JPH0645622B2 - 右旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃチエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル、その製法および医薬 - Google Patents
右旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃチエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル、その製法および医薬Info
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- JPH0645622B2 JPH0645622B2 JP63034943A JP3494388A JPH0645622B2 JP H0645622 B2 JPH0645622 B2 JP H0645622B2 JP 63034943 A JP63034943 A JP 63034943A JP 3494388 A JP3494388 A JP 3494388A JP H0645622 B2 JPH0645622 B2 JP H0645622B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]
チエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
の右旋性光学対掌体、その製法およびそれを含有する医
薬組成物に関する。
チエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
の右旋性光学対掌体、その製法およびそれを含有する医
薬組成物に関する。
この発明の化合物は、下式（Ｉ） （式中、ｃ★は不斉炭素原子である）で示される。実際
には、この式は特許請求の範囲に記載された右旋性分子
およびその右旋性光学対掌体の両方を表す。この式に対
応するラセミ混合物は特開昭５９−２７８９５号明細書
（特公昭６４−９５５号明細書）に開示された。以後、
この発明の特許請求の範囲に記載された右旋性光学対掌
体を（Ｉｄ）および左旋性光学対掌体を（Ｉ）として
示す。
には、この式は特許請求の範囲に記載された右旋性分子
およびその右旋性光学対掌体の両方を表す。この式に対
応するラセミ混合物は特開昭５９−２７８９５号明細書
（特公昭６４−９５５号明細書）に開示された。以後、
この発明の特許請求の範囲に記載された右旋性光学対掌
体を（Ｉｄ）および左旋性光学対掌体を（Ｉ）として
示す。
化合物の比旋光度は、測定が行なわれる溶媒およびこの
溶媒における濃度により異なることが知られている。こ
の発明による右旋性異性体の比旋光度はメタノール性溶
液中においてプラス（正）である。
溶媒における濃度により異なることが知られている。こ
の発明による右旋性異性体の比旋光度はメタノール性溶
液中においてプラス（正）である。
意外なことに、右旋性光学対掌体（Ｉｄ）のみが血小板
凝集阻害活性を呈し、左旋性光学対掌体（Ｉ）は不活
性である。さらに、人体は左旋性異性体（Ｉ）よりも
右旋性異性体（Ｉｄ）に対しより大きな耐性を示す。す
なわち、右旋性異性体（Ｉｄ）は左旋性異性体（Ｉ）
よりも副作用や毒性が少ない。
凝集阻害活性を呈し、左旋性光学対掌体（Ｉ）は不活
性である。さらに、人体は左旋性異性体（Ｉ）よりも
右旋性異性体（Ｉｄ）に対しより大きな耐性を示す。す
なわち、右旋性異性体（Ｉｄ）は左旋性異性体（Ｉ）
よりも副作用や毒性が少ない。
またこの発明は、医薬的に許容し得る無機または有機酸
による式（Ｉｄ）で示される化合物の付加塩類に関す
る。
による式（Ｉｄ）で示される化合物の付加塩類に関す
る。
化合物（Ｉｄ）は油状物であるが、その塩酸塩は白色粉
末として存在する。普通、油状生成物は精製が難しく、
医薬組成物を製造する場合は通常再結晶化により精製さ
れ得る結晶性生成物を使用する方が好ましい。
末として存在する。普通、油状生成物は精製が難しく、
医薬組成物を製造する場合は通常再結晶化により精製さ
れ得る結晶性生成物を使用する方が好ましい。
しかしながら、この場合、化合物（Ｉｄ）の塩類には通
常無定形状態で沈澱するものもあること、および／また
はそれらは吸湿性（この特性によりそれらの工業的規模
での操作が困難となる）であることが観察された。すな
わち、製薬業界で昔から使用されてきたカルボン酸およ
びスルホン酸、例えば酢酸、安息香酸、フマル酸、マレ
イン酸、くえん酸、酒石酸、ゲンチシン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および
ラウリルスルホン酸のような酸の塩類並びにドベシル酸
（mp＝７０℃）およびパラトルエンスルホン酸（mp＝５
１℃）の塩類が製造されてきたが、それらは精製困難で
あることが判明した。
常無定形状態で沈澱するものもあること、および／また
はそれらは吸湿性（この特性によりそれらの工業的規模
での操作が困難となる）であることが観察された。すな
わち、製薬業界で昔から使用されてきたカルボン酸およ
びスルホン酸、例えば酢酸、安息香酸、フマル酸、マレ
イン酸、くえん酸、酒石酸、ゲンチシン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および
ラウリルスルホン酸のような酸の塩類並びにドベシル酸
（mp＝７０℃）およびパラトルエンスルホン酸（mp＝５
１℃）の塩類が製造されてきたが、それらは精製困難で
あることが判明した。
式（Ｉｄ）で示される化合物の右旋性異性体の無機およ
び有機酸による塩類の中で、容易に結晶化し、吸湿性で
はなく、充分な水溶性を呈するため活性医薬成分として
のそれらの使用が特に有利なものとなる塩類が発見され
た。
び有機酸による塩類の中で、容易に結晶化し、吸湿性で
はなく、充分な水溶性を呈するため活性医薬成分として
のそれらの使用が特に有利なものとなる塩類が発見され
た。
すなわちこの発明は、さらに特定すればα−５−（4,5,
6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チエノピリジル）−（２−ク
ロロフェニル）酢酸メチルの右旋性光学対掌体の硫酸水
素塩、タウロコール酸塩および臭化水素酸塩に関する。
6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チエノピリジル）−（２−ク
ロロフェニル）酢酸メチルの右旋性光学対掌体の硫酸水
素塩、タウロコール酸塩および臭化水素酸塩に関する。
これらの塩類は、それらが自然に、または塩の非溶媒添
加後に沈澱する溶媒中、塩基溶液に対する対応する酸の
作用により標準的方法で製造される。
加後に沈澱する溶媒中、塩基溶液に対する対応する酸の
作用により標準的方法で製造される。
α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チエノピリジ
ル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの右旋性異性
体は、溶媒中光学活性酸を用いてラセミ化合物の塩を形
成し、塩の再結晶化を繰り返して一定の比旋光度を有す
る生成物を得、次いで塩基により右旋性異性体をその塩
から遊離させ、必要ならば、右旋性異性体および医薬的
に許容し得る酸の間に塩を形成させることにより製造さ
れ得る。
ル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの右旋性異性
体は、溶媒中光学活性酸を用いてラセミ化合物の塩を形
成し、塩の再結晶化を繰り返して一定の比旋光度を有す
る生成物を得、次いで塩基により右旋性異性体をその塩
から遊離させ、必要ならば、右旋性異性体および医薬的
に許容し得る酸の間に塩を形成させることにより製造さ
れ得る。
有利な光学活性酸は左旋性カンファー−１０スルホン酸
であり得る。
であり得る。
塩形成および再結晶化には（１種の）同一溶媒が使用さ
れ得る。この場合アセトンが好適である。
れ得る。この場合アセトンが好適である。
下記反応式に従い、式（II）で示されるキラルの左旋
性カンファー−１０−スルホン酸を不活性溶媒中式
（Ｉ）で示されるラセミ混合物と反応させる。
性カンファー−１０−スルホン酸を不活性溶媒中式
（Ｉ）で示されるラセミ混合物と反応させる。
塩形成はアルコール類、ケトン類、ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で行なわれ得る。塩は自然に沈澱する
か、または塩析もしくは溶媒の濃縮により単離される。
式（IIIａ）で示される２種のジアステレオマーの混合
物が形成される。溶媒例えばアセトンからの再結晶化を
繰り返すことにより、沈澱物中の化合物（Ｉ）の右旋性
異性体の塩の割合を増加させる。各再結晶化後、沈澱物
の比旋光度［α］２０ Ｄを1.5〜２ｇ／１００ｍの範
囲の濃度でメタノール中２０℃で測定する。［α］２０
Ｄが増加を止めたとき、式（ＩＤ）で示される塩基は、
５℃〜２０℃の範囲の温度で水性媒質中塩基例えば炭酸
水素ナトリウムまたはカリウムの作用により塩（III
ａ）から遊離される。沈澱した塩（IIIａ）の結晶をろ
過後、最初の再結晶化のろ過液（IV）を濃縮すると、
（Ｉ）光学対掌体の塩を多く含む混合物が得られる。
５℃〜２０℃間の範囲の温度で弱塩基、例えば炭酸水素
ナトリウムもしくはカリウム水溶液によりジアステレオ
マー塩類の前記混合物を塩基性化すると、左旋性光学対
掌体（Ｉ）を多く含む２種の光学対掌体（Ｉｄ）およ
び（Ｉ）から成る混合物が得られる。
ドのような溶媒中で行なわれ得る。塩は自然に沈澱する
か、または塩析もしくは溶媒の濃縮により単離される。
式（IIIａ）で示される２種のジアステレオマーの混合
物が形成される。溶媒例えばアセトンからの再結晶化を
繰り返すことにより、沈澱物中の化合物（Ｉ）の右旋性
異性体の塩の割合を増加させる。各再結晶化後、沈澱物
の比旋光度［α］２０ Ｄを1.5〜２ｇ／１００ｍの範
囲の濃度でメタノール中２０℃で測定する。［α］２０
Ｄが増加を止めたとき、式（ＩＤ）で示される塩基は、
５℃〜２０℃の範囲の温度で水性媒質中塩基例えば炭酸
水素ナトリウムまたはカリウムの作用により塩（III
ａ）から遊離される。沈澱した塩（IIIａ）の結晶をろ
過後、最初の再結晶化のろ過液（IV）を濃縮すると、
（Ｉ）光学対掌体の塩を多く含む混合物が得られる。
５℃〜２０℃間の範囲の温度で弱塩基、例えば炭酸水素
ナトリウムもしくはカリウム水溶液によりジアステレオ
マー塩類の前記混合物を塩基性化すると、左旋性光学対
掌体（Ｉ）を多く含む２種の光学対掌体（Ｉｄ）およ
び（Ｉ）から成る混合物が得られる。
下記反応式に従い、光学対掌体（Ｉ）を多く含む前記
混合物（Ｉｄ）＋（Ｉ）を溶媒中で右旋性カンファー
−１０−スルホン酸［（IIｄ）として示す］と反応させ
る。
混合物（Ｉｄ）＋（Ｉ）を溶媒中で右旋性カンファー
−１０−スルホン酸［（IIｄ）として示す］と反応させ
る。
沈澱物の比旋光度▲［α］２０ Ｄ▼が一定になるまで、
得られたジアステレオマー塩の結晶性混合物（IIIｂ）
をアセトンから再結晶化する。前述の通り、各再結晶化
後にジアステレオマー塩（IIIｂ）の比旋光度▲［α］
２０ Ｄ▼を測定する。
得られたジアステレオマー塩の結晶性混合物（IIIｂ）
をアセトンから再結晶化する。前述の通り、各再結晶化
後にジアステレオマー塩（IIIｂ）の比旋光度▲［α］
２０ Ｄ▼を測定する。
化合物（Ｉｄ）の場合と同様、標準的方法で立体異性体
（Ｉ）をその塩から遊離する。左旋性カンファー−１
０−スルホン酸（II）は、下記反応式に従い、市販さ
れている式（Ｖ）のカンファー−１０−スルホン酸アン
モニウムから生成され得る。
（Ｉ）をその塩から遊離する。左旋性カンファー−１
０−スルホン酸（II）は、下記反応式に従い、市販さ
れている式（Ｖ）のカンファー−１０−スルホン酸アン
モニウムから生成され得る。
アンモニウム塩（Ｖ）の水溶液をアンバーライト(Amber
lite)ＩＲＮ−７７樹脂を用いたクロマトグラフィーに
かける。溶離液の凍結乾燥後、式（II）で示されるカ
ンファー−１０−スルホン酸を回収する。
lite)ＩＲＮ−７７樹脂を用いたクロマトグラフィーに
かける。溶離液の凍結乾燥後、式（II）で示されるカ
ンファー−１０−スルホン酸を回収する。
この方法の全体的シーケンスの概要を下記に示す。
純粋な光学対掌体（Ｉｄ）および（Ｉ）の各々は標準
的方法により塩に変換され得る。例えば、塩酸塩は、ジ
エチルエーテル中塩化水素ガスを含む溶液をジエチルエ
ーテル中（Ｉｄ）または（Ｉ）を含む溶液に加えるこ
とにより製造される。
的方法により塩に変換され得る。例えば、塩酸塩は、ジ
エチルエーテル中塩化水素ガスを含む溶液をジエチルエ
ーテル中（Ｉｄ）または（Ｉ）を含む溶液に加えるこ
とにより製造される。
［右旋性（Ｉｄ）および左旋性（Ｉ）光学対掌体の光
学対掌純度の測定］ 使用された２方法は、 −キラル希土類元素の添加を伴うプロトンＮＭＲ分光測
定法、および −キラル固定相を用いる高圧液体クロマトグラフィー である。
学対掌純度の測定］ 使用された２方法は、 −キラル希土類元素の添加を伴うプロトンＮＭＲ分光測
定法、および −キラル固定相を用いる高圧液体クロマトグラフィー である。
ａ）キラル希土類元素の添加を伴うプロトンＮＭＲ分光
測定法。
測定法。
ホワイトサイズ等［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティー(J.Am.Chem.Soc.)、１９７４
年、９６巻、１０３８頁］により記載された方法に従
い、希土類元素キラル錯体の存在下に１Ｈ６０ＭHzＮＭ
Ｒ分光測定法により、光学対掌純度（光学純度）を測定
した。
・ケミカル・ソサエティー(J.Am.Chem.Soc.)、１９７４
年、９６巻、１０３８頁］により記載された方法に従
い、希土類元素キラル錯体の存在下に１Ｈ６０ＭHzＮＭ
Ｒ分光測定法により、光学対掌純度（光学純度）を測定
した。
ラセミ生成物（Ｉ）では、エステル官能基に対してα位
の不斉中心に結合した水素は、溶媒としてのＣＤＣ３
中一本線（化学シフトδ＝4.87ppm）として現れる。Ｃ
ＤＣ３中混合ラセミ体（Ｉ）を含有する溶液を含むプ
ローブに希土類元素錯体Eu(tfc)3［トリス・３−（トリ
フルオロメチルヒドロキシメチレン）−ｄ−樟脳酸ユー
ロピウム（III）］を加えると、最初の一本線は２つの
光学対掌体（Ｉｄ）および（Ｉ）の各々のプロトンに
対応する、２つの完全に離れた一本線に分割される。希
土類元素錯体／化合物（Ｉ）のモル比＝0.4の場合、２
つの一本線間の隔たりは約６Hzである。製造された２つ
の光学対掌体（Ｉｄ）および（Ｉ）の各々について、
混合ラセミ体（Ｉ）の場合と同じ手順を用いた。小さい
方の化学シフトは右旋性光学対掌体（Ｉｄ）のプロトン
に対応し、大きい方の化学シフトは左旋性光学対掌体
（Ｉ）のプロトンに対応する。
の不斉中心に結合した水素は、溶媒としてのＣＤＣ３
中一本線（化学シフトδ＝4.87ppm）として現れる。Ｃ
ＤＣ３中混合ラセミ体（Ｉ）を含有する溶液を含むプ
ローブに希土類元素錯体Eu(tfc)3［トリス・３−（トリ
フルオロメチルヒドロキシメチレン）−ｄ−樟脳酸ユー
ロピウム（III）］を加えると、最初の一本線は２つの
光学対掌体（Ｉｄ）および（Ｉ）の各々のプロトンに
対応する、２つの完全に離れた一本線に分割される。希
土類元素錯体／化合物（Ｉ）のモル比＝0.4の場合、２
つの一本線間の隔たりは約６Hzである。製造された２つ
の光学対掌体（Ｉｄ）および（Ｉ）の各々について、
混合ラセミ体（Ｉ）の場合と同じ手順を用いた。小さい
方の化学シフトは右旋性光学対掌体（Ｉｄ）のプロトン
に対応し、大きい方の化学シフトは左旋性光学対掌体
（Ｉ）のプロトンに対応する。
純粋状態または対掌体の一方を多量に含有する混合物と
して製造された２種の光学対掌体（Ｉｄ）および（Ｉ
）の各々について希土類元素錯体を添加した場合およ
び添加しない場合に得られた１Ｈ（６０ＭHz）ＮＭＲス
ペクトルを比較することにより、この方法の精度を測定
した。５重量％を越える光学対掌体を他方の光学対掌体
の存在下に容易に検出し得ることが観察された。
して製造された２種の光学対掌体（Ｉｄ）および（Ｉ
）の各々について希土類元素錯体を添加した場合およ
び添加しない場合に得られた１Ｈ（６０ＭHz）ＮＭＲス
ペクトルを比較することにより、この方法の精度を測定
した。５重量％を越える光学対掌体を他方の光学対掌体
の存在下に容易に検出し得ることが観察された。
ｂ）キラル固定相を用いる高圧液体クロマトグラフィ
ー。
ー。
２１５nmの紫外線検出器を用いる液体クロマトグラフＨ
Ｐ−１０８４によりこの試験を行った。キラル固定相は
ＤＥＡＥシリカ（１０ミクロン）であり、そこに１−ア
ルファ酸糖蛋白質（0.4×１００mm）（エナンチオパッ
クＲ−ＬＫＢ）を接合した。移動相の成分は、pH＝7.4
に調節された、0.1モルのＮａＣを含有する水性りん
酸緩衝混合物、８ミリモル（ＮａＨ２ＰＯ４／Ｎａ２Ｈ
ＰＯ４）および１５％のイソプロパノール（ｖ／ｖ）で
あった。流速を0.3ｍ／分に固定し、カラム温度を１
８−２０℃に維持した。これらの条件下では、右旋性光
学対掌体（Ｉｄ）は４５分の保持時間を有し、左旋性光
学対掌体（Ｉ）は３５分の保持時間を有する。
Ｐ−１０８４によりこの試験を行った。キラル固定相は
ＤＥＡＥシリカ（１０ミクロン）であり、そこに１−ア
ルファ酸糖蛋白質（0.4×１００mm）（エナンチオパッ
クＲ−ＬＫＢ）を接合した。移動相の成分は、pH＝7.4
に調節された、0.1モルのＮａＣを含有する水性りん
酸緩衝混合物、８ミリモル（ＮａＨ２ＰＯ４／Ｎａ２Ｈ
ＰＯ４）および１５％のイソプロパノール（ｖ／ｖ）で
あった。流速を0.3ｍ／分に固定し、カラム温度を１
８−２０℃に維持した。これらの条件下では、右旋性光
学対掌体（Ｉｄ）は４５分の保持時間を有し、左旋性光
学対掌体（Ｉ）は３５分の保持時間を有する。
２つの光学対掌体の光学純度の測定精度を、単独または
一方の光学対掌体を多量に含有する混合物として製造さ
れた２つの光学対掌体（Ｉｄ）および（Ｉ）の各々の
クロマトグラフィーを行うことにより評価した。光学対
掌体（Ｉ）中２％（重量／重量）の光学対掌体（Ｉ
ｄ）、および光学対掌体（Ｉｄ）中４％（重量／重量）
の光学対掌体（Ｉ）を容易に検出し得ることが観察さ
れた。これらの条件下では、実施例に従い得られた２つ
の光学対掌体（Ｉｄ）および（Ｉ）の光学純度は、右
旋性光学対掌体（Ｉｄ）の場合少なくとも９６％に等し
く、左旋性光学対掌体（Ｉ）の場合少なくとも９８％
に等しいという結論に達し得る。
一方の光学対掌体を多量に含有する混合物として製造さ
れた２つの光学対掌体（Ｉｄ）および（Ｉ）の各々の
クロマトグラフィーを行うことにより評価した。光学対
掌体（Ｉ）中２％（重量／重量）の光学対掌体（Ｉ
ｄ）、および光学対掌体（Ｉｄ）中４％（重量／重量）
の光学対掌体（Ｉ）を容易に検出し得ることが観察さ
れた。これらの条件下では、実施例に従い得られた２つ
の光学対掌体（Ｉｄ）および（Ｉ）の光学純度は、右
旋性光学対掌体（Ｉｄ）の場合少なくとも９６％に等し
く、左旋性光学対掌体（Ｉ）の場合少なくとも９８％
に等しいという結論に達し得る。
以下の実施例は非限定的であり、この発明の説明を目的
とするものである。
とするものである。
実施例１ 右旋性α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チエノ
ピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの塩
類。
ピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの塩
類。
ａ）左旋性カンファー−１０−スルホン酸 アンバーライト(Amberlite)ＩＲＮ−７７樹脂のカラム
を製造し、そこに１Ｎ塩酸を通し、次いでこの酸性化さ
れた樹脂のカラムを水で充分に洗浄することにより処理
する。左旋性カンファー−１０−スルホン酸アンモニウ
ムを最小限の水に溶かし、先に製造した樹脂のカラムに
適用する。水を用いて溶離する。酸を含有する溶離フラ
クションを凍結乾燥する。
を製造し、そこに１Ｎ塩酸を通し、次いでこの酸性化さ
れた樹脂のカラムを水で充分に洗浄することにより処理
する。左旋性カンファー−１０−スルホン酸アンモニウ
ムを最小限の水に溶かし、先に製造した樹脂のカラムに
適用する。水を用いて溶離する。酸を含有する溶離フラ
クションを凍結乾燥する。
白色結晶、mp＝１９８℃、▲［α］２０ Ｄ▼＝−20.53
（ｃ＝2.075ｇ／１００ｍ、水）。
（ｃ＝2.075ｇ／１００ｍ、水）。
ｂ）α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チエノピ
リジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルのカンフ
ァー−１０−スルホン酸塩（ＳＲ２５９９０Ｂ）。
リジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルのカンフ
ァー−１０−スルホン酸塩（ＳＲ２５９９０Ｂ）。
３２ｇ（0.0994モル）のラセミ体α−５−（4,5,6,7−
テトラヒドロ[3,2-c]チエノピリジル）−（２−クロロ
フェニル）酢酸メチルを１５０ｍのアセトンに溶か
し、9.95ｇ（0.0397モル）の左旋性カンファー−１０−
スルホン酸１水化物を加える。透明溶液を室温で放置す
る。４８時間後結晶がある程度生成する。反応混合物を
５０ｍに濃縮し、室温で２４時間放置する。得られた
結晶をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する（収率：出
発混合ラセミ体を基礎とすると５５％）。
テトラヒドロ[3,2-c]チエノピリジル）−（２−クロロ
フェニル）酢酸メチルを１５０ｍのアセトンに溶か
し、9.95ｇ（0.0397モル）の左旋性カンファー−１０−
スルホン酸１水化物を加える。透明溶液を室温で放置す
る。４８時間後結晶がある程度生成する。反応混合物を
５０ｍに濃縮し、室温で２４時間放置する。得られた
結晶をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する（収率：出
発混合ラセミ体を基礎とすると５５％）。
白色結晶、mp＝１６５℃、▲［α］２０ Ｄ▼＝＋24.67
（ｃ＝1.58ｇ／１００ｍ、メタノール）。
（ｃ＝1.58ｇ／１００ｍ、メタノール）。
上記で得られた結晶を最小限の沸騰アセトン（５０ｍ
）に再溶解する。冷却後得られた結晶をろ過し、アセ
トンで洗浄し、乾燥する（収率：８８％）。
）に再溶解する。冷却後得られた結晶をろ過し、アセ
トンで洗浄し、乾燥する（収率：８８％）。
白色結晶、mp＝１６５℃、▲［α］２０ Ｄ▼＝＋24.75
（ｃ＝1.68ｇ／１００ｍ、メタノール）。
（ｃ＝1.68ｇ／１００ｍ、メタノール）。
ｃ）右旋性α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チ
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル。
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル。
ｂ）で得られた純粋生成物１２ｇ（0.022モル）を最小
限の水に溶かす。５℃に冷却後、得られた水溶液を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液によりアルカリ性化する。ア
ルカリ性水相をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物
を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を濃縮すると、
無色油状物が得られる（定量的収率）。
限の水に溶かす。５℃に冷却後、得られた水溶液を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液によりアルカリ性化する。ア
ルカリ性水相をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物
を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を濃縮すると、
無色油状物が得られる（定量的収率）。
油状物、▲［α］２０ Ｄ▼＝＋51.52（ｃ＝1.61ｇ／１
００ｍ、メタノール）。
００ｍ、メタノール）。
ｄ）右旋性α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チ
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
塩酸塩（ＳＲ２５９９０Ａ）。
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
塩酸塩（ＳＲ２５９９０Ａ）。
７ｇ（0.0228モル）の右旋性α−５−（4,5,6,7−テト
ラヒドロ[3,2-c]チエノピリジル）−（２−クロロフェ
ニル）酢酸メチルを１００ｍのジエチルエーテルに溶
かす。１Ｎ−ＨＣおよびジエチルエーテルから成る溶
液３０ｍを加え、得られた結晶をろ過する。結晶をジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥する（収率：９４％）。
ラヒドロ[3,2-c]チエノピリジル）−（２−クロロフェ
ニル）酢酸メチルを１００ｍのジエチルエーテルに溶
かす。１Ｎ−ＨＣおよびジエチルエーテルから成る溶
液３０ｍを加え、得られた結晶をろ過する。結晶をジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥する（収率：９４％）。
白色結晶、mp＝１１７℃、▲［α］２０ Ｄ▼＝＋62.23
（ｃ＝1.82ｇ／１００ｍ、メタノール）。
（ｃ＝1.82ｇ／１００ｍ、メタノール）。
ｅ）右旋性α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チ
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
硫酸水素塩（ＳＲ２５９９０Ｃ）。
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
硫酸水素塩（ＳＲ２５９９０Ｃ）。
重炭酸ナトリウム飽和水溶液８００ｍを８００ｍの
ジクロロメタン中２００ｇのＳＲ２５９９０Ｂの懸濁液
に加える。激しく振った後、有機相を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。残留物を５００
ｍの氷冷アセトンに溶かし、20.7ｍの濃硫酸（93.6
4％、ｄ＝1.83）を滴下する。形成した沈澱をろ過によ
り単離し、１０００ｍのアセトンで洗浄し、次いで５
０℃の真空オーブンで乾燥する。
ジクロロメタン中２００ｇのＳＲ２５９９０Ｂの懸濁液
に加える。激しく振った後、有機相を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。残留物を５００
ｍの氷冷アセトンに溶かし、20.7ｍの濃硫酸（93.6
4％、ｄ＝1.83）を滴下する。形成した沈澱をろ過によ
り単離し、１０００ｍのアセトンで洗浄し、次いで５
０℃の真空オーブンで乾燥する。
こうして１８４℃の融点を有する１３９ｇの分析上純粋
な白色結晶が得られる。実験式：Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ２Ｓ
・Ｈ２ＳＯ４▲［α］２０ Ｄ▼＝＋55.10（ｃ＝1.891ｇ
／１００ｍ、メタノール）。
な白色結晶が得られる。実験式：Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ２Ｓ
・Ｈ２ＳＯ４▲［α］２０ Ｄ▼＝＋55.10（ｃ＝1.891ｇ
／１００ｍ、メタノール）。
ｆ）右旋性α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チ
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
臭化水素酸塩（ＳＲ２５９９０Ｄ）。
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
臭化水素酸塩（ＳＲ２５９９０Ｄ）。
重炭酸ナトリウム水溶液１５０ｍを２００ｍのジク
ロロメタンと２０ｇのＳＲ２５９９０Ｂから成る懸濁液
に加える。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を濃縮した後
に得られた残留物を１５０ｍのジエチルまたはジイソ
プロピルエーテルに溶かし、臭化水素酸の４８％（重量
／体積）水溶液4.4ｍを滴下する。形成した沈澱を単
離する。乾燥後、１１１℃の融点を有する14.4ｇの結晶
が得られる（収率９９％）。
ロロメタンと２０ｇのＳＲ２５９９０Ｂから成る懸濁液
に加える。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を濃縮した後
に得られた残留物を１５０ｍのジエチルまたはジイソ
プロピルエーテルに溶かし、臭化水素酸の４８％（重量
／体積）水溶液4.4ｍを滴下する。形成した沈澱を単
離する。乾燥後、１１１℃の融点を有する14.4ｇの結晶
が得られる（収率９９％）。
これらの結晶13.4ｇをイソプロピルエーテル（１００ｍ
）およびイソプロパノール（１５０ｍ）から成る混
合物から再結晶化すると、10.2ｇの分析上純粋な臭化水
素酸塩が得られる。mp＝１４０℃、実験式：Ｃ16Ｈ16Ｃ
ｌＮＯ２Ｓ・ＨＢｒ、▲［α］２０ Ｄ▼＝＋59.23（ｃ
＝2.09ｇ／１００ｍ、メタノール）。
）およびイソプロパノール（１５０ｍ）から成る混
合物から再結晶化すると、10.2ｇの分析上純粋な臭化水
素酸塩が得られる。mp＝１４０℃、実験式：Ｃ16Ｈ16Ｃ
ｌＮＯ２Ｓ・ＨＢｒ、▲［α］２０ Ｄ▼＝＋59.23（ｃ
＝2.09ｇ／１００ｍ、メタノール）。
ｇ）右旋性α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チ
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
タウロコール酸塩（ＳＲ２５９９０Ｅ）。
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
タウロコール酸塩（ＳＲ２５９９０Ｅ）。
タウロコール酸のナトリウム塩を水を溶離剤としてアン
バーライト・アイアールエヌ（AmberliteＩＲＮ）−７
７樹脂によるクロマトグラフィーにかける。得られたフ
ラクションを凍結乾燥する。
バーライト・アイアールエヌ（AmberliteＩＲＮ）−７
７樹脂によるクロマトグラフィーにかける。得られたフ
ラクションを凍結乾燥する。
３ｇ（0.0054モル）のＳＲ２５９９０Ｂを重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液で処理し、混合物をジクロロメタンで抽
出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮乾固する。得られた遊離塩基を３０ｍのイソプロパ
ノールに吸収させる。１００ｍのイソプロパノールに
2.8ｇ（0.0054モル）のタウロコール酸を溶かしたもの
をこの溶液に加える。混合物を室温で一夜攪はんし、次
いで濃縮乾固する。エーテルを用いて凝固した残留物を
細かくする潰す。3.5ｇのベージュ色結晶が得られる。m
p＝１２０℃、▲［α］２０ Ｄ▼＝＋39.53（ｃ＝1.791
ｇ／１００ｍのメタノール）。Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ２Ｓ
・Ｃ26Ｈ45ＮＯ７Ｓ；Ｃ、Ｈ、Ｎの分析値は理論値と一
致。
ウム飽和水溶液で処理し、混合物をジクロロメタンで抽
出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮乾固する。得られた遊離塩基を３０ｍのイソプロパ
ノールに吸収させる。１００ｍのイソプロパノールに
2.8ｇ（0.0054モル）のタウロコール酸を溶かしたもの
をこの溶液に加える。混合物を室温で一夜攪はんし、次
いで濃縮乾固する。エーテルを用いて凝固した残留物を
細かくする潰す。3.5ｇのベージュ色結晶が得られる。m
p＝１２０℃、▲［α］２０ Ｄ▼＝＋39.53（ｃ＝1.791
ｇ／１００ｍのメタノール）。Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ２Ｓ
・Ｃ26Ｈ45ＮＯ７Ｓ；Ｃ、Ｈ、Ｎの分析値は理論値と一
致。
実施例２ 左旋性α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チエノ
ピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの塩
類。
ピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの塩
類。
ａ）ｄ−カンファー−１０−スルホン酸の塩（ＳＲ２５
９８９Ｂ） 実施例１−ｂ）におけるＳＲ２５９９０Ｂを分離後、溶
媒を得られたアセトンろ液から濃縮する。
９８９Ｂ） 実施例１−ｂ）におけるＳＲ２５９９０Ｂを分離後、溶
媒を得られたアセトンろ液から濃縮する。
残留物を水およびジエチルエーテルに吸収させる。エー
テル相を静かに移す。水相を５℃に冷却し、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液によりアルカリ性にする。アルカリ性
水相をジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を
プールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
テル相を静かに移す。水相を５℃に冷却し、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液によりアルカリ性にする。アルカリ性
水相をジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を
プールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を濃縮後、得られた油状物をシリカベッドによるろ
過により精製する（油離剤：ジエチルエーテル）。回収
された無色油状物は、約６５％の左旋性光学対掌体およ
び３５％の右旋性光学対掌体の混合物から成り、この比
率はキラル希土類元素錯体添加後に１Ｈ（６０ＭHz）Ｎ
ＭＲ分光測定法により測定されたものである。
過により精製する（油離剤：ジエチルエーテル）。回収
された無色油状物は、約６５％の左旋性光学対掌体およ
び３５％の右旋性光学対掌体の混合物から成り、この比
率はキラル希土類元素錯体添加後に１Ｈ（６０ＭHz）Ｎ
ＭＲ分光測定法により測定されたものである。
こうして得られた16.66ｇ（0.0517モル）の混合物を７
０ｍのアセトンに溶かす。7.77ｇ（0.0310モル）の右
旋性カンファー−１０−スルホン酸１水化物を加える。
均一混合物を室温で一夜放置する。得られた結晶をろ過
し、アセトンで洗浄し、乾燥する（収率：混合物に基づ
いて４４％）。
０ｍのアセトンに溶かす。7.77ｇ（0.0310モル）の右
旋性カンファー−１０−スルホン酸１水化物を加える。
均一混合物を室温で一夜放置する。得られた結晶をろ過
し、アセトンで洗浄し、乾燥する（収率：混合物に基づ
いて４４％）。
得られた結晶を最少量の還流アセトン（６０ｍ）に溶
かす。室温に冷却して得られた沈澱をろ過し、アセトン
で洗浄し、乾燥する。白色結晶、mp＝１６７℃、▲
［α］２０ Ｄ▼＝−24.85（ｃ＝1.79ｇ／１００ｍ、
メタノール）。
かす。室温に冷却して得られた沈澱をろ過し、アセトン
で洗浄し、乾燥する。白色結晶、mp＝１６７℃、▲
［α］２０ Ｄ▼＝−24.85（ｃ＝1.79ｇ／１００ｍ、
メタノール）。
ｂ）左旋性α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チ
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル。
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル。
ａ）で得られたカンファー−１０−スルホン酸塩11.3ｇ
（0.0204モル）を最少量の水に溶かす。得られた水溶液
を５℃に冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用
いてアルカリ性にする。アルカリ性水相をジクロロメタ
ンで抽出する。有機溶液を乾燥し、溶媒を濃縮する。無
色油状物を単離する（定量的収率）。
（0.0204モル）を最少量の水に溶かす。得られた水溶液
を５℃に冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用
いてアルカリ性にする。アルカリ性水相をジクロロメタ
ンで抽出する。有機溶液を乾燥し、溶媒を濃縮する。無
色油状物を単離する（定量的収率）。
油状物、▲［α］２０ Ｄ▼＝−50.74（ｃ＝1.58ｇ／１
００ｍ、メタノール）。
００ｍ、メタノール）。
ｃ）左旋性α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チ
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
塩酸塩（ＳＲ２５９８９Ａ）。
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
塩酸塩（ＳＲ２５９８９Ａ）。
実施例１−ｄ）に記載された方法に従い製造する。収
率：９４％。
率：９４％。
白色結晶、mp＝１１７℃、▲［α］２０ Ｄ▼＝−62.56
（ｃ＝1.80ｇ／１００ｍ、メタノール）。
（ｃ＝1.80ｇ／１００ｍ、メタノール）。
ｄ）左旋性α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]チ
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
硫酸水素塩（ＳＲ２５９８９Ｃ）。
エノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
硫酸水素塩（ＳＲ２５９８９Ｃ）。
得られたカンファースルホン酸塩ＳＲ２５９８９Ｂ７０
ｇ（0.126モル）を上記ａ）の記載と同様にジクロロメ
タンの存在下重炭酸ナトリウムの飽和水溶液により処理
する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
乾固する。残留物を３００ｍのアセトンに吸収させ、
7.2ｍ（0.126モル）の濃硫酸を滴下する。攪はん後形
成した結晶をろ過し、アセトンで洗浄する。47.8ｇの白
色結晶が得られる。mp＝１８２℃、▲［α］２０ Ｄ▼＝
−51.61（ｃ＝2.044ｇ／１００ｍ、メタノール）。分
析値（Ｃ、Ｈ、Ｎ）は理論値に一致する。
ｇ（0.126モル）を上記ａ）の記載と同様にジクロロメ
タンの存在下重炭酸ナトリウムの飽和水溶液により処理
する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
乾固する。残留物を３００ｍのアセトンに吸収させ、
7.2ｍ（0.126モル）の濃硫酸を滴下する。攪はん後形
成した結晶をろ過し、アセトンで洗浄する。47.8ｇの白
色結晶が得られる。mp＝１８２℃、▲［α］２０ Ｄ▼＝
−51.61（ｃ＝2.044ｇ／１００ｍ、メタノール）。分
析値（Ｃ、Ｈ、Ｎ）は理論値に一致する。
（薬理試験） これらの新規化合物の血小板凝集阻害活性および毒性を
フランス国特許第８２．１２５９９号（公開第２５３０
２４７号）に記載されたラセミ混合物の場合と比較し
た。
フランス国特許第８２．１２５９９号（公開第２５３０
２４７号）に記載されたラセミ混合物の場合と比較し
た。
この試験の結果の記載を行うが、これはこの発明の別の
利点、すなわち右旋性異性体の塩類の方がラセミ混合物
の塩よりも優れた治療指数を有することを立証してい
る。事実、左旋性異性体は殆ど血小板凝集阻害活性を示
さず、その毒性はその右旋性相同体の場合よりも著しく
高い。
利点、すなわち右旋性異性体の塩類の方がラセミ混合物
の塩よりも優れた治療指数を有することを立証してい
る。事実、左旋性異性体は殆ど血小板凝集阻害活性を示
さず、その毒性はその右旋性相同体の場合よりも著しく
高い。
前記化合物の血小板凝集阻害活性および抗血栓症活性を
標準的方法によりラットにおいて試験した。
標準的方法によりラットにおいて試験した。
ＡＤＰまたはコラーゲンにより誘発された血小板凝集に
対する活性を生体外で測定した。
対する活性を生体外で測定した。
エタノール（２００mg／ｍ）に溶かし、アラビアゴム
を含有（５％−重量／体積）する水で希釈した生成物
を、体重２５０−３００ｇ、ＣＤ−ＣＯＢＳ系統の雌ラ
ット５匹の群に血液試料採取の２時間前に１キログラム
当たり懸濁液１０ｍの量で経口経路により投与した。
を含有（５％−重量／体積）する水で希釈した生成物
を、体重２５０−３００ｇ、ＣＤ−ＣＯＢＳ系統の雌ラ
ット５匹の群に血液試料採取の２時間前に１キログラム
当たり懸濁液１０ｍの量で経口経路により投与した。
血液試料を腹部大動脈穿刺によりジエチルエーテルで麻
酔した動物から採取し、くえん酸ナトリウムの3.8％水
溶液（体積比１／９（血液））上に置いた。次いで血小
板を多く含む血しょうを１０分間２００ｇの遠心分離に
より単離した。
酔した動物から採取し、くえん酸ナトリウムの3.8％水
溶液（体積比１／９（血液））上に置いた。次いで血小
板を多く含む血しょうを１０分間２００ｇの遠心分離に
より単離した。
２μの凝集溶液を血小板を多く含む血しょう４００μ
に加えることにより凝集を誘発する。使用された凝集
溶液は、ベーリンガー・マンハイムにより販売されてい
るＡＤＰの５００マイクロモル水溶液（最終濃度2.5マ
イクロモル）、および３％酢酸（ｖ／ｖ）中0.25ｇ／１
００ｍの濃度でシグマにより販売されている（タイプ
１）コラーゲン溶液（最終濃度12.5μｇ／ｍ）であっ
た。
に加えることにより凝集を誘発する。使用された凝集
溶液は、ベーリンガー・マンハイムにより販売されてい
るＡＤＰの５００マイクロモル水溶液（最終濃度2.5マ
イクロモル）、および３％酢酸（ｖ／ｖ）中0.25ｇ／１
００ｍの濃度でシグマにより販売されている（タイプ
１）コラーゲン溶液（最終濃度12.5μｇ／ｍ）であっ
た。
３７℃の温度でコールトロニクス・アグレゴメーター
（凝集測定計）を用い、９００rpmで振動させるボーン
による方法、「ネイチャー」(Nature)、１９４巻、９２
７頁（１９６７年）の記載に従い血小板凝集をモニター
した。
（凝集測定計）を用い、９００rpmで振動させるボーン
による方法、「ネイチャー」(Nature)、１９４巻、９２
７頁（１９６７年）の記載に従い血小板凝集をモニター
した。
ＡＤＰによる凝集の場合、アグレゴメーターは、光学密
度の変化により測定された血小板凝集を表す曲線を生成
する。この曲線の高度を凝集高度として定義する。凝集
のパーセンテージは、測定された凝集高度および１００
％凝集に対応する高度間の関係（×１００）である。阻
害のパーセンテージをその関係により決定する。
度の変化により測定された血小板凝集を表す曲線を生成
する。この曲線の高度を凝集高度として定義する。凝集
のパーセンテージは、測定された凝集高度および１００
％凝集に対応する高度間の関係（×１００）である。阻
害のパーセンテージをその関係により決定する。
ＡＤＰによる凝集について、一方ではラセミ混合物の塩
酸塩（ＰＣＲ４０９９）、右旋性（ＳＲ２５９９０Ｃ）
および左旋性（ＳＲ２５９８９Ｃ）異性体の硫酸水素
塩、並びに他方ではＰＣＲ４０９９および右旋性（ＳＲ
２５９９０Ａ）および左旋性（ＳＲ２５９８９Ａ）異性
体の塩酸塩に関して得られた結果を第１表に示す。それ
らは左旋性異性体が不活性であること、および右旋性異
性体は少なくとも混合ラセミ体と同じ活性を呈すること
を証明している。
酸塩（ＰＣＲ４０９９）、右旋性（ＳＲ２５９９０Ｃ）
および左旋性（ＳＲ２５９８９Ｃ）異性体の硫酸水素
塩、並びに他方ではＰＣＲ４０９９および右旋性（ＳＲ
２５９９０Ａ）および左旋性（ＳＲ２５９８９Ａ）異性
体の塩酸塩に関して得られた結果を第１表に示す。それ
らは左旋性異性体が不活性であること、および右旋性異
性体は少なくとも混合ラセミ体と同じ活性を呈すること
を証明している。
コラーゲンによる凝集の場合、阻害のパーセンテージ
は、対照および試験生成物についての、時間の関数とし
ての光学密度の変化を表す曲線の勾配の差を対照勾配で
割り、１００を掛けた値である。第２表に示す結果もま
た右旋性異性体のみが活性を呈し、塩類も同等の活性を
有することを証明している。
は、対照および試験生成物についての、時間の関数とし
ての光学密度の変化を表す曲線の勾配の差を対照勾配で
割り、１００を掛けた値である。第２表に示す結果もま
た右旋性異性体のみが活性を呈し、塩類も同等の活性を
有することを証明している。
またこれらの化合物の抗血栓症活性についてもクマダ
等、「スロンボシス・リサーチ」(Thromb.Res.)、１８
巻１８９頁（１９８０年）に記載された螺旋状線静脈血
栓症試験において試験した。
等、「スロンボシス・リサーチ」(Thromb.Res.)、１８
巻１８９頁（１９８０年）に記載された螺旋状線静脈血
栓症試験において試験した。
１０動物から成る群に分けられた、先に述べものと同じ
タイプの雌ラットにジエチルエーテルを用いて麻酔をか
け、腹部切開後それらの大静脈を摘出した。
タイプの雌ラットにジエチルエーテルを用いて麻酔をか
け、腹部切開後それらの大静脈を摘出した。
ディナ（フランス国）サイズ３０番により販売されてい
る、歯科医のドリルを構成する２１mm長さの金属製螺旋
状線を、壁を損傷することなく、腸骨静脈への下行腎臓
分枝の真下の上記大静脈の管腔に導入した。１９〜２０
mmの長さの螺旋状線を挿入し、残り１mmを縫合した腹部
から外部に突出させる。
る、歯科医のドリルを構成する２１mm長さの金属製螺旋
状線を、壁を損傷することなく、腸骨静脈への下行腎臓
分枝の真下の上記大静脈の管腔に導入した。１９〜２０
mmの長さの螺旋状線を挿入し、残り１mmを縫合した腹部
から外部に突出させる。
血栓は急速に形成され、５時間後ペントバルビタール麻
酔下、腹部を再び開き、静脈を縦に切開後除去する螺旋
状線の上下に結さつ糸を配し、摘出した血栓を秤量す
る。
酔下、腹部を再び開き、静脈を縦に切開後除去する螺旋
状線の上下に結さつ糸を配し、摘出した血栓を秤量す
る。
第３表に表す結果は、右旋性異性体および混合ラセミ体
とは対照的に、左旋性異性体はこの試験では不活性であ
ることを示す。
とは対照的に、左旋性異性体はこの試験では不活性であ
ることを示す。
毒性試験では、化合物を同容量の水中約１０％以下（重
量／体積）のアラビアゴムを含む懸濁液の形で経口経路
により１０匹のスプラーグ・ドーリー系統、体重１２０
〜１３５グラムの絶食雌ラットの群に投与した。
量／体積）のアラビアゴムを含む懸濁液の形で経口経路
により１０匹のスプラーグ・ドーリー系統、体重１２０
〜１３５グラムの絶食雌ラットの群に投与した。
試験化合物の投与後１４日目に死亡した動物の数を測定
した。こうして測定された致死用量を投与された塩の重
量で表し、第４表に示す。これらの結果は、一方ではラ
セミ混合物の毒性は左旋性異性体の場合と同様であるが
右旋性異性体は著しく毒性が低く、他方毒性は塩形成に
用いられた酸の性質により異なることを示す。
した。こうして測定された致死用量を投与された塩の重
量で表し、第４表に示す。これらの結果は、一方ではラ
セミ混合物の毒性は左旋性異性体の場合と同様であるが
右旋性異性体は著しく毒性が低く、他方毒性は塩形成に
用いられた酸の性質により異なることを示す。
上記薬理試験は、化合物（Ｉｄ）が血小板凝集に対して
興味深い阻害特性を有すること、およびその異性体（Ｉ
）が活性を一切示さないことを証明した。
興味深い阻害特性を有すること、およびその異性体（Ｉ
）が活性を一切示さないことを証明した。
この発明の医薬は、錠剤、糖衣錠、カプセル、ドロッ
プ、か粒剤またはシロップの形で経口投与の場合に有用
であり得る。またそれは坐剤の形で直腸投与または注射
可能溶液の形で非経口投与の場合にも有用であり得る。
プ、か粒剤またはシロップの形で経口投与の場合に有用
であり得る。またそれは坐剤の形で直腸投与または注射
可能溶液の形で非経口投与の場合にも有用であり得る。
各用量単位は好適にはこの発明の誘導体0.001ｇ〜0.100
ｇを含有し、投与される一日用量は、患者の年令および
処置すべき疾患の重さにより活性成分0.001ｇ〜0.500ｇ
の範囲で変化し得る。
ｇを含有し、投与される一日用量は、患者の年令および
処置すべき疾患の重さにより活性成分0.001ｇ〜0.500ｇ
の範囲で変化し得る。
この発明の医薬の幾つかの製剤例を非限定的実例として
下記に記載する。
下記に記載する。
１）錠剤 活性成分… 0.010ｇ 賦形剤：乳糖、粉砂糖、ライススターチ、アルギニン
酸、ステアリン酸マグネシウム。
酸、ステアリン酸マグネシウム。
２）糖衣錠 活性成分… 0.005ｇ 賦形剤：ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、
アラニアゴム、セラック、白砂糖、グルコース、白蝋、
カルナウバ蝋、パラフィン、コチニール。
アラニアゴム、セラック、白砂糖、グルコース、白蝋、
カルナウバ蝋、パラフィン、コチニール。
３）カプセル 活性成分… 0.025ｇ 賦形剤：ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、
乳糖。
乳糖。
４）注射可能溶液 活性成分… 0.050ｇ 等張食塩水… 適量加えて３ｍ ５）坐剤 活性成分… 0.030ｇ 半合成トリグリセリド…適量加えて１坐剤。
血小板凝集に対するその興味深い阻害特性並びに動脈お
よび静脈血栓形成の仕組みにおけるその妨害作用を考慮
すると、この発明の医薬は、体外血液回路による血小板
障害または２次的なアテロームにおける合併症の処置お
よび予防において有効に投与され得る。
よび静脈血栓形成の仕組みにおけるその妨害作用を考慮
すると、この発明の医薬は、体外血液回路による血小板
障害または２次的なアテロームにおける合併症の処置お
よび予防において有効に投与され得る。
すなわち、本発明の医薬は、血小板の凝集や血栓に起因
する次のような疾病（例えば柳浦才三著『図説薬理学』
（朝倉書店刊）（昭和５２年）２８７〜２９１頁）の予
防や処置に有効である：冠動脈血栓症、狭心症、心筋梗
塞、脳動脈血栓症、一過性脳虚血発作、脳梗塞、末梢動
脈血栓症および肺血栓塞栓症などの動脈及び静脈の血栓
塞栓症；バージャー病および動脈硬化性閉塞症などの末
梢動脈閉塞症；汎発性血管内血液凝固症又は播種性血管
内凝固症；真正多血症；血小板増加症；血栓性血小板減
少症；および間欠性跛行。
する次のような疾病（例えば柳浦才三著『図説薬理学』
（朝倉書店刊）（昭和５２年）２８７〜２９１頁）の予
防や処置に有効である：冠動脈血栓症、狭心症、心筋梗
塞、脳動脈血栓症、一過性脳虚血発作、脳梗塞、末梢動
脈血栓症および肺血栓塞栓症などの動脈及び静脈の血栓
塞栓症；バージャー病および動脈硬化性閉塞症などの末
梢動脈閉塞症；汎発性血管内血液凝固症又は播種性血管
内凝固症；真正多血症；血小板増加症；血栓性血小板減
少症；および間欠性跛行。
Claims (4)
- 【請求項１】α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]
チエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
の右旋性異性体およびその医薬的に許容し得る塩類。 - 【請求項２】塩類が塩酸塩、硫酸水素塩、臭化水素酸塩
およびタウロコール酸塩から選ばれたものである、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】α−５−（4,5,6,7−テトラヒドロ[3,2-c]
チエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
の右旋性異性体およびその医薬的に許容し得る塩類から
選択された少なくとも１種を活性成分として含有する血
小板凝集または血栓に原因する疾病を処理するための医
薬組成物。 - 【請求項４】塩類が塩酸塩、硫酸水素塩、臭化水素酸塩
およびタウロコール酸塩から選ばれたものである、特許
請求の範囲第３項記載の医薬組成物。
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| FR8702025 | 1987-02-17 | ||
| FR878716516A FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1987-11-27 | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8716516 | 1987-11-27 |
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|---|---|
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| JPH0645622B2 true JPH0645622B2 (ja) | 1994-06-15 |
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