0054 mole) de acido taurocólico dissolvido em 100 ml de isopropanol. Deixa-se sob agitação 'a temperatura ambiente durante uma noite, depois evapora-se ate à secura. 0 residuo é concretizado no éter. Obtem-se 3,5 g de cristais beges. P.F. = 120°C /^720 = +39,53 (1 ,791 g) 100 ml de metanol) C1gC1N02S. C2gH^gN0jS; análise (C, N, H) conforme.
Exemplo 2
Sais do alfa-(4,5,6,7-tetra)-hidro-5-tieno(3,2-c)-piridil(2-clorofeni1)-acetato de metilo levógiro.
a) Sal do acido d-10-canfossulfónico (SR 25989B).
Evapora-se o solvente da solução acetonica obtida no exemplo 1-b, depois da separação do SR 259908. Reforma-se o residuo pela água e éter dietilico. A fase etérea é decantada. A fase aquosa é arrefecida a 5°C e alcalinizada com uma solução aquosa satu rada de bicarbonato de sodio.
Extrai-se a fase aquosa alcalina com éter dietilico. Os extractos etéreos são juntos e secos sobre sulfato de sodio anidro.
A evaporação deixa um óleo que se purifica por filtração sobre uma camada de silica (eluente: éter dietílico).
Recupera-se um óleo incolor composto com uma mistura de cerca de 65% do enantiómero levogiro e 35% do enantiómero dextrogiro proporções determi nadas por espectroscopia de H-RMN (60 MHz) com a junção de um complexo de terra rara quiral.
Dissolve-se 16,66 g (0,0517 mole) da mistura assim obtida em 70 ml de acetona. Adiciona-se a esta 7,77 g (0,0310 mole) do acido 10-canforossulfónico mono-hidratado dextrogiro. 0 meio homogéneo é deixado durante uma noite à temperatura ambiente. Os cristais obtidos são filtrados, lavados em acetona e são secos (Rdt:44% em relação â mistura).
Os cristais obtidos são dissolvidos no mínimo de acetona em refluxo (60 ml). 0 precipitado obtido depois do arrefecimento â temperatura ambiente é filtrado, lavado em acetona e seco. Cristais brancos, p.f. = 167°C, 720 = -24,85 (C = 1,79 g/100
D ml, metanol).
b) Alfa (4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c) piridil)-(2cloro-feni1 )-acetato de metilo levogiro.
Dissolve-se 11,3 g (0,0204 mole) do 10-canforossulfonato, obtido em a), no mínimo de água. Depois de arrefecer até 5°C, alcaliniza-se a solt[ ção aquosa obtida com uma solução aquosa saturada de hi-
drogenocarbonato de sodio. Extrai-se a fase aquosa alcalina com diclorometano. A solução organica é seca e o solven te é evaporado. Isola-se um óleo incolor (rendimento quan titativo).
Oleo /^72{J = -50,74 (C = 1 ,58 g/100 ml, metanol).
c) cloridrato do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno (3,2-c)-pirid)-(2-clorofeni1)-acetato de metilo levogiro (SR 25989 A).
Preparou-se segundo o modo operatorio descrito no exemplo 1d). Rendimento: 94%. Cristais brancos: p.f. = 117°C /<JÓ7g° = -62,56 (C = 1 ,80 g/
100 ml metanol).
d) Hidrogenossulfato do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5- tie no(3 ,2-c)piridi1(2-clorofeni1)-acetato de metilo levogiro (SR 25989 C).
Basifica-se 70 g (0,126 mole) de canforossulfonato SR 25989 B obtido segundo a) referido anteriormente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sodio, na presença de diclorometano. A fase organica é decantada, seca sobre sulfato e evaporada até ficar à secura.
Ao residuo retomado por 300 ml de acetona, adiciona-se gota a gota, 7,2 ml (0,126 mole) de acido sulfurico concentrado. Depois da agitação, filtra-se os cristais formados e lava-se em acetona. Obtem-se 47,8 g de cristais brancos. P.f. = 182°C /“o6 7 20 = 51,61 (c= 2,044 g/100 ml, metanol). Analise (C,H,N) conforme.
Estudo Farmacológico
A actividade antiagregante e a toxicidade dos novos compostos foram comparados âs da mistura racemica, descrita na patente francesa no.82.12599 (publicação no.2.530.247).
No que se segue, descreve-se os resultados deste estudo que poe em evidencia uma outra vantagem, do invento, a saber, os sais do isomero dextrogiro têm um melhor indice terapêutico do que o sal da mistura racemica; com efeito, o isomero levogiro não apresen ta praticamente actividade antiagregante plaquetaria e a sua toxicidade é francamente superior â do seu homologo dextrogiro.
As actividades antiagregantes plaquetaria e antitrombótica dos compostos foram estudados em ratazanas pelos métodos clássicos.
Determinou-se ex-vivo, a actividade sobre a agregação das plaquetas induzida pelo ADP ou pelo colagénio.
Os produtos em solução I no etanol (200 mg/ml) diluídos em água contendo goma arábica (5%-p/v) foram administrados por via oral a lotes de 5 ratazanas fêmeas de raça CD-COBS, pesando 250-300g, à razão de 10 ml de suspensão por quilograma, duas horas antes do levantamento sanguíneo antecipado.
Os levantamentos antecipados sobre citrato de sodio em solução aquosa a 3,8% (1 vol/
volumes de sangue) foram efectuados, sobre os animais anes tesiados com éter dietílico, por punção na aorta abdominal.
plasma rico em plaquetas foi, em seguida, isolado por centrifugação a 200 g durante 10 minutos.
A agregação é induzida pela adição de 2 ^ul de solução agregante para 400 jjI de plasma rico em plaquetas. As soluções agregantes utilizadas foram: uma solução aquosa de ADP comercializada por Boehringer Manheim de concentração de 500 jjM (concentração final 2,5 juM) e uma solução de colagenio comerciaH zado por sigma (tipo 1) a 0,25 g/100 ml em ácido acético I a 3% (v/v) (concentração final 12,5 ^ug/ml).
A agregação das plaquetas foi seguida, segundo o método descrito por G.V.R. Born em D Nature 194, p.927 (1967), com um agregómetro Coultronies à temperatura de 37°C, com uma agitação de 900 tpm.
Para a agregação no ADP, o agregómetro fornece uma curva representando a agregação plaquetaria medida por uma mutação de densidade optica.
1 A altura desta curva é definida como a altura da agregação. A percentagem de agregação é a relação entre a altura de agregação medida e a altura correspondente a 100% de agregação χ100. A percer^ tagem de inibição é determinada pela relação:
Altura de agregação testemunha - Altura de agregação produzida
Altura da agregação testemunha
Os resultados obtidos sobre a agregação no ADP, para o cloridrato de mistura racemica, (PCR 4099/), os hidrogenossulfatos dos isomeros dextrogiro (SR 25990 C) e levogiro (SR 25989 C) por um lado, o PCR 4099 e os cloridratos dos isomeros dextrogiro (SR 25990 A) e levogiro (SR 25989 A), por outro lado estão indicados no Quadro I:, demonstram que o isomero levogiro é inactivo e que o isomero dextrogiro é, pelo menos, tão activo , como o racémico.
-23QUADRO I
Quantidade % de agre- % de p * *
Produto Dose mg/kg P.O. de base administrada gação Inibição
Testemunhas 42,4 +/-1,5
PCR 4099 4,40 3,84 29,8 +/-2,4 30 0,01
(racémi- 8,97 7.69 17,2 +/-2,2 59 0,001
co ) 17,9 15,38 11,1 +/-2,3 74 0,001
SR 25989C 20 15,38 41,0 +/-1,5 3 n . s
40 30,76 37,1 +/-1,7 1 3 n . s
SR 25990C 1 , 25 0,96 39,4 +/-1,3 7 n . s
2 , 5 1,92 28,4 +/-2,3 33 0,01
5 3 , 84 14,0 +/-1,6 67 0,001
1 0 7,69 8,5 +/-1,6 80 0,001
Testemunhas 33,8 +/-2,3
SR 25990E 1 0 3,84 9,6 +/-3 72 0,001
20 7,69 4 +/-1,6 88 0,001
Altura *** de agregação
Testemunhas 103 +/-5
PCR 4099 2 , 5 2,14 86 +/-5 1 7 0,05
(racémi- 5 4,28 72 + /-8 30 0,05
co) 12,5 10,71 32 +/-9 69 0,001
SR 259Ô9A 25 22,46 101 +/-1 2 n . s
SR 25990A 2 . 5 2,25 67 +/-7 35 0,01
5 4,49 26 +/-5 75 0,001
12,5 11,23 19 + /-4 02 0,001
25 22,46 11 + /- 1 89 0,001
* média dos resultados +/- desvio padrão médio (DPM) * teste de Student *** altura de agregação em mm: média +/- DPM (n = 5)
n.s. não significativo.
Para a agregação em colagenio a percentagem de inibição é a diferença dos declives das curvas representando a variaçõa de densidade óptica em função do tempo para a testemunha e o produto a testar dividido pelo declive para a testemunha, multiplicado por 100. Os resultados que figuram neste Quadro II, demonstram ainda que apenas o isomero dextrogiro é activo, enquan to que os sais têm actividades comparáveis.
Produto °°®e mg/kg
P.O p * *
Quantidade de base admi- Inclinação % ininistrada biçao
Testemunhas 4 , 8 +/-0.3
P C R 4 0 9 9 4,48 3,84 3 , 6 +/-0,2 25 0 , 05
(racémi- 8,97 7 , 69 2 , 7 +/-0,3 44 0,01
cos) 17,9 15,38 1 , 5 +/-0,3 69 0,001
SR 25989C 20 15,38 4 , 3 +/-0.2 1 0 n . s
40 30,76 4 , 0 +/-0,2 1 7 n . s
SR 25990C 1,25 0,96 4 , 5 +/-0,3 6 n . s
2 , 5 1,92 4 , 1 +/-0,2 1 5 n . s
5 3 , 84 2 , 3 +/-0,1 52 0,001
1 0 7,69 1 , 7 ♦/-0,3 65 0,001
3 , 5 +/-0,1
Itestemunhas
SR 25990E 1 0 3 , 84 2 , 1 +/-0,5 40 0,05
20 7,69 1 , 4 +/-0,4 60 0,01
Testemunha 3 ,97 +/-0,29
PCR 4099 2 , 5 2,14 3,13 +/-0,33 2 1 n . s
(racémi- 5 4,28 2,94 +/-0,34 26 0 , 05
co)’ 12,5 10,71 2,19 +/-0,42 45 0,01
SR 259Θ9Α 25 22,46 4,32 +/-0,29 1 0 n . s
SR 25990A 2 . 5 2 . 25 3 , 05 + /-0 , 19 23 0,05
5 4,49 1 ,24 +/-0,22 69 0,001
12,5 11,23 0,86 +/-0,14 78 0,001
25 22,46 0,74 + /-0 , 13 8 1 0,001
** Teste de Student
n.s. não significativo
I
Estudou-se também a actividade antitrombótica dos compostos no teste da trombose venosa sobre a verruma descrita por Kumada T. e Coll. em Thromb. Res. 18, p.189 ( 1980).
As ratazanas fêmeas do mesmo tipo que as de anteriormente, â razão de 10 animais por lote, foram anestesiadas com éter dietilico e as suas veias cavas foram isoladas depois da incisão abdominal.
Introduziu-se no interior desta veia, precisamente mais abaixo da bifurcação renal descendendo na direcção das veias ilíacas, sem lesar a parede, uma verruma metalica constituída por uma bucha de massa de dentista de 21 mm de comprimento, comercializada por Dyna (frança), tamanho no.30; a verruma é implantada sobre uma extensão de 19 a 20 mm e excede em 1 mm o exterior e o fechou-se de novo o abdómem.
Os trombos formam-se rapidamente, e cinco horas mais tarde, sob anestesia com pentobarbital, o abdómen é reaberto e as ligaduras são postas por cima e por baixo da verruma que é retirada depois da incisão longitudinal da veia e o Thrombo isolado é pesado .
Os resultados que constam no quadro III mostram que o isomero levogiro é inactivo neste teste, contrariamente ao isomero dextrogiro e ao racemico.
ί
Produto Dose mg/kg P.O administrí da Quantidade Peso Variação P * *
de a- base dos trombos
Testemunhas 3,9 +/-0,3
PCR 4099 4,48 3,84 2,17 +/-0,24 44 0,001
(racémi- 8,97 7,69 1,39 +/-0,15 64 0,001
co) 17.9 15,38 1,00 +/-0,19 74 0,001
SR 25909C 4 0 30,76 4,17 +/-0,42 -7 n . s
SR 25990C 1 . 25 0,96 3,11 +/-0,32 20 n . s
2 , 5 1,92 2,29 +/-0,22 4 1 0,01
5 3,84 1,71 +/-0,24 56 0,01
1 0 7 .69 1,26 +/-0,19 67 0,01
20 15,38 1,20 +/-0,13 69 0,01
Testemunhas 3,78 +/-0,36
SR 25990E 1 0 3,84 1,48 +/-0,15 60 0,001
20 7,69 1,18 +/-0,15 68 0,001
* = peso dos Trombos em mg +/- desvio padrão medio
P = Teste U de Kruskal-Wal1 is.
-28Para o estudo toxicológico, os compostos foram administrados por via oral sob a for ma de suspensão num mesmo volume de âgua adicionada de goma arábica a 10% (p/v) a lotes de 10 ratazanas fêmeas de raça Sprague Dawley, pesando 120 a 135 gramas em jejum.
numero de mortos foi determinado 14 dias após a administração do produto a estudar. As doses letais então determinadas, expressas em peso do sal administrado, figuram no quadro IV;
estes resultados mostram, por um lado, que a toxicidade da mistura racemica está próxima da do isomero levogiro enquanto que o isomero dextrogiro é francamente menos toxico e, por outro lado, a toxicidade depende da natureza do acido utilizado para a salificação.
QUADRO IV
PRODUTOS
D 90 Dose letal absoluta
D 50 ( )
PCR 4099 (racémico) · 13 18 16 15 (1448-1747) 1979 2000
SR 25989 A 1259 1702 (1443-1797) 2299 2000
SR 25990 A 3055 43 16 (3569-5705) 6 137 5000
SR 25990 c 2257 259 1 (2372-2805) 2974 4 000
SR 25990 D 2634 4268 (3581-6012) 6914 5000
( ) = intervalo de confiança i
Ο estudo farmacologico que tendo vindo a ser exposto pôs em evidencia as interessan tes propriedades inibidoras da agregação plaquetaria do composto Id e a ausência de actividade do seu isomero Ip.
medicamento do invento pode estar presente para a administração oral sob a forma de comprimidos, comprimidos drageifiçados, capsulas, gotas, granulados ou xarope.
Também pode estar presente para a administração rectal, sob a forma de supositorios e para a administração parentérica sob a forma de soluto injectavel.
Cada dose unitaria contem, vantajosamente,de 0,001 g a 0,100 g do derivado do invento, podendo as doses administráveis diariamente, variar de 0,001 g a 0,500 g de principio activo em função da idade do doente e da gravidade da afecção tratada.
Apresenta-se a seguir, a titulo de exemplos não limitativos, algumas formulações farmacêuticas do invento.
1) Comprimidos principio activo ..................... 0,010 g excipiente: lactose, açúcar, areado, amido de arroz, acido alginico, estearato de magnésio
-302) Comprimidos drageifiçados
principio activo
0,005 g excipiente : estearato de magnésio, amido de milho, goma arábica, goma laca, açúcar branco, glucose, cera branca, cera de carnavba, parafina, coccina nova
3) capsulas principio activo ................. 0,025 g excipiente: estearato de magnésio, amido de milho, lactose
4) soluto injectavel principio activo .............. 0,050 g solvente isotonico q.s. 3 ml
5) Supositorios principio activo .................. 0,0 30g trigliceridos semi-sinteticos q.s.p. (supositorios)
Pelas suas interessantes propriedades inibidoras de agregação plaquetaria, intervindo no mecanismo de formação das tromboses arteriais e veno sas. o medicamento do invento é utilmente administrado no tratamento e prevenção dos problemas plaquetarios, devido as circunstancias e circuitos sanguíneos extracorporais ou consecutivos, âs complicações de ateroma.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇOES
    1-.- Processo para a preparação do isómero dextrogiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c)piridil) (2-clorofeni1)-acetato de metilo e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se salificar o alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c) piridil) (2-clorofeni1)-acetato de metilo racêmico por meio de um acido opticamente activo num solvente, se efectuar recrsitalizações sucessivas do sal até â obtenção de um produto de poder rotatório constante, depois se libertar o isomero dextrogiro do seu sal através de uma base, e se for caso disso se efectuar a sua salificação com um ácido farmaceuticamente aceitavel.
  2. 2a.- Processo de acordo coma a reivindicação 1, caracterizado por o acido opticamente activo ser o ácido 10-canforossulfónico levógiro.
  3. 3a.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por as recristalisações serem efectuadas em acetona.
  4. 4a.- processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a salificação ser efectuada em acetona.
    I
    -325â.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o acido farmaceuticamente aceitavel ser o acido clorídrico, o ácido sulfúrico, o acido bromidrico ou o ácido taurocólico.
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